JP2015145341A - 疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】透明性に優れたソフトカプセル製剤や、水溶液を長期間安定に保持することができるソフトカプセル製剤を提供すること。【解決手段】疎水性液体をゲル化剤によりゲル化した疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤を製造する。かかるソフトカプセル製剤において、疎水性ゲルに水溶液が内包されていることが好ましく、また、疎水性ゲルが親水性皮膜で被包されていることが好ましい。さらに、本発明のソフトカプセル製剤は、シームレス法によって製造されることが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤に関し、より詳しくは、疎水性液体をゲル化剤によりゲル化した疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤に関する。

ソフトカプセル製剤は、医薬、医薬部外品、食品などの多くの分野において利用されている。かかるソフトカプセル製剤は経口摂取するものであることから美観が重要視されている。そのため、ソフトカプセル製剤の内容物や皮膜は、透明性に優れていることが望まれている。

また、従来から、薬剤や機能性食品などを内包するソフトカプセル製剤が種々報告されている。かかるソフトカプセル製剤における皮膜材料としては、ゼラチン（特許文献１、特許文献２参照）や、寒天及び水溶性高分子の混合物（特許文献３参照）や、アルギン酸塩（特許文献４、特許文献５参照）などが用いられている。

一般に親水性物質の溶剤としては水が使われるが、皮膜材料としてゼラチンや、寒天及び水溶性高分子の混合物を用いた場合、水を含有する材料を内包したソフトカプセル製剤を製造すると、カプセル化時の皮膜液と水との相溶やカプセル化後の水の移行によるソフトカプセル皮膜の軟化が生じる。したがって、親水性物質を安定な状態でソフトカプセル内に内包することができないのが現状であった。

皮膜材料としてゼラチンを用いたソフトカプセルにおいては、皮膜が親水性であるため、水を含有する材料、例えばニンニクエキス、コーヒーエキス、アロエベラエキスなどの食品のエキスを内包すると、皮膜が水によって溶解するという問題がある。そのため、内包する材料を粉末とするか、硬化油に懸濁してカプセル内に内包する必要があった。

また、皮膜材料として寒天及び水溶性高分子の混合物を用いたソフトカプセルにおいては、寒天を水に溶解し、これにカラギーナンなどの水溶性高分子を加えた混合液から皮膜を形成している。かかる皮膜も親水性であるため、水を含有する材料を内包すると皮膜が水によって溶解するという問題があり、油脂に溶解した内容物を内包する場合に用いられている（特許文献３参照）。

さらに、皮膜材料としてアルギン酸塩を用いたソフトカプセルの製造方法としては、例えば、アルギン酸ナトリウムの水溶液に所望の材料を分散あるいは溶解し、これを多価金属塩水溶液中に滴下して、形成された液滴の外側に水不溶性の皮膜を形成させ、さらに液滴内部まで固化して、強固なソフトカプセルを得る方法が知られている（特許文献４参照）。かかる方法では、ソフトカプセル製剤の製造において、洗浄・乾燥などの複雑な工程が必要とされる。

一方、親水性物質のカプセル化について、親水性物質と皮膜との間にショ糖の低級脂肪酸エステルを介在させ、親水性物質をカプセル化する方法が提案されている（特許文献５参照）。しかしながら、ショ糖の低級脂肪酸エステルからなる疎水性の膜は低分子化合物の集合体であるため、親水性物質が有効に遮断されないという問題がある。

また、親水性物質を内容物とするシームレスカプセルであって、内容物とカプセル皮膜の間に硬化油脂から成る疎水性保護層を用いるカプセルが提案されている（特許文献６参照）。しかしながら、硬化油脂は固化時に白濁するため製品の外観が損なわれる。さらに、硬化油脂を原料として取り扱う場合、カプセル製造装置の洗浄に手間がかかるなど、作業が煩雑になるという問題があった。

特開昭５９−１３９３１７号公報 特開昭６１−１５１１２７号公報 特開平９−２５２２８号公報 特開平３−６８５０８号公報 特開平３−５２６３９号公報 特開２００１−２３８６１１号公報

本発明は、上記の如き従来の実状に鑑みてなされたものであり、透明性に優れたソフトカプセル製剤や、親水性物質を長期間安定に保持することができるソフトカプセル製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、疎水性液体に１２−ヒドロキシステアリン酸を添加したところ、透明な疎水性ゲルが得られることを見いだした。さらに、かかる疎水性ゲルに水が内包されたソフトカプセル製剤を製造して長期間保存したところ、内包された水は安定に保持されており、疎水性ゲルからの水の漏れもないことを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、［１］疎水性液体をゲル化剤によりゲル化した疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤や、［２］疎水性ゲルに水溶液が内包されている、上記［１］記載のソフトカプセル製剤や、［３］疎水性ゲルが親水性皮膜で被包されている、上記［１］又は［２］記載のソフトカプセル製剤や、［４］シームレス法によって製造される、上記［１］〜［３］のいずれか記載のソフトカプセル製剤に関する。

本発明によれば、透明性に優れたソフトカプセル製剤を製造することが可能となる。また、本発明のソフトカプセル製剤に含有する疎水性ゲルに水溶液を内包させることで、水溶液を長期間安定に保持することが可能となる他、親水性皮膜で被包した場合において、皮膜の軟化を防ぐことが可能となる。

本発明のソフトカプセル製剤としては、疎水性液体をゲル化剤によりゲル化した疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤であれば特に制限されないが、疎水性ゲルに水溶液が内包されていることが好ましい。

本発明における疎水性液体としては、水と非混和性の物質が透明な液体となっているものであって、ゲル化によって透明性を維持できるものあれば特に制限されず、かかる水と非混和性の物質としては、各種油脂類、脂肪酸類、糖の脂肪酸エステル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、鎖状エーテル、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、テルペン類を挙げることができる。具体的には、サフラワー油、亜麻仁油、エゴマ油、オリーブ油、からし油、ゴマ油、コーン油、大豆油、月見草油、テルペン油、ナタネ油、パーム油、パーム核油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、落花生油、ＥＰＡ、ＤＨＡ、サメ肝油、タラ肝油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）やジアシルグリセロールなどの各種動植物油・合成油・精製油などを挙げることができ、ＭＣＴを好適に挙げることができる。

水と非混和性の物質としては、室温で液体であるものが好ましく、水と非混和性の物質の融点は、作業の容易性の観点から４０℃以下、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下を挙げることができる。

本発明における疎水性液体において、水と非混和性の物質を２種以上組み合わせてもよい。また、水との非混和性を失わない限り、本発明における疎水性液体に他の物質をさらに含んでもよい。

本発明において、ゲル化剤としては、上記疎水性液体に添加し、当該疎水性液体をゲル化するものであれば特に制限されず、低分子ゲル化剤であっても、高分子ゲル化剤であってもよく、具体的には、１２−ヒドロキシステアリン酸、モノベンジリデンソルビトール、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミド、ジブチルラウロイルグルタミドなどの有機化合物や、非晶質合成シリカ、アルミナ、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二酸化チタンなどの無機化合物を挙げることができ、１２−ヒドロキシステアリン酸を好適に挙げることができる。

ゲル化剤の添加量は、用いるゲル化剤と疎水性液体の組み合わせによって適宜選択され、特に制限されないが、疎水性液体に対して１％〜２０％、好ましくは２％〜１２％、より好ましくは３％〜１０％、特に好ましくは３〜５％を挙げることができる。ゲル化剤の添加量が２０％を超えると、ゾルゲル転移温度が高温になることや、熱に弱い成分をカプセル化できないことなど、扱いが困難になるほか、ゲルが白濁しやすくなる。また、ゲル化剤の添加量が１％未満となると、ゲルの強度が弱くなりすぎ、カプセルの形状の安定性を損ないやすくなり、特に、水溶液を内包した場合には、水溶液の安定性も損ないやすくなる。

本発明において、疎水性ゲルとしては、疎水性液体をゲル化剤によりゲル化した、水不透過性のゲルであれば特に制限されず、かかる疎水性ゲルを製造する方法としては、疎水性液体にゲル化剤を添加して加温溶解し、その後、疎水性液体がゲル化するまで冷却する方法を挙げることができる。なお、所望の疎水性液体と所望のゲル化剤を組み合わせることで、疎水性液体のゲル化の温度範囲や、疎水性ゲルの融点を適宜調整することができる。疎水性ゲルの融点としては、カプセル製造工程における取扱いの容易性の観点から、６０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４８℃以下、さらに好ましくは４５℃以下、特に好ましくは４０℃以下を挙げることができる。

本発明において、水溶液としては、水、又は親水性物質が水に溶解した液状物であれば特に制限されず、複数の親水性物質が水に溶解していてもよい。本発明における親水性物質としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ケトン基、スルフォ基などの水分子との間に結合をつくりやすい官能基を分子構造の一部に有し、水に可溶な物質であれば特に制限されず、水溶性ビタミン、有機酸及びその塩類、糖類、核酸、その他漢方などの水抽出物などの医薬、医薬部外品、食品、調味料、香料、生薬、化粧品の分野において種々の用途に利用される物質を挙げることができる。

水溶液には親水性物質と水以外の成分を含んでもよく、かかる水溶液として、ブルーベリーエキス、レモン果汁、ニンニクエキス、シジミエキスなどの食品エキスや、ニンジンエキス、トウキエキスなどの医薬品エキスなどの水の含有割合が１５〜４０％で低流動性の液状物も含まれる。また、寒天、ゼラチン、カラギーナンアルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン類などの水溶性高分子を水に溶解させて製造した柔らかい微粒も便宜的に水溶液に含まれる。

水溶液の含量は、疎水性液体１００重量部に対して０．０１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜５００重量部、さらに好ましくは０．０１〜２００重量部を挙げることができる。

水溶液中の水の含量は、溶解させる親水性物質の量に応じて適宜調整できるが、溶解させる親水性物質が溶解可能な量であることが好ましい。

本発明において、疎水性ゲルに水溶液が内包されたとは、水溶液が疎水性ゲルに覆われており、疎水性ゲルの内部に水溶液が存在している限り特に制限されず、疎水性ゲルに内包された水溶液の数は１つでも２以上でもよい。

本発明において、水溶液が内包された疎水性ゲルを製造する方法としては、ゲル化剤を含有するゾル状態の疎水性液体に水溶液を添加し、ゲル化するまで冷却する方法を挙げることができる。かかる方法において、水溶液を添加した後に、ゲル化剤を含有する疎水性液体を撹拌してもよく、攪拌によって、添加した水溶液が分離して複数の水溶液となってゲル化剤を含有する疎水性液体に含有されれば、ゲル化後には水溶液が疎水性ゲル中に分散した状態で内包されることとなる。

また、水溶液が内包された疎水性ゲルにおいて、水溶液に溶解した親水性物質と、混合禁忌の成分とを含有させることもできる。かかる疎水性ゲルを製造する方法として、ゲル化剤を含有する疎水性液体に、水溶液と共に粉末の混合禁忌の成分を添加して攪拌する方法や、ゲル化剤と粉末の混合禁忌の成分とを含有する疎水性液体を調製し、かかる疎水性液体に水溶液を添加して攪拌する方法を挙げることができる。

また、混合禁忌の成分が疎水性の場合には、ゲル化剤を含有し、混合禁忌の成分が溶解した疎水性液体を調製し、かかる疎水性液体に水溶液を添加して攪拌する方法を挙げることができる。

本発明において、皮膜としては特に制限されず、疎水性皮膜でも親水性皮膜でもよいが、親水性皮膜であることが好ましい。疎水性ゲルに水溶液が内包されている場合に、親水性皮膜であっても、水溶液と親水性皮膜との間には疎水性ゲルが存在するため、皮膜の軟化は生じない。

親水性皮膜の材料としては、ゼラチン、カラギーナン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン類などの親水性高分子を挙げることができ、ゼラチンを好適に挙げることができる。

皮膜を製造する際には、皮膜材料にグリセリンなどの可塑剤、リン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤、クエン酸三ナトリウム、メタリン酸ナトリウムなどのキレート剤、乳酸カルシウム、塩化カリウムなどのゲル化促進剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチンなどの界面活性剤、甘味料、香料、防腐剤、着色剤などを添加してもよい。

本発明のカプセル製剤は、平板法、ロータリーダイ法、シームレス法などの公知のカプセル製剤の製造方法を用いて製造され、特にシームレス法は、既存のカプセル製剤の製造装置に大きな変更を要しないために好ましい。カプセル製剤の長径は特に制限されないが、１〜５０ｍｍ、好ましくは５〜２０ｍｍを挙げることができる。

以下、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（疎水性ゲルの製造）
ＭＣＴ（ココナードＭＴ、花王社製）、キャノーラ油、大豆白絞油、米サラダ油の各疎水性液体に、ゲル化剤として１２−ヒドロキシステアリン酸を３％、５％、７％、１０％添加し、８０℃で１時間加熱してゲル化剤を溶解させた。その後、疎水性液体の温度を測定しながら室温で放冷し、疎水性液体がゲル化した時点の温度をゲル化温度とした。さらに、得られたゲルを、温度を測定しながら徐々に加温し、ゲルが液状になった時点の温度をゲルの融点とした。それぞれのゲル化温度とゲルの融点を表１に示す。

一般的に、ロウや硬化油など、室温で個体の疎水性物質は白濁しているが、表１に示すＭＣＴ、キャノーラ油、大豆白絞油、米サラダ油の各疎水性液体に、ゲル化剤として１２−ヒドロキシステアリン酸を３％、５％、７％、１０％添加して製造したゲルはいずれも透明であった。したがって、疎水性液体に１２−ヒドロキシステアリン酸を添加することで、カプセル製剤に適した透明なゲルを製造可能であることが明らかとなった。また、疎水性液体のゲル化温度と疎水性ゲルの融点との差が大きいことから、カプセル製造時は疎水性液体が低い温度でゾル状態を維持し、カプセル製造後は疎水性ゲルが溶けにくく、形がこわれにくいゲル状態を維持できることが明らかとなった。

（水封入カプセル）
ＭＣＴ（ココナードＭＴ、花王社製）に１２−ヒドロキシステアリン酸を７％添加し、加温溶解して疎水性ゲル用溶液を調製した。疎水性ゲル用溶液のゲル化温度は４４℃で、ゲルの融点は５７℃であった。

疎水性ゲル用溶液をカプセル成形用型枠に入れ、ゾル状態の時に中央部に水を滴下して、２５℃で３０分冷却して疎水性ゲル用溶液をゲル化させ、疎水性ゲルに水溶液が内包されたソフトカプセル製剤を製造した。

得られたソフトカプセル製剤は透明であった。また、得られたソフトカプセル製剤を２５℃の開放雰囲気下で１カ月以上、２５℃の密閉容器中で１年以上保存後も、ソフトカプセル製剤内の水がソフトカプセル製剤の製造時とほぼ同量残存しており、透明性も維持していた。

（親水性皮膜で被包した水封入カプセル）
水９０重量部に、グリセリン３０重量部及びゼラチン１００重量部を加えて吸水膨潤させた後、８０℃で加温溶解してカプセル皮膜液を得た。実施例２で得られた水封入カプセルを、上記カプセル皮膜液で被包し、その後２５℃で２０時間乾燥させることで、親水性皮膜で被包した水封入カプセルを製造した。

得られたカプセル製剤は透明であった。また、得られたソフトカプセル製剤を２５℃の開放雰囲気下で１カ月以上、２５℃の密閉容器中で１年以上保存後も、ソフトカプセル製剤内の水がソフトカプセル製剤の製造時とほぼ同量残存しており、透明性も維持していた。さらに、皮膜の軟化は生じなかった。

以上のとおり、本発明によれば、透明性に優れ、且つ、従来はカプセル化不可能であった水などの親水性液体を内包したソフトカプセルが提供される。

本発明のソフトカプセル製剤は、医薬、医薬部外品、食品などの分野において、親水性物質を長期間安定に保持できるカプセル製剤として利用可能である。

Claims (4)

1. 疎水性液体をゲル化剤によりゲル化した疎水性ゲルを含有するソフトカプセル製剤。
2. 疎水性ゲルに水溶液が内包されている、請求項１記載のソフトカプセル製剤。
3. 疎水性ゲルが親水性皮膜で被包されている、請求項１又は２記載のソフトカプセル製剤。
4. シームレス法によって製造される、請求項１〜３のいずれか記載のソフトカプセル製剤。