KR101401510B1

KR101401510B1 - 슬러리 연질캡슐 제제용 현탁화제 및 이를 포함하는 슬러리 연질캡슐 제제

Info

Publication number: KR101401510B1
Application number: KR1020120073496A
Authority: KR
Inventors: 김지형; 박명훈; 박상훈; 홍수봉; 유현주
Original assignee: 주식회사 알피코프
Priority date: 2012-07-05
Filing date: 2012-07-05
Publication date: 2014-06-11
Also published as: KR20140006479A

Abstract

본 발명은 슬러리(Slurry) 형태의 연질캡슐 제제에 사용하는 현탁화제 및 이를 포함하는 슬러리 연질캡슐에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 분말 형태의 약용성분을 베이스 오일에 현탁시켜 내용물의 균질성을 확보하고 고체(분말)의 자발적 침강을 방지하며 성형조건에서 유리한 유동학적 특성을 향상시키는 역할을 하는 현탁화제 및 이를 포함하는 슬러리 연질캡슐에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 슬러리(Slurry) 형태의 연질캡슐 충전 내용물 조제시 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류, 바람직하게는 라이스 왁스 또는 카르누바 왁스를 현탁화제로 사용할 경우 내용물의 균질성 및 안정성이 향상될 뿐만 아니라 고형성분의 분리나 침전 현상을 방지할 수 있고, 특히 고온의 밀봉온도를 갖는 식물성 피막소재로 연질캡슐을 제조할 때 발생하는 공정 문제점을 해결할 수 있다.

Description

슬러리 연질캡슐 제제용 현탁화제 및 이를 포함하는 슬러리 연질캡슐 제제{Slurry softgel capsule suspension agent and slurry softgel capsule formula containing such an agent}

본 발명은 슬러리 연질캡슐 제제에 사용하는 현탁화제 및 이를 포함하는 슬러리 연질캡슐 제제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 분말 형태의 약용성분을 상기 베이스 오일에 현탁시켜 내용물의 균질성을 확보하고 고체(분말)의 자발적 침강을 방지하며 성형조건에서 유리한 유동학적 특성을 향상시키는 역할을 하는 현탁화제 및 이를 포함하는 슬러리 연질캡슐 제제에 관한 것이다.

연질캡슐제는 약용성분을 나타내는 주성분(주약) 또는 부원료에 적당한 부형제 등을 넣은 내용물에 젤라틴 등과 같은 캡슐 피막기제로 피포하여 일정한 형상으로 성형하여 만든 제형(제품)를 의미한다.

연질캡슐제에 포함되는 내용물 형태는 크게 solution(액)제제와 slurry(현탁)제제로 나뉘며, 이중 고형 분말형태의 약용성분을 현탁하여 포함하는 slurry제제의 경우 제형 및 제제 안정성을 위하여 다음과 같은 다양한 부형제가 사용된다.

1. 베이스 오일(Base oil agent) : 연질캡슐의 내용물과 피막간 계면을 형성시켜 구조적 안정성을 유도하는 가장 기본적인 구성성분으로 통상 불포화도가 낮은 천연 식물성 오일을 사용한다. 대표적인 예로는 대두유, 미강유, 해바라기유, 포도씨유 등의 식물성 오일류를 들 수 있다.

2. 현탁화제(suspending agent) : 분말형태의 약용성분을 상기 베이스 오일에 현탁시켜 내용물의 균질성을 확보하고, 고체(분말)의 자발적 침강을 방지하며 성분간 물리/화학/구조적 반응성을 최소화하기 위해 사용되며 또한 입자 표면에 피포되어 내용물의 윤활성을 주는 등 성형조건에서 유리한 유동학적 특성을 향상시키는 역할을 한다. 대표적인 예로는 Hydrogenated vegetable oil, Partially Hydrogenated vegetable oil, lyceryl Mono, Di, Tri-지방산, Animal stearate 또는 그외 지방산류, 밀납(Bee’s wax), Wax mixture, 파라핀왁스, 하드펫, PEG 등을 들 수 있다.

3. 습윤제(wetting agent) : Base oil기제에 대한 분말 입자표면의 습윤성을 증가시켜 유동학적 특성을 향상시키며 보다 부드러운 mixture의 형태를 구현한다. 대표적인 예로는 레시틴류를 들 수 있다.

4. 계면활성제(surfactant agent) : Base oil과 수용성 성분간 분산력을 상승시켜 제제적 안정성을 증가시키고, 체내 흡수성를 증강시키기 위해 불용성 및 난용성 성분의 자발유화를 유도하는 계면활성제등을 사용하기도 한다. 대표적인 예로는 저 HLB 값을 갖는 계면활성제 또는 고 HLB값을 갖는 계면활성제[Cremophor EL, Docusate sodium, Labrasol, Nonoxynol-9, 10, Octoxynol-9, OEG-100 monostearate, PEG-32 dioleate, PEG-4 monolaulate, PEG-40 monostearate, PEG-8 monolaurate, PEG-8 monostearate, Pluronic F108, Pluronic F127, Pluronic F168, Pluronic F87, Pluronic L44, Poloxamer 188, Poloxamer 235, Polyoxyethyleneoleyl ether, Polysorbate 20, Polysorbate 21, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80, Polysorbate 85, Potassium oleate, Sodium oleate, Sucrose monolaurate, Triethanollamineoleate, GlycerylMonooleate, phospholipids], 비이온성 계면활성제[(에톡시레이티드 알코올(ethoxylated alcohol) 및 알킬페놀(alkyl phenol), 지방산 에스테르(fatty acid ester), 질소계 계면활성제(nitrogenated surfactant) 등을 들 수 있으며, 습윤제로 사용되는 레시틴도 사용될 수 있다.

슬러리(Slurry)제제에 사용하는 현탁화제 중 대표적인 것은 밀납(Bee’s wax), Wax mixture, 파라핀왁스, 정제팜유, 대두경화유, 수소화콩기름, 하드펫, PEG등이 사용되며 특히 가장 보편적으로 사용되는 것은 밀납이다. 밀납은 꿀벌의 벌집으로부터 추출, 정제를 통해 얻은 천연원료로 고급지방산과 고급 알코을등을 포함하며 안전성이 우수하다. 특히 연질캡슐 제형화에 있어 융점이 60 ~ 65℃로 높아 약 40℃ 밀봉온도에 영향을 받지 않으며, 자체 요변성이 있어 내용물 조제 후 물리/화학적 안정성이 우수한 특성이 있다.

하지만 완제품에 있어 자체 비중이 높은 분말을 다량 함유하거나, 보관조건(35℃ 이상)이 우수하지 못할 경우 부형제로서 초기 점성을 잃고 분말과 base oil간 분리가 잃어나며, 이로 인하여 성상적 문제와 지표성분의 함량등 제품 안정성에 대한 문제를 야기한다.

특히, 캡슐화 생산 공정에 있어 밀봉온도가 높은 조건일 경우 캡슐화 단계에서 내용물의 물리적 특성이 변화하여 공정 중 문제를 발생시키며, 그로 인해 완제품시험 및 안정성시험에서 문제를 야기한다.

이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류, 바람직하게는 라이스 왁스 또는 카르누바 왁스를 현탁화제로 사용할 경우 슬러리 연질캡슐 제제의 균질성 및 안정성이 향상될 뿐만 아니라 고형성분의 분리나 침전 현상을 방지할 수 있고, 특히 고온의 밀봉온도를 갖는 식물성 소재로 연질캡슐을 제조할 때 발생하는 공정 중 문제점을 해결할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

대한민국 특허공개번호 10-2009-0010749 글루코사민 분말을 함유한 연질 캡슐과 그 제조 방법 상기 발명은 관절 및 연골의 구성성분으로 관절 및 연골의 건강에 도움을 주는 성분을 높은 밀도로 함유하는 연질 캡슐에 대한 것으로서, 캡슐의 안정성과 복용 후 붕해 속도를 개선하여 생체이용률을 향상시킨 연질 캡슐 제제에 관한 것이다. 상기 발명의 연질 캡슐은 붕해 안정성을 조절하기 위하여 호박산 젤라틴 및 중간 사슬 트리글리세리드유(MCT oil)를 사용하였다.

따라서, 본 발명의 주된 목적은 연질캡슐 제제의 균질성 및 안정성을 향상시킬 수 있는 슬러리 연질캡슐 제제용 현탁화제를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 현탁화제를 포함하는 슬러리 연질캡슐 제제를 제공하는데 있다.

본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류를 유효성분으로 함유하는 슬러리(Slurry) 연질캡슐 제제용 현탁화제를 제공한다.

종래의 슬러리 연질캡슐 제조시에는 융점(Tm)이 60 ~ 65℃인 밀납(Bee’s wax)을 현탁화제로 사용하였는 바, 본 발명에서는 이와 달리 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류를 현탁화제로 사용하였다.

본 발명에 있어서, 상기 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류는 융점(Tm)이 70℃ 이상, 바람직하게는 70 ~ 86℃이고 약학적으로 허용가능한 어떠한 왁스류도 사용될 수 있으나, 바람직하게는 라이스 왁스(Rice Bran Wax) 또는 카르누바 왁스(Carnauba Was)인 것을 특징으로 하는 슬러리 연질캡슐 제제용 현탁화제를 제공한다. 상기 라이스 왁스 및 카르누바 왁스는 식품첨가물공전에 등재된 안전한 왁스류로써 라이스 왁스는 70 ~ 83℃의 융점을 가지고 있고, 카르누바 왁스는 80 ~ 86℃의 융점을 가지고 있다.

본 발명에 있어서, 상기 연질캡슐의 피막 기재 원료는 종래 연질캡슐의 원료로 사용되던 어떤 원료도 사용될 수 있으나, 바람직하게는 젤라틴 소재, 더욱 바람직하게는 고온의 밀봉온도를 갖는 식물성 소재, 예컨대 카라기난과 전분이 기본 구성 소재인 피막을 특징으로 하는 슬러리 형태의 연질캡슐 제제용 현탁화제를 제공한다. 상기 젤라틴을 기본 구성체로 하는 피막은 약 32℃ ~ 50℃의 밀봉온도를 가지며, 상기 카라기난과 전분을 기본 구성체로 하는 피막은 약 50℃ ~ 70℃의 밀봉온도를 가진다.

본 발명의 명세서에서는 해석의 편의를 위해 젤라틴을 기본 구성체로 하는 피막의 밀봉온도(32℃ ~ 45℃)는 마일드(mild)한 밀봉온도, 카라기난과 전분을 기본 구성체로 하는 피막의 밀봉온도(50℃ ~ 70℃)는 고온의 밀봉온도라 표현하였다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 슬러리 연질갭슐용 현탁화제와 약용성분을 포함하는 슬러리(slurry) 연질캡슐 제제를 제공한다.

본 발명에 있어서, 약용성분은 슬러리 형태의 연질캡슐 내용물 제제의 제조에 사용될 수 있는 현탁가능한 분말형태의 어떤 약용성분도 포함될 수 있으며, 종래 슬러리 연질캡슐 제제에 사용되었던 베이스 오일(base oil), 습윤제 및 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 베이스 오일, 습윤제 및 계면활제의 종류는 발명의 배경기술에 상술한 바 있다.

본 발명에 있어서, 바람직하게는 차광제(불투명화제)를 더 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 슬러리 형태의 내용물을 포함하는 연질캡슐 제제를 제공한다. 종래 현탁화제로 현탁된 슬러리 형태의 내용물 제제는 약용성분의 분리나 침전현상을 감추기 위해 연질캡슐 피막기제에 이산화티타늄(TiO₂)와 같은 차광제(불투명화제)를 사용하였으나, 본 발명에서는 이를 사용하지 않고도 제품의 성상이 우수한 것을 확인하였다.

본 발명에 있어서, 상기 슬러리 형태의 내용물을 포함하는 연질캡슐은 제조공정 중 누액이 감소되고, 분말형태의 약용성분의 분리 및 약용성분의 함량 균질성이 향상되는 것을 특징으로 하는 연질캡슐 제제를 제공한다. 본 발명의 실시예에서는 본 발명의 라이스 왁스를 현탁화제로 사용할 경우 종래 밀납(Bee's Was)을 현탁화제로 사용했을 때보다 제조공정 중 누액이 감소되고. 약용성분의 분리 및 약용성분의 함량 균질성이 향상된다는 것을 증명하였다.

도 1은 밀납(Bee’s wax) 현탁액의 온도별 점도 측정 결과를 도시한 것이다.
도 2는 라이스 왁스(Rice wax) 현탁액의 온도별 점도 측정 결과를 도시한 것이다. ** 점도측정기기 및 조건 : Brook field RV type, spindle No4, 10rpm, 25 -> 40℃
도 3은 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성연질캡슐) 성형 조건하에서 생산된 내용물(Bee's wax vs Rice bran wax)별 제품성상을 비교한 사진이다
도 4는 마일드(mild)한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막소재-젤라틴) 성형 조건하에서 생산된 제품별 안정성 비교를 위해 제품성상을 비교한 사진이다.
도 5는 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 조건하에서 생산된 제품별 안정성 비교를 위해 제품성상을 비교한 사진이다.
도 6는 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 조건하에서 생산된 제품별 안정성 비교를 위해 제품성상을 비교한 사진이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

[ 실시예 1] wax 별 예비시험

고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 제조 조건하에서 주약을 포함하는 내용액의 물리적 상태를 간접적으로 확인하기 위한 실험으로, 용해온도와 지방산 특성이 상이한 3가지의 Wax’s류를 사용하여 현탁액(Mixture)을 만들었다. 연질캡슐 제형화에 적합한 처방 범위를 확인하기 위해 Wax 농도별 현탁액(Mixture)을 만들어 각각의 유동학적 특성을 확인하였고 온도 변화에 따른 점도 변화율을 확인하였다.

실험을 위한 현탁액(Mixture)은 매질인 wax와 용매인 대두유(식물성유)로 구성하였으며, 이때 wax의 역할은 현탁화제, 균질화제, 점증제등의 용도로 사용하였다. 현탁액(Mixture)의 조제는 각각의 wax와 대두유(식물성유)해당량을 칭량하여 별도에 용기에 넣고 67℃이상의 중탕 챔버에서 가온 용해한 후, 냉각수를 이용하여 25℃까지 방냉시켰다. 현탁액(Mixture)의 배합비는 표 1과 같다.

표 1. 현탁액 처방

연질캡슐 제형화에 적합한 수준의 처방범위를 확인하기 위해, 현탁액(Mixture) 종류 및 농도별 온도에 따른 점도 수준을 확인하였다(도 1, 2). Bee’s wax를 포함하는 현탁액의 경우 농도 범위에 상관없이 온도변화(25℃ -> 40℃)에 따른 점도 변화율이 60% 이상으로 유동학적 상태 변화가 큼을 알 수 있었다. 반면 Rice wax를 포함하는 모든 실험군(현탁액)의 경우 온도별 점도 감소율이 35% 이하였으며, 특히 Rice wax 10% 이상의 중량배합을 갖는 현탁액의 경우 온도변화(25℃ -> 40℃)에 따른 점도 변화율이 약 12% 내외로 Bee’s wax를 포함하는 현탁액과 대비하여 온도에 따른 유동학적 상태의 변화가 크지 않음을 알 수 있었다. 따라서 40℃ 이상의 온도조건하에서 Rice wax는 그 유동학적 특성 및 물성적 안정성이 높음을 알 수 있었다.

[실시예 2] 내용물 최적 처방 설계 및 유동학적 물성시험

실시예 1의 실험 결과를 재확인하고 실제 분말을 포함하는 slurry제제 제품에서의 양상을 확인하기 위해 현재 생산 판매중인 제품 2개를 선정하여 각각의 현탁화제(Bee’s wax, Rice bran wax)를 사용하여 로터리 다이 타입 방식의 성형조건에 적합하도록 최적 처방을 설계한 후 해당 내용물의 유동학적 상태를 비교하였다. 설계한 최적처방은 Table 2, 3과 같다.

내용물(mixture) A는 코엔자임큐텐과 비타민C, 비타민E 등을 약용성분으로 포함하는 항산화 복합제로서 포도씨유를 Base 오일로 사용하고 현탁화제인 wax류(Bee’s wax, Rice wax)를 사용하여 분말원료(코엔자임큐텐, 비타민C, 비타민B6염산염)를 균질화현탁화 하였다. 또한 오일-분말계면상 습윤성을 증가시키기 위한 목적으로 대두레시틴을 사용하였다(표 2).

표 2. 내용물(mixture) A 처방

내용물(mixture) B는 NAG(N-아세틸글루코사민), 상어연골추출분말 등을 약용성분으로 포함하는 관절 및 연골 기능향상에 도움이 되는 복합제로서 해바라기유를 Base 오일로 사용하고 현탁화제인 wax(Bee’s wax, Rice bran wax)류를 사용하여 분말원료(NAG, 상어연골추출분말, 식물혼합추출분말, MSM, 홉스추출혼합분말)를 균질화현탁화 하였다. 또한 오일-분말계면상 습윤성을 증가시키기 위한 목적으로 대두레시틴을 사용하였다(표 3).

표 3. 내용물(mixture) B 처방

조제된 내용물(Mixture) A(A-1, A-2), B(B-1, B-2)의 유동학적 물성 상태를 비교한 실험 결과는 표 4와 같다. 항산화복합제 처방인 A-1과 A-2 모두 로터리 다이 타입방식으로 성형하기에 적합한 수준의 흐름성, 유동성을 나타냈으며 Cut-Off도 양호하였다. 또한 원심분리-층분리 테스트 결과 분리현상은 없었다. 반면 앞서 실험(도 1, 2) 결과에서 확인한 것과 같이 온도에 따른 점도 변화율은 Bee’s wax를 사용한 A-1 처방이 Rice bran wax를 사용한 A-2 처방보다 4배이상(38℃ 에서) 큰 것을 확인 할 수 있었다. 관절 및 연골 기능향상에 도움이 되는 복합제처방인 B-1과 B-2 모두 로터리 다이 타입방식으로 성형하기에 적합한 수준의 흐름성, 유동성을 나타냈으며 Cut-Off도 양호하였다. 또한 원심분리-층분리 테스트 결과 분리현상은 없었다. 반면 앞서 실험(도 1, 2) 결과에서 확인한 것과 같이 온도에 따른 점도 변화율은 Bee’s wax를 사용한 B-1 처방이 Rice bran wax를 사용한 B-2 처방보다 약 5배이상(38℃ 에서) 큰 것을 확인 할 수 있었다. 온도에 따른 점도 변화율이 높을수록 균질성이 저하된다.

표 4. 내용물(mixture A, B) 유동학적 물성 테스트 결과

결과표시 :◎(매우좋음), O(좋음), △(보통), X(나쁨)

** 흐름성테스트 :Spatula Blade를 45°각도로 기울였을 때 그 흐름이 평등하고 지속성이 있을 때 흐름성이 좋다라고 표현함.

** Cut-Off 테스트 :Spatula Blade를 45°각도로 기울였을 때 그 흐름이 평등하고 지속적이며, 흐름이 멈추었을 때 Spatula Blade를 향하여 위로 재빨리 수축하는 상태이다. 이 상태를 “Cut Off가 좋다.” 라고도 표현함.

** 점도측정 조건 : Brook field RV type, spindle No4, 10rpm, 실온 -> 45℃

** 층분리(원심분리기)테스트 : 1,000rpm, 5분간 고속회전 후 내용물중 분말과 오일간 분리 정도를 확인함

** 균질성테스트 : 내용물 3g을 바이알에 담고 각각의 온도의 중탕챔버에 방치한 후 내용물 중 오일과 분말간 균질한 상태를 확인함.

[ 실시예 3] 성형 공정트러블 및 최종 제품 평가

실시예 2를 통해 설계된 제품 처방과 같이 내용물을 조제하였다. 조제된 각각의 내용물을 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형조건과 일반 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막소재) 성형조건하에서실제 생산을 진행하였다. 이때 성형 공정평가와 생산된 제품 평가를 진행하여 그 결과의 차이를 비교 확인하였다.

일반 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막소재)과 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성) 성형조건은 각각 표 5, 6과 같다.

표 5. 일반 mile한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막소재) 성형 기기 조건

표 6. 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 기기 조건

각각의 성형 조건하에서 내용물별 공정평가와 생산된 제품 평가를 진행하기 위해 제품군별 제조수량은 각각 6,000캡슐로 진행하였으며, 성형 공정평가는 Die roll, Conveyor, 1차 건조(텀블러), 2차 건조(사판건조) 구간에서 발생된 누액제품의 개수를 통해 확인하였다. 내용물별 생산 제품 평가는 건조공정을 포함하여 모든 공정 완료 후, 제품의 성상, 누액테스트(자사 별도 시험법), 파열강도등의 평가를 통해 제품의 물리적 안정성 상태를 확인하였고, 의약품 및 건강기능식품에 있어 약용성분(지표성분)의 일일복용량에 대한 정량성을 확인하는 중요한 인자인 캡슐별 함량균질성실험을 통해 비교 확인하였다. 성형 공정평가 및 생산 제품평가 결과는 표 7, 8, 9, 10과 같다.

일반 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성) 성형 조건하에서 진행된 공정평가 결과, 내용물 A-1과 A-2에서 분리현상등의 제품의 성상 차이는 발견할 수 없었으며, 공정 누액손실 또한 뚜렷한 차이를 확인 할 수 없었다. 내용물 B-1과 B-2에서도 분리현상등의 제품의 성상 차이는 발견할 수 없었으나 공정 누액손실에 있어 B-2 대비 B-1이 약 7배 정도 높은 결과를 확인 할 수 있었다(표 7).

표 7. mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 젤라틴) 성형 조건하에서 내용물(Bee's wax vs Rice bran wax)별 공정 평가 결과

제품시험결과 : O(우수), △(보통), X(나쁨)

** 제품 성상 확인 : 제품의 성상은 내용물 중 분말과 오일간 분리현상, 캡슐의 모양(균형), 접합면의접합상태등을 종합적으로 판단함.

** 누액 : 밀봉된 캡슐의 접합면 또는 그 외의 면으로부터 충진된 내용물이 흘러 나오는 현상.

일반 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품을 평가한 결과, 제품의 성상, 파열강도, 누액테스트에서 A-1과 A-2간 차이점이 없었으며 모두 양호한 제품 수준을 확인할 수 있었다. V-C 함량 균질성 시험 결과 모두 규격 이내로 신뢰할 수 있는 수준이었으나, A-1에 비해 A-2가 함량 균질성이 향상(S.D값 감소)됨을 확인 할 수 있었다.

B-1과 B-2 결과 비교시, 제품의 성상, 파열강도, 누액테스트에서 큰 차이점은 없었으며 모두 양호한 제품 수준을 확인할 수 있었다. NAG 함량 균질성 시험 결과 또한 모두 규격 이내로 신뢰할 수 있는 수준이었으나, B-1에 비해 B-2가 함량 균질성이 향상(S.D값 감소)됨을 확인 할 수 있었다. (표 8).

표 8. mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 내용물(Bee's wax vs Rice bran wax)별 제품 비교 시험(성상/누액시험/함량균질성시험)

** 제품 성상 확인 : 제품의 성상은 내용물 중 분말과 오일간 분리현상, 캡슐의 모양(균형), 접합면의 접합상태등을 종합적으로 판단함.

** 파열강도 테스트 : 제품의 접합상태를 간접적으로 확인하기 위한 시험으로 캡슐에 압력을 가하여 파열되는 시점을 수치화 함.(파열강도가 클수록 접합상태가 좋음)

** 누액시험조건 : 감압 챔버(37℃, -760mmHg, 2시간방치, n=300) 방치 후 누액캡슐수 확인

** 함량균질성시험방법 : 대한 약전 제제균일성 시험 중 함량균일성시험

** 성분별함량시험 : V-C(식품첨가물공전 III.3.1.14), NAG(건강기능식품공전 III.3.4.2)

고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 조건하에서 진행된 공정평가 결과, A’-1을 포함하는 제품에서 내용물 분리현상이 발생한 반면 A’-2에서는 분리현상이 발생되지 않았다. 공정 누액손실은 뚜렷한 차이를 확인 할 수 없었다.

내용물 B-1과 B-2에서는 분리현상등의 제품의 성상 차이는 발견할 수 없었으나 공정 누액손실에 있어 B-2 대비 B-1이 약 2배 정도 높은 결과를 확인 할 수 있었다(표 9).

표 9. 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 조건하에서 내용물(Bee's wax vs Rice bran wax)별 공정 평가 결과

(제품결과 : O-성상변화없음, △-약간변화됨, △-심하게변화됨)

고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 조건하에서 생산된 제품을 평가한 결과, A’-1 제품의 성상은 건조완료 후 확연한 내용물 분리현상이 발생한 반면 A’-2제품에서는 분리현상이 발생되지 않았다. 파열강도 테스트에서는 A’-1, A’-2제품 모두 다소 낮은 수준의 결과를 확인 하였으나 제품군간 편차는 크지 않았다. 누액 테스트 결과 A’-2제품은 누액캡슐이 발생하지 않았으나 A’-1제품은 300개 중 4개의 누액캡슐이 발생되어 캡슐 밀봉(접착)에 다소 문제가 있음을 확인 할 수 있었다. V-C 함량 균질성 시험 결과에서는 A’-1의 편차수준이 4.43수준으로 캡슐간 지표성분 편차가 높고 따라서 내용물 균질성에 문제가 있음을 확인할 수 있었다.

B’-1 제품의 성상확인 결과 건조완료 후 약간의 내용물 분리현상이 확인할 수 있었으나 B’-2제품은 내용물 분리현상이 없었다. 물리적 안정성 확인을 위해 진행된 파열강도 테스트에서 B’-1 제품이 11.6kg/cm2 수준으로 가장 낮았고 누액 테스트 결과 또한 B’-1제품 300개중 6개의 누액 캡슐이 발생되어 캡슐 밀봉(접착)에 다소 문제가 있음을 확인 할 수 있었다. 반면 B’-2제품의 경우 파열강도 및 누액테스트에서 양호한 결과 수준을 확인할 수 있었다. NAG 함량 균질성 시험 결과 역시B’-1의 편차수준이 4.91수준으로 캡슐간 지표성분 편차가 높고 따라서 내용물 균질성에 문제가 있음을 확인할 수 있었다(표 10). 도 3은 표 10의 제품 비교 시험중 제품성상 비교사진을 도시한 것이다.

표 10. 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막소재) 성형 조건하에서 생산된 내용물(Bee's wax vs Rice bran wax)별 제품 비교 시험(성상/누액시험/함량균질성시험)

일반 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막기재) 성형 조건하에서 진행된 성형공정 평가와 생산된 제품을 비교 확인한 결과, Bee’s wax를 사용한 제품과 Rice bran wax를 사용한 제품간 차이점은 크게 발생되지 않았다.

반면 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막기재) 성형 조건하에서 진행된 성형공정 평가와 생산된 제품을 비교 확인한 결과, Bee’s wax를 사용한 제품에서 제품의 성상(내용물 분리현상)에 문제가 있었으며 누액캡슐이 발생되고 파열강도가 감소되어 제품 접착(밀봉)에 문제가 있음이 확인 되었다. 그리고 함량균질성실험의 경우편차 수준이 높아 캡슐간 지표성분의 정량 투입에 문제가 되는 것을 확인할 수 있었다.

[ 실시예4 ] 최종 제품 안정성 시험

일반 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품1과 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품2 각각에 대해 일정한 보관조건하에서 안정성 평가를 진행한 결과, 실험군간 제품의 성상 및 붕해속도의 차이를 확인 할 수 있었다. 중간 및 가속 조건하에서 제품 1과 제품 2 모두 Rice barn wax를 적용한 제품이 Bee’s wax를 적용한 제품 보다 붕해속도가 빨랐으며 내용물 분리현상이 없었다. 이는 내용물과 피막간 상호반응성에 기인하는 붕해지연현상 개선에 효과가 있음을 반증하며, 특히 피막기제에 불필요하게 사용되어지던 이산화티타늄(불투명화제) 또는 합성 및 천연 착색제를 사용하지 않고 제품화 할 수 있는 가능성을 시사한다(표 11, 12). 도 4는 표 11의 제품별 비교 시험중 제품성상 비교사진을 도시한 것이고, 도 5는 표 12의 제품별 비교 시험중 제품성상 비교사진을 도시한 것이다.

표 11. mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품별 안정성 비교 시험결과(성상/붕해시험)

** 붕해시험법 : 건강기능식품 공전 일반시험법 중 붕해시험법(III.2.1)

표 12. 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품별 안정성 비교 시험결과(성상/붕해시험)

추가적으로 상기 내용물 A 처방에서 Rice wax 대신 카르누바 왁스를 현탁화제로 대체 사용하여 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품을 안정성 시험한 결과, Rice wax를 사용한 제품과 같이 중간 및 가속 조건하에서 내용물 분리현상이 없었다. 하지만 붕해속도가 다소 지연되는 것을 확인 할 수 있었다(표 13). 도 6은 표 13의 제품별 비교 시험중 제품성상 비교사진을 도시한 것이다.

표 13. 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산된 제품별 안정성 비교 시험결과(성상/붕해시험)

종합적으로 고온의 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(식물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산하는 제품 중 분말을 포함하는 slurry내용물에 사용되는 현탁화제(점증제)는 70℃ 이상의 용해온도를 갖는 wax류가 적합하며, 특히 Rice bran wax를 사용하는 것이 바람직함을 확인 할 수 있었다.

또한 mild한 밀봉온도를 갖는 연질캡슐(동물성 피막기재) 성형 조건하에서 생산되는 제품 중 분말을 포함하는 slurry내용물에 사용되는 현탁화제(점증제) 역시 보편적으로 사용되어지는 Bee’s wax 보다 70℃ 이상의 용해온도(Tm)를 갖는 wax류를 사용시 제품의 성상과 붕해 안정성이 증강되는 것을 확인 할 수 있었다. 특히 70℃ 이상의 용해온도를 갖는 wax류 중 Rice bran wax를 사용하는 것이 가장 바람직함을 확인 하였다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 분말형태의 약용성분이 현탁화된 슬러리 연질캡슐 제제를 제조시 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류, 바람직하게는 라이스 왁스 또는 카르누바 왁스를 현탁화제로 사용할 경우 연질캡슐 제제의 균질성 및 안정성이 향상될 뿐만 아니라 고형성분의 분리나 침전 현상을 방지할 수 있고, 특히 고온의 밀봉온도를 갖는 식물성 소재를 연질캡슐 재료로 사용할 때 나타나는 누액의 문제점을 해결할 수 있다.

Claims

라이스 왁스 또는 카르누바 왁스에서 선택된 융점(Tm)이 70℃ 이상인 왁스류를 유효성분으로 함유하는, 식물성 소재로 된 슬러리(Slurry) 연질캡슐 제제용 현탁화제.
삭제
삭제
삭제
제 1항에 있어서, 상기 식물성 소재는 카라기난과 전분인 것을 특징으로 하는 슬러리 연질갭슐 제제용 현탁화제.
제 1항 또는 제 5항에 따른 슬러리 연질갭슐용 현탁화제와 약용성분을 포함하는 슬러리(slurry) 연질캡슐 제제.
제 6항에 있어서, 베이스 오일(base oil), 습윤제 및 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 슬러리 연질갭슐 제제.
제 6항에 있어서, 착색화제(불투명화제)를 더 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 슬러리 연질캡슐 제제.
제 6항에 있어서, 상기 슬러리 연질캡슐은 약용성분의 분리 및 누액이 감소되고, 약용성분의 함량 균질성이 향상되는 것을 특징으로 하는 슬러리 연질갭슐 제제.