ES2226418T5 - Composiciones para recubrimiento de almidon modificado. - Google Patents

Abstract

Composiciones formadoras de recubrimientos compuestas por almidones modificados, tales como éteres de almidón o almidón oxidado, más particularmente almidón hidroxipropilado o almidón hidroxietilado, y un sistema de fijación compuesto por cationes y un hidrocoloide o mezclas de hidrocoloides.

Description

Composiciones para recubrimiento de almidón modificado.

La invención trata de composiciones acuosas de almidón hidroxipropilado (HPS) e hidroxietilado (HES) para la fabricación de cápsulas duras. Las cápsulas duras obtenidas mediante la presente invención son similares a las cápsulas de gelatina dura (CGD).

Una segunda forma de realización de la invención es el uso de composiciones de almidón modificado para la fabricación de cápsulas duras mediante procedimientos convencionales de moldeo por inmersión como los que se usan normalmente en la producción de cápsulas convencionales de gelatina dura.

Para la fabricación industrial de cápsulas farmacéuticas se prefiere la gelatina por sus propiedades de gelificación, formación de recubrimientos y de superficie activa. La fabricación de cápsulas de gelatina dura mediante procedimientos de moldeo por inmersión explota al máximo sus capacidades de gelificación y de formación de recubrimientos. Tales cápsulas se fabrican introduciendo agujas de moldeo en una solución caliente de gelatina, retirando las agujas de la solución de gelatina, permitiendo la fijación de la solución de gelatina unida a las agujas mediante enfriamiento, secando y separando de las agujas las capas formadas de este modo. La fijación de la solución a las agujas de moldeo después de la inmersión es la etapa crítica para obtener un grosor uniforme de la cubierta de la cápsula.

Se ha intentando fabricar cápsulas con otros materiales distintos a gelatina, principalmente con celulosa modificada. Entre los ejemplos industriales con los que se han obtenido resultados satisfactorios se encuentran las cápsulas hechas de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Las cápsulas de HPMC muestran varias ventajas sobre el HGC. Sin embargo, la HPMC materia prima es significativamente más cara que la gelatina.

El almidón es otro polisacárido natural abundante, que es renovable, biodegradable y de bajo coste. Dada la limitada capacidad para formar recubrimientos y sus escasas propiedades mecánicas, el éxito en este campo es más limitado. Un ejemplo industrial único (documento US 4.738.724) lo constituyen las cápsulas de almidón producidas mediante moldeo por inyección, pero tales cápsulas tienen una cubierta mucho más gruesa y una forma diferente que requiere un equipo específico para su carga y sellado.

En el documento US 4.026.986 se describe la fabricación de cápsulas de HPS mediante el procedimiento de moldeo por inmersión. Sin embargo, debido a la ausencia de capacidad de fijación de la solución de HPS, el tiempo de inmersión es prolongado (20 segundos) y, por tanto, no tuvo como resultado un procedimiento comercial.

Sorprendentemente, hemos descubierto que la adición de una cantidad muy pequeña de un sistema de fijación, consistente en hidrocoloides, preferentemente polisacáridos, confiere a la solución de HPS o de HES una adecuada capacidad de fijación con el resultado de que se pueden fabricar cápsulas duras de HPS o de HES mediante el procedimiento de moldeo por inmersión de cápsulas de gelatina dura en condiciones convencionales del procedimiento.

Por tanto, el objetivo de la invención es proporcionar composiciones acuosas con base de HPS o de HES para la fabricación de cápsulas duras y en las que las composiciones de HPS o de HES tienen, en solución acuosa, una capacidad de fijación suficiente.

El primer objeto de la invención consiste en composiciones acuosas como se definen en la reivindicación 1 con base de HPS o de HES en una cantidad del 20% al 40% en peso de la solución acuosa para mejorar y ajustar las propiedades mecánicas de los recubrimientos para diversas aplicaciones.

Hemos descubierto que la adición de un plastificante a la formulación puede mejorar de forma espectacular la flexibilidad del recubrimiento de HPS o de HES. El plastificante, o mezcla de plastificantes, se selecciona de entre polietilenglicol, glicerol, sorbitol, sacarosa, jarabe de maíz, fructosa, sulfosuccinato dioctilsódico, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1,2-propilenglicol, mono-, di- o triacetatos de glicerol, o gomas naturales. Los preferidos son glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, citratos y sus combinaciones. La cantidad de plastificante depende de la aplicación final. Para las formulaciones de recubrimiento duro, como para cápsulas duras, el plastificante se encuentra en una cantidad de 0 a 20%, preferentemente de 10-20%. Aunque no forma parte de la invención, se observa que un mayor contenido, del 20-30%, se prefiere para formulaciones de recubrimiento blando, tales como cápsulas blandas.

También hemos descubierto que es posible mejorar más las propiedades mecánicas del recubrimiento mediante la combinación de HPS o de HES con otros polímeros o polisacáridos hidrosolubles. Los ejemplos preferidos son pectina, alginatos, alcohol polivinílico y polietilenglicol de alto peso molecular.

El segundo objeto de la presente invención es la consecución de una adecuada capacidad de fijación de la solución de HPS o de HES para el propósito del procedimiento.

La adición de un sistema de fijación, compuesto por cationes en una cantidad del 0,01 al 1% en peso de la solución acuosa y un hidrocoloide o mezclas de hidrocoloides en una cantidad del 0,03 al 1% en peso de la solución acuosa, a las soluciones de HPS o de HES permite la adaptación de propiedades de gelificación específicas y deseadas para un procedimiento seleccionado (formación de recubrimientos o moldeo por inyección, como la producción de cápsulas duras de HPS o de HES mediante un procedimiento convencional de inmersión). Para la producción de cápsulas duras mediante el procedimiento de moldeo por inmersión es extremadamente importante que no se deje que la solución de HPS o de HES formadora del recubrimiento que quede en las agujas de moldeo después de la inmersión circule por las agujas; de lo contrario el recubrimiento obtenido no tendrá el grosor uniforme deseado.

Con las composiciones de la presente invención podemos producir cápsulas duras de HPS o de HES con el mismo equipo y dentro del mismo intervalo de condiciones del procedimiento que para la producción de cápsulas convencionales de gelatina dura. Además, las cápsulas producidas a partir de las composiciones de la presente invención tienen las mismas especificaciones de dimensiones y permiten el uso de la maquinaria para carga ya existente y no requieren equipo específico y nuevo para el procedimiento de carga.

La concentración de HPS o de HES en la solución de inmersión está en el intervalo del 20 al 40% en peso.

El sistema de fijación consiste en un hidrocoloide o una mezcla de hidrocoloides en las cantidades especificadas anteriormente y contiene además cationes y/o agentes secuestrantes.

Los hidrocoloides adecuados o mezclas que producen propiedades sinérgicas pueden seleccionarse de entre algas naturales, gomas de semillas naturales, exudados vegetales naturales, extractos de frutas naturales, gomas biosintéticas, almidón procesado biosintético o materiales celulósicos, prefiriéndose los polisacáridos.

Los polisacáridos preferidos son alginatos, goma de agar, goma guar, goma de algarroba (algarrobo), carragenina, goma tara, goma arábiga, goma ghatti, goma de khaya grandifolia, tragacanto, goma karaya, pectina, arábigo (arabana), goma de xantano, goma de gelano, almidón, manano de Konjac, galactomanano, funorano y otros polisacáridos exocelulares. Se prefieren los polisacáridos exocelulares.

Los polisacáridos exocelulares preferidos son xantano, acetano, gelano, welano, rhamsano, furcelerano, succinoglucano, escleroglucano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlano, pululano y dextrano,

Los hidrocoloides preferidos son carragenina-kappa o goma de gelano, o combinaciones como las formadas por xantano con goma de algarrobilla o por xantano con manano de konjac.

Entre los sistemas de fijación mencionados anteriormente, se prefieren específicamente los sistemas de carragenina-kappa con un catión y de goma de gelano con un catión. Producen una elevada resistencia de gel a bajas concentraciones y presentan una compatibilidad excelente con HPS.

La cantidad del hidrocoloide se encuentra en el intervalo del 0,03 al 1,0% en la solución acuosa de HPS o de HES.

Preferentemente, los cationes se seleccionan de entre K^{+}, Na^{+}, Li^{+}, NH_{4}^{+}, Ca^{++} o Mg^{++}, para el sistema carragenina-kappa se prefiere K^{+}, NH_{4}^{+} o Ca^{++}. La cantidad de cationes es del 0,01 al 1% en peso en la solución acuosa de HPS o de HES.

Los agentes secuestrantes preferidos son ácido etilendiaminotetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico o sales de los mismos, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina o beta ciclodextrina y combinaciones de los mismos. Especialmente preferido es el ácido etilendiaminotetraacético o sus sales, o ácido cítrico o sus sales. Preferentemente, la cantidad es inferior al 3%, especialmente de 0,01 a 1% en peso de la solución de inmersión.

En otro aspecto adicional, las composiciones de HPS o de HES de la invención pueden contener agentes colorantes farmacéuticamente aceptables o aceptables para la alimentación en el intervalo de 0 a 10% basado en el peso del recubrimiento. Los agentes colorantes pueden seleccionarse de entre colorantes azoicos, quinoftalónicos, de trifenilmetano, xanténicos o indigoides, óxidos o hidróxidos de hierro, dióxido de titanio o pigmentos naturales o mezclas de los mismos. Ejemplos son azul patente V, verde ácido brillante BS, rojo 2G, azorrubina, punzó 4R, amaranto, rojo D+C 33, rojo D + C 22, rojo D+C 26, rojo D+C 28, amarillo D+C 10, amarillo 2 G, amarillo FD+C 5, amarillo FD+C 6, rojo FD+C 3, rojo FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3, negro brillante BN, negro de carbón, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo o betanina.

Las cápsulas de HPS o de HES de la invención pueden estar recubiertas con un agente de recubrimiento adecuado como acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, gelatinas de ácido metacrílico, ftalato de hipromelosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de hidroxialquilmetilcelulosa o mezclas de los mismos, para proporcionar, por ejemplo, propiedades entéricas.

Las cápsulas de HPS o de HES de la invención pueden usarse para la producción de contenedores que proporcionen formas monodosis para, por ejemplo, productos químicos agrícolas, semillas, hierbas, productos alimentarios, productos colorantes, productos farmacéuticos, agentes aromatizantes y similares.

Las cápsulas de HPS o de HES de la invención pueden usarse cuando la liberación del producto cargado debe producirse a baja temperatura, tal como a temperatura ambiente, lo que no se puede conseguir con cápsulas de gelatina.

Los siguientes ejemplos y pruebas demuestran la producción y las propiedades de las cápsulas de HPS o de HES:

Ejemplo 1 Producción de cápsulas de HPS con 15% de plastificante

Se mezclan 1,5 kg de polvo de HPS con 25 g de carragenina-kappa. A 3,21 kg de agua desionizada en agitación se añaden 0,5 g de acetato potásico (0,01% en peso en la solución) y 265 g de glicerol (5,3% en solución y 15% en cápsula), seguido de la adición de la mezcla anterior (30% de HPS y 0,5% de carragenina en la solución). Después de que el HPS se haya dispersado bien, la dispersión se calienta hasta 90ºC en agitación lenta, después se mantiene con agitación enérgica durante 10 minutos para garantizar una buena solubilización de los componentes.

En agitación lenta se elimina la espuma de la solución de HPS preparada de este modo y después se vierte en una placa de inmersión de una máquina piloto de un equipo de producción de cápsulas convencionales de gelatina dura. Manteniendo la solución de inmersión de HPS a 60ºC se produjeron cápsulas duras transparentes naturales de HPS de tamaño 0 según el procedimiento convencional con las mismas especificaciones de las dimensiones que las cápsulas de gelatina dura convencionales.

Resultados de la prueba de disgregación (según el documento USP XXIII 1995<701> Disgregación):

1

Ejemplo 2 Producción de cápsulas de HPS con 10% de PVA y 10% de plastificante

Se mezclan 1,4 kg de polvo de HPS con 10 g de carragenina-kappa y 175 g de PVA (el PVA tiene una viscosidad de 33 cps a 4% y 20ºC). A 3,21 kg de agua desionizada en agitación se añaden 5 g de acetato potásico (0,10% en peso en la solución) y 175 g de glicerol (3,5% en solución y 10% en cápsula), seguido de la adición de la mezcla anterior (28% de HPS, 0,20% de carragenina y 3,5 de PVA en solución). Después de que el HPS se haya dispersado bien, la dispersión se calienta hasta 90ºC en agitación lenta, después se mantiene con agitación enérgica durante 30 minutos para garantizar una buena solubilización de los componentes.

En agitación lenta se elimina la espuma de la solución de HPS preparada de este modo y después se vierte en una placa de inmersión de una máquina piloto de un equipo de producción de cápsulas convencionales de gelatina dura. Manteniendo la solución de inmersión de HPS a 60ºC se produjeron cápsulas duras transparentes naturales de tamaño 0 según el procedimiento convencional con las mismas especificaciones de las dimensiones que las cápsulas de gelatina dura convencionales.

Resultados de la prueba de disgregación:

2

Ejemplo 3 Producción de cápsulas de HES con 10% de plastificante

Se mezclan 1,30 kg de polvo de HES con 4,00 g de goma de gelano. A 3,55 kg de agua desionizada en agitación se añaden 5,00 g de acetato potásico (0,10% en peso en la solución), 2,00 g de la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (0,04%) y 145 g de glicerol (2,90% en solución y 10% en cápsula), seguido de la adición de la mezcla anterior (26% de HES y 0,08% de goma de gelano en solución). Después de que el HES se haya dispersado bien, la dispersión se calienta hasta 98ºC en agitación lenta, después se mantiene con agitación enérgica durante 10 minutos para garantizar una buena solubilización de los componentes.

En agitación lenta se elimina la espuma de la solución de HES preparada de este modo y después se vierte en una placa de inmersión de una máquina piloto de un equipo de producción de cápsulas convencionales de gelatina dura. Manteniendo la solución de inmersión de HES a 60ºC se produjeron cápsulas duras transparentes naturales de tamaño 0 según el procedimiento convencional con las mismas especificaciones de las dimensiones que las cápsulas de gelatina dura convencionales.

Resultados de la prueba de disgregación:

3

Claims (25)

1. Una solución acuosa de una composición formadora de recubrimiento para la fabricación de cápsulas duras, estando la composición constituida por:

almidón hidroxipropoxilado o almidón hidroxietilado en una cantidad del 20 al 40% en peso de la solución acuosa, y un sistema de fijación constituido por cationes y un hidrocoloide o mezclas de hidrocoloides en la que los hidrocoloides están presentes en una cantidad del 0,03 al 1,0% en peso de la solución acuosa y en la que los cationes están presentes en una cantidad del 0,01 al 1% en peso de la solución acuosa.

2. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sistema de fijación contiene opcionalmente agentes secuestrantes.

3. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la solución acuosa contiene opcionalmente agentes secuestrantes en una cantidad del 0,001 al 5%, preferiblemente del 0,01 al 3% en peso de la solución acuosa.

4. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre polisacáridos.

5. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre alginatos, goma agar, goma guar, goma de algarroba (algarrobo), carragenina, goma tara, goma arábiga, goma ghatti, goma de Khaya grandifolia, tragacanto, goma karaya, pectina, arábiga (arabana), goma de xantano, goma de gelano, almidón, manano de Konjac, galactomanano o funorano.

6. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre polisacáridos exocelulares.

7. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre xantano, acetano, gelano, welano, rhamsano, furcelerano, succinoglucano, escleroglucano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlano, pululano o dextrano.

8. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los hidrocoloides del sistema de fijación se seleccionan entre goma de gelano o carragenina-kappa.

9. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente secuestrante o mezcla de agentes secuestrantes opcional del sistema de fijación se selecciona entre ácido etilendiaminotetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico o sales de los mismos, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina o beta ciclodextrina.

10. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el agente secuestrante o mezcla de agentes secuestrantes se selecciona entre ácido etilendiaminotetraacético o sales del mismo o ácido cítrico o sales del mismo.

11. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene adicionalmente plastificantes en un intervalo del 0 al 20% basado en el peso de la composición.

12. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el plastificante o mezcla de plastificantes se selecciona entre polietilenglicol, glicerol, sorbitol, sacarosa, jarabe de maíz, fructosa, sulfosuccinato dioctilsódico, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1,2-propilenglicol, mono-, di- o triacetatos de glicerol, o gomas naturales.

13. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene adicionalmente agentes colorantes en un intervalo del 0 al 10% basado en el peso de la composición.

14. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 13 en la que el agente colorante o mezcla de agentes colorantes se selecciona entre colorantes azoicos, quinoftalónicos, de trifenilmetano, xanténicos o indigoides, óxidos o hidróxidos de hierro, dióxido de titanio o colorantes naturales.

15. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 14 en la que el agente colorante o mezcla de agentes colorantes se selecciona entre azul patente V, verde ácido brillante BS, rojo 2G, azorrubina, punzó 4R, amaranto, rojo D+C 33, rojo D+C 22, rojo D+C 26, rojo D+C 28, amarillo D+C 10, amarillo 2 G, amarillo FD+C 5, amarillo FD+C 6, rojo FD+C 3, rojo FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3 o negro brillante BN.

16. La solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 13 en la que el agente colorante o mezcla de agentes colorantes se selecciona entre negro de humo, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo o betanina.

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17. Una cápsula farmacéutica dura para formas monodosis para productos químicos agrícolas, semillas, hierbas, productos alimentarios, productos colorantes, productos farmacéuticos, agentes aromatizantes producidos a partir de la solución acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16.

18. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque tiene un recubrimiento.

19. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el recubrimiento se selecciona entre acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, gelatinas de ácido metacrílico, ftalato de hipromelosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de hidroxialquilmetil celulosa o mezclas de los mismos.

20. Comprimidos oblongos encapsulados en una solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 1.

21. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizada porque las mitades de la cápsula se sellan con una o más capas de la solución acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16.

22. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizada porque un procedimiento de fusión líquido sella las mitades de la cápsula.

23. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 17 caracterizada por una liberación del producto de relleno a baja temperatura, tal como temperatura ambiente.

24. Uso de soluciones acuosas de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de cápsulas duras en un procedimiento de moldeo por inmersión.

25. Fabricación de cápsulas duras a partir de soluciones acuosas de almidón hidroxipropilado de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16, en un procedimiento de moldeo por inmersión con parámetros y equipo del procedimiento de las cápsulas de gelatina dura convencionales.