JP2601660B2 - 持続放出性圧縮錠剤 - Google Patents

持続放出性圧縮錠剤

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JP2601660B2 JP62187485A JP18748587A JP2601660B2 JP 2601660 B2 JP2601660 B2 JP 2601660B2 JP 62187485 A JP62187485 A JP 62187485A JP 18748587 A JP18748587 A JP 18748587A JP 2601660 B2 JP2601660 B2 JP 2601660B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、持続放出性の被覆を施した薬剤等の微粒子
を圧縮して錠剤化した持続放出性圧縮錠剤に関するもの
である。また、本発明は、咀嚼剤として服用可能な持続
放出性圧縮錠剤に関するものである。また、本発明は、
水性懸濁液として経口投与しうるように、水と反応する
と即座に発泡崩壊する持続放出性圧縮錠剤に関するもの
である。
（従来技術及びその課題） 従来、持続放出性の薬剤は公知であり、一回の投薬に
より、その薬効を12時間又はそれ以上に亘って持続させ
るのに有効である。一般的な持続放出性の薬剤は、薬剤
の各微小粒子を溶解時間の異なる数種類のコーティング
材で被覆し、多数の被覆済微小粒子（マイクロカプセ
ル）を周知のゼラチン製カプセル内に封入したカプセル
剤として販売されており、服用すると、ゼラチンカプセ
ルが直ちに解けて内部のマイクロカプセル群は分散し、
各マイクロカプセルの有効成分は、溶解時間の早い被覆
を施したものから順番に、長時間に亘って持続的に放出
されるようになっている。
多数のマイクロカプセルを封入したゼラチンカプセル
は、悪戯され易く、ときには、異物等が混入されて不幸
な事故を招くことがあるため、ゼラチンカプセルの使用
を避け、マイクロカプセルを錠剤化することが望まれて
いる。しかし、従来のマイクロカプセルは、その被覆が
圧力に弱いため、多数のマイクロカプセル群を圧縮して
錠剤化すると、被覆が壊れてしまい、服用すると瞬時に
殆どの薬効成分が放出されてしまう課題があった。
これに対して、従来公知の米国特許第3,922,338号及
び第4,113,816号明細書には、マイクロカプセル群を顆
粒状の賦形剤により形成された層でサンドイッチ状に挟
み、賦形剤の層を錠剤化する際の圧縮に対する緩衝材と
して用いるが技術が開示されている。しかし、この圧縮
錠剤は、多量の賦形剤を使用するため、有効成分の含量
が少なって、錠剤が大型化する。
また、錠剤を、薬剤と、胃液耐溶性賦形剤又は腸液耐
溶性賦形剤との混入物から形成して、服用後、錠剤自体
が緩慢に溶解するようにし、これにより、有効成分が一
定時間に亘って徐々に放出されるようにした圧縮錠剤も
公知である。これらの圧縮錠剤は、メチルセルロース等
の海綿状重合体（polymer）を用いて調剤し、海綿状重
合体を通して有効成分が徐々に放出されるようにしたも
のがある。しかしながら、このようなガレニカル形態
（galenical form）のものは、服用した錠剤がなかなか
解けないため、特定の場所で滞ると、その場所の有効成
分のみが高濃度になり、ときとして、潰瘍、その他の合
併症を招く惧れがあった。
また、従来公知の特表昭60−500213号公報には、薬剤
の各微小粒子をエチルセルロースで被覆し、被覆した各
マイクロカプセル群を薬学的に認可されている助剤と混
ぜ合わせてから圧縮した圧縮錠剤について開示されてい
る。しかし、該公報に記載された圧縮錠剤は、服用後４
時間以内には粒子状に崩壊分散しないような、難崩壊性
の錠剤であり、このため、前記同様に、特定の場所で錠
剤が滞ると、その場所の有効成分のみが高濃度になり、
ときとして、潰瘍、その他の合併症を招く惧れがあっ
た。
このように、錠剤自体は、投与直後に崩壊して個々の
マイクロカプセルに分散するが、有効成分はマイクロカ
プセルの被覆により持続的に放出されるものはなかっ
た。
（発明の目的） したがって、本発明の目的は、錠剤自体は、投与直後
に崩壊して個々のマイクロカプセルに分散するが、有効
成分はマイクロカプセルの被覆により持続的に放出され
る圧縮錠剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、咀嚼可能な持続放出性圧縮錠
剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、分散した多数の場所で持続的
に有効成分を放出しうる即溶解性持続放出性錠剤を提供
することにある。
また、本発明の目的は、有効成分が胃内で滞留するこ
となく、直ちに腸内に伝わる錠剤を提供することにあ
る。
また、本発明の目的は、有効物質の含有率が高い持続
放出性錠剤を提供することにある。
また、本発明の目的は、水に反応すると即座に崩壊発
泡し、水性懸濁薬液として服用しうる持続放出性マイク
ロカプセル製圧縮錠剤を提供することにある。
（発明の概要） 薬剤の被覆粒子（マイクロカプセル）は、その大きさ
及び形状を種々様々な広範囲のものにすると、耐圧性が
高かまり、マイクロカプセル群を圧縮して錠剤化しても
持続放出性の被覆が破壊されることがなくなる。
例えば、約400ミクロン以下の薬剤の微小粒子群に、
本発明に従って薄い可撓性のある被覆を施したマイクロ
カプセル群では、硬度約10〜20s.c.の錠剤を形成しうる
約1.5トンの耐圧力が得られ、マイクロカプセルの被覆
は錠剤化する際の圧縮では実質的に破壊されなくなる。
従来公知の賦形剤、例えば、澱粉又はセルロース誘導体
は、投与後に、錠剤が個々のマイクロカプセルに分散し
易くするため、錠剤に圧縮する前に、被覆済マイクロカ
プセルと充分に混ぜ合わせる。また、水と反応して発泡
する賦形剤を使用してもよい。
薬剤粒子の被覆に使用しうる多数の重合体のうち、重
合体長の長いエチルセルロースのみが、可塑剤の量が少
なくても圧縮中に破壊しないことが判明した。また、他
の持続放出性重合体、例えば、低粘性エチルセルロース
やアクリル樹脂も、多量の可塑剤を使用すると充分な可
撓性を得ることができる。
（詳細な説明） 本発明では、薬剤等の各微小粒子に持続放出性の被覆
を施し、被覆済微小粒子（以下、マイクロカプセルとい
う）を圧縮して錠剤化するものである。本発明によりマ
イクロカプセル化され、錠剤化されるガレニカル形態の
薬剤は、人為的に選択されるものである。本発明の有効
性は、マイクロカプセル化される薬剤の薬学上の特性に
左右されるものではなく、むしろ、マイクロカプセル化
される薬剤粒子の大きさと、該粒子に施される被覆の種
類とに関連する。また、マイクロカプセル化される粒子
は、製薬学上の物質である必要は無く、香味物質（flav
oring substance）又は指示物質（indicator substanc
e）等のように、一定時間に亘って持続的に成分が放出
されることが望まれる全ての物質である。
本発明により錠剤化される薬剤は、好適には、持続放
出性カプセル剤として既に市販されているものが該当す
る。これらのカプセル剤は、塩酸フェニルプロパノラミ
ン等の食欲抑制剤（appetite suppressors）、商標名
「CONTAC」等で現在市販されている抗ヒスタミン剤、持
続放出性アスピリン、持続放出性アセトアミノフェン、
持続放出性アンピシリン、持続放出性イブプロフェン、
持続放出性テオフィリン等である。これらの薬剤は、単
に例示したものに過ぎず、本発明に係る物質を限定する
ものではない。
薬剤の活性成分としての粒子は、直径約400ミクロン
以下で、全面を被覆しうる大きさのものを選択する。好
適には30〜250ミクロンのものである。更に、これらの
範囲内の大きさのものを万偏なく選択する。万偏なく選
択することにより、粒子の形状は様々なものとなり、薄
い被覆を施した後も粒子は均一な形状にならず種々様々
な形状を保ち、圧縮に対して最小限の破損で錠剤化でき
るようになる。
本発明における高粘性エチルセルロースでは、エチル
セルロースの充分な重合体チェーン長が、圧縮に対する
実質的な破損を防止する被覆として使用されている。エ
チルセルロースは一般的に粘度とエトキシ基含有量によ
り選別される。粘度指定では、100℃で30分乾燥させた
サンプルが25℃のときに、トルエン対エタノールが80対
20で５重量％において液体粘度単位（centipoise）で測
定されたものが標準となっている。本発明の明細書およ
び特許請求の範囲において使用するエチルセルロースの
粘度表示は、前記標準に従って測定したものである。
第１図〜第４図は、本発明の後記実施例における錠剤
化前のマイクロカプセルと、錠剤化後のマイクロカプセ
ルの放出特性を示したグラフ図であり、その結果につい
て簡単に説明する。第１図は、マイクロカプセルの被覆
を粘度100のエチルセルロースにより施したもので、崩
壊性の圧縮錠剤としたマイクロカプセルの放出特性と、
錠剤化前のマイクロカプセル（被覆粒子）の放出特性と
に実質的な相違はなく、したがって、錠剤化の際の圧縮
によっては持続放出性の被覆は壊されなかったことが判
明する。また、第２図は粘度45のエチルセルロースを使
用したもの、第３図は粘度10のエチルセルロースを使用
したもの、第４図は持続性アクリル樹脂被覆を使用した
場合をそれぞれ示している。これらによると、粘度45の
被覆の結果は、粘度10の被覆の結果及び持続性アクリル
樹脂の被覆の結果よりは良好であるが、粘度100の被覆
の結果より劣っており、したがって、低粘性のエチルセ
ルロースを使用すると、被覆の可撓性は低下することが
わかる。また、例示はないが、粘度約25位までのエチル
セルロースが、本発明によって使用可能となる。
従来、エチルセルロースはエトキシ基代用物の様々な
変異として製造されている。例えば、エトキシ基含有量
45〜46.8％を有する中位型、47.5〜49.5％を有する標準
型、49.0〜52.0％を有する産業型がある。後述する本発
明の実施例では標準型を使用しているが、エトキシ基含
有量は本発明による被覆の圧縮に対する特性に影響を及
ぼすものではない。
また、従来、エチルセルロースは薬剤溶の持続放出性
被覆材として使用されてきたが、スターティングエチル
セルロースの重合体チェーン長が、最終生産物の放出特
性に何かしらの影響を与えるとものとは考えられていな
かった。事実、粘度10のエチルセルロースで被覆した紛
状薬剤と、粘度100のエチルセルロースで被覆した粉状
薬剤との間では、持続放出性特性についての相違は無か
った。また、従来においては、扱い易さと溶解性との面
から、粘度７〜10のエチルセルロースが使用されてお
り、持続放出性被覆に10より高い粘度エチルセルロース
を使用する誘因は無かった。
本発明の手段により得られる、圧縮での実質的な破損
が無いという効果は、エチルセルロースと共に使用する
可塑剤のタイプ及び量とは独立したものである。しかし
ながら、５〜15％の可塑剤は被覆の弾性を高めるために
使用した方が良いこともある。また、所望により、エチ
ルセルロース被覆の約30％位までの多量の可塑剤を使用
することも可能である。従来、製薬学上で許容されてい
る可塑剤、例えば、蓖麻子油、フタール酸ジブチル、ポ
リエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ク
エン酸エステル、トリアセチン等が使用可能である。ま
た、他の従来の可塑剤は、これらの可塑特性を有するも
のとして使用できる。
本発明では、可塑剤の量を増加することも可能である
が、この場合、増量した可塑剤が、被覆に要求される弾
力を許容する限り、危険なものではない。このように、
従来の持続放出性被覆、例えば商標名「Eudragit RS
（RL）」として市販されているアクリル樹脂被覆は、エ
チルセルロース及び他の公知の持続放出性被覆と同様に
使用できる。本発明は有効成分の粒子に使用される特殊
な被覆に限定されるものではない。
比較的高いパーセントの可塑剤は、圧縮による破損を
防止するための弾力性を高めるのに使用されるというこ
とが重要である。当然、可塑剤の特別な量は、被覆の本
質及び可塑剤自体の本質に変化を齎すことになる。可塑
剤の量は、形成した錠剤の放出特性を検査しながら経験
的に決定する。もし、薬剤が予定より速く放出されたな
ら、更に、可塑剤を添加すればよい。また、放出特性
は、被覆の厚さに関連する。多量の可塑剤を使用する
と、被覆の持続放出性能力は減少する。即ち、被覆の厚
さを厚くすることは、可塑剤を増加させることと同じこ
とになる。しかしながら、最終生産物の約20重量％を越
える被覆は殆ど必要としない。通常、可塑剤は、被覆物
の約15〜30％の量であり、好適には20〜25％である。ま
た、被覆の量は活性物質の10〜25重量％であり、好適に
は15〜20％である。
従来、製薬学上で許容されている可塑剤が使用でき
る。本発明で蓖麻子油を例示する。
本発明の後記実施例において使用した粒子の被覆方法
は、従来公知のものであり、本願は被覆技術自体とは無
関係である。粒子を被覆する好適な方法は、ユニグラッ
ト流動層粒子被覆装置（Uni−glatt fluidized bed pow
der coating aparatus）による流動層技術である。公知
の流動層技術を使用する際には、溶剤として、アセト
ン、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノー
ル、クロロホルム、四塩化炭素等を使用する。流動層装
置での粒子の流動を改善するために、ステアリン酸塩マ
グネシウム（magnesium stearate）、タルク、コロイド
状二酸化珪素（エアゾール）等のグリダント（glidant
s）を被覆処方書に加えることも可能である。特殊な溶
剤及びグリダント並びに使用量は、本発明に係るマイク
ロカプセルの耐圧特性に影響を与えない。
被覆した粒子は直接圧縮して錠剤とするか、或いは、
結合剤、充填剤、希釈剤、賦形剤、香味剤、潤滑剤等を
添加してから圧縮して錠剤とする。しかしながら、これ
らの製薬学的に認められた物質の使用は可能であるが、
服用後の錠剤の崩壊分散を阻害するものは使用を避け、
分散を促すものを使用すべきである。後者のものとして
は、例えば、澱粉、微晶セルロース等がある。錠剤の発
泡では、例えば、有機酸、フマール酸等の酸とマイルド
塩基（mild basas）、重炭酸ナトリウム等の塩基を少量
使用し、また、白糖等の香味物質を加えることも可能で
ある。
前記賦形剤、香味物質、結合剤、充填剤等は、錠剤化
する前に被覆した粒子と良く混ぜ合せる。粒子を賦形剤
でサンドイッチ状に挟むことは不要である。
マイクロカプセル群を圧縮して錠剤化するときには、
公知装置を使用する。約400ミクロン以下の大きさで、
大小様々な微粒子に施した薄い長鎖のエチルセルロース
被覆は、従来の錠剤形成時の圧力に耐え破損することは
無い。
約300ミクロン以下のマイクロカプセルを使用する
と、咀嚼可能な錠剤を形成することができる。即ち、こ
のような微小な大きさにより、実際に咀嚼したときで
も、殆どのマイクロカプセルは破壊されないことが判明
した。従来市販されているマイクロカプセルは、600〜1
000ミクロンのものであり、この大きさのものを咀嚼す
る、マイクロカプセルは破壊され、薬剤が即座に放出さ
れ、また、薬剤の好ましくない味が広がってしまう。こ
れに対して、マイクロカプセルを約300ミクロン以下に
すると、たとえ、咀嚼したとしても、薬剤は破壊され
ず、薬剤の好ましくない味が広がることはない。つま
り、約300ミクロン以下のマイクロカプセルは、人間の
歯の凹部内に進入し、破壊されない大きさである。
また、約300ミクロン以下のマイクロカプセルを使用
すると、マイクロカプセルは遅滞なく胃を通過する効果
も期待できる。つまり、この大きさのマイクロカプセル
は液体と同じ速度で腸内に入り、殆どのマイクロカプセ
ルは胃内で有効成分を放出すること無く、腸に進入する
ため、酸感応剤に腸溶被覆を施す必要がなくなる。従来
の大きなマイクロカプセルは、胃内で相当の時間滞留す
るため、腸内に進入するまでに時間が係り、薬剤の放出
が遅延される。また、小さな粒子にすると、有効成分が
即座に血流に溶け込む。
次に本発明の実施例を示すが、これらは、単に説明の
理解のために示したものに過ぎず、本発明はこの実施例
に限定されるものではない。
「実施例１・エチルセルロース 粘度100」 74〜250ミクロンの範囲の結晶大のテオフィリン700g
を、次の成分及び条件による被覆剤で前記した流動層装
置により被覆した。
成分 エソセル100（粘度100cpsのエチルセルロース、Dow Che
mical Co.製）:140g アセトン（被覆用溶剤）:2200ml イソプロピルアルコール（被覆用溶剤）:550ml 蓖麻子油（可塑剤）:14g ステアリン酸塩マグネシウム（流動改善剤）:14g 条件 速度:700ml/時間 入口温度:50℃ 出口温度:40〜42℃ スプレー圧:1.5バール 上記成分及び条件による実験結果では、最終生産物の
テオフィリン含有量は80±0.5％であった。
この被覆テオフィリンにコーンスターチ粉（崩壊助勢
剤）を1g:250mgの割合で混ぜ、該混ぜ物250mgを1.5トン
の圧力で圧縮して錠剤化した。
該覆剤テオフィリンの放出特性は、人工腸液を使用し
て測定し、更に錠剤化前のパウダー状の混ぜ物とも比較
した。この結果を第１図に示す。同図から分かるよう
に、錠剤化後の放出特性と錠剤化前の放出特性は実質的
に同一であり、これにより錠剤化する際の圧縮によるマ
イクロカプセルの被覆が破壊されなかったことが判明し
た。
「実施例２・エチルセルロース 粘度45」 実施例１とは次のように成分を変えて同じ実験を行な
った。
成分 エソセル45（粘度45cpsのエチルセルロース、Dow Chemi
cal Co.製）:140g アセトン（被覆用溶剤）:1750ml イソプロピルアルコール（被覆用溶剤）:440ml 蓖麻子油（可塑剤）:14g ステアリン酸塩マグネシウム（流動改善剤）:14g 第２図は、実施例２の結果を示したもので、粘度を10
0から45に落としたことにより、圧縮錠剤からのテオフ
ィリンの放出が速くなった。これは、圧縮で少量のマイ
クロカプセルの被覆が破損したことになる。ただし、こ
の破損は、従来のエチルセルロース又はアクリル樹脂被
覆に比較して充分に許容される程度のものである。
「実施例３・エチルセルロース 粘度10」 実施例１とは次のように成分を変えて同じ実験を行な
った。
成分 エソセル10（粘度10cpsのエチルセルロース、Dow Chemi
cal Co.製）:140g アセトン（被覆用溶剤）:1400ml イソプロピルアルコール（被覆用溶剤）:300ml 蓖麻子油（可塑剤）:14g ステアリン酸塩マグネシウム（流動改善剤）:14g 第３図は、実施例３の結果を示したもので、実施例２
より更に圧縮錠剤からのテオフィリンの放出が速くな
り、圧縮により、マイクロカプセルが破損していること
が明白となっている。
「実施例４・エウドラギットRS/100」 実施例１とは次のように成分を変えて同じ実験を行な
った。
成分 エウドラギットRS−100（アクリル酸樹脂とメタクリル
酸樹脂との共重合体、ドイツのRohm Pharma製）:140g アセトン（被覆用溶剤）:790ml イソプロピルアルコール（被覆用溶剤）:960ml ポリエチレングリコール6000（可塑剤）:14g ステアリン酸塩マグネシウム（流動改善剤）:14g 第４図は、実施例４の結果を示したもので、圧縮によ
りマイクロカプセルが破損していることが明白となって
いる。
「実施例５・発泡錠剤」 実施例１と同じ方法でテオフィリンをエソセル100で
被覆し、この被覆テオフィリンを錠剤化する前に次の成
分と化合させた。
成分 被覆テオフィリン（実施例１のもの）:60g アヴィセル102（微晶セルロース）:32g ソジアムスターチグリコレート（sodium starch glycol
ote）:2g コーンスターチ粉（崩壊助勢剤）:1.5g フマール酸粉（発泡剤）:1g 重炭酸ナトリウム（発泡剤）:1g 白糖粉:2g 以上の混合物を公知の装置により圧縮して高度約15s.
c.の錠剤にした。この錠剤を水を入れたコップ内に投入
したところ、瞬時に崩壊分散し、発泡が始まった。この
発泡によりマイクロカプセルは浮遊状態となった。ま
た、この懸濁液は、マイクロカプセルの被覆のためテオ
フィリンの味はしなかった。
「実施例６・エチルセルロース粘度10＋可塑剤20％」 74〜500ミクロンの大きさのアセトアミノフェノン（p
aracetamol）1Kgを、ユニグラット流動層粒子被覆装置
を使用して粘度10のエチルセルロース（Dow Chemical C
o.製）で被覆し、ついで、アセトン90％、エタノール10
％の溶液にエチルセルロース８％を混ぜ、これに可塑剤
としてエチルセルロースの20％の蓖麻子油を加えたスプ
レー溶液を準備し、次の条件によりスプレーした。
条件 速度:1／時間 フラップ:10〜15％ 入口温度:50℃ 出口温度:30℃ 被覆率:17％ 被覆アセトアミノフェノンから74〜210ミクロンの大
きさのものを万偏なく注意深く選別し、被覆アセトアミ
ノフェノン400mgにスターチ100mgを添加し、手動プレス
で1.5トンの圧力を掛けて500mgの錠剤にした。
この錠剤を人工腸液50ml中に投与したとき、５〜10秒
間で多数のマイクロカプセルに崩壊分散した。また、同
様の結果は、人工胃液による実験においても得られた。
被覆アセトアミノフェンの放出傾向は、ガラス器具内
の人工腸液を使用して測定した。この結果を第５図に示
す。同図のように、被覆してない薬剤粒子では、極短時
間で殆どの有効成分が放出され、被覆した薬剤粒子で
は、約10時間で約50％の有効成分が放出され、この放出
は約24時間続いた。被覆粒子を錠剤にしたものでは、約
５時間で約50％が放出され、放出は約16時間続いた。
薬剤粒子の放出は錠剤の方が速くなり、比較的少量の
有効成分が瞬時に放出されていることが判明した。即
ち、比較的少量のマイクロカプセルの被覆が圧縮により
破損したことが認められた。
同様の実験をテオフィリン、塩酸フェニルプロパノラ
ミン及びイブプロフェンを用いて行なったが、いずれも
同様の結果が得られた。
「実施例７・エウドラギットRS−100＋可塑剤20％」 イソプロピルアルコール60％、アセトン40％の溶液
に、エウドラギットRS−100を170g溶かして、アクリル
樹脂被覆重合体を形成した。エウドラギントRS−100は
透過性の少ない持続放出性アクリル樹脂調合剤である。
最終重合体濃度は８％であった。この溶液に0.5gの着色
剤（Blue Lake ZLT 2）とタルク17g及びステアリン酸塩
マグネシウム8.5g並びに可塑剤として蓖麻子油34gを添
加した。
44〜800ミクロンの結晶大のテオフィリン1Kgを次の条
件によりアクリル樹脂重合体で被覆した。
条件 エアーフラップ:25％ 入口温度:50℃ 出口（製品）温度:35℃ スプレー空気圧:1.5バール 空気圧:6バール 重合体供給量:400ml/時間 所要時間:5.5時間 被覆した粒子はふるい機（a regular dual−purpose
laboratory sieve shaker,Ari J.Levi Ltd.製）により
分級した。
分級した50〜250ミクロンのマイクロカプセルは、実
施例６と同じ方法で錠剤化した。
「実施例８・咀嚼性錠剤」 人工マウスを使用して、種々の大きさのマイクロカプ
セルの放出特性について測定した。この実験で使用した
人工マウスは、歯と植設した上顎及び下顎からなる、Fr
saco製の人工マウスで、実物大の大きさ及び形状を呈し
たものである。
実施例７に記載したものと同じ成分（正し、可塑剤は
添加してない）により、100〜150ミクロンの被覆粒子群
と、600〜800ミクロンの被覆粒子群とをそれぞれ10mg準
備した。各被覆粒子群のテオフィリンは8.3mgであっ
た。これらを別々に人工マウスにより咀嚼実験した。先
ず、被覆粒子群を人工マウスの下側奥歯上に置き、人工
マウスを、10秒間2Kgの圧力で閉じ、その後、15秒間、
上下の歯を摺り合せてから、薬剤を試験管に回収し、人
工マウス内の残留薬剤は2mlの洗浄水で洗浄してから、
洗浄水と共に試験管に回収し、該試験管を３分間臨床遠
心分離機に掛け、上澄を取除き、試験管中のテオフィリ
ンの量をUV光分機により測定した。測定結果は次のとお
りであった。
600〜800μの被覆粒子群：液中放出テオフィリン 2.04
mg（24.5％） 100〜150μの被覆粒子群：液中放出テオフィリン 24μ
ｇ（0.29％） 上記実験により、17％のエウドラギットRS−100の被
覆層を５分間で通過したテオフィリンは１％以内である
ことが判明した。また、大きな粒子群での顕著な多量の
テオフィリンの放出は、人工マウスによる圧縮及び摺擦
により、マイクロカプセルが破壊されたことを示してお
り、この量は、咀嚼性に不適合なものであった。以上の
結果、少なくもと、小さめの粒子を使用して、これに可
塑剤を添加してより弾力を持たせた方が良いことが判明
した。
この実験の結果、咀嚼性錠剤の形成、特に、持続放出
性マイクロカプセルを咀嚼性錠剤に形成するときは、次
の参考例で示した市販のマイクロカプセルの大きさに対
して、より好適な大きさのマイクロカプセルを使用する
ことにより、より良い結果が得られることが判明した。
以上までの実施例の記載は、本発明の基本的な本質を
示すものであるが、本発明は、これらの実施例に限定さ
れるものではなく、その本質的特徴から逸脱することな
く広い範囲の実施態様が可能である。
「参考例・市販マイクロカプセル」 粒子の大きさとマイクロカプセルの破損との関連を調
べるために市販のマイクロカプセルについて実験した。
前記ふるい機で測定した市販のマイクロカプセルの大き
さは次のとおりであった。
以上のように、市販の被覆粒子は、600〜1000ミクロ
ンの大きさであり、これらを錠剤化すると、圧縮により
マイクロカプセルは完全に破壊され、その放出特性は、
第５図に示した被覆してない薬剤の特性と実質的に一致
した。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１の粘度100のエチルセルロースを用
いたマイクロカプセルの錠剤化前と錠剤化後の放出特性
を示したグラフ図、第２図は実施例２の粘度45のエチル
セルロースを用いたマイクロカプセルの錠剤化前と錠剤
化後の放出特性を示したグラフ図、第３図は実施例３の
粘度10のエチルセルロースを用いたマイクロカプセルの
錠剤化前と錠剤化後の放出特性を示したグラフ図、第４
図は実施例４と持続性アクリル樹脂を用いたマイクロカ
プセルの錠剤化前と錠剤化後の放出特性を示したグラフ
図、第５図は実施例６の粘度10のエチルセルロースと可
塑剤20％を用いたマイクロカプセルの錠剤化前と錠剤化
後および被覆前の放出特性を示すグラフ図である。

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】持続放出性重合体組成物で被覆した活性成
    分の微粒子からなる多数のマイクロカプセル群を圧縮し
    て錠剤化した圧縮錠剤において、前記各マイクロカプセ
    ルの粒径は、前記被覆が前記マイクロカプセルを錠剤化
    する際の圧縮により破壊されないように、不均一でその
    範囲は約５ミクロン乃至約400ミクロン以内とし、前記
    錠剤は水性溶液下では直ちに崩壊して個々の前記マイク
    ロカプセルに分散することを特徴とする持続放出性圧縮
    錠剤。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項のものにおいて、前
    記錠剤は、前記マイクロカプセルと薬学的に認可された
    賦形剤とを混ぜ合わせて圧縮成形したことを特徴とする
    持続放出性圧縮錠剤。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項のものにおいて、前
    記錠剤は、前記マイクロカプセルと前記錠剤の崩壊分散
    性を促進させる薬学的に認可された賦形剤とを混ぜ合わ
    せて圧縮成形したことを特徴とする持続放出性圧縮錠
    剤。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項のものにおいて、前
    記錠剤は、前記マイクロカプセルと水とを反応すると発
    泡する薬学的に認可された賦形剤とを混ぜ合わせて圧縮
    成形したことを特徴とする持続放出性圧縮錠剤。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
    の一項において、前記マイクロカプセルの粒径範囲は約
    30ミクロン乃至約250ミクロン以内としたことを特徴と
    する持続放出性圧縮錠剤。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
    の一項において、前記重合体組成物には約25cps以上の
    粘度を有するエチルセルロースを用いたことを特徴とす
    る持続放出性圧縮錠剤。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
    の一項において、前記重合体組成物には約45cps以上の
    粘度を有するエチルセルロースを用いたことを特徴とす
    る持続放出性圧縮錠剤。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
    の一項において、前記重合体組成物には約100cps以上の
    粘度を有するエチルセルロースを用いたことを特徴とす
    る持続放出性圧縮錠剤。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
    の一項において、前記重合体組成物にはエウドラギット
    を用いたことを特徴とする持続放出性圧縮錠剤。
  10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
    かの一項において、前記重合体組成物は可撓性を向上さ
    せる可塑剤を含有し、前記被覆の厚さは前記活性成分の
    25重量％より少なくなる厚さに形成したことを特徴とす
    る持続放出性圧縮錠剤。
  11. 【請求項１１】特許請求の範囲第10項のものにおいて、
    前記可塑剤の量は前記重合体組成物の15乃至30重量％と
    したことを特徴とする持続放出性圧縮錠剤。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第10項のものにおいて、
    前記可塑剤の量は前記重合体組成物の15乃至20重量％と
    したことを特徴とする持続放出性圧縮錠剤。
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