NO318203B1 - Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon - Google Patents

Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon Download PDF

Info

Publication number
NO318203B1
NO318203B1 NO20005451A NO20005451A NO318203B1 NO 318203 B1 NO318203 B1 NO 318203B1 NO 20005451 A NO20005451 A NO 20005451A NO 20005451 A NO20005451 A NO 20005451A NO 318203 B1 NO318203 B1 NO 318203B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
ethyl
methylbenzylamino
Prior art date
Application number
NO20005451A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005451L (no
NO20005451D0 (no
Inventor
Ingemar Starke
Kosrat Amin
Mikael Dahlstrom
Peter Nordberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab Global Ip
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab Global Ip filed Critical Astrazeneca Ab Global Ip
Publication of NO20005451D0 publication Critical patent/NO20005451D0/no
Publication of NO20005451L publication Critical patent/NO20005451L/no
Publication of NO318203B1 publication Critical patent/NO318203B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Imidazopyridinderivater av formel (I). hvor fenylgruppedelen er substituert, og hvor imidazopyridingruppedelen er substituert med karboksamidgruppe i 6-stilling, som inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan anvendes i forebyggelsen og behandlingen av gastrointestinale infiammatoriske sykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som inhibere eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon kan og således benyttes i forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Ifølge ytterligere aspekter angår oppfinnelsen forbindelser for bruk i terapi; fremgangs-måter for fremstilling av slike nye forbindelser; farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel; og anvendelsen av de aktive forbindelsene i fremstillingen av legemidler for den ovenfor angitte medisinske bruk. Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter for bruk i fremstillingen av de nye forbindelsene.
Substituerte imidazo[l,2-a]pyridiner som er nyttige i behandlingen av peptisk ulcus sykdommer er kjent innen teknikken, f.eks fra EP-B-0033094 og US 4.450.164 (Schering Corporation); fra EP-B-0204285 og US 4.725.601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); og fra publikasjoner av J.J. Kaminski et al. i Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892,1985; vol. 30,2031-2046,1987; vol. 30, 2047-2051,1987; vol. 32,1686-1700, 1989; og vol. 34, 533-541,1991).
For en oversikt over farmakologien angående mavesyrepumpen (H"^ K<+->ATPasen) se Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.
Det har overraskende blitt funnet at forbindelser av formel I, som er imidazopyridinderivater hvor fenylgruppedelen er substituert, og hvor imidazopyridingruppedelen er substituert med en karboksamidgruppe i 6-stillingen, er spesielt effektive som inhibitorer av den gastrointestinale H^lC^-ATPasen og derved som inhibitorer av mavesyresekresjon.
Ifølge et aspekt angår oppfinnelsen således forbindelser av den generelle formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor
R<1> er
(a) H,
(b) CH3) eller
(c) CH2OH;
R<2> er
(a) CH3 eller
(b) CH2CH3;
R<3> er
(a) C,-C6 alkyl,
R<4> er
(a) H
(b) C,-Q alkyl,
R<5> er
(a) H, eller
(b) halogen;
R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre valgt balnt H, hydroksy, C(=NH)NH2, C1-C10-alkyl, di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl-Ct-C6-alkyl, hydroksy-Ci-Ce-alkoksy-Ci-Ce-alkyl, karboksy-Ci-Ce alkylkarbonyl oksy-CrC6-alkyl, Ci-Cio-alkoksy-C]-C6 alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-Ce-alkyl der fenylgruppen er substituert med en eller flere substituenter valgt blant hydroksy, Ci-C6-alkoksy og trifluormetyl, naftyl-C|-C6-alkyl-karboksamid-C|-C6-alkyl, imidazolyl-Ci-C6-alkyl, pyridyl-CrC6-alkyl, indolyl-Ci-C6-alkyl, substituert med d-Ce-alkoksy, morfolinyl-Ci-Ce-alkyl, fenyl substituert med C]-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, di-Ci-C6-alkylamin eller aminosulfonyl, eller R<6> og R<7> sammen med N-atomet hvortil de er bundet danner en morfolin-, pyrrolidin-, piperidin-, piperazinring der ringen eventuelt kan være substituert med Ci-Ce-alkyl, hydroksy, karboksamid, Ci-C6-alkylkarbonyl eller fenyl, eller ringen kan være kondensert med en benzenring,, forutsatt at minst én av Re og R7 ikke kan være H, Ci-C6 alkyl, hydroksylert Ci-Ce alkyl eller Ci-C6 alkoksysubstituert C|-C6 alkyl, og
X er
(a) NH.
Den heri benyttede betegnelse "Ci-Ce alkyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer. Eksempler på nevnte Q-Ce inkluderer metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, t-butyl og rettkjedet og forgrenet pentyl og heksyl.
Betegnelsen "halogen" inkluderer fluor, klor, brom og iod.
Både de rene enantiomerene, racemiske blandingene og ulike blandingene av to enantiomerer omfattes av oppfinnelsen. Det skal forstås at alle de mulige diastereomere fonnene (rene enantiomerer, racemiske blandinger og ulike blandinger av to enantiomerer) omfattes av oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også derivater av forbindelsene av formel I som har den biologiske funksjonen til forbindelsene av formel I, slik som prodrugs.
Det vil også forstås av fagfolk innen teknikken at selv om det er derivater av forbindelsen av formel I som ikke er i besittelse av farmakologisk aktivivitet som sådanne, så kan de administreres parenteralt eller oralt og deretter metaboliseres i kroppen til dannelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er farmakologisk aktive. Slike derivater kan derfor beskrives som "prodrugs". Alle prodrugs av forbindelser av formel I omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Avhengig av prosessbetingelsene oppnås sluttproduktene av formel I enten i nøytral eller saltform. Både den frie basen og saltene av disse sluttproduktene omfattes av oppfinnelsen.
Syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte omdannes til den frie basen ved anvendelse av basiske midler slik som alkali eller ved ioneveksling. Den frie basen som oppnås kan også danne salter ved organiske og uorganiske syrer.
I fremstillingen av syreaddisjonssalter anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er hydrohalogensyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybenzosyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre eller naftalensulfonsyre.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de av formel I hvor R<1> er CH3 eller CH2OH; R2 er CH3 eller CH2CH3; R<3> er CH3 eller CH2CH3; R<4> er CH3 eller CH2CH3; R<5>erH, Br, Cl eller F.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er:
• 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinolkarbonyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin • N-(4-etoksyfenyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • N-[2-(dimetylamin)-2-oksoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-yl)(4-metylpiperazino)metanon • 1 -((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrrolidinkarboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksy-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridih-6-karboksamid • (2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroksyetoksy)etyl)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroksy-1 -pyrrolidinyl)metanon • N-(3,4-dihydroksyfenetyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino-3-(hydroksymetyl)-2-metyl-6-(morfolino-karbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin • N-((8-(2-etyl-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin • 4-(2-(((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)etoksy)-4-oksobutansyre.
Fremstilling
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter følgende trinn:
a) Forbindelser av formel II
hvor R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og X er som definert i formel I, kan hydrolyseres under standard
betingelser til den tilsvarende karboksylsyren av formel III
b) Forbindelser av formel III hvor R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og X er som definert i formel I, kan omsettes med aminoforbindelser av formel IV
hvor R6 og R<7> er som definert for formel I, i nærvær av en koblingsreagens til de tilsvarende amidforbindelser av formel I. Reaksjonen kan utføres i et inert oppløsnings-middel under standard betingelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktforbindelser av den generelle formel II.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den generelle formel II hvor C er NH, omfatter følgende trinn:
a) Forbindelser av den generelle formel V
kan omsettes med aminoforbindelser av den generelle formel IV hvor R<6> og R<7> begge er hydrogen, til det tilsvarende amid av formel VI. Reaksjonen kan utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel. b) Forbindelser av den generelle formel VI kan omsettes med ammoniakk til forbindelser av den generelle formel VII hvor R<6> og R<7> begge er hydrogen. Reaksjonene kan utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel. c) Forbindelser av formel VII kan reduseres f.eks ved bruk av hydrogen og en katalysator slik som Pd/C, til forbindelser av formel VIII
hvor R<6> og R<7> begge er hydrogen. Reaksjonen kan utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel.
d) Imidazo[l,2-a]pyridinforbindelsene av formel X kan fremstilles ved omsetning av forbindelser av den generelle formel VIII med forbindelser av den generelle formel
IX
hvor R<2> er som definert for formel I og Z er en avspaltningsgruppe slik som halogen, mesyl, tosyl og R<9> representerer H, CH3 eller en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5 osv.
Reaksjonen utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel slik som aceton, acetonitril, alkohol, dimetylformamid osv, med eller uten en base.
e) Forbindelser av formel X kan omsettes med forbindelser av formel XI,
hvor R<3>, R<4> og R<5> er som definert for formel I og Y er en avspaltningsgruppe, slik som
et halogenid, tosyl eller mesyl, til forbindelsene av formel XII
hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert for formel I og R6 og R<7> er begge hydrogen og R<9 >er H, CH3 eller en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5, osv. Det er hensikts-messig å utføre denne reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol eller dimetylformamid med eller uten en base. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin. f) Reduksjon av forbindelser av den generelle formel XII hvor R<9> er en estergruppe f.eks ved anvendelse av litiumborhydrid i et inert oppløsningsmiddel slik som tetra-hydrofuran eller dietyleter, til forbindelsen av den generelle formel I hvor R<1> er CH2OH og R6 og R<7> er begge hydrogen.
Medisinsk anvendelse
Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen forbindelser av formel I for bruk i terapi, spesielt for bruk mot gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse av formel I i fremstillingen av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon, eller for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således anvendes for forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer og mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr inkludert mennesker, slik som gastritt, gastrisk ulcus, duodenal ulcus, refluks øsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Videre kan forbindelsene benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser hvor gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig, f.eks hos pasienter med gastrinomer og hos pasienter med akutt øvre gastro-intestinal blødning. De kan også benyttes av pasienter som befinner seg i situasjoner med intenstiv pleie, og pre- og post-operativt for å forebygge syreaspirasjon og stress-ulcerasjon.
Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer innenfor et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks hver pasients individuelle behov, administrasjonsveien og sykdommen. Orale og parenterale doser vil generelt være i området 5 til 1000 mg per dag av aktiv substans.
Farmasøytiske formuleringer
Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes i formuleringer sammen med andre aktive bestanddeler, f.eks antibiotika slik som amoxicillin.
For klinisk bruk formuleres forbindelsene ifølge oppfinnelsen til farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller annen administrasjonsmåle. Den farma-søytiske formuleringen inneholder minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bestanddeler. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farma-søytiske preparatene er et ytterligere formål med oppfinnelsen. Mengden av aktive forbindelser er vanligvis mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,1 og 20 vekt-% i preparater for parenteral bruk og fortrinnsvis mellom 0,1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.
Ved fremstillingen av farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med faste, pulverformige bestanddeler slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin eller en annen egnet bestanddel, samt med desintegreirngsmidler og smøremidler slik som magnesium-stearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen prosesseres deretter til granuler eller presses til tabletter.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett eller annen egnet vehikkel for myke gelatinkapsler. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med faste pulverformige bestanddeler slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles (i) i form av suppositorier som inneholder den aktive substansen blandet med en nøytral fettbase; (ii) i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive substansen i en blanding med en vegetabilsk olje, paraffinolje eller annen egnet vehikkel for rektale gelatinkapsler; (iii) i form av et nylaget mikroenema; eller (iv) i form av en tørr mikroenemaformulering for rekonstituering i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,1 til 20 vekt-% av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukkeralkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol. Slike flytende preparater kan om ønsket inneholde fargemidler, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose eller annet fortykningsmiddel. Flytende preparater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliserende bestanddeler og/eller buffrende bestanddeler og utleveres i enhetsdoser i form av ampuller eller medisinflasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel ekstemporert før bruk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i formuleringer, sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk, med andre aktive bestanddeler, f.eks for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i maveslimhinnen hos mennesker. Slike andre aktive bestanddeler kan være antimikrobielle midler, spesielt: • pMaktamantibiotika slik som amoxicillin, ampicillin, cefalotin, ceflaklor eller cefiksim; • makrolider slik som erytromycin eller claritromycin;
tetracykliner slik som tetracyklin eller doksycyklin;
aminoglykosider slik som gentamycin, kanamycin eller amikacin;
kinoloner slik som norfloksasin, ciprofloksasin eller enoksacin;
andre slik som metronidazol, nitrofurantoin eller kloramfenikol; eller preparater inneholdende vismutsalter slik som vismutsubcitrat, vismutsub-salicylat, vismutsubkarbonat, vismutsubnitrat eller vismutsubgallat.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk med antacider slik som aluminiumhydroksyd, magnesiumkarbonat og magnesiumhydroksyd eller alginsyre, eller sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk, med farmasøytika som inhiberer syresekresjon, slik som H2-blokkere (f.eks cimetidin, ranitidin), ^/K^ATPase-inhibitorer (f.eks omeprazol, pantoprazol, lansoprazol eller rabeprazol), eller sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk, med gastroprokinetika (f.eks cisaprid eller mosaprid).
Mellomprodukter
Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen nye mellomproduktforbindelser som er nyttige i syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen innbefatter således
(a) en forbindelse av formel XVIII
hvor R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og X er som definert for formel I, (b) en forbindelse av formel VIII
hvor R<2>, R6 og R7 er som definert for formel I, og R<9> er H, CH3 eller en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5j osv;
(c) en forbindelse av formel X
hvorR<z>,R<J>,R<*>,R<3>,R° og R er som definert for formel I og R er en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5 osv.
EKSEMPLER
1. FREMSTILLING AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN
Eksempel 1.1
Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (0,15 g, 0,44 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat
(TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml). Morfolin (0,12 g, 1,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en kolonne med silisiumdioksydgel og rensing ved kromatografi ved anvendelse av etylacetatmetylenklorid (1:1) som elueringsmiddel ga 0,12 g (66 %) av det ønskede produktet.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
Eksempel 1.2
Syntese av N-(4-etoksyfenyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,15 g, 0,44 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml). 4-etoksyanilin (0,19 g, 1,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble tilsatt til en kolonne med silisiumdioksydgel og ble renset ved kromatografi ved anvendelse av metylenklorid:metanol (95:5) som elueringsmiddel. Resten ble behandlet med en varm blanding av heksan:etylacetat (2:1) og produktet ble frafiltrert og tørket og dette ga 0,14 g (74 %) av den ønskede forbindelsen som hvite krystaller.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,65 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
Eksempel 1.3
Syntese av N-[2-(dimetylamin)-2-oksoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,13 g, 0,38 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,12 g, 0,38 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml). N,N-dimetyl-2-metylaminoacetamid (0,088 g, 0,38 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av metylenkloird:metanol som elueringsmiddel (95:5) og dette ga 80 mg (48 %) av tittelproduktet.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 4,35 (bs, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s,lH).
Eksempel 1.4
Syntese av (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-yI)(4-metylpiperazino)metanon
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,5 g, 1,48 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N\N'-telTameryluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,48 g, 0,15 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (20 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min. N-metylpiperazin (0,16 g, 1,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel ga 0,46 g (74 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 (bs, 4H), 2,71 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,65 (bs, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
Eksempel 1.5
Syntese av l-((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrrolidinkarboksamid
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-^^
(0,15 g, 0,44 mmol), o-benzo1ria2ol-l-yl-N,N,N\N'-tetrame1yluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) og trietylamin (0,05 g, 0,5 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml) og blandingen ble omrørt i 10 min. (S)-prolinamid (0,016 g, 0,45 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (9:1) som elueringsmiddel og krystallisering fra dietyleter ga 0,07 g (36 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 5 1,21 (t, 3H), 2,1-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,94 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,19 (m, 3H), 7,54 (s, 1H).
Eksempel 1.6
Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksy-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksarnid
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridm^
(0,15 g, 0,45 mmol), o-benzotriazoI-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol), trietylamin (0,1 g, 0,99 mmol) og hydroksylaminhydro-klorid (0,031 g, 0,46 mmol) i dimetylformamid (5 ml).
TIttelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.5 (utbytte: 0,016 g, 10 %).
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 1,15 (bs, 3H), 2,25 (bs, 9H), 2,6 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,45 (bs, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,75 (bs, 1H).
Eksempel 1.7
Syntese av (2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroksyetoksy)etyl)-2r3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazoI-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) og 2-(2-aminoetoksy)etanol (0,2 g, 1,9 mmol) i metylenklorid (10 ml).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.5 (utbytte: 0,24 g, 80 %).
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 1,25 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2(m,4H), 7,5 (s, 1H).
Eksempel 1.8
Syntese av (8-(2-etyI-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)
(3-bydroksy-l-pyrrolidinyl)metanon
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l)2-a]pyridin-6-karboksylsyre (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N\N'-tetrameryluroniumterrafluorborat (TBTU (0,14 g, 0,44 mmol) og 3-pyrrolidinol (0,12 g, 1,4 mmol) i metylenklroid (10 ml).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse eksempel 1.4. Krystallisering fra etylacetatrheksan (2:1) (utbytte: 0,24 g, 80 %). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,23 (t, 3H), 1,93 (bs, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,51-2,89 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,38-4,55 (m, 1H), 5,04 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 3H), 7,51 (s, 1H).
Eksempel 1.9
Syntese avN-(3,4-dihydroksyfenetyl)-8-(2-eryl-6-metyIbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-irnidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,15 g, 0,44 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (10 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min. 3,4-dihydroksyfenetylamin (0,27 g, 1,4 mmol) og trietylamin (0,28 g, 1,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel og krystallisering fra acetonitril ga 0,059 g (28 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 1,15 (t, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65-2,74 (m, 4H), 3,41 (q, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Eksempel 1.10
Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino-3-(hydroksymetyl)-2-metyl-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin
8-(2-etyl-6-metylbenzylammo karboksylsyre (0,012 g, 0,034 mmol), o-benzotraizol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,011 g, 0,034 mmol) og morfin (0,009 g, 0,1 mmol) i metylenklorid (1 ml).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.1 (utbytte: 0,008 g, 56 %).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,23 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 3.74 (bs, 8H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,02 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,06-7,22 (m, 3H), 7.75 (d, 1H).
Eksempel 1.86
Syntese av N-((8-(2-etyl-6-metylbenzyl)amino)-l,2-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,5 g, 1,5 mmol), diisopropyletylamin (0,57 g, 1,5 mmol) og guanidinkarbonat (0,53 g, 2,9 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (10 ml). o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetra-metyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 50°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkIorid:metanol (100:15) som elueringsmiddel og krystallisering fra dietyleter ga 0,12 g (21 %) av tittelforbindelsen. 1 H-NMR (500 MHz, CDC13): 5 1,1 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (1, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,8 (bs, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
Eksempel 1.87
Syntese av 4-(2-(((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetyIimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)etoksy)-4-oksobutansyre
2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksyetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid (250 mg, 0,263 mmol) og ravsyreanhydrid (100 mg, 1,00 mmol) ble tilsatt til 7 ml aceton. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 48 timer. Det utfelte produktet ble frafiltrert og vasket med aceton og eter og dette ga 288 mg (91 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (500 MHz, DMSO): 8 1,16 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,70 (q, 2H), 3,54 (q, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 12,25 (s, 1H).
Eksempel 11-85 ble fremstilt ved parallellsyntese ved bruk av følgende metode:
Oppløsning A: 0,149 mmol i 1 ml dimetylformamid
Oppløsning B (TBTU): 0,297 mmol i 1 ml dimetylformamid
Oppløsning C + D: amin (C) (0,297 mmol i 1 ml dimetylformamid) + TEA (D) (0,594 mmol i 1 ml dimetylamin)
Til en oppløsning A (300 ul) ble det tilsatt oppløsning B (150 (il) og oppløsning C+D (150 (il). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rysting ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklor-metan/metanol (9/1) (600 ul) og ble filtrert gjennom en plugg av silisiumdioksydgel (100 mg) og gelen ble vasket med diklormetan/metanol (9/1) (0,5-1,0 ml). Filtratet ble inndampet under redusert trykk og dette ga de ønskede forbindelsene. (Forbindelsene ble om nødvendig renset ved preparativ HPLC).
Analysene av eksemplene ble foretatt ved HPLC og forbindelsene ble identifisert ved LC-massespektroskopi. Alle forbindelser fremstilt i eksempel 11-85 viste et masse-spektrum som bekreftet den foreslåtte struktur.
Som utgangsforbindelse A i reaksjonene ble følgende forbindelser benyttet:
Som utgangsforbindelse C i reaksjonen ble følgende aminer benyttet:
Eksemplene 11-85 ble fremstilt ifølge reaksjonsskjema 1.
Det primære eller det sekundære aminnitrogenet er det nitrogen som er involvert i reaksjonen.
f.eks Al + C5 -» Eksempel 27
2. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 2.1
Syntese av 8-(2-etylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre
8-(2-etylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid (1,0 g, 0,0031 mol) og natriumhydroksyd (1,2 g, 0,031 mol) ble oppløst i etanol (95 %) (30 ml) og ble tilbakeløpskokt natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble tilsatt vann. pH-verdien ble justert til 7 ved tilsetning av kons. HC1 (2,6 ml) og det faste stoffet som ble utfelt ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket og dette ga 1,0 g (99 %) av tittelforbindelsen.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,95 (s, 1H).
Eksempel 2.2
Syntese av 8-(2,6-dietyibenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre
8-(2,6-dietylbenzyIamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid (1,5 g, 0,0043 mol) og natriumhydroksyd (1,7 g, 0,043 mol) ble oppløst i etanol (95 %) (30 ml).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.4. (Utbytte: 1,5 g, 99 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1,14 (t, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,67 (q, 4H), 4,37 (d, 2H), 4,89 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 8,09 (s, 1H)
Eksempel 2.3
Syntese av 8-(2,6-dimetyl-4-lfuorbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre
8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid-mesylat (1,47 g, 0,0034 mol) og natriumhydroksyd (1,7 g, 0,034 mol) ble oppløst i etanol (95%) (30 ml).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 2.1. (Utbytte: 1,1 g, 95 %)
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2,23 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 4,31 (d, 2H), 5,04 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,02 (s, 1H).
Eksempel 2.4
Syntese av 8-(2-isopropyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimeryIimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre
8-(2-isopropyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid-mesylat (1,2 g, 0,0027 mol) og natriumhydroksyd (1,1 g, 0,027 mol) ble oppløst i etanol (95 %) (25 ml).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 2.1. (Utbytte: 1,1 g, 95 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 1,69 (d, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,90 (d, 2H), 5,48 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 8,60 (s, 1H)
Eksempel 2.5
Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre
8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksamid-mesylat (11,0 g, 0,025 mol) og natriumhydroksyd (7,0 g, 0,17 mol) ble oppløst i etanol (95 %) (120 ml) og ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann (150 ml). pH-verdien ble justert til 5 ved tilsetning av kons. HC1 og eddiksyre og det faste stoffet som ble utfelt ble isolert ved filtrering, vasket med vann og aceton, og tørket og dette ga 7,6 g (88 %) av tittelforbindelsen.
'H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H)
Eksempel 2.6
Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzyIamino)-3-hydroksymetyl-2-metylimidazo[l,2-a] pyridin-6-karboksylsyre
8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid (0,02 g, 0,057 mmol) og natriumhydroksyd (0,02 g, 0,29 mmol) ble oppløst i etanol (95 %) (1 ml) og ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann (1 ml). pH-verdien ble justert til 5 ved tilsetning av eddiksyre og det faste stoffet som ble utfelt ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket og dette ga 0,012 g (60 %) av tittelforbindelsen.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,55 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,06-7,24 (m, 3H), 8,15 (s, 1H).
BIOLOGISKE TESTER
1. In vitro-forsøk
Syresekresjonsinhibering i isolerte gastriske kjertler fra kanin
Inhiberende effekt på syresekresjon in vitro i isolerte gastriske kjertler fra kanin ble målt som beskrevet av Berlindh et al (1976) Acta Physiol. Scand. 97,401-414.
Bestemmelse av H<+>,K<+->ATPase-aktivitet
Membranvesikler (2,5 til 5 ug) ble inkubert i 15 min ved +35°C i 18 mm Pipes/Tris-buffer pH 7,4 inneholdende 2 mM MgCl2,10 mM KC1 og 2 mM ATP. ATPase-aktiviteten ble estimert som frigivning av uorganisk fosfat fra ATP, som beskrevet av LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85,86-89.
2. In vivo-forsøk
Inhiberende effekt på syresekresjon i hunnrotter
Hunnrotter av Sprague-Dawley-stammen ble benyttet. De utstyres med kanylert fistel i maven (lumen) og den øvre delen av duodenum, for oppsamling av henholdsvis gastriske sekreter og administrasjon av testsubstanser. Det gis anledning til en restitueringsperiode på 14 dager etter inngrep før begynnelse av testing.
Før sekresjons tes ter tas for fra dyrene, men ikke vann i 20 timer. Maven vaskes gjentatte ganger gjennom den gatriske kanylen med ledningsvann (+37°C), og 6 ml Ringer-glukose gitt subkutant. Syresekresjon stimuleres med infusjon i løpet av 2,5-4 timer (1,2 ml/time, subkutant) av pentagastrin og karbakol (henholdsvis 20 og 110 nmol/kg-time), og i løpet av denne tiden oppsamles gastriske sekreter i 30-min-fraksjoner. Testsubstansene eller vehikkel gis enten ved 60 min etter stimuleirngsstart (intravenøs og intraduodenal dosering, 1 ml/kg), eller 2 timer før stimuleirngsstart (oral dosering, 5 ml/kg, gastrisk kanyle lukket). Tidsintervallet mellom dosering og stimulering kan økes for å studere virkningsvarigheten. Mavesaftprøver titreres til pH 7,0 med NaOH, 0,1 M, og syreproduksjon beregnes som produktet av titreringsmiddel-volum og -konsentrasjon.
Ytterligere beregninger baseres på gruppemiddelverdiresponser fra 4-6 rotter. I tilfellet for administrasjon under stimulering; syreproduksjonen i løpet av perioden etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel uttrykkes som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i 30-min-perioden forut for administrasjon settes til 1,0. Prosent inhibering beregnes fra fraksjonsresponsene utløst av testforbindelse og vehikkel. I tilfellet for administrasjon før stimulering; prosent inhibering beregnes direkte fra syreproduksjon registrert etter testforbindelse og vehikke.
Biotilgjengelighet i rotte
Voksne rotter av Sprague-Dawley-stammen benyttes. En til tre dager før forsøkene prepareres alle rottene ved kanylering av den venstre karotidarterien under anestesi. Rottene som benyttes for intravenøse forsøk blir også kanylert i lårvenen (Popovic
(1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanylene eksterioriseres ved halsgropen.
Blodprøver (0,1-0,4 g) trekkes gjentatte ganger fra karosidarterien ved intervaller opptil 5,5 timer etter gitt dose. Prøvene fryses inntil analyse av testforbindelsen.
Biotilgjengelighet bestemmes ved beregning av kvotienten mellom arealet under blod/ plasma-konsentrasjons (AUC)-kurven etter (i) intraduodenal (i.d.) eller oral (p.o.) administrasjon og (ii) intravenøs (i.v.) administrasjon fra henholdsvis rotte eller hund.
Arealet under blodkonsentrasjons- vs. tidskurven, AUC, bestemmes ved bruk av log/lineær trapesoidregelen og ekstrapoleres ved uendelig ved å dividere den sist bestemte blodkonsentrasjonen med elimineringshastighetskonstanten i den terminale fasen. Den systemiske biotilgjengeligheten (F %) etter intraduodenal eller oral administrasjon beregnes som F (%) = (AUC (p.o. eller i.d.) / (AUC (i.v.)) x 100.
Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjengelighet i bevisst hund
Labrador retriver- eller Harrier-hunder av begge kjønn anvendes. De utstyres med en duodenal fistel for administrasjon av testforbindelser eller vehikkel og en kanylert gastrisk fistel eller en Heidenhaim-pose for oppsamling av gastrisk sekret.
Før sekresjonstester fastes dyrene i ca 18 timer, men det gis fri adgang til vann. Mavesyresekresjon stimuleres i opptil 6,5 timer ved infusjon av histamindihydroklorid (12 ml/time) ved en dose som frembringer omkring 80 % av den individuelle maksimale sekresjonsrespons, og mavesyre oppsamles i fortløpende 30-min-fraksjoner. Testsubstans eller vehikkel gis oralt, i.d. eller i.v., 1 eller 1,5 timer etter histamininfusjons-start, i et volum på 0,5 ml/kg kroppsvekt. I tilfellet for oral administrasjon skal det påpekes at testforbindelsen administreres til syresekresjonshovedmagen i hunden ved Heidenhaim-pose.
Mavesyreprøvenes surhet bestemmes ved titrering til pH 7,0 og syreproduksjonen beregnes. Syreproduksjonen i oppsamlingsperiodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel uttrykkes som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i fraksjonen forut for administrasjon settes til 1,0. Prosent inhibering beregnes fra fraksjonsresponser utløst av testforbindelse og vehikkel.
Blodprøver for analysen av testforbindelsekonsentrasjon i plasma tas ved intervaller på opptil 4 timer etter dosering. Plasma separeres og fryses innen 30 min etter oppsamling og blir senere analysert. Den systemiske biotilgjengeligheten (F %) etter oral eller i.d. administrasjon beregnes som beskrevet ovenfor i rottemodellen.

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> er (a) H, (b) CH3, eller (c) CH2OH; R<2> er (a) CH3 eller (b) CH2CH3; R<3> er (a) Ci-C6 alkyl, R<4> er (c) H (d) C,-C6 alkyl, R5 er (c) H, eller (d) halogen; R<6> og R7 er uavhengig av hverandre valgt balnt H, hydroksy, C(=NH)NH2, C1-C10-alkyl, di-CrC6-alkylaminokarbonyl-Ci-C6-alkyl, hydroksy-C]-Ce-alkoksy-Ci-C6-alkyl, karboksy-Ci-Ce alkylkarbonyl oksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Cio-alkoksy-Ci-Ce alkyl, C|-C6-alkoksykarbonyl-C]-C6-alkyl, fenyl-Ci-Ce-alkyl der fenylgruppen er substituert med en eller flere substituenter valgt blant hydroksy, Ci-C6-alkoksy og trifluormetyl, naftyl-Ci-Ce-alkyl-karboksamid-Ci-Ce-alkyl, imidazoIyl-Ci-Ce-alkyl, pyridyI-Ci-C6-alkyl, indolyl-Ci-Ce-alkyl, substituert med Ci-Ce-alkoksy, morfolinyl-Ci-Ce-alkyl, fenyl substituert med Ci-C6-alkyl, C|-C6-alkoksy, di-Ci-Ce-alkylamin eller aminosulfonyl, eller R<6> og R7 sammen med N-atomet hvortil de er bundet danner en morfolin-, pyrrolidin-, piperidin-, piperazinring der ringen eventuelt kan være substituert med Ci-Ce-alkyl, hydroksy, karboksamid, C]-C6-alkylkarbonyl eller fenyl, eller ringen kan være kondensert med en benzenring,, forutsatt at minst én av Re og R7 ikke kan være H, Cr Ce alkyl, hydroksylert Ci-Ce alkyl eller Ci-Ce alkoksysubstituert C1-C6 alkyl, og X er (a) NH.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er CH3 eller CH2OH; R<2> er CH3 eller CH2CH3; R<3> er CH3 eller CH2CH3; R<4> er CH3 eller CH2CH3; R<5> er H, Br, Cl eller F.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er: • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinolkarbonyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin • N-(4-etoksyfenyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • N-[2-(dimetylamin)-2-oksoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazof 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-yl)(4-metylpiperazino)metanon • 1 -((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrrolidinkarboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksy-2,3-dimetylimid 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • (2-etyl-6-metylbenzylarnino)-N-(2-(2-hydroksyetoksy)etyl)-2,3-dimetylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-6-karboksamid • (8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroksy-1 -pyrrolidinyl)metanon • N-(3,4-dihydroksyfenetyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo [ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino-3-(hydroksymetyl)-2-metyl-6-(morfolino-karbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin • N-((8-(2-etyl-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin • 4-(2-(((8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6- yl)karbony])amino)etoksy)-4-oksobutansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den er i form av et hydroklorid- eller mesylatsalt.
5. Produkter, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og minst ett antimikrobielt middel som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i forebyggelsen eller behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
6. Produkter, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og minst én protonpumpeinhibitor som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i forebyggelsen eller behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor X er NH, karakterisert ved a) hydrolysering av en forbindelse av formel II hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og X er som definert i krav 1, under standard betingelser, til den tilsvarende karboksylsyreforbindelsen av formel III b) omsetning av en forbindelse av formel III med en aminoforbindelse av formel IV hvor R og R er som definert i krav 1, i nærvær av en kobhngsreagens i et inert oppløsningsmiddel og under standard betingelser, til den tilsvarende amidforbindelsen.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor X er NH og R' er H eller CH3, karakterisert ved a) omsetning av en forbindelse av formel II med en alkoholforbindelse av den generelle formel Rl0-OH, hvor R<10> er en alkylgruppe under standardbetingelser, til en forbindelse av formel XI b) omsetning av en forbindelse av formel XI hvor R<10> er en alkylgruppe, med ammoniakk i et inert oppløsningsmiddel under standard betingelser, til en forbindelse av formel XII c) redusering av en forbindelse av formel XII hvor R<10> er en alkylgruppe i et inert oppløsningsmiddel under standard betingelser, til en forbindelse av formel XIII d) omsetning av en forbindelse av formel XIII hvor R<10> er en alkylgruppe, med en forbindelse av formel XIV hvor R<2> er som definert i krav 1,2 er en avspaltningsgruppe og R<11> representerer H eller CH3, i et inert oppløsningsmiddel med eller uten en base, til en forbindelse av formel XV e) omsetning av en forbindelse av formel XV hvor R<10> er en alkylgruppe, R<2> er som definert i krav 1 og R11 er H eller CH3, med en forbindelse av formel IX hvor R<3>, R<4> og R<5> er som definert i krav 1, og Y er en avspaltningsgruppe, i et inert oppløsningsmiddel med eller uten en base, til en forbindelse av formel VI f) omsetning av en forbindelse av formel XVI hvor R<2>, R3, R<4> og R<5> er som definert i krav 1, R10 er en alkylgruppe og Rn er H eller CH3, med en forbindelse av formel III hvor R<6> og R<7> er som definert i krav 1, under standard betingelser, til en forbindelse av formel I hvor R<1> er H eller CH3 og X er NH.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert veda) behandling av en forbindelse av formel XVII hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og X er som definert i krav 1 og R<10> er en alkylgruppe, med syre eller base under standard betingelser, til en forbindelse av formel XVIII b) omsetning av en forbindelse av formel XVIII hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og X er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel III hvor R<6> og R<7> er som definert i krav 1, i nærvær av en koblingsreagens i et inert oppløsningsmiddel under standard betingelser, til en forbindelse av formel I.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i terapi.
11. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 som aktiv bestanddel i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylor i slimhinne hos mennesker, hvor saltet er tilpasset for administrasjon i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.
15. Farmasøytisk formulering for bruk i inhiberingen av mavesyresekresjon, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4.
16. Farmasøytisk formulering for bruk i behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4.
17. Farmasøytisk formulering for bruk i behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i slimhinne hos mennesker, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk eller sammen med minst ett antimikrobielt middel.
18. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel VIII hvor R<2>, R<6> og R7 er som definert i krav 1, og R<9> er H, CH3 eller en estergruppe.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel X hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1, og R<9> er en estergruppe.
20. 44 Forbindelse t , XVffl ' k a r • «c . e r , , , r ( V e d «den har W, hvorR'iRaR3 , i
NO20005451A 1998-04-29 2000-10-27 Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon NO318203B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801526A SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 New compounds
PCT/SE1999/000662 WO1999055705A1 (en) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005451D0 NO20005451D0 (no) 2000-10-27
NO20005451L NO20005451L (no) 2000-12-27
NO318203B1 true NO318203B1 (no) 2005-02-14

Family

ID=20411154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005450A NO317262B1 (no) 1998-04-29 2000-10-27 Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon, farmasoytisk formulering som inneholder slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav, og mellomprodukter.
NO20005451A NO318203B1 (no) 1998-04-29 2000-10-27 Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005450A NO317262B1 (no) 1998-04-29 2000-10-27 Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon, farmasoytisk formulering som inneholder slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav, og mellomprodukter.

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6313136B1 (no)
EP (4) EP1491542B1 (no)
JP (2) JP3883383B2 (no)
KR (3) KR100595806B1 (no)
CN (2) CN1165535C (no)
AR (2) AR015769A1 (no)
AT (4) ATE372340T1 (no)
AU (2) AU769190B2 (no)
BR (2) BR9909996B1 (no)
CA (2) CA2329921A1 (no)
CZ (2) CZ292567B6 (no)
DE (4) DE69927803T2 (no)
DK (2) DK1073656T3 (no)
EE (2) EE04916B1 (no)
ES (2) ES2252975T3 (no)
HK (5) HK1033457A1 (no)
HU (2) HUP0102425A3 (no)
ID (2) ID27530A (no)
IL (4) IL139200A0 (no)
IS (2) IS5684A (no)
MY (2) MY121389A (no)
NO (2) NO317262B1 (no)
NZ (2) NZ507638A (no)
PL (2) PL195000B1 (no)
RU (2) RU2235725C2 (no)
SA (2) SA99200064B1 (no)
SE (1) SE9801526D0 (no)
SI (1) SI1073656T1 (no)
SK (2) SK285768B6 (no)
TR (4) TR200003149T2 (no)
TW (2) TWI250159B (no)
UA (2) UA67769C2 (no)
WO (2) WO1999055706A1 (no)
ZA (2) ZA200005796B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0100295D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100296D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100297D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
CA2434835A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Astrazeneca Ab Novel modified released formulation
MXPA03007888A (es) * 2001-03-08 2003-12-04 Astrazeneca Ab Compuestos para tratamiento y prevencion de ulcera gastrica inducida por medicamentos.
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
TWI351405B (en) 2002-09-19 2011-11-01 Schering Corp Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase
MXPA05005117A (es) 2002-11-19 2005-07-01 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas 8-sustituidas.
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
SE525349C2 (sv) * 2003-06-23 2005-02-08 Volvo Penta Ab Utombordsdrev för båtar
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
SE0301905D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect
SE0301903D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CN1874772A (zh) * 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
SE0303451D0 (sv) * 2003-12-18 2003-12-18 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005070927A2 (en) * 2004-01-26 2005-08-04 Altana Pharma Ag 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyridines as gastric acid secretion inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
KR20070086294A (ko) * 2004-12-17 2007-08-27 화이자 인코포레이티드 산 펌프 길항물질로 유용한 크로만 유도체
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2006101455A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
TW200700064A (en) * 2005-03-24 2007-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006323025B2 (en) 2005-12-05 2012-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of a c-Met/HGFR inhibitor
PL1959955T3 (pl) 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
BRPI0708808A2 (pt) * 2006-03-17 2011-06-14 Raqualia Pharma Inc Derivados de cromano
EP2054036B1 (en) 2006-07-24 2019-12-18 Singh-Broemer and Company, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
WO2008059373A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
EP1974729A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
GB2471619B (en) * 2008-03-31 2012-10-31 Council Scient Ind Res Method for the simultaneous preparation of 3-acetoxy-17-acetamdo-16-formyl-androst-5,16-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,6-B]pyridine
FI20086158A0 (fi) * 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
AU2014201644B2 (en) * 2008-12-03 2015-05-21 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid
EP2452680B1 (en) * 2009-07-09 2019-12-18 RaQualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
MX363456B (es) * 2013-06-25 2019-03-25 Hoffmann La Roche Compuestos para tratar atrofia muscular espinal.
BR112016013734A2 (pt) 2013-12-16 2017-08-08 Asana Biosciences Llc Composto, composição farmacêutica, kit, e uso de um composto
ES2692243T3 (es) * 2014-03-24 2018-11-30 Arqule, Inc. Proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
KR101777971B1 (ko) * 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20190057569A (ko) * 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
BR112020019277B1 (pt) * 2018-04-10 2024-01-16 Bayer Aktiengesellschaft Processo para produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos, e seus intermediários
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
WO2021089580A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Cinclus Pharma Ag Oral formulation of x842
CN118414334A (zh) 2021-11-05 2024-07-30 辛克鲁斯制药控股有限公司 （Publ） 谷氨酸利那拉生甲磺酸盐的多晶型物
KR20240093542A (ko) 2021-11-05 2024-06-24 싱클루스 파마 홀딩 에이비 (피유비엘) 리나프라잔 글루레이트의 염산염의 다형체
KR102496869B1 (ko) * 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
WO2024149833A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate
WO2024149834A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound

Also Published As

Publication number Publication date
RU2235725C2 (ru) 2004-09-10
SA99200065A (ar) 2005-12-03
NO20005451L (no) 2000-12-27
DE69927803D1 (de) 2006-03-02
EP1073656A1 (en) 2001-02-07
EE04676B1 (et) 2006-08-15
HK1036981A1 (en) 2002-01-25
CN1306533A (zh) 2001-08-01
ATE307130T1 (de) 2005-11-15
KR20010043133A (ko) 2001-05-25
AU769190B2 (en) 2004-01-22
NZ507638A (en) 2003-10-31
CZ20003982A3 (cs) 2001-02-14
KR100650472B1 (ko) 2006-11-28
IL139200A0 (en) 2001-11-25
TR200003149T2 (tr) 2001-03-21
DE69937077D1 (de) 2007-10-18
ATE372340T1 (de) 2007-09-15
AR015769A1 (es) 2001-05-16
DE69928792D1 (de) 2006-01-12
RU2238271C2 (ru) 2004-10-20
DE69937076T2 (de) 2008-05-29
IL139200A (en) 2010-04-29
BR9909996B1 (pt) 2010-08-24
SK285768B6 (sk) 2007-07-06
JP2002513024A (ja) 2002-05-08
HK1071139A1 (en) 2005-07-08
EP1073657A1 (en) 2001-02-07
EP1491543A1 (en) 2004-12-29
KR100595805B1 (ko) 2006-07-03
KR100595806B1 (ko) 2006-07-03
TW490466B (en) 2002-06-11
AU769108B2 (en) 2004-01-15
CA2329922C (en) 2006-04-11
AR015768A1 (es) 2001-05-16
CN1307577A (zh) 2001-08-08
KR20010043134A (ko) 2001-05-25
HK1036984A1 (en) 2002-01-25
US6313137B1 (en) 2001-11-06
ATE372339T1 (de) 2007-09-15
PL343801A1 (en) 2001-09-10
NO317262B1 (no) 2004-09-27
CA2329921A1 (en) 1999-11-04
IS5683A (is) 2000-10-25
SA99200064B1 (ar) 2006-10-11
MY121379A (en) 2006-01-28
JP3692034B2 (ja) 2005-09-07
CA2329922A1 (en) 1999-11-04
CZ293977B6 (cs) 2004-09-15
BR9909995A (pt) 2000-12-26
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29
DK1073657T3 (da) 2006-03-13
ATE312101T1 (de) 2005-12-15
ZA200005797B (en) 2002-01-18
TR200102728T2 (tr) 2002-06-21
EE04916B1 (et) 2007-10-15
ID26819A (id) 2001-02-15
HUP0102425A2 (hu) 2001-11-28
IL139297A (en) 2007-06-03
EP1491542A2 (en) 2004-12-29
CZ20003981A3 (cs) 2001-03-14
ZA200005796B (en) 2002-01-18
NZ507639A (en) 2004-01-30
AU4300799A (en) 1999-11-16
TR200003176T2 (tr) 2001-03-21
DE69937077T2 (de) 2008-05-29
IS5684A (is) 2000-10-25
EE200000626A (et) 2002-04-15
WO1999055706A9 (en) 2000-03-16
KR20050121760A (ko) 2005-12-27
JP2002513025A (ja) 2002-05-08
UA67769C2 (uk) 2004-07-15
SI1073656T1 (sl) 2006-02-28
WO1999055706A1 (en) 1999-11-04
PL343797A1 (en) 2001-09-10
ID27530A (id) 2001-04-12
EP1491542A3 (en) 2005-01-05
CN1174980C (zh) 2004-11-10
SK14912000A3 (sk) 2001-06-11
NO20005450L (no) 2000-12-22
SK14922000A3 (sk) 2001-06-11
NO20005451D0 (no) 2000-10-27
HK1033317A1 (en) 2001-08-24
ES2249913T3 (es) 2006-04-01
MY121389A (en) 2006-01-28
AU4300699A (en) 1999-11-16
DE69928792T2 (de) 2006-07-20
UA66846C2 (uk) 2004-06-15
HK1033457A1 (en) 2001-08-31
DE69937076D1 (de) 2007-10-18
WO1999055705A1 (en) 1999-11-04
CN1165535C (zh) 2004-09-08
BR9909996A (pt) 2000-12-26
PL195000B1 (pl) 2007-07-31
EE200000664A (et) 2002-04-15
HUP0102313A2 (hu) 2001-12-28
US6313136B1 (en) 2001-11-06
EP1073656B1 (en) 2005-10-19
CZ292567B6 (cs) 2003-10-15
NO20005450D0 (no) 2000-10-27
HUP0102313A3 (en) 2002-10-28
JP3883383B2 (ja) 2007-02-21
DE69927803T2 (de) 2006-07-06
ES2252975T3 (es) 2006-05-16
SA99200065B1 (ar) 2006-11-07
TR200102612T2 (tr) 2002-06-21
DK1073656T3 (da) 2006-01-16
EP1491542B1 (en) 2007-09-05
EP1073657B1 (en) 2005-12-07
EP1491543B1 (en) 2007-09-05
TWI250159B (en) 2006-03-01
IL139297A0 (en) 2001-11-25
BR9909995B1 (pt) 2010-07-13
HUP0102425A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318203B1 (no) Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon
NO315704B1 (no) Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse
CZ291681B6 (cs) Imidazopyridinový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
NO311672B1 (no) Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling
MXPA00010231A (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
MXPA00010239A (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees