NO315704B1 - Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse - Google Patents
Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO315704B1 NO315704B1 NO20002721A NO20002721A NO315704B1 NO 315704 B1 NO315704 B1 NO 315704B1 NO 20002721 A NO20002721 A NO 20002721A NO 20002721 A NO20002721 A NO 20002721A NO 315704 B1 NO315704 B1 NO 315704B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- compounds
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 7
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 title description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound N=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1C PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- LZFXMIHHUPVZFQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound N=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C LZFXMIHHUPVZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKNZMFMNVDJVOR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN2C(C)=C(C)N=C21 OKNZMFMNVDJVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- -1 heterocyclic carboxylic Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ZFDBHFFKSQCNML-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CN ZFDBHFFKSQCNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CO JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRSIUOCDHDRMN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical class N1=NC=C2NC=CC2=C1 PCRSIUOCDHDRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical class C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HWSISDHAHRVNMT-UHFFFAOYSA-N Bismuth subnitrate Chemical compound O[NH+]([O-])O[Bi](O[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O HWSISDHAHRVNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001482 bismuth subnitrate Drugs 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005236 imidazo[1,2-a]pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Heterocykliske forbindelser av formel (1). hvor fenylgruppedelen er substituert med lavere alkyl i 2- og 6-stilling, som inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan anvendes i forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser og terapeutisk akseptable salter
derav, som inhiberer eksogent og endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan benyttes i forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Ifølge ytterligere aspekter angår oppfinnelsen forbindelser ifølge oppfinnelsen for bruk i terapi; fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser; farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel; og anvendelse av de aktive forbindelsene i fremstillingen av legemidler for den ovenfor angitte medisinske bruk.
Substituerte imidazo[l,2-a]pyraziner er beskrevet i EP-A-0068378, US 4.507.294 og EP-A-0204285. Pyrrolo[2,3-d]pyridaziner er beskrevet i WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 og WO 95/19980. Pyrrolo[l,2-d]pyraziner er beskrevet i US 5.041.422.
Benzimidazol og imidazopyridinderivater, hvor fenylgruppedelen er substituert med lavere alkyl i 2- og 6-stillingen, og som er effektive som inhibitorer av den gastrointestinale H<+>,K<+->ATPase, er beskrevet i henholdsvis internasjonal patentsøknad PCT/SE97/009911 (inngivelsesdato: 5 juni 1997) og i SE-patentsøknad 9700661-3 (inngivelsesdato: 25 februar 1997).
For en oversikt av farmakologien til mavesyrepumpen (H^.K^-ATPase), vises det til Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 25:277-305.
Det er overraskende funnet at forbindelser av formel I, som er substituerte heterocykliske forbindelser hvor fenylgruppedelen er substituert med lavere (C|-Ce) alkyl i 2-og 6-stilling, er særlig effektive som inhibitorer av den gastrointestinale H<+>,K<+->ATPase og derved som inhibitorer av mavesyresekresjon.
Ifølge et aspekt tilveiebringer oppfinnelsen således forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel I:
hvor
R1 er Ci-C6 alkyl;
R<2>erCi-C6alkyl;
R<3> er H; og
er en substituert heterocykel med formel:
hvor
R<4>erCH3;
R<5>erH;
XerNHellerO.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvor: R^rCHa eller CH2CH3;
R2erCH3 eller CH2CH3.
En foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er:
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i formel I. Særlig foretrukket er de forbindelser hvor R<1> og R2 er de foretrukne substituentene som definert ovenfor.
Som benyttet heri betyr betegnelsen "C1-C6 alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte lavere alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, t-butyl og rettkjedet og forgrenet pentyl og heksyl.
Både de rene enantiomerene, racemiske blandingene og ulike blandingene av to enantiomerer omfattes av oppfinnelsen. Det skal forstås at alle mulige diastereoisomere former (rene enantiomerer, racemiske blandinger og ulike blandinger av to enantiomerer) omfattes av oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også derivater av forbindelsene av formel I som har den biologiske funksjonen til forbindelsene av formel
I.
Avhengig av prosessbetingelsene oppnås sluttproduktene av formel I enten i nøytral eller salt form. Både den frie basen og saltene av disse sluttproduktene omfattes av oppfinnelsen.
Syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte omdannes til den frie basen ved bruk av basiske midler slik som alkali eller ved ioneveksling. Den oppnådde frie basen kan også danne salter med organiske eller uorganiske syrer.
I fremstillingen av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er hydrohalogensyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propion-syre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybenzosyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre eller naftalensulfonsyre.
Fremstilling
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende fremgangsmåter A og B for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.
Fremgangsmåte A
Fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter følgende trinn:
Forbindelser av den generelle formel II
hvor X<1> er OH eller NH2, kan omsettes med forbindelser av den generelle formel III
hvor R<1>, R3 og R<4> er som definert for formel I og Y<1> er en avspaltningsgruppe, slik som et halogenid, tosyloksy eller mesyloksy, til forbindelsen av formel I.
Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol, xylen eller dimetylformamid med eller uten en base.
Basene er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et natriumalkoholat, slik som natriummetoksyd og natriumetoksyd; et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin.
Fremgangsmåte B
Fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter følgende trinn:
Forbindelser av den generelle formel IV
hvor X<2> er en avspaltningsgruppe f.eks halogen, kan omsettes med forbindelser av den generelle formel V
hvor R<1>, R3 og R<4> er som definert for formel I og Y<2> er NH2 eller OH, til forbindelser av den generelle formel I.
Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol, xylen eller dimetylformamid med eller uten en base. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd, slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; et natriumalkoholat, slik som natriummetoksyd og natriumetoksyd; et alkalimetallhydrid slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin.
Farmasøytiske formuleringer
Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i formuleringer sammen med andre aktive bestanddeler, f.eks antibiotika slik som amoxicillin.
For klinisk bruk blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen formulert til farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller annen administrasjonsmåle. Den farma-søytiske formuleringen inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bestanddeler. Bærere kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene er et ytterligere formål med oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av de aktive forbindelsene mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,1 "og 20 vekt-% i preparater for parenteral bruk og fortrinnsvis mellom 0,1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.
I fremstillingen av farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med faste, pulverformige bestanddeler, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin, eller en annen egnet bestanddel, samt med desintegreringsmidler og smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen bearbeides deretter til granuler eller presses til tabletter.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett, eller en annen egnet vehikkel for myke gelatinkapsler. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler og den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med faste pulverformige bestanddeler slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles (i) i form av suppositorier som inneholde den aktive substansen blandet med en nøytral fettbase; (ii) i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive substansen i en blanding med en vegetabilsk olje, parafmolje eller annen egnet vehikkel for rektale gelatinkapsler; (iii) i form av et mikroenema som er ferdig til bruk; eller (iv) i form av en tørr mikroenema-formulering for rekonstitusjon i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,1 til 20 vekt-% av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukkeralkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol. Slike flytende preparater kan om ønsket inneholde fargemidler, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose eller annet fortykningsmiddel. Flytende preparater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstitusjon med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliserende bestanddeler og/eller bufrende bestanddeler og fordeles i enhetsdoser i form av ampuller eller medisinflasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstitusjon med et egnet oppløsningsmiddel ekstemporert før bruk.
Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer innenfor et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks det individuelle behov for hver pasient, administrasjonsveien og sykdommen. Generelt vil orale og parenterale doseringer være i området fra S til 1000 mg per dag av aktiv substans.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes formuleringer som innbefatter (en forbindelse av formel I) sammen med andre aktive bestanddeler, for eksempel for behandling av eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human mageslimhinne. Slike andre aktive bestanddeler kan være antimikrobielle midler, spesielt: - b-laktam-antibiotika slik som amoxillin, ampicillin, cephalothin, cefaclor eller cefiximin; - makrolider slik som erytromycin eller claritromycin; - tetracykliner slik som tetracyklin eller doksycyklin; - aminoglykosider slik som gentamycin, kanamycin eller amikacin; - kinoloner slik som norfloksacin, ciprofloksacin eller enoksacin;
- andre slik som metronidazol, nitrofurantoin eller kloramfenicol; eller
- preparater inneholdende vismutsalter slik som vismutsubcitrat, vismutsub-salicylat, vismutsubkarbonat, vismutsubnitrat eller vismutsuggallat.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelse, som definert i medfølgende krav 9-11, av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av de medfølgende krav 1-4 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon, for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, og for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human maveslimhinne.
EKSEMPLER
Eksempel 1.1
Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo [l,2-a]pyrazin
Enomrørt blanding av 8-klor-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyrazin (0,5 g, 2,8 mmol) og 2,6-dimetylbenzylamin (0,41 g, 3,0 mmol) i xylen (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, oppløst i metylenklorid (20 ml) og ble vasket med en oppløsning av 5 % natriumkarbonat i vann (20 ml). Det organiske laget ble separert og inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksydgel. Krystallisering fra pentan ga 90 mg (23 %) av tittelforbindelsen.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,35 (s, 6H), 2,45 (s, 6H), 4,70 (d, 2H), 5,60 (bs, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Eksempel 1.2
Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy)imidazo[l,2-a]pyrazin
Natriumhydrid (0,15 g, 3 mmol) (50 % i olje) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,6-dimetylbenzylalkohol i acetonitril (10 ml). 8-klor-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyrazin (0,4 g, 3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Det organiske laget ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografl på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat: petroleumeter (40-60) 1:1 som elueringsmiddel. Krystallisering fra petroleumeter ga 0,42 g (50 %) av tittelforbindelsen.
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H).
BIOLOGISKE TESTER
1. In vitro forsøk
Syresekresjonsinhibering i isolerte kaninmavekjertler
Inhiberende effekt på mavesyresekresjon in vivo i isolerte kaninmavekjertler ble målt som beskrevet av Berglindh et al (1976) Acta Physiol. Scand. 97,401-414.
Bestemmelse av ft\ f<? - ATPase- aktivitet
Membranvesikler (2,5 til 5 (Ag) ble inkubert i 15 min ved +37°C i 18 mM Pipes/Tris-buffer pH 7,4 inneholdende 2 mM MgCl2) 10 mM KC1 og 2 mM ATP. ATPase-aktiviteten ble estimert som frigjøring av uorganisk fosfat fra ATP, som beskrevet av LeBel et al (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.
Forbindelsen i eksempel 1 hadde en IC5o verdi på 0,16 uM og forbindelsen i eksempel 2 hadde en IC5o verdi på 2,78 uM.
2. In vivo forsøk
Inhiberende effekt på mavesyresekresjon i hunnrotter
Hunnrotter av Sprague-Dawly-stammen ble benyttet. De utstyres med kanylert fistel i maven (lumen) og den øvre delen av duodenum, for henholdsvis oppsamling av mave-syresekresjoner og administrasjon av testsubstanser. Det ble gitt anledning til en restitueringsperiode på 14 dager etter kirurgisk inngrep før testing begynte.
Før sekretoriske tester berøves dyrene for, men ikke vann i 20 timer. Maven vaskes gjentatte ganger gjennom mavekanylen med ledningsvann (+37°C), og 6 ml Ringer-glukose gitt subkutant. Syresekresjon stimuleres med infusjon i løpet av 2,5-4 timer (1,2 ml/time, subkutant) av pentagastrin og karbakol (20 og 110 nmol/kg time, respektivt), og i løpet av denne tiden oppsamles mavesekresjoner i 30 min fraksjoner. Testsubstanser eller vehikkel gis enten ved 60 min etter starting av stimuleringen (intravenøs og intraduondenal dosering, 1 ml/kg), eller 2 timer før starting av stimuleringen (oral dosering, 5 ml/kg, mavekanyle lukket). Tidsintervallet mellom dosering og stimulering kan økes for å studere virkningsvarigheten. Mavesaftprøver triteres til pH 7,0 med NaOH, 0,1 M, og syreproduksjon beregnes som produktet av titreringsmiddelvolum og -konsentrasjon.
Ytterligere beregninger baseres på gruppegjennomsnittlige responser fra 4-6 rotter. I tilfellet for administrasjon under stimulering uttrykkes syreproduksjonen i løpet av periodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i 30 min-perioden forutgående for administrasjon innstilles til 1,0. Prosentvis inhibering beregnes fra fraksjonsresponsene utløst av testforbindelse og vehikkel. I tilfellet for administrasjon før stimulering beregnes prosentvis inhibering direkte fra syreproduksjon registrert etter testforbindelse og vehikkel.
Biotilgjengelighet i rotte
Voksne rotter av Sprague-Dawley-stammen benyttes. 1 til 3 dager før forsøkene prepareres alle rotter ved innsettelse av kanyle i venstre karotidarterie under anestesi. Rottene benyttet for intravenøse forsøk forsynes også med kanyle i halsvenen (Popovic
(1960) J. Appl. Physiol. 15,727-7,28). Kanylene eksterioriseres ved halsgropen.
Blodprøver (0,1-0,4 g) trekkes gjentatte ganger fra karotidarterien ved intervaller opptil 5,5 timer etter gitt dose. Prøvene fryses inntil analyse av testforbindelsen.
Biotilgjengelighet bestemmes ved beregning av kvotienten mellom arealet under blod/ plasma-konsentrasjons (AUC)-kurven etter (i) intraduodenal (i.d.) eller oral (p.o.) administrasjon og (ii) intravenøs (i.v.) administrasjon fra henholdsvis rotte og hund.
Arealet under blodkonsentrasjons- vs. tidskurven, AUC, bestemmes ifølge log/lineær trapesoid-regelen og ekstrapoleres til uendelighet ved å dividere den sist bestemte blod-konsentasjonen med elimineringshastighetskonstanten i den terminale fasen. Den systemiske biotilgjengeligheten (F%) etter intraduodenal eller oral administrasjon beregnes som F(%) = (AUC (p.o. eller i.d.) / AUC (i.c.)) x 100.
Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjengelighet i bevisst hund
Labrador retriver- eller Harrier-hunder av begge kjønn benyttes. De forsynes med en duodenal fistel for administrasjon av testforbindelser eller vehikkel og en kanylert mavefistel eller en Haidenham-pose for oppsamling av mavesekresjon.
Før sekretoriske tester fastes dyrene i ca 18 timer, med de gis fri adgang til vann. Mavesyresekresjon stimuleres i opptil 6,5 timer med infusjon av histamindihydroklorid (12 ml/time) ved en dose som frembringer ca 80 % av den individuelle maksimale sekretoriske respons, og mavesyre oppsamles i etter hverandre følgende 30 min-fraksjoner. Testsubstans eller vehikkel gis oralt, i.d. eller i.v. 1 eller 1,5 timer etter starting av histamininfusjonen, i et volum på 0,5 ml/kg kroppsvekt. I tilfellet for oral administrasjon skal det påpekes at testforbindelsen administreres til den syreut-sondrende hovedmaven til hunden med Haidenham-pose.
Mavesaftprøvenes surhet bestemmes ved tritrering til pH 7,0, og syreproduksjonen beregnes. Syreproduksjonen i oppsamlingsperiodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel uttrykkes som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i fraksjonen forut for administrasjon innstilles til 1,0. Prosentvis inhibering beregnes fra fraksjonsresponser utløst av testforbindelse og vehikkel.
Blodprøver for analyse av testforbindelsekonsentrasjon i plasma tas ved intervaller på opptil 4 timer etter dosering. Plasma separeres og fryses i løpet av 30 min etter oppsamling og blir senere analysert. Den systemiske biotilgjengeligheten (F%) etter oral eller i.d.-administrasjon beregnes som beskrevet ovenfor i rottemodellen.
Claims (14)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> er Ci-C6 alkyl;
R<2> er Ci-C6 alkyl;
R<3> er H; pg
er en substituert heterocykel med formel:
hvor
R<4> er CH3;
R<5>erH; og
XerNHellerO.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig er CH3 eller CH2CH3.
3.
Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyrazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzyloksy)imidazo[ 1,2-a]pyrazin
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den omfatter omsetning av forbindelser av den generelle formel II
hvor R<1> er OH eller NH2, med en forbindelse av den generelle formel III hvor R , R og R er som definert i formel I og Y er en avspaltningsgruppe.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den omfatter omsetning av forbindelser av den generelle formel IV
hvor X<2> er en avspaltningsgruppe, med en forbindelse av den generelle formel V
hvor R<1>, R3 og R<4> er som definert i formel I, og Y<2> er NH2 eller OH.
7.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, for bruk i terapi.
8.
Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 som aktiv bestanddel i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
9.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.
10.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. u.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human maveslimhinne, hvor nevnte salt er tilpasset for administrasjon i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.
12.
Farmasøytisk formulering for bruk i inhiberingen av mavesyresekresjon, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.
13.
Farmasøytisk formulering for bruk i behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4.
14.
Farmasøytisk formulering for bruk i behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i human maveslimhinne, karakterisert ved at den aktive bestanddelen er en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704404A SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New compounds |
| PCT/SE1998/002091 WO1999028322A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20002721D0 NO20002721D0 (no) | 2000-05-26 |
| NO20002721L NO20002721L (no) | 2000-07-28 |
| NO315704B1 true NO315704B1 (no) | 2003-10-13 |
Family
ID=20409181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20002721A NO315704B1 (no) | 1997-11-28 | 2000-05-26 | Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518270B1 (no) |
| EP (1) | EP1042324B1 (no) |
| JP (1) | JP2001525322A (no) |
| KR (1) | KR20010032559A (no) |
| CN (1) | CN1142933C (no) |
| AR (1) | AR016972A1 (no) |
| AT (1) | ATE233263T1 (no) |
| AU (1) | AU752187C (no) |
| BR (1) | BR9814755A (no) |
| CA (1) | CA2311798A1 (no) |
| CZ (1) | CZ292349B6 (no) |
| DE (1) | DE69811735T2 (no) |
| DK (1) | DK1042324T3 (no) |
| EE (1) | EE04060B1 (no) |
| ES (1) | ES2191356T3 (no) |
| HK (1) | HK1030216A1 (no) |
| HU (1) | HUP0100601A3 (no) |
| ID (1) | ID24730A (no) |
| IL (1) | IL136145A0 (no) |
| IS (1) | IS5486A (no) |
| MY (1) | MY121032A (no) |
| NO (1) | NO315704B1 (no) |
| NZ (1) | NZ504355A (no) |
| PL (1) | PL340920A1 (no) |
| PT (1) | PT1042324E (no) |
| RU (1) | RU2241000C2 (no) |
| SE (1) | SE9704404D0 (no) |
| SK (1) | SK283904B6 (no) |
| TR (1) | TR200001530T2 (no) |
| TW (1) | TW515798B (no) |
| UA (1) | UA70932C2 (no) |
| WO (1) | WO1999028322A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9810468B (no) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE355375T1 (de) | 1996-01-04 | 2006-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Bakterioferritin aus helicobacter pylori |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
| PE20010635A1 (es) * | 1999-10-08 | 2001-08-15 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas |
| DE60230934D1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-03-05 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
| WO2003089434A2 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Cellular Genomics, Inc. | IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF |
| US7312341B2 (en) | 2002-09-09 | 2007-12-25 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
| TW200418479A (en) * | 2002-09-25 | 2004-10-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of visceral pains |
| TW200420293A (en) * | 2002-09-25 | 2004-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the reduction of gastric acid concentration in blood |
| ES2518316T3 (es) * | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
| WO2004072080A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Cellular Genomics, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| DE602004016831D1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-11-13 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
| WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| US7259164B2 (en) | 2003-08-11 | 2007-08-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity |
| AU2004285394B2 (en) | 2003-11-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| CA2568914C (en) * | 2004-06-04 | 2013-09-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents, and methods of making and using the same |
| US20070293532A1 (en) * | 2004-07-28 | 2007-12-20 | Takeda Pharmaceutical Compan6Y Limited | Pyrrolo [2,3-C] Pyridine Compound, Process for Producing the Same, and Use |
| JP2008508347A (ja) * | 2004-08-02 | 2008-03-21 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ５置換された１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン |
| MX2007002219A (es) * | 2004-09-03 | 2007-05-04 | Yuhan Corp | Derivados de pirrolo [3,2-b ] piridina y procesos para su preparacion. |
| DK1784402T3 (da) * | 2004-09-03 | 2011-11-14 | Yuhan Corp | Pyrrolo[3,2-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
| CN101018789B (zh) | 2004-09-03 | 2010-09-08 | 株式会社柳韩洋行 | 吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物及其制备方法 |
| JP4989477B2 (ja) * | 2004-09-03 | 2012-08-01 | ユーハン・コーポレイション | ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 |
| US7777040B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
| CA2620223A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| US20090156578A1 (en) * | 2005-12-05 | 2009-06-18 | PAULS Henry | 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents |
| US7557104B2 (en) | 2006-06-06 | 2009-07-07 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
| AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
| US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
| KR20170013414A (ko) | 2008-12-08 | 2017-02-06 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 이미다조피라진 ｓｙｋ 억제제 |
| CA2745871C (en) | 2008-12-08 | 2018-02-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
| US9562056B2 (en) | 2010-03-11 | 2017-02-07 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
| PL2861608T3 (pl) | 2012-06-19 | 2019-09-30 | Debiopharm International Sa | Pochodne prolekowe (e)-n-metylo-n-((3-metylobenzofuran-2-ylo)metylo)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-3-ylo)akryloamidu |
| MD4684B1 (ro) | 2013-07-30 | 2020-03-31 | Gilead Connecticut INc. | Formulări pe bază de imidazopirazine în calitate de inhibitori SYK |
| US9657023B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-05-23 | Gilead Connecticut, Inc. | Polymorph of Syk inhibitors |
| EA201690608A1 (ru) | 2013-12-04 | 2016-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способы лечения раковых заболеваний |
| GB201321738D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| TWI662037B (zh) | 2013-12-23 | 2019-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
| US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
| NZ726365A (en) | 2014-07-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
| US10751351B2 (en) | 2016-02-26 | 2020-08-25 | Debiopharm International S.A. | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| KR102399996B1 (ko) | 2017-08-25 | 2022-05-20 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Syk 억제제의 다형체 |
| WO2020172431A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507294A (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| AU7754691A (en) | 1990-04-27 | 1991-11-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel pyridazines |
| US5041442A (en) * | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
| WO1992006979A1 (de) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
| EP0609328B1 (de) | 1991-10-25 | 1999-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen |
| AU680998B2 (en) | 1994-01-19 | 1997-08-14 | Sankyo Company Limited | Pyrrolopyridazine derivative |
| SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
| SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704404A patent/SE9704404D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 AR ARP980105799A patent/AR016972A1/es unknown
- 1998-11-16 ZA ZA9810468A patent/ZA9810468B/xx unknown
- 1998-11-16 TW TW087118942A patent/TW515798B/zh active
- 1998-11-17 MY MYPI98005216A patent/MY121032A/en unknown
- 1998-11-18 BR BR9814755-2A patent/BR9814755A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 AT AT98957270T patent/ATE233263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 CN CNB98813344XA patent/CN1142933C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 TR TR2000/01530T patent/TR200001530T2/xx unknown
- 1998-11-18 IL IL13614598A patent/IL136145A0/xx unknown
- 1998-11-18 ES ES98957270T patent/ES2191356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 US US09/194,823 patent/US6518270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 EE EEP200000315A patent/EE04060B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 NZ NZ504355A patent/NZ504355A/en unknown
- 1998-11-18 PT PT98957270T patent/PT1042324E/pt unknown
- 1998-11-18 EP EP98957270A patent/EP1042324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 RU RU2000113729/04A patent/RU2241000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AU AU13565/99A patent/AU752187C/en not_active Ceased
- 1998-11-18 DK DK98957270T patent/DK1042324T3/da active
- 1998-11-18 SK SK674-2000A patent/SK283904B6/sk unknown
- 1998-11-18 ID IDW20000987A patent/ID24730A/id unknown
- 1998-11-18 CZ CZ20001947A patent/CZ292349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 HU HU0100601A patent/HUP0100601A3/hu unknown
- 1998-11-18 PL PL98340920A patent/PL340920A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 WO PCT/SE1998/002091 patent/WO1999028322A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 DE DE69811735T patent/DE69811735T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 CA CA002311798A patent/CA2311798A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 JP JP2000523214A patent/JP2001525322A/ja active Pending
- 1998-11-18 KR KR1020007005804A patent/KR20010032559A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 UA UA2000052801A patent/UA70932C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-10 IS IS5486A patent/IS5486A/is unknown
- 2000-05-26 NO NO20002721A patent/NO315704B1/no unknown
-
2001
- 2001-02-16 HK HK01101145A patent/HK1030216A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315704B1 (no) | Heterocykliske forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser, fremgangsmåter forderes fremstilling, og deres anvendelse | |
| EP1073657B1 (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| EP1105391B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds that inhibit gastric acid secretion, pharmaceutical compositions thereof, and processes for thier preparation | |
| CZ301499A3 (cs) | Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny | |
| NO311672B1 (no) | Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling | |
| US6613775B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
| RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
| MXPA00005111A (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2002324402A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| MXPA01001720A (en) | New compounds |