CZ20001947A3 - Heterocyklické sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Heterocyklické sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001947A3 CZ20001947A3 CZ20001947A CZ20001947A CZ20001947A3 CZ 20001947 A3 CZ20001947 A3 CZ 20001947A3 CZ 20001947 A CZ20001947 A CZ 20001947A CZ 20001947 A CZ20001947 A CZ 20001947A CZ 20001947 A3 CZ20001947 A3 CZ 20001947A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- compound according
- formula
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 18
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- -1 2,3-dimethyl-8- (2,6-dimethylbenzylamino) imidazo [1,2-a] pyrazine compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 5
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CO JPEYJQDKTDVJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRSIUOCDHDRMN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-d]pyridazine Chemical class N1=NC=C2NC=CC2=C1 PCRSIUOCDHDRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZOLMVGQYTQQV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=NC=CN2C(C)=C(C)N=C21 YMZOLMVGQYTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical class C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound N=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1C PXZLZJICBRRFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical class ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=NC=CN21 MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005236 imidazo[1,2-a]pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- LZFXMIHHUPVZFQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound N=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C LZFXMIHHUPVZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin a jejich terapeuticky, přijatelných solí, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a mohou tedy být použity při prevenci a léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob. V dalších aspektech se vynález týká sloučenin podle tohoto vynálezu pro použití při léčbě, způsobů přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo jejich terapeuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku, a použití těchto aktivních sloučenin k výrobě léčiv pro lékařské použití označené výše.
i
Dosavadní stav techniky
Substituované imidazo[1,2-a]pyraziny jsou zveřejněny v EP-A-0 068 378, US patentu č. 4 507 294 a EP-A-0 204 285. Pyrrol[2,3-d]pyridaziny jsou popsány ve WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 a WO 95/19980. Pyrrol[1,2-a]pyraziny jsou popsány v US patentu č.
041 442.
Deriváty benzimidazol- a imidazolpyridinu, v nichž je fenylová část substituována nižším alkylem v poloze 2 a 6 a které jsou účinné jako inhibitory gastrointestinální H+, K+-ATPasy, jsou zveřejněny v mezinárodní pa• 9
• 9
-2• 99 tentové přihlášce PCT/SE97/00991 (datum podání: 5. června 1997) respektive ve švédské patentové přihlášce č.
700 661-3 (datum podání: 25 února 1997).
K přehledu farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (H+,K+-ATPasa) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 - 305 (1995).
Podstata vynálezu
Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, což jsou heterocyklické sloučeniny, ve kterých je fenylová část substituována nižším (1 až 6 atomů uhlíku) alkylem v poloze 2 a 6, jsou obzvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H+,K+-ATPasy a tedy jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
V jednom aspektu se tedy vynález týká sloučenin obecného vzorce I:
CH.
'2
R1
R3 ve kterém je Ci-C6alkyl,
I
je substituovaný heterocyklus zvolený z
(imidazo[1,2-a]pyrazin)
(pyrrolo,[2,3-d] pyrazin)
(pyrrolo[2,3-b]pyridin) (pyrrolo[1,2-a]pyrazin) ' %
| ··' | ···· | • ··, | ·· | ||
| • · 1 | 9 * | ř | » | ||
| • | • · | • | JÍ * | » | • • |
| • | • · ·< | ’ · | · ’· < | ♦ ·· | • |
(imidazo[1,2-b]pyridazin) (imidazo[1,2-c]pyrimidin) kde
R4 je H, CH3, CH2OH nebo CH2CN,
R5 je H nebo Ci-C6alkyl,
R6 je H, C,-C6alkyl, aryl, aralkyl obsahující 1 nebo atomy uhlíku v alkylové části, C2-C6alkenyl, halogen (C2-C6alkenyl) , C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen (C,-C6alkyl) ,
R7 je H, halogen, Ci-C6alkyl, C!-C6alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina,· n je 0 nebo 1 a
X je NH nebo 0.
-5»·
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty, ve kterých
R1 je CH3 nebo CH2CH3,
R2 je CH3 nebo CH2CH3 a
R3 je H, Br, Cl nebo F.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
R4
R3
R4
ve kterých
-6R4 je CH3 nebo CH2OH a
I
X, n, R1, R2, R3, R5, R6 a R7 mají význam definovaný u obecného vzorce I. Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých R1, R2, R3 jsou výhodnými substituenty definovanými výše.
Jak je zde používáno, pojem „Ci~C6alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených nižších alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl a pentyl a hexyl s přímým i rozvětveným řetězcem.
Pojem „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak čisté enantiomery, racemické směsi i nerovnoměrné směsi dvou enantiomerů. Nechť je rozuměno, že veškeré možné diastereomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nerovnoměrné, směsi dvou enantiomerů) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do tohoto vynálezu jsou také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.
V závislosti na podmínkách způsobu se konečné produkty obecného vzorce I získají buď ve formě neutrální nebo ve formě soli. Jak volná báze, tak soli těchto konečných produktů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Adiční soli nových sloučenin s kyselinou mohou být způsobem .známým jako takový převedeny na volnou bázi za
-Ί··«· 4 *· ·' ·♦·’· ·♦'' ·· ' 4 '·· · '< '· ·' '< ·' · « · · · · · ·· * * 9 · · 9 9 9· · 44 4 • ·9 9 . * 9 9 9 ' ·' · 9 9
Λ9 ·· 9 9 \99 9· «4použití bazických činidel, jako jsou alkalické látky nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Při přípravě adičních solí s kyselinou se výhodně používají takové kyseliny, které vhodně tvoří terapeuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina pyrohorznová, kyselina p-hydoxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.
Příprava
Předložený vynález také poskytuje následující způsoby A a B pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Způsob A
Způsob A pro přípravu sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného vzorce II
'··►··
| ·♦ ·*♦· | ,9 9 ’ '9 9 | ||
| (.· · | • · -· | <* ' · · | • |
| • | 9 9 9 | ilfli · <:· | • |
| 9 | |||
| • (.··· | 9 >9 9 ·· 9 | <· · • · · · | 9 |
ve kterém
X1 je OH nebo NH2 se sloučeninami obecného vzorce se mohou nechat reagovat
ve kterém
R1, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina, jako je halogenid, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina, na sloučeniny obecného vzorce I.
Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu,
| ÍBBBB <;· b <· | (•i • | • B • * | BBB· B · • B | BB /· ♦ · >· B · | BB B 'B B |
| • ’· | • | • | Β B | Β 'B | • |
| ·.· | '··· | ·· | B | BB | Β B |
jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
Způsob B
Způsob B pro výrobu sloučenin obec'ného vzorce I zahrnuje následující kroky:
sloučeniny obecného· vzorce IV
ve kterém
X2 je odstupující skupina, např. halogenid, se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
R1 ve kterém
R1, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je NH2 nebo OH, •0 0 00 '· « 0 0
0)0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0 *» 0000 ···'· <
• 0 • 0 na sloučeniny obecného vzorce I.
Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, např. acetonu, acetonitrilu, dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, xylenu nebo dimethylformamidu s nebo bez báze. Bází je např. hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoxid sodný, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako je triethylamin.
Farmaceutické íormulace
V ještě dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity ve formulacích spolu s .dalšími aktivními složkami, např. antibiotiky, jako je amoxycilin.
Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do farmaceutických formulací pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podání. Farmaceutická formulace obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s 1 nebo více farmaceuticky přijatelnými činidly. Nosič může být ve formě tuhého, polotuhého nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Farmaceutické přípravky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství aktivních sloučenin mezi 0,1 až 95 % hmotnostními přípravku, výhodně mezi 0,1 až 20 % hmotnost-
| 9» | ···· | 9 9 | ·« | |||
| • | • 9 | 9 9 | - 9 | • * | • | • |
| • | • | • ·· | 9 | 9 · | 9 | • |
| '· | 9 | |||||
| • 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 .9 | <9 | 9 |
| ·'· | 9 9 9 | 9 9 | 9 | • 9 | 9 · |
nimi v přípravcích pro parenterální použití a výhodně mezi 0,1 a 50 % hmotnostními v přípravcích pro orální podání.
Při přípravě farmaceutických formulací obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání může být zvolená sloučenina smíchána s tuhými, práškovými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiná vhodná složka, stejně jako s dešintegračními činidly a mazadly, jako jsou stearat hořečnatý, stearat vápenatý, natriumstearylfumarat a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulí nebo slisuje do tablet.
Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny s kapslemi obsahujícími směs aktivní sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinný olej, tuk nebo jiné vhodné vehikulum pro měkké želatinové kapsle. Tuhé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní sloučeniny. Tuhé želatinové kapsle mohou také obsahovat aktivní sloučeninu v kombinaci s tuhými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují aktivní substanci smíchanou s neutrálním tukovým základem, (ii) ve formě želatinové rektální kapsle, která obsahuje aktivní substanci ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle, (iii) ve formě předem připraveného mikroklystýru nebo (iv) ve formě suché mikroklystýrové formulace, která
- 12·«·» · «· ···» ·· ·· • · 0 0 · · · · · · « · 000 · · · ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 000 0 0 0*
000 00 0 *· ·· je určena k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle' těsně před podáním.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspensí, např. roztoků nebo suspensí obsahujících od 0,1 % do 20 % hmotnostních aktivní složky a zbytek sestávající z cukru nebo cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo zahušťovadlo. Kapalné přípravky pro orální podání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.
Roztoky pro parenterální podání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně v koncentraci od 0,1 % do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizující složky a/nebo pufrovací složky a dispensují se do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo skleniček. Roztoky pro parenterální podání mohou také být připraveny jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle v čase před použitím.
Typická denní dávka aktivní substance se pohybuje v. širokém rozmezí a bude záviset na různých faktorech, jako je například individuální požadavek každého pacienta, cesta podání a choroba. Obecně orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 1000 mg aktivní.substance za den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity ve formulacích spolu s jinými aktivními složkami,
♦φ ·φφφ • · · • · * ···· »· např. pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori. Takové další aktivní složky mohou být antibakteriální činidla, obzvláště:
- β-laktamová antibiotika, jako je amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim,
- makrolidy, jako je erythromycin nebo klarithromycin,
- tetracykliny, jako je tetracyklin nebo doxycyklin, aminoglykosidy, jako je gentymycin, kanamycin nebo amikacin, chinolony, jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin, jiné, jako je metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol nebo přípravky obsahující bismutové soli, jako je zásaditá sůl kyseliny citrónové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny salicylové s bismutem, zásaditá sůl kyseliny uhličité s bismutem, zásaditá sůl kyseliny dusičné s bismutem nebo zásaditá sůl kyseliny gallové s bismutem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.1
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyrazinu • · · ·
Míchaná směs 8-chlor-(2,3-dimethylimidazot r\ i- 'Λ Γϊ _____„ t \ _ z- _i j ...
li, z-a j pyrazmu ;u,o g, z, o mmo±j a z, o-aimecnyiDenzaminu (0,41 g, 3,0 mmol) v xylenu se 24 hodin udržuje při zpětném toku. Směs.se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného ve vodě (20 ml). Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Krystalizací z pentanu se získá 90 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,35 (s, 6H) , 2,45 (s, 6H) , 4,70 (d, 2H) , 5,60 (široký s, IH), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,25 (d, IH), 7,40 (d, IH).
Příklad 1.2
Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyrazinu
Hydrid sodný (0,15 g, 3 mmol) (50% v oleji) se přidá k míchanému, roztoku 2,6-dimethylbenzylalkoholu v acetonitrilu (10 ml). Přidá se 8-chlor-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyrazin (0,4 g, 3 mmol) a reakční směs se 2Ó hodin udržuje při zpětném toku. Směs se odpaří .za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát:petrolether(teplota varu 40 až 60 °C) 1:1 jako eluentu. Krystalizaci z petroletheru se získá 0,42 g (50 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,35 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,45 (s, 6H), 5,6 (s, 2H) , 6,95-7,15 (m, 3H)7,35-7,45 (m, 2H).,
Biologické testy
1. Experimenty in vitro
Inhibice sekrece kyseliny v isolovaných králičích žaludečních žlázách
-16Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v isolovaných králičích žaludečních žlázách se měří jak popsal Berlindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97, 401 - 414 (1976) .
Stanovení aktivity H+,K+-ATPasy
Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) se inkubují 15 minut při teplotě +37 °C v 18mM Pipes/Tris pufru s hodnotou pH 7,4 obsahujícím 2 mM MgCl2, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPasy se určí jako uvolňování anorganického fosfátu z ATP, jak popsal LeBel a kol., Anal. Biochem., 85, 86 - 89 (1978).
Sloučenina z příkladu 1 má hodnotu IC50 0,16 μΜ a sloučenina z -příkladu 2 má hodnotu IC50 2,78 μΜ.
Experimenty in vivo
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krysy
Použijí se samice krys kmene Sprague-Dawly. Vybaví se kanylovanými píštělemi do žaludku (do lumina) v horní části duodena pro sbírání žaludečních sekretů respektive pro podávání testovaných látek. Po zákroku je před testováním ponecháno 14 dní na zotavenou.
Před sekrečními testy se zvířata na 20 hodin zbaví přístupu k potravě, nikoli však k vodě. Žaludek se opakovaně promyje prostřednictvím žaludeční kanyly vodou z vodovodu (+37 °C) a subkutánně se podá 6 ml Ringerglukózy. Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí (1,2 ml/h, subkutánně) pentagastrinu a karbacholu (20, respektive 100 • ·
nmol/kg.h) trvající 2,5 až 4 hodiny, během kteréžto doby se sbírají sekrety po 30-minutových frakcích. Testované substance nebo vehikula se podávají buď 60 minut po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla je uzavřena). Časový interval mezi dávkováním a stimulací se může prodloužit, aby se mohlo studovat trvání účinku. Vzorky žaludečních šťáv se titrují na pH 7,0 pomocí O,1M roztoku hydroxidu sodného, přičemž se výdej kyseliny vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.
Další výpočty jsou založeny na skupině středních odpovědí u 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace je výdej kyseliny během dob po podání testované substance nebo vehikula vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny v 30-minutovém intervalu předcházejícím podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem.
V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výdeje kyseliny zaznamenaného po testované sloučenině' a vehikulu.
Biologická dostupnost u krys
Použijí s dospělé krysy kmene Sprague-Dawly. 1 áž 3 dny před experimenty se krysy připraví kanylací levé karotidy při anestezii. U krys použitých pro intravenózní experimenty se ještě také kanyluje jugulární žíla (Popovic, J. Appl. Physiol., 15, 727 - 728 (1960)). Kanyly se exteriorizují na zátylku.
···· »' »·' ···· ·· ·· • * · ♦ · 4 · · ·
-18- « * · · · · · · »
-- ... »»* ♦ · ¢, . «
Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) se odebírají opakovaně z karotidy v intervalech až 5,5 hodin po podané dávce.
Vzorky se zmrazí až do analýzy testované sloučeniny.
Biologická dostupnost se stanoví výpočtem kvocientu mezi plochou pod křivkou (AUC) koncentrace v krvi/plasmě po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání u krysy, respektive u psa.
Plocha pod křivkou vyjadřující koncentraci v krvi proti času, AUC, se stanoví log/lineárním trapezoidálním pravidlem a extrapoluje se k nekonečnu dělením poslední stanovenou koncentrací v krvi eliminací rychlostní konstanty v konečné fázi. Systémová biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání se vypočítá jako (F%) = (AUC(p.o. nebo i.d.)/AUC(i.v.))xlOO
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů při vědomí
Použijí se Labradorští retrieveři nebo psi plemene Harrier kteréhokoli pohlaví. Vybaví se duodenální pištěli pro podání testovaných sloučenin nebo věhikula a kanylovanou žaludeční pištěli nebo Heidenhaimovým váčkem ke sbírání žaludečních sekretů.
Před sekrečními testy zvířata 18 hodin hladoví, ale přístup k vodě mají volný. Sekrece žaludečníkyseliny se stimuluje až 6,5 hodiny trvající infuzí dihydrochloridu histaminu (12 ml/h) v dávce vedoucí k asi 80% individuální maximální sekreční odpovědi, přičemž se žaludeční šťávy sbírají v následných 30-minutových frakcích. Testované
• 9
substance nebo vehikulum se podávají orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodiny po započetí infuze histaminu v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podání je třeba zdůraznit, že testovaná sloučenina se podává do hlavního žaludku secernujícího kyselinu psa vybaveného Heidenhamovým váčkem.
Kyselost vzorků žaludeční šťávy se stanoví titrací na pH 7,0, přičemž se vypočítá výdej kyseliny.
Výdej kyseliny během dob sbírání po podání testované substance nebo nosiče je vyjádřen jako frakční odpovědi, přičemž výdej kyseliny ve frakci předcházející podání se stanoví jako 1,0. Procento inhibice se vypočítá z frakčních odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a nosičem.
, Vzofky krve pro analýzu koncentrace testované sloučeniny v plasmě se odebírají, v intervalech a-ž 4 hodiny po podání. Plasma se oddělí a zmrazí během 30 minut po odběru a později se analyzuje. Systémová biologická dostupnost.(F%) po orálním nebo i.d. podání se vypočítá 'podle popisu uvedeného výše pro krysí model.
advokát
-í
JUDr. Pavel ZELENY advokát--.Báíkovs. 2t Praha 2
Claims (23)
1. Sloučenina
TENTOV-É NÁROKY obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které
R1 je Ci-C6alkyl,
R2 je Ci-C6alkyl,
R3 je H nebo halogen a t
je substituovaný heterocyklus zvolený z
R4 nebo kde
R4
R5
R“
R7 je H, CH3, CH2OH nebo CH2CN, je H nebo C|-C6alkyl, je. H, Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl obsahující 1 nebo
2 atomy uhlíku v alkylové části,. C2-C6alkenyl, halogen (C2-C6alkenyl), C2-C6alkinyl, C3-C7cykloalkyl nebo halogen (C,-C6alkyl) , je H, halogen,, C,-C6alkyl, C,-C6alkylthioskupina nebo thiokyanoskupina, je 0 nebo 1 a
X je NH nebo 0.
2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které je i#' kde R4, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kde R4, R6 a X mají význam definovaný v nároku 1.
4; Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které je kde R4, R5, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kde R4, R5, R7 a X mají význam definovaný v nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které
X je kde R4, R5 a' X mají význam definovaný v nároku 1.
7. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které kde R4 a X mají význam definovaný v nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které R1 a R2 jsou nezávisle CH3 nebo CH2CH3.
9. Sloučenina podle nároku 2, kterou je sloučenina 2,3-dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyrazin vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Sloučenina podle nároku 2, kterou je sloučenina 2,3-dimethyl-8- (2,6-dimethylbenzyloxy) imidazo [1,2-aj pyrazin vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Způsob'přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce II
-27ve kterém
X1 je OH nebo NH2, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
R1, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y1 je odstupující skupina.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučenin obecného vzorce IV ve kterém
X2 je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce V
U w‘.
R3 ve kterém
R1, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I a
Y2 je NH2 nebo OH.
13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10 pro použití při léčbě.
14.. Farmaceutická formulace vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10 jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 k výrobě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 k výrobě léčiva pro léčbu gastrointestinálních zánětlivých nemocí.
17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori, kde je uvedená sůl upravena k podávání v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
-29ΒΒΒΒ Β 9 9 ΒΒΒΒ Β V ·« • · Β Β Β ΒΒΒΒ Β • · · 9 . ·· Β ,,Β-'Β Β
Β · 9 · .· Β Β Β'Β Β* • · ·· · Β'· Β · Β · · Γ
18. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou inhibici potřebuje, účinného množství .sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
19. Způsob léčby gastrointestinálních zánětlivých nemocí vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až
10.
20. Způsob léčby nebo profylaxe stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, kde je uvedená sůl podávána v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
21. Farmaceutická formulace pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny vyznačující se t i m, že aktivní složkou je sloučenina podle některého z nároků 1 až'10.
22. Farmaceutická formulace pro použití při léčbě gastrointestinálních zánětlivých nemocí vy z n a č-uj í c í se t í m, že aktivní složkou je sloučenina podle některého z nároků 1 až 10.
23. Farmaceutická formulace pro použití při léčbě nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice způsobenou Helicobacter pylori, vyznačuj íc í se t í m, že aktivní složkou je sloučenina podle
-30některého z nároků 1 až 10 v kombinaci s alespoň 1 antimikrobiální látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704404A SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001947A3 true CZ20001947A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ292349B6 CZ292349B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=20409181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001947A CZ292349B6 (cs) | 1997-11-28 | 1998-11-18 | Heterocyklická sloučenina, způsoby její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518270B1 (cs) |
| EP (1) | EP1042324B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001525322A (cs) |
| KR (1) | KR20010032559A (cs) |
| CN (1) | CN1142933C (cs) |
| AR (1) | AR016972A1 (cs) |
| AT (1) | ATE233263T1 (cs) |
| AU (1) | AU752187C (cs) |
| BR (1) | BR9814755A (cs) |
| CA (1) | CA2311798A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292349B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811735T2 (cs) |
| DK (1) | DK1042324T3 (cs) |
| EE (1) | EE04060B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191356T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0100601A3 (cs) |
| ID (1) | ID24730A (cs) |
| IL (1) | IL136145A0 (cs) |
| IS (1) | IS5486A (cs) |
| MY (1) | MY121032A (cs) |
| NO (1) | NO315704B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504355A (cs) |
| PL (1) | PL340920A1 (cs) |
| PT (1) | PT1042324E (cs) |
| RU (1) | RU2241000C2 (cs) |
| SE (1) | SE9704404D0 (cs) |
| SK (1) | SK283904B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001530T2 (cs) |
| TW (1) | TW515798B (cs) |
| UA (1) | UA70932C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999028322A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810468B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0909323T3 (da) | 1996-01-04 | 2007-05-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Helicobacter pylori-bakterioferritin |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
| HK1049656A1 (zh) | 1999-10-08 | 2003-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Fab i抑制剂 |
| DK1560584T3 (da) * | 2001-04-06 | 2009-05-18 | Affinium Pharm Inc | Fab I inhibitorer |
| JP2003119140A (ja) * | 2001-08-08 | 2003-04-23 | Sankyo Co Ltd | ピロロピリダジン化合物を含有する医薬 |
| KR20050008691A (ko) * | 2002-04-19 | 2005-01-21 | 셀룰러 지노믹스 아이엔씨 | 이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일 아민, 그의 제조방법 및사용방법 |
| US7312341B2 (en) | 2002-09-09 | 2007-12-25 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl-imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
| AU2003266621A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treatment for or prevention of visceral pain |
| TW200420293A (en) * | 2002-09-25 | 2004-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions for the reduction of gastric acid concentration in blood |
| ES2518316T3 (es) * | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
| US7189723B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-03-13 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity |
| AR043002A1 (es) * | 2003-02-18 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Imidazopirazinas 6-substituidos |
| CA2519429C (en) * | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
| US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
| US7259164B2 (en) | 2003-08-11 | 2007-08-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity |
| CN1874772A (zh) | 2003-11-03 | 2006-12-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物 |
| SI1828167T1 (sl) * | 2004-06-04 | 2014-12-31 | Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" | Akrilamidni derivati kot anitibiotična sredstva |
| KR102152809B1 (ko) * | 2004-07-28 | 2020-09-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도 |
| CA2575345A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Altana Pharma Ag | 5-substituted 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridines |
| CA2579127C (en) * | 2004-09-03 | 2011-08-02 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| WO2006025715A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CA2579087C (en) * | 2004-09-03 | 2012-05-01 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CA2578880C (en) * | 2004-09-03 | 2013-01-29 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US7777040B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
| US7709468B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-05-04 | Abbott Laboratories | Imidazo based heterocycles |
| WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| CN101516883A (zh) * | 2006-06-06 | 2009-08-26 | 先灵公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物 |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
| AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
| JP5567587B2 (ja) | 2008-12-08 | 2014-08-06 | ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド | イミダゾピラジンＳｙｋ阻害剤 |
| NZ593460A (en) | 2008-12-08 | 2013-11-29 | Gilead Connecticut Inc | Imidazopyrazine syk inhibitors |
| US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
| JP5938352B2 (ja) | 2010-03-11 | 2016-06-22 | ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド | イミダゾピリジンｓｙｋ阻害剤 |
| LT2861608T (lt) | 2012-06-19 | 2019-07-10 | Debiopharm International Sa | (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafthidrin-3-il)akrilamido provaisto dariniai |
| JP6153667B2 (ja) | 2013-07-30 | 2017-06-28 | ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド | Ｓｋｙ阻害剤の製剤 |
| ES2822285T3 (es) | 2013-07-30 | 2021-04-30 | Kronos Bio Inc | Polimorfo de inhibidores de SYK |
| EP3076976B1 (en) | 2013-12-04 | 2020-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating cancers |
| GB201321738D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
| UY35898A (es) | 2013-12-23 | 2015-07-31 | Gilead Sciences Inc | ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?. |
| NZ726365A (en) | 2014-07-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
| WO2017144717A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Debiopharm International S.A. | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| WO2019040298A1 (en) | 2017-08-25 | 2019-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | SYK INHIBITORY POLYMORPHS |
| CA3129508A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Debiopharm International S.A. | Solid formulations of afabicin with histidine |
| MX2021010131A (es) | 2019-02-22 | 2021-11-18 | Kronos Bio Inc | Formas sólidas de pirazinas condensadas a manera de inhibidores de syk. |
| UA129222C2 (uk) | 2019-06-14 | 2025-02-12 | Дебіофарм Інтернешнл С.А. | Лікарський засіб і його застосування для лікування бактеріальних інфекцій, пов'язаних з біоплівкою |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507294A (en) | 1982-03-08 | 1985-03-26 | Schering Corp. | Imidazo[1,2-a]pyrazines |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| IL97931A0 (en) * | 1990-04-27 | 1992-06-21 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyridazine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5041442A (en) * | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
| AU8712191A (en) * | 1990-10-15 | 1992-05-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New diazines |
| DK0609328T3 (da) | 1991-10-25 | 1999-10-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning |
| MX9602850A (es) * | 1994-01-19 | 1997-06-28 | Sankyo Co | Derivados de pirrolopiridazina. |
| SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
| SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704404A patent/SE9704404D0/xx unknown
-
1998
- 1998-11-16 AR ARP980105799A patent/AR016972A1/es unknown
- 1998-11-16 TW TW087118942A patent/TW515798B/zh active
- 1998-11-16 ZA ZA9810468A patent/ZA9810468B/xx unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005216A patent/MY121032A/en unknown
- 1998-11-18 WO PCT/SE1998/002091 patent/WO1999028322A1/en not_active Ceased
- 1998-11-18 AU AU13565/99A patent/AU752187C/en not_active Ceased
- 1998-11-18 DE DE69811735T patent/DE69811735T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 UA UA2000052801A patent/UA70932C2/uk unknown
- 1998-11-18 RU RU2000113729/04A patent/RU2241000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 TR TR2000/01530T patent/TR200001530T2/xx unknown
- 1998-11-18 IL IL13614598A patent/IL136145A0/xx unknown
- 1998-11-18 JP JP2000523214A patent/JP2001525322A/ja active Pending
- 1998-11-18 ID IDW20000987A patent/ID24730A/id unknown
- 1998-11-18 NZ NZ504355A patent/NZ504355A/en unknown
- 1998-11-18 HU HU0100601A patent/HUP0100601A3/hu unknown
- 1998-11-18 DK DK98957270T patent/DK1042324T3/da active
- 1998-11-18 CA CA002311798A patent/CA2311798A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 PL PL98340920A patent/PL340920A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 PT PT98957270T patent/PT1042324E/pt unknown
- 1998-11-18 EP EP98957270A patent/EP1042324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 KR KR1020007005804A patent/KR20010032559A/ko not_active Ceased
- 1998-11-18 US US09/194,823 patent/US6518270B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 SK SK674-2000A patent/SK283904B6/sk unknown
- 1998-11-18 CN CNB98813344XA patent/CN1142933C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 EE EEP200000315A patent/EE04060B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 ES ES98957270T patent/ES2191356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 AT AT98957270T patent/ATE233263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 CZ CZ20001947A patent/CZ292349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 BR BR9814755-2A patent/BR9814755A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-10 IS IS5486A patent/IS5486A/is unknown
- 2000-05-26 NO NO20002721A patent/NO315704B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001947A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| RU2235725C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| SK109999A3 (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
| EP1105391B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds that inhibit gastric acid secretion, pharmaceutical compositions thereof, and processes for thier preparation | |
| NO311672B1 (no) | Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling | |
| RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
| EP1641793B1 (en) | Novel imidazopyridine compound ii with therapeutic effect | |
| MXPA00005111A (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HK1030216B (en) | Heterocyclic compounds for inhibition of gastric acid secretion, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2002324402A1 (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| HK1088315B (en) | Novel imidazopyridine compound ii with therapeutic effect | |
| HK1033457B (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion | |
| MXPA00010231A (en) | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061118 |