DE1172668B - Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Dicarbonsaeuremonoestern des 1-Hydroxy-adamantans - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. KL: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

Nummer: 1 172 668

Aktenzeichen: S 72326 IV b /12 ο

Anmeldetag: 1. Februar 1961

Auslegetag: 25. Juni 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, choleretisch wirksamen Dicarbonsäuremonoestern des 1-Hydroxy-adamantans der allgemeinen Formel

CH,

C—O—CO—A-COOH

(D

H₂C

CH₂

worin A einen zweiwertigen, gegebenenfalls ungesättigten geradkettigen oder verweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen einkernigen, zweiwertigen aromatischen Rest bedeutet, sowie von deren Salzen. Die neuen Adamantanderivate der Formel I können erfindungsgemäß durch Einwirkung eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel

CO

(Π) Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Dicarbonsäuremonoestern des 1 -Hydroxy-adamantans

Anmelder:

Rhöne-Poulenc S. A., Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine, Nicole Marie Preau, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 2. Februar 1960 (817 323)

Die choleretische Wirksamkeit von gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestelltem Bernsteinsäure-monoadamantyl-(l)-ester der Formel

CO

worin A die obenerwähnte Bedeutung hat, auf 1-Hydroxy-adamantan in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Reagenzien bei 50 bis 150⁰C, vorzugsweise in einem Lösungsmittel von der Art aromatischer tertiärer Amine, wie z. B. Pyridin, durchgeführt werden.

Erfindungsgemäß werden insbesondere die Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen und mit bestimmten Aminen, wie z. B. mit Äthanolaminen, hergestellt. Man kann sie direkt durch Einwirkung des sauren Esters von Adamantol-(l) auf ein Alkali- oder Erdalkalimetallderivat, wie z. B. auf das Hydroxyd, Carbonat oder Bicarbonat, oder auf ein Amin in an sich bekannter Weise herstellen. Man kann in wäßrigem oder flüssigem organischem Milieu arbeiten. Das unter diesen Bedingungen entstandene Salz kann in üblicher Weise isoliert werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben sich als Choleretika, und zwar sowohl hinsichtlich des Volumens als auch der Art der abgesonderten Galle, als sehr wirksam erwiesen.

ν JT- OCO- CH₂CH₂COOH

CH₂ CH₂

wurde mit der choleretischen Wirksamkeit von Bernsteinsäure - mono - [α - (2,5 - endomethylen -A³- tetrahydrophenyl)]-äthylester der Formel

CH₃ -CH — OCO — CH₂CH₂COOH

verglichen, der nach Beispiel 1 der deutschen Auslegeschrift 1 047 777 hergestellt wurde.

409 627/399

Die choleretische Wirksamkeit der Verbindungen wurde an weiblichen Ratten geprüft, die etwa 150 g wogen und seit 16 Stunden vor dem Versuch nüchtern waren, aber Wasser nach Belieben erhielten; die Tiere wurden seit 48 Stunden vor dem Versuch und während des Versuchs selbst bei 25° C gehalten.

Nach der Anästhesie mit Äthylurethan, Laparotomie und Katheterismus des Ductus choledochus wurde die Galle 6 Stunden lang aufgefangen, und zwar 2 Stunden vor (Vergleichszeit) und 4 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung.

Die Versuchsdauer wurde in drei Zeitabschnitten von je 2 Stunden eingeteilt, in den Zeitabschnitt A (Vergleichszeit) vor der Verabreichung der Verbindung, in den Zeitabschnitt B (2 Stunden) und den Zeitabschnitt C (folgende 2 Stunden) nach der Verabreichung der Verbindung; diesen Zeitabschnitten entsprachen die abgeschiedenen Gallenmengen a, b und c.

Die Wirksamkeit einer Dosis einer Verbindung auf die Gallenabsonderung wurde durch den Prozentsatz der Abweichung (»+« für choleretische Wirksamkeit und »—« Für die Hemmung der Cholerese) der mittleren Menge der abgesonderten Galle einerseits in den 2 Stunden nach der Verabreichung (Zeitabschnitt B), andererseits in den zwei folgenden Stunden (Zeitabschnitt C) im Verhältnis zur mittleren, in den zwei Vergleichsstunden abgesonderten Menge (Zeitabschnitt A) ausgedrückt:

Verhältnis ^-gL für den Zeitabschnitt B, a

Verhältnis fü

für den Zeitabschnitt C.

Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Verglichene Verbindungen

Angewendete Dosis Choleretische Wirksamkeit Prcraentuaie Abweichung ( t oder —) der Gailenmenge

in 2 Stunden im Verhältnis zur Vergleichszeit (2 Stunden vor der Verabreichung der Verbindung)

Zeitabschnitt B

(die beiden ersten Stunden

nach der Verabreichung

der Verbindung)

Zeitabschnitte

(3. und 4. Stunde

nach der Verabreichung

der Verbindung)

Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung

Beispiel 1
der deutschen Auslegeschrift 1 047 777

0,2 g/kg p. o. 0,2 g/kg p. o.

+70

+63

+45

+31

Aus der Tabelle geht hervor, daß die nach Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung choleretisch wirksamer als die nach Beispiel 1 der deutschen Auslegeschrift 1 047 777 hergestellte Verbindung ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Man erhitzt eine Lösung von 15 g 1-Hydroxyadamantan und 10 g Bernsteinsäureanhydrid in 100 ecm wasserfreiem Pyridin 77 Stunden unter Rückfluß. Dann läßt man abkühlen und dampft das Pyridin auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck ab.

Man nimmt den so erhaltenen schwärzlichen Rückstand in 150 ecm Äther auf und extrahiert dreimal mit je 50 ecm 4%iger Natriumcarbonatlösung und dann zweimal mit je 25 ecm destilliertem Wasser. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden entfärbt, indem man sie rasch mit Tierkohle auf Siedetemperatur erhitzt und dann in der Hitze filtriert. Die erhaltene Lösung wird anschließend auf 0⁰C abgekühlt und dann mit 20 ecm 35%iger Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die freigesetzte Säure fünfmal mit je 50 ecm Äther, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat und dampft sie auf dem Wasserbad ein. Man erhält so 11 g Bernsteinsäure-monoadamantyl-(l)-ester, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol ein kristallines weißes Pulver vom Fp. = 8O⁰C bildet.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Hydroxy-adamantan wurde durch Hydrolyse von 1-Brom-adamantan gemäß dem in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 92, S. 1629 (1959), beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 2

Man erhitzt eine Mischung aus 5 g AdamantolsI) und 5 g Phthalsäureanhydrid in 50 ecm wasserfreiem Pyridin etwa 5 Tage auf Siedetemperatur. Man behandelt die Mischung wie im Beispiel 1 und erhält nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol (3 : 2) 5 g Monoester der Phthalsäure mit AdamantoHl) vom Fp. = 149°C.

Beispiel 3

Man erhitzt eine Mischung aus 20 g Adamantol-(1) und 17 g Glutarsäureanhydrid in 250 ecm wasserfreiem Pyridin etwa 9 Tage auf Siedetemperatur. Man behandelt die Mischung wie im Beispiel 1. Die in ätherischer Lösung erhaltene Säure wird bis zur vollständigen Entfernung von darin enthaltener überschüssiger Glutarsäure mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 12,6 g 1-Glutarsäuremonoadamantyl-(l)-ester vom Fp. = 55°C.

Beispiel 4

Man erhitzt eine Mischung von 30 g Adamantol-(1) und 27 g 2,3-Dimethyl-bernsteinsäureanhydrid vom Fp. = 87 ⁰C in 200 ecm wasserfreiem Pyridin etwa 9 Tage auf Siedetemperatur.

Man behandelt wie im vorhergehenden Beispiel und erhält 16 g 2,3-Dimethyl-bernsteinsäure-monoadamantyKl')-ester vom Fp. = 75°C.

Beispiel 5

Man suspendiert 1,752 g Bernsteinsäure-monoadamantyl-(l)-ester in 25 ecm destilliertem Wasser und versetzt tropfenweise vorsichtig mit einer Lösung von 0,583 g Natriumbicarbonat in 40 ecm destilliertem Wasser (bei 35 ⁰C).

Man rührt noch 15 Minuten nach der Beendigung der Zugabe. Man erhält eine klare, leicht gelb gefärbte Lösung, die man filtriert und lyophilisiert.

Man erhält so 2,887 g Natriumsalz des sauren Monoadamantylesters als weißes, in Wasser leichtlösliches Pulver.

Beispiel 6

Eine heiße Lösung von 36,5 g rohem 2,3-Dimethylbernsteinsäure)-monoadamantyl-(l')-ester in 250 ecm Essigsäureäthylester wird unter Rühren mit einer Lösung von 7 g Monoäthanolamin in 100 ecm Essigsäureäthylester versetzt.

Aus der in der Hitze klaren Lösung fällt beim Abkühlen das Äthanolaminsalz des sauren Monoadamantylesters aus, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Butanon den Fp. = 120⁰C hat; man erhält so 24,5 g in Wasser lösliches Salz.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können therapeutisch als feste oder flüssige Zusammensetzungen verwendet werden und peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Dicarbonsäuremonoestern des 1-Hy-

   droxy-adamantans der allgemeinen Formel
   CH₂

   HC

   H₂C

   C—O—CO—A-COOH

   CH₂

   worin A einen zweiwertigen, gegebenenfalls ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen zweiwertigen, einkernigen aromatischen Rest bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel

   CO

   CO

   auf 1-Hydroxy-adamantan in an sich bekannter Weise einwirken läßt und gegebenenfalls aus den erhaltenen sauren Estern ihre Salze in an sich bekannter Weise herstellt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 047 777.