DE544892C - Verfahren zur Herstellung von 4-Cyclohexyl-1, 2, 4-triazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Cyclohexyl-1, 2, 4-triazolen Die Erfindung betrifft die Herstellung von Triazolen der allgemeinen Zusammensetzung worin R., einen substituierten oder nichtsubstituierten Cyclohexylrest darstellt und die beiden anderen Substituenten R1 und R3 Wasserstoff oder einbeliebiges einwertiges Kohlenwasserstoffradikal bedeuten können.
• Es wurde gefunden, daß die genannten Triazole ausgezeichnete analeptische Eigenschaften zeigen, was überraschen mußte, da irgendwie hervortretende therapeutische Wirkungen von Triazolen bisher nicht bekannt waren. So hat z. B. 3-Äthyl-4-cyclohexyli, 2, 4-triazol eine Wirkung auf die Atmung am atemgeschädigten Tier, die etwa zwanzigmal so stark ist wie die des Pentamethylentetrazols, während die Giftigkeit im Verhältnis zu der Wirksamkeit etwas geringer ist. Die Herztätigkeit des isolierten geschädigten Herzens wird unter dem Einfluß des Triazols sogar über die Norm hinaus wieder verbessert.
• Die Herstellung des neuen Produkts kann nach einer Ausführungsform der Erfindung dadurch erfolgen, daß man Säurehydrazide auf Imidoverbindungen oder auf Stoffe, welche unter den Reaktionsbedingungen Imidoverbindungen, wenn auch gegebenenfalls nur als unbeständige nicht in freier Form erhältliche Zwischenprodukte zu bilden vermögen, einwirken läßt. Die in Betracht kommenden Imidoverbindungen entsprechen der allgemeinen Zusammensetzung worin für R1 und R2 dieselben Substituenten wie oben für die Triazolformel in Betracht kommen und X ein beliebiges Radikal bedeutet, welches geeignet ist, mit einem der Wasserstoffatome des Acylhydrazins in Wechselwirkung- zu treten, also z. B. einen Säurerest, eine Alkyloxygruppe, ein Halogen o. dgl. Die Umsetzung zwischen diesen Imidoverbindungen und den Säurehydraziden verläuft nach folgendem Schema: Es tritt dabei nach (a)'zuerst der RestX der-Imidoverbindung zusammen mit einem Wasserstoffatom der primären Aminogruppe des Säurehydrazides unter . Wechsel der Doppelbindung aus. Dann bildet sich durch Wasserabspaltung nach (b) aus dem zunächst entstandenen Hydrazidin das i, z, 4-Triazol.
• Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe erfolgt die Wasserabspaltung unter Bildung des Triazols freiwillig unter' den vorhandenen Reaktionsbedingungen, oder- es wird das gegebenenfalls abtrennbare- Acylhydrazidin durch Erhitzen in das Triazol übergeführt.
• Die als Ausgangsstoffe für die Umsetzung nach (a) angewendetenImidoverbindungen des oben bezeichneten Typs, wie z. B. Imidoester vom Typus - Imidohalogenide vom Typus u. dgl., können, z. B. ausgehend von monosubstituierten Säureamiden, erhalten werden, wenn man diese in ihrer Enolform acyliert, z. B. durch Behandlung der monosubstituierten Säureamide mit Säurehalogeniden. Dabei arbeitet man im allgemeineil vorteilhaft in. Gegenwart von basisch reagierenden Stoffen, insbesondere organischen Basen, wie z. B. Pyridin u. dgl. Ebenso können Imidoverbindüngen -der genannten Art erhalten werden, indem man Ester von Oximen einer intramolekularen Umlagerung nach B e c k m a n n unterzieht.
• Die Reaktionskomponenten können in gelöster Form oder auch in Form von Suspensionen oder in gegebenen Fällen auch ohne Anwendung von Lösungs- . oder Dispergierungsmitteln aufeinander zur Einwirkung gebracht_werden. Die Umsetzung findet zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Benzol, Alkohol o. dgl., oder Lösungsmittelgemisches, gegebenenfalls auch unter gleichzeitiger Anwesenheit von Wasser, statt.
• Die bei der Umsetzung anzuwendenden Temperaturen können, j e nach der Art der vorliegenden Stoffe, innerhalb weiter Grenzen schwanken. Man kann- sowohl bei verhältnismäßig niederen Temperaturgraden, z. B. solchen bis zu -to', oder auch bei gewöhnlicher oder auch bei erhöhter Temperatur, unter Umständen sogar bei Temperaturen bei weit über zoo°, arbeiten.
• Beim Aufbau der erfindungsgemäß angestrebten Triazole durch Vereinigung der Imidoverbindungen und Säurehydrazide nach den oben angegebenen Umsetzungsgleichungen kann man durch wechselweise Vertauschung der Substituenten der Komponenten zu denselben Triazoleri kommen nach folgendem Schema: wobei die nach (ä) und (b) erhaltenen Triazole identisch sind.
• Triazole der gekennzeichneten Art lassen sich erfindungsgemäß auch auf anderen, an sich bereits bekannten Wegen herstellen, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden, nicht acylierten Hydrazidine mit Anhydriden von Fettsäuren oder mit den Fettsäuren selbst, wobei als Zwischenprodukte die Acylhydrazidine wie oben entstehen, die dann wieder durch Abspaltung von Wasser Triazole liefern entsprechend den Gleichungen Die erfindungsgemäß erhaltenen Triazole stellen in Wasser und organischen Lösungsmitteln sehr leicht lösliche Körper von neutraler Reaktion dar, welche gut kristallisierende und schwerer lösliche Pikrate bilden.
• Beispiele I. 3-Äthyl-4-cYclohexyl-I,2,4-triazol 789 Propionylcyclohexylamin (-'-/2 Mol) und 8o g Pyridin werden in i8o ccm Chloroform oder Benzol gelöst und bei mäßiger Temperatur mit 89 g Benzolsulfonsäurechlorid (-112 Mol.) behandelt. Nach erfolgter Veresterung wird diese Lactimester enthaltende Lösung auf eine Lösung von 30 g Formylhydrazin (-% Mol), in ioo ccm Alkohol gelöst, einwirken gelassen. Die Reaktionsmasse wird schwach alkalisch gemacht, wiederholt extrahiert und der Extrakt eingedampft. Das erhaltene 3-Äthyl-4-cyclohexyl-i, 2, 4-triazol siedet bei Kp" 227°; es kristallisiert aus Äther oder Benzol in derben Prismen vom F. 89°, ist in Wasser sehr leicht löslich und gibt ein schön kristallisiertes Pikrat vom F. 15911. Ausbeute etwa 70 % und mehr der Theorie.
• 2. 3-Äthyl-4-cyclohexyl-I,2,4-triaz01 64 g Formylcyclohexylamin (-1/2 Mol) und 8o g Pyridin werden in 8o ccm Chloroform gelöst und unter Kühlung mit 89@ g Benzolsulfonsäurechlorid (-1]2 Mol) behandelt. Die Lactimesterlösung wird auf eine Lösung von 44g Propionsäurehydrazid (-1], Mol) in ungefähr ioo ccm Chloroform einwirken gelassen. Weiterverarbeitung wie oben. Man erhält 3-Äthyl-4-cyclohexyli, 2, 4-triazol vom F.89° in guter Ausbeute von 6o °/o und mehr. -3- 3-Methyl-4-cyclohexyl-I,2,q.-tria.zol 7o g Acetcyclohexylamin (-1/, Mol) werden mit 8o g Pyridin-in z5o ccm Chloroform gelöst und bei mäßiger Temperatur 8g g Benzolsulfonsäurechlorid (-11, Mol) darauf einwirken gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wird nach einiger Zeit mit 30 g Ameisensäurehydrazid in Zoo ccm Alkohol umgesetzt. Nach üblicher Aufbereitung erhält man 58 g - 70 % der Theorie 3-Methyl-4-cyclohexyl-I, 2, 4-triazol vom F. io2°.- Kp,_ 2oo°, in Wasser und organischen Lösungsmitteln leicht löslich.
• 4. 3-Methyl-4-m-hexahydrotolyl-I,2,4-triazol 39 g Acethexahydro-m-toluidin (-1/4 Mol) werden mit 419 Pyridin in 7o ccm Chloroform gelöst, finit 449 Benzolsulfonsäurechlorid bei mäßiger Temperatur verestert und die Reaktionslösung auf IS g Ameisensäurehydrazid, in etwa ioo ccm Alkohol gelöst, zur Einwirkung gebracht. Erhalten werden ungefähr 27 g 3-Methyl-4-m-hexahydrotolyli, 2, 4-triazol - 6o % der Theorie, vom Kp,. 2I2°; hygroskopisches zähes Öl, sehr leicht löslich in allen Lösungsmitteln.
• 5. -3,5-Dimethyl-4-cycl.ohexyl-I,2,4-triazol ` 35g Acetylcyclohexylamin (- o,25 Mol) werden in ISo ccm Chloroform gelöst und unter gelinder Kühlung mit 52g Phosphorpentachlorid (- 0,25 Mol) behandelt. Nach kurzem Stehen wird diese Reaktionslösung auf eine Lösung von i9 g Essigsäurehydräzid (- o,26 Mol) . in iöo ccm absolutem Alkohol zur Einwirkung gebracht- Nach üblicher Aufbereitung erhält man-3, 5-Dimethyl-4-cyclohexyl-i, 2, 4-triazol. Ausbeute etwa 6o'/" die Verbindung kristallisiert aus Benzin und Äther, F. I32°, in Wasser gut löslich.
• 6. 3-Methyl-4-p-hexahydrot-olyl-5-äthyl-i,2,4-tria.zol 42 g Acetyl-p-hexahydrotoluidin (o,25 Mol) werden mit 4o g Pyridin in 75 ccm Chloroform gelöst und bei 3o bis 4o° mit 44 g Benzolsulfonsäurechlorid (o,25 Mol) verestert. Die Esterlösung wird mit 22 g Propionsäurehydrazid (o,25 Mol) in ioo ccm Chloroform umgesetzt. Erhalten wird mit ungefähr 6o bis 70 °/o Ausbeute 3-Methyl-4-p-hexahydrotolyl-5-äthyl-i, a, 4-triazol vom KN, 232°, F.75°. Die Verbindung bildet mit i Mol Wasser ein Hydrat vom F.46° und ist in Wasser leicht löslich.
• 7. 3-Methyl-4-o-hexahydrotolyl-5-äthyl-I,2,4-triazol 42 g Acetyl-o-hexahydrotoluidin (o,25 Mol) werden mit 40 g Pyridin in io0 ccm Chloroform gelöst und bei 3o bis 4o° mit 44 g Benzolsulfonsäürechloridverestert; dann wird mit einer Lösung von 22 g Propionsäurehydrazid ('-/4 Mol) in ioo ccm Chloroform umgesetzt. Ausbeute etwa 6o °1o an 3-Methyl-4-o-hexahydrotolyl-5-äthyl-I, 2, 4-triazol. Kpo,9 i85°, in Wasser sehr leicht löslich, flüssig. Das Pikrat zeigt F. i43°.
• B. 3-Äthyl-4-cyclohexyl-I,2,4-triazol 78 g Propionylcyclohexylamin (112 Mol) werden mit 8o g Pyridin in i 8o ccm Chloroform gelöst und bei mäßiger Temperatur (etwa io°) mit 9o g Benzolsulfonsäurechlorid längere Zeit verestert. Die erhaltene Imidoesterlösung läßt man auf eine Suspension von 4o g ameisensaurem Hydrazin (1/2 Mol) in Chloroform bzw. auf eine Lösung in Alkohol mit oder ohne Zusatz von Kaliumacetat bzw. Formiat bei wenig erhöhter Temperatur einwirken. Das zunächst entstehende Hydrazidin wird durch die anwesende Ameisensäure acyliert, und unter Wasseraustritt erfolgt Triazolbildung. Aus derReaktiönslösung wird durch verdünnte Schwefelsäure nicht umgesetztes Hydrazin als Sulfat abgeschieden und die alkalisierte Lösung nach Beispiel i weiterverarbeitet. Man erhält 3-Äthyl-4-cyclohexyli, 2, 4-triazol vom F. 89° in' einer Ausbeute von ungefähr 5o bis 6o°', der Theorie.
• b

Claims (1)

1. PATENT ANSP 1tÜCTI1s; i. Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Patent 541 700 zur Herstellung von Triazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man hier - zwecks Herstellung von 4-Cyclohexyl-i, 2, 4-triazolen Imidoverbindungen der allgemeinen Zusammensetzung worin R, ein Wasserstoffatom oder ein beliebiges einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, R2 einen gegebenenfalls substituierten Cyclohexylrest und X ein beliebiges Radikal bedeutet, welches geeignet ist, mit einem der Wasserstoffatome eines Hydrazinrestes in Verbindung zu treten, mit Säurehydraziden der allgemeinen Formel - -R3 # CO- NH #-NHZ umsetzt oder mit Hydrazin umsetzt und sodann mit einem den Substituenten R3, d. h. ein Wasserstoffatom oder ein einwertiges Kohlenwasserstoffradikal, enthaltenden Acylierungsmittel behandelt und das so entstandene Acylhydrazidin, soweit es nicht bereits unter den Arbeitsbedingungen in das Cyclohexyltriazol übergeht, z. B. durch Erhitzen in das Triazol überführt. -2. Verfahren zur Herstellung von 3-Äthyl-4-cyclohexyl-r, z, 4-triazol nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester, z. B. der Benzolsulfonsäureester des Propionylcyclohexylamins, mit Formylliydrazin 'oder ein Ester, - z. B. der Benzolsulfonsäureester des Formylcyclohexylamins, mit Propionsäurehydrazid gemäß Anspruch -i unter überführung -des primär gebildeten Hydrazidins in das Triazol zur Umsetzung gebracht wird, oder daß man einen- Ester des Propionylcyclohexylamins oder des Formylcyclohexylamins mit Hydrazin zur Umsetzung bringt, in das entstandene Hydrazidin die Foxmylgruppe im einen und die Propionylgruppe im -anderen Falle durch Behandlung mit, diese Gruppen enthaltenden Acylierungsmitteln -einführt und die Bildung des Triazöls durch Wasserabspaltung herbeiführt.