DD283999A5 - Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten der allgemeinen Formel * in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet, durch Acylieren von L-Prolin oder dessen Niederalkylester mit beispielsweise einer v-Halogencarbonsaeure der allgemeinen Formel * in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.{Prolinderivate-Herstellung; Zwischenprodukte; Arzneimittelwirkstoff; Captopril}
Description
Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen.
Anwendunqsqebiet der Erfindung 15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH3 I (D
X - CH„ - CH - CO - N F— COR
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet.
In der allgemeinen Formel I bezeichnen die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Stereoisomere oder ^j.s Razemate vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Isomeren als auch ihre razemischen Gemische. Die Enantiomeren, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom des Prolins in der L-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind die Enantiomeren, in denen das a-Kohlenstoffatom in der Acylseitenkette, d.h. das Kohlenstoffatom, das die Methylgruppe trägt, in der D-Form vorliegt.
Die niederen Alkoxyreste enthalten höchstens 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bevorzugte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten höchstens 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt.
Technische Lösungen, die im Bezug zur vorliegenden Erfindung stehen, sind zur Zeit nicht bekannt.
ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer, wertvoller Zwischenprodukte zur Herstellung von Captopril.
Darlegung des Wesens der Erfindung 25
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen bereitzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre bevorzugten Untergruppen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden-
Im erfindungsgemä/3en Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylieren von L-Prolin oder dessen Niederalkylester mit (a) einer iO -Halogencarbonsaure der allgemeinen Formel II
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X - CH2 - CH - COOH (II)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder (b) einer p-Tosyloxycarbonsäure, d.h. in der allgemeinen Formel II bedeutet X einen p-Tosyloxyrest
SO2O-)
hergestellt.
Nach einem bevorzugten Herstellungsverfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von L-Prolin oder dessen Ester mit einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II hergestellt, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Diese Umsetzung kann nach einem der bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei die Carbonsäure der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit Prolin oder dessen Ester durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, einen aktiven Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K oder von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydroxychinolin aktiviert wird.
Als Acylierungsmittel kann ebenfalls 3-p-Tosyloxy-2-methylpropionsäure der Formel
CH.-<Ο>—SO2O - CH2 - CH - COOH
verwendet werden.
in einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemä/3en Verfahrens wird L-Prolin oder dessen Niederal·
kylester mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III
CH3
X - CH9 - CH-COX (III)
acyliert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom bedeutet. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie verdünnter Alka,lilauge, Alkalimetallbicarbonat- oder -carbonatlösung bei niederer Temperatur, beispielsweise etwa 0 bis 150C, durchgeführt.
In den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Ausgangsverbindungen als Racemate oder als getrennte Enantiomere verwendet werden. Bei Verwendung der Racemate können die erhaltenen Produkte nach üblichen chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in die Stereoisomeren gespalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mit dem Anion eines Thiols oder einer Thiosäure zum Arzneistoff Captopril umgesetzt werden.
Die Salze von Captopril werden in bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser hergestellt, wobei das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt wird. Die Salze können ihrerseits mit einem Kationenaustauscher in der H+-Form, beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, oder mit einer verdünnten Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Methylenchlorid, in die freien Säuren oder gegebenenfalls in ein anderes Salz umgewandelt werden
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Captopril verhindert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindert oder beseitigt deshalb die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Letzteres ist eine aktive blutdruckerhöhende Verbindung und verantwortlich für verschiedene Formen von Hypertension beispielsweise bei Ratten und Hunden.
Captopril greift in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin)—> Angiotensin I —> Angiotensin II ein, indem es das Angiotensin Converting Enzym blockiert und dadurch die Ent-
!5 stehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindert oder ausschaltet. Die Verabreichung von Captopril oder dessen physiologisch verträglichen Salzen mildert infolgedessen die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Eine einzelne Dosis, oder vorzugsweise zwei bis vier geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag ist geeignet für eine Verminderung des Blutdrucks, wie es in dem von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143, 1973, S. 483 beschriebenen Tierversuch gezeigt wird.
Captopril oder desse»: physiologisch verträgliche Salze können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden
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AusführuncTsbeispiele
Beispiel l L-Prolin-tert.-butvlester
230 g L-Prolin werden in einem Gemisch von 1 Liter Wasser und 400 ml 5 η Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Eisbad gekühlt und dann unter starkem Rühren mit 460 ml 5 η Natronlauge und 340 ml Benzyloxycarbonylchlorid innerhalb 1/2 Stunde in fünf gleichen Portionen versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach zweimal mit Diäthyläther extrahiert und mit konzentriertEr Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 442 g vom F. 78 bis 800C.
180 g des erhaltenen Benzyloxycarbonyl-L-prolins werden in einem Gemisch von 300 ml Methylenchlorid, 800 ml flüssigem Isobutylen und 7,2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst.
Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden in einem Druckgefäß geschüttelt. Anschließend wird der Druck abgelassen, das Isobutylen verdampft und die verbleibende Lösung mit einer 5prozentigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 205 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
205 g dieser Verbindung werden in 1,2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Verwendung von 10 g lOprozentigem
PaOladium-auf-Kohlenstoff bei Normaldruck solange hydriert, bis nur noch Spuren von Kohlendioxid im austretenden Wasserstoffgas festgestellt werden (24 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter einem Druck von 30 Torr eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung vom Kp.., Torr 50 bis 51°C erhalten.
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l-(3-Brom-2-methylpropanoyl)-L-prolin Eine Lösung von 5,75 g L-Prolin in 50 ml l η Natronlauge wird bei O1C unter Rühren mit 20 ml 2 η Natronlauge und sodann mit 9,23 g 3-Brom-2-methylpropanoylchlorid versetzt. Das Gemisch v/ird 4 Stunden gerührt und mit Diäthyläther extrahiert (die Ätherphase wird verworfen), mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der in Petroläther digeriert und mit wenig Äther in Lösung gebracht wird. Nach Stehen über Nacht in einem Kühlschrank werden 2,3 g der Titelverbindung vom F. 64 bis 690C erhalten.
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX - CH0 - CH - CO - N ^—COR2in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, da/3 man L-Prolin der Formel III
15COOHoder dessen Miederalkylester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VX - CH2 - CH - COOH (V)in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist oder eine Tosyl· oxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise acyliert.
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