DD283999A5 - Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten der allgemeinen Formel * in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet, durch Acylieren von L-Prolin oder dessen Niederalkylester mit beispielsweise einer v-Halogencarbonsaeure der allgemeinen Formel * in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.{Prolinderivate-Herstellung; Zwischenprodukte; Arzneimittelwirkstoff; Captopril}

Description

Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen.
Anwendunqsqebiet der Erfindung 15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH3 I (D
X - CH„ - CH - CO - N F— COR
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet.
In der allgemeinen Formel I bezeichnen die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Stereoisomere oder ^j.s Razemate vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Isomeren als auch ihre razemischen Gemische. Die Enantiomeren, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom des Prolins in der L-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind die Enantiomeren, in denen das a-Kohlenstoffatom in der Acylseitenkette, d.h. das Kohlenstoffatom, das die Methylgruppe trägt, in der D-Form vorliegt.
Die niederen Alkoxyreste enthalten höchstens 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bevorzugte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten höchstens 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Technische Lösungen, die im Bezug zur vorliegenden Erfindung stehen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer, wertvoller Zwischenprodukte zur Herstellung von Captopril.
Darlegung des Wesens der Erfindung 25
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Prolinderivaten und verwandten Verbindungen bereitzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre bevorzugten Untergruppen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden-
Im erfindungsgemä/3en Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylieren von L-Prolin oder dessen Niederalkylester mit (a) einer iO -Halogencarbonsaure der allgemeinen Formel II
2839
99
X - CH2 - CH - COOH (II)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder (b) einer p-Tosyloxycarbonsäure, d.h. in der allgemeinen Formel II bedeutet X einen p-Tosyloxyrest
SO2O-)
hergestellt.
Nach einem bevorzugten Herstellungsverfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von L-Prolin oder dessen Ester mit einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II hergestellt, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Diese Umsetzung kann nach einem der bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei die Carbonsäure der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit Prolin oder dessen Ester durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, einen aktiven Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K oder von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydroxychinolin aktiviert wird.
Als Acylierungsmittel kann ebenfalls 3-p-Tosyloxy-2-methylpropionsäure der Formel
CH.-<Ο>—SO2O - CH2 - CH - COOH
verwendet werden.
in einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemä/3en Verfahrens wird L-Prolin oder dessen Niederal·
kylester mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel III
CH3
X - CH9 - CH-COX (III)
acyliert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom bedeutet. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie verdünnter Alka,lilauge, Alkalimetallbicarbonat- oder -carbonatlösung bei niederer Temperatur, beispielsweise etwa 0 bis 150C, durchgeführt.
In den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Ausgangsverbindungen als Racemate oder als getrennte Enantiomere verwendet werden. Bei Verwendung der Racemate können die erhaltenen Produkte nach üblichen chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in die Stereoisomeren gespalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mit dem Anion eines Thiols oder einer Thiosäure zum Arzneistoff Captopril umgesetzt werden.
Die Salze von Captopril werden in bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser hergestellt, wobei das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt wird. Die Salze können ihrerseits mit einem Kationenaustauscher in der H+-Form, beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, oder mit einer verdünnten Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Methylenchlorid, in die freien Säuren oder gegebenenfalls in ein anderes Salz umgewandelt werden
35
Captopril verhindert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindert oder beseitigt deshalb die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Letzteres ist eine aktive blutdruckerhöhende Verbindung und verantwortlich für verschiedene Formen von Hypertension beispielsweise bei Ratten und Hunden.
Captopril greift in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin)—> Angiotensin I —> Angiotensin II ein, indem es das Angiotensin Converting Enzym blockiert und dadurch die Ent-
!5 stehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindert oder ausschaltet. Die Verabreichung von Captopril oder dessen physiologisch verträglichen Salzen mildert infolgedessen die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Eine einzelne Dosis, oder vorzugsweise zwei bis vier geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag ist geeignet für eine Verminderung des Blutdrucks, wie es in dem von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143, 1973, S. 483 beschriebenen Tierversuch gezeigt wird.
Captopril oder desse»: physiologisch verträgliche Salze können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden
30
AusführuncTsbeispiele
Beispiel l L-Prolin-tert.-butvlester
230 g L-Prolin werden in einem Gemisch von 1 Liter Wasser und 400 ml 5 η Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Eisbad gekühlt und dann unter starkem Rühren mit 460 ml 5 η Natronlauge und 340 ml Benzyloxycarbonylchlorid innerhalb 1/2 Stunde in fünf gleichen Portionen versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach zweimal mit Diäthyläther extrahiert und mit konzentriertEr Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 442 g vom F. 78 bis 800C.
180 g des erhaltenen Benzyloxycarbonyl-L-prolins werden in einem Gemisch von 300 ml Methylenchlorid, 800 ml flüssigem Isobutylen und 7,2 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst.
Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden in einem Druckgefäß geschüttelt. Anschließend wird der Druck abgelassen, das Isobutylen verdampft und die verbleibende Lösung mit einer 5prozentigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 205 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
205 g dieser Verbindung werden in 1,2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Verwendung von 10 g lOprozentigem
PaOladium-auf-Kohlenstoff bei Normaldruck solange hydriert, bis nur noch Spuren von Kohlendioxid im austretenden Wasserstoffgas festgestellt werden (24 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter einem Druck von 30 Torr eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung vom Kp.., Torr 50 bis 51°C erhalten.
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Beispiel2
l-(3-Brom-2-methylpropanoyl)-L-prolin Eine Lösung von 5,75 g L-Prolin in 50 ml l η Natronlauge wird bei O1C unter Rühren mit 20 ml 2 η Natronlauge und sodann mit 9,23 g 3-Brom-2-methylpropanoylchlorid versetzt. Das Gemisch v/ird 4 Stunden gerührt und mit Diäthyläther extrahiert (die Ätherphase wird verworfen), mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der in Petroläther digeriert und mit wenig Äther in Lösung gebracht wird. Nach Stehen über Nacht in einem Kühlschrank werden 2,3 g der Titelverbindung vom F. 64 bis 690C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    X - CH0 - CH - CO - N ^—COR
    2
    in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, da/3 man L-Prolin der Formel III
    15
    COOH
    oder dessen Miederalkylester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V
    X - CH2 - CH - COOH (V)
    in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist oder eine Tosyl· oxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise acyliert.
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Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) * 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4237129A (en) * 1976-12-03 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4176235A (en) * 1976-12-03 1979-11-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
US4237134A (en) * 1976-12-03 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4206121A (en) * 1976-12-03 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4178291A (en) * 1976-12-03 1979-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4228077A (en) * 1976-12-03 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4175199A (en) * 1976-12-03 1979-11-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284779A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284780A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4154937A (en) * 1977-02-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4206137A (en) * 1978-03-27 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thioalkanoylalkanoic acid compounds
US4282235A (en) * 1978-05-22 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
US4154934A (en) * 1978-08-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
JPS5531022A (en) * 1978-08-24 1980-03-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydroxamic acid derivative and its preparation
US4226775A (en) * 1979-06-01 1980-10-07 American Cyanamid Company Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
JPS5829950B2 (ja) * 1978-10-05 1983-06-25 ウェルファイド株式会社 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
US4225495A (en) * 1978-12-07 1980-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4311697A (en) * 1978-12-22 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4410542A (en) * 1978-12-30 1983-10-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4252943A (en) * 1979-01-15 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4186268A (en) * 1979-01-29 1980-01-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrrolidine phosphonic acids and related compounds
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4297282A (en) * 1979-03-02 1981-10-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Resolution of mercaptopropionic acids
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
EP0017390A3 (de) * 1979-03-23 1981-06-24 American Home Products Corporation Bicyclische Oxo-thiolactone, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und dabei als Zwischenprodukte verwendbare Verbindungen
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4616031A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616030A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4644008A (en) * 1979-12-07 1987-02-17 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
US4599357A (en) * 1979-12-17 1986-07-08 Ciba-Geigy Corporation 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4330548A (en) * 1980-01-14 1982-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
US4296113A (en) * 1980-01-14 1981-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4294775A (en) * 1980-03-03 1981-10-13 Ethyl Corporation Resolution of acylated D,L-alkyl substituted alkanoic acids
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
JPS56139455A (en) 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4482725A (en) * 1980-04-03 1984-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics
DE3165669D1 (en) * 1980-06-23 1984-09-27 Squibb & Sons Inc Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
US4350633A (en) * 1980-07-01 1982-09-21 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4396773A (en) * 1980-07-01 1983-08-02 American Home Products Corporation 1,1'-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4385180A (en) * 1980-07-01 1983-05-24 American Home Products Corporation 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones
US4352753A (en) * 1980-08-11 1982-10-05 American Home Products Corporation 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates
US4307110A (en) * 1980-09-12 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4559178A (en) * 1980-10-06 1985-12-17 American Home Products Corporation Resolution of 3-benzoylthio-2-methyl-propanoic acid with (+)-dehydroabietylamine
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
US4454291A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4454292A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4395556A (en) * 1982-02-04 1983-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nitrobenzofurazan derivatives
JPS5910570A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規イソカルボスチリル誘導体及びその製法
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
US4508901A (en) * 1982-08-19 1985-04-02 Eli Lilly And Company Quiuolizine and indolizine enzyme inhibitors
US4404282A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitor
US4404281A (en) * 1982-08-19 1983-09-13 Eli Lilly And Company Process for enzyme inhibitors
DE3381850D1 (de) * 1982-12-27 1990-10-04 Schering Corp Pharmazeutische zusammensetzung.
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4594431A (en) * 1983-08-01 1986-06-10 Eli Lilly Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4675408A (en) * 1983-08-01 1987-06-23 Eli Lilly And Company Octahydroindolizinepropanoic acids and related compounds as enzyme inhibitors
US4602028A (en) * 1983-12-14 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazol-sulfonyl and sulfinylalkanoic acids
KR870001570B1 (ko) * 1984-12-19 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001569B1 (ko) * 1985-02-11 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
US4738850A (en) * 1986-05-27 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
FR2607004B1 (fr) * 1986-11-20 1990-06-01 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
US4931430A (en) * 1987-12-14 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5166361A (en) * 1988-09-13 1992-11-24 Sepracor, Inc. Methods for preparing captopril and its analogues
IL91581A (en) * 1988-09-13 1993-07-08 Sepracor Inc Methods for preparing optically active captopril and its analogues
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
DE3932749A1 (de) * 1989-09-30 1991-04-11 Gosbert Dr Med Dr Rer Nat Weth Dopaminerges, prolaktinsenkendes, durchblutungssteigerndes medikament
US5212165A (en) * 1989-10-23 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor
US5030648A (en) * 1990-01-12 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
HU227346B1 (en) 1990-05-11 2011-04-28 Pfizer Process for producing synergetic pharmaceutical composition
US5032578A (en) * 1990-09-17 1991-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5098889A (en) * 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5589499A (en) * 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
US5728402A (en) * 1994-11-16 1998-03-17 Andrx Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6022885A (en) * 1995-09-15 2000-02-08 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties
SI0915088T1 (en) 1997-10-31 2002-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag D-proline derivatives
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
DE10115938A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Medigene Ag Ges Fuer Molekular Verfahren zur Herstellung von Oxirancarbonsäuren und Derivaten davon
WO2002096871A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Allylmercaptocaptopril compounds and uses thereof
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
ATE502635T1 (de) 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7723529B2 (en) * 2004-07-20 2010-05-25 Nicox S.A. Process for preparing nitrooxy esters, nitrooxy thioesters nitrooxy carbonates and nitrooxy thiocarbinates, intermediates useful in said process and preparation thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP5412273B2 (ja) * 2006-03-21 2014-02-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2382975A3 (de) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US8198311B2 (en) 2006-11-01 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089355A2 (de) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulatoren der glucocorticoidrezeptor-, ap-1- und/oder nf-kappa-b-aktivität und deren verwendung
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (de) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CN100590117C (zh) * 2007-08-01 2010-02-17 潍坊潍泰化工有限公司 一种制备3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯方法
US8598314B2 (en) * 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
CN101289417B (zh) * 2008-06-05 2011-10-26 常州制药厂有限公司 制备d-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的方法
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
KR101660059B1 (ko) 2008-08-22 2016-09-26 박스알타 인코퍼레이티드 중합체 벤질 카르보네이트-유도체
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2731658B1 (de) 2011-07-12 2020-04-01 Pursuit Vascular, Inc. Vorrichtung zur verabreichung eines antimikrobiellen mittels in einen transdermalen katheter
MX2014002163A (es) 2011-08-26 2014-09-25 Wockhardt Ltd Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
AU2016262400B2 (en) 2015-05-08 2021-01-21 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
PL3525865T3 (pl) 2016-10-14 2023-02-06 Icu Medical, Inc. Nasadki dezynfekcyjne dla łączników medycznych
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
AU2019384564B2 (en) 2018-11-21 2023-11-23 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
EP3911648A4 (de) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB Pcsk9-inhibitoren und verfahren zur verwendung davon
EP4255552A1 (de) 2020-12-07 2023-10-11 ICU Medical, Inc. Peritonealdialysekappen, systeme und verfahren

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU185576B (en) 1985-02-28
US4154840A (en) 1979-05-15
SU845775A3 (ru) 1981-07-07
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SU850001A3 (ru) 1981-07-23
DD283998A5 (de) 1990-10-31
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JPS58189159A (ja) 1983-11-04
JPS6056705B2 (ja) 1985-12-11
JPS58189158A (ja) 1983-11-04
JPS58189113A (ja) 1983-11-04

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