CS207578B2 - Method of preparation of the proline derivatives - Google Patents

Description

(54) Způsob přípravy prolinových derivátů

Vynález se týká způsobu .přípravy nových prolinových derivátů obecného vzorce I

Rs

Ri Ri HzC-(CH)„,

II II

R2—S—(CH)_n—CH—CO—N—CH—COR , (I) kde znamená

R hydroxylovou skupinu, aminosikupinu NH2 nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ri a Rr každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená fenylalkylovou, difenylalkylovou nebo trifenylalikylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkyloivém. podílu, fenylalkylmethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkanoylamidomethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylovém podílu, skupinu obecného vzorce

O

II

Rs-C- ,

M

II

R5—M—c— ,

M II Rs—NH—C— , nebo

Re—S— , kde znamená

Rs alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

Re alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená ‘hydroxyalkylovou, amino(karboxy)alkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém. podílu,

M atom, kyslíku nebo· síry, ‘ R3 a.tomi vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m číslo 1, 2 . nebo 3, n nulu, číslo· 1 nebo· 2, a jejich bazických solí.

Každý atom uhlíku, který má substituční Ri, R3 a R4 je asymetrický, jestliže uvedeným substituentem je jiná skupina než atom· vodíku.

Ze .sloučenin obecného· vzorce I jsou zvlášť výhodné sloučeniny, ve kterých znamená

R hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu .s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Rz atom vodíku, skupinu obecného· vzorce Rs—CO nebo · R6—S— ,

R3 a R-t každý atom· vodíku,

Rs alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště methylovou nebo fenylovou skupinu,

R6 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště methylovou nebo· ethylovou skupinu, m číslo 2, a n nulu, číslo 1 nebo 2 a zvláště číslo· 1.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce II

P r--Ί

Rj-S-ÍCH^- CH-CO-N------Lcoor (III kde znamená

R hydroxylovou skupinu nebo· alkc^xy.skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ri atom. vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Rz atom vodíku, skupinu obecného· vzorce Rs—CO— , R6—S— ,

Rs alkylovou· skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, zvláště však alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Re alkylovou skupinu s 1 až 7 atoimy uhlíku, a n nulu, 1 nebo 2.

Ze sloučenin obecného vzorce II jsou zvláště výhodnými podskupiny, jejichž výhodnost stoupá od podskupiny a) po· podskupinu r), přičemž tyto podskupiny představují obzvláště výhodné sloučeniny připravované způsobem podle vynálezu.

a] R znamená hydroxylovou skupinu,

b) n znamená 1, cj · Rz^: znamená atom, vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, •dj Rz znamená atom· vodíku, e ] Rz znamená acetylovou ·skupinu, fj Ri znamená atom, vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, gj Ri znamená atom vodíku nebo methylovou. skupinu, hj R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom· vodíku nebo· methylovou skupinu, ij R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku · nebo methylovou skupinu, R2 atom, vodíku nebo· acetylovou skupinu a n nulu, čí.slo 1 nebo· 2,

j) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri a R2 každý· atom vodíku a n nulu, kj R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku, Rz acetylovou skupinu a · n číslo 1, .............. fff¹;

1) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri methylovou skupinu, R2 acetylovou skupinu a n číslo 1, mj R znamená · hydroxylovou skupinu, Ri a Rz každý atom vodíku a n číslo· . 1, nj R znamená hydroxylovou skupinu, Ri methylovou skupinu, Rz atom· vodíku á n číslo 1, oj R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku, R2 alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a n číslo 1, pj R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom, vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště atom vodíku nebo methylovou skupinu, n nulu, číslo 1 nebo 2, zvláště číslo 1, qj R2 znamená skupinu obecného· vzorce

M

II

Rs—M—C— , kde M znamená atom kyslíku nebo · síry, a rj R2· znamená skupinu obecného vzorce

M ll·

Rs—NH—C— , kde M znamená atom kyslíku nebo· síry, s výhodou atom síry.

Připomíná se, že mezi výhodné skupiny sloučenin patří také sloučeniny s případnými kombinacemi uvedených skupin.

Obzvláště · · výhodnými jsou stereoisoméry, ve kterých je prolin v L-formě.

Alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku jsou · alkyloivé skupiny s přímým, nebo rozvětveným řetězcem od skupiny methylové po heptylovou skupinu, jako je napři207578 klad .skupina, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.-butylová, pentylová, isopentylová a podobné skupiny. Alkoxy. skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku jsou skupiny téhož typu mající však atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, .propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, terc.-butoxyskupina a podobné .skupiny. Z alkylových skupin .a z alkoxyskupin se dává přednost skupinám s 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště s 1 nebo. 2 atomy uhlíku. Výhodnou fenylalkyloivou skupinou je fenylmethylová skupina. Případným výrazem „nižší“ se vždy rozumí skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.

Aikanoyloivými skupinami jsou skupiny s acylovým zbytkem. alifatické kyseliny s 2 » až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová a podobné skupiny. Dává se přednost alkanoylovým .skupinám .s až 4 atomy » uhlíku a. zvláště skupině acetylové.

Atomem halogenu se míní atom· chloru, bromu, fluoru nebo. jodu, .dává se však přednost atomu chloru . a bromu. Substituovaná fenylová .skupina. má .s výhodou substituční v pol. 4 kruhu. . Hyd-roxyalkylová skupina má hydroxylovou .skupinu na alkyloivém popsaném řetězci, s výhodou na koncovém atomu uhlíku; jde například o. hydroxymethylovou skupinu nebo o 2-hydroxyethylovou skupinu. Aminojkarboxyjalkylové skupiny mají jednu aminoskupinu a jednu karboxylovou skupinu na charakterizované alkyíové skupině, s výhodou obě na jednom atomu uhlíku, například na koncovém atomu uhlíku; výhodná je například 2-amíno-2-karboxyethylová skupina.

Sloučeniny obecného. vzorce I se připravují acylací sloučenin obecného vzorce III

Кз

I H23-(CH)_m

HN—CH—COR , kde R, R3 a m má význam uvedený u obec* něho vzorce I, kyselinou obecného vzorce

IV

RžS— reakcí se sloučeninou obecného. vzorce RžSH, kde Rz má shora. uvedený význam.

Acylace se tedy může provádět také ω-halogenalkanovou kyselinou obecného. vzorce IVa

Rd Ri

X—(CH)n—CH—COOH , (IVa) kde .představuje X atom chloru, bromu nebo jodu a Ri, Rá a n mají shora uvedený význam.

Acylace. je možná také merkaptoalkanovou kyselinou obecného. vzorce IX

Rd R1

I I

Y—S—(CH)„—CH—COR , (IX) kde znamená Y skupinu R2 nebo případně, má-li se připravit produkt obecného vzorce I, kde představuje R2 atom vodíku, pa.k může Y představovat taiké chránící skupinu jako je skupina·

a)

c)

- ' CH3CONHOH2— ,

d)

Ri R4

R—O-C—CH—(CH)n—S— ,

Rd Ri

R22-S—(CH)_n—CH-COOH , (IV) kde Ri, . R2 Rd a n mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejím chemickým ekvivalentem, přičemž skupina obecného vzorce R2S— kromě shora uvedeného. významu znamená také chránící skupinu snadno p řeve dít elnou na skupinu HS— nebo znaWrá skupinu X, přičemž X znamená atom chloru, bromu, jodu nebo tosyloxyskupinu, která je snadno převeditelná na skupinu nebo jiná chránící skupina obsahující atom síry. Odstranění chránící skupiny je možné běžnými způsoby, jako . je zpracování horkou trifluoroctovou kyselinou, studenou trífluormethanšulfonovou kyselinou, octanem rtutnatým, sodíkem v kapalném amoniaku, zinkem. a chlorovodíkovou kyselinou a podobnými způsoby. Přehled těchoo způsobů je v publikaci Metody .organické chemie (Methoden der Organischen Chemie), Houben-Weyl, svazek XV, část I, str. 736 a následující (1974).

Jestliže .se použije jakožto. acylačního činidla kyseliny obecného vzorce IV, může se acylace provádět v přítomnosti kopulační207578 ho prostředku- jako· dicyklohexylkarbodiimidu nebo v přítomnosti podobné sloučeniny, nebo se může kyselina aktivovat vytvořením. směsného anhydridu, symetrického- anhydridu, chloridu kyseliny, esteru kyseliny nebo použitím- Woodwardova- reagens- K, N-étho-xykarboinyl-2-ethoxy-l,2-diíhydrochinolinu nebo podobného činidla. Přehled acylačních způsobů je v publikaci- Metody organické chemie (Methoden der Organ-ischen Chemie), Houbein-Weyl, svazek XV, část II, str. 1 a následující strany (1974).

Sloučeniny obecného vzorce III zahrnují například proliti, hydroxyprolin, 4-methylprolin, pipekolovou kyselinu, 5-hydroxypipekolovou kyselinu, azetidin-2-karboxylovou kyselinu, jejich nižší alkylové estery a podobné -sloučeniny. Acylace- takových sloučenin bude podrobně popsána.

Výhodným, způsobem- přípravy sloučenin obecného vzorce I, zvláště -sloučenin, ve kterých představuje Rz skupinu Rs—CO—, kde- Rs má shora uvedený význam, je kopulace kyselin nebo -esterů -obecného vzorce

III s halogenalkanovou kyselinou obecného vzorce IVa

Ri R1

X—(CH)n—CH—C00H , (IVa) kde znamená X atom halogenu, s- výhodou atom chloru nebo - bromu. Kopulace se může provádět jedním ze známých způsobů, při kterém -se kyselina -obecného vzorce

IV aktivuje před reakcí -s kyselinou obecného vzorce III, což zahrnuje vytváření směsného anhydridu, symetrického- anhydridu, chloridu kyseliny, aktivního esteru nebo použití Woodwardova reagens K, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroxychinolinu nebo podobných -sloučenin.

Produktem této reakce je -sloučenina obecného vzorce X

X-(CHI-Ch-CO-N---C--C0R ixi

Produkt -obecného vzorce X -se podrobí reakci -přesmyku s aniontem thiokyseliny obecného- vzorce VII

Rz—SH (VII), za vzniku -sloučeniny· obecného vzorce I.

_ I³,

Ri, fy ^(C|^H

R^CCH )-CH-CO-N——CH- COR ............... . (I)

Jestliže Rz znamená skupinu obecného vzorce RsCO, může se produkt převádět na sloučeninu obecného vzorce XII _β '3 ^H2^(C---(C-Un

HS-(CH}frCH-CO~N— CH-COR (XH) aminolysou. Jestliže R2 znamená chránící skupinu, pak se může sloučenina obecného vzorce XII připravit odštěpením chránící skupiny. Jestliže R znamená esterovou skupinu (například R znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku), může- se esterová skupina odštěpit, například když R představuje -terc.butoxyskupinu- nebo terc.amyloxyskupinu, může se tato skupina odštěpit zpracováním -esteru- obecného- vzorce I nebo XII trifluoroctovou kyselinou a -anisolem - na odpovídající volnou kyselinu. Jestliže je přítomna jiná alkoxyskupina, vede k odpovídající kyselině alkalická hydrolysa.

Tosyloxyalkanové kyseliny obecného vzorce XIV ^cw3“w/“^s02°‘^ÍCH k^{CH COOH} (XIV) se rovněž může -použít jakožto- acylačního činidla pro kyselinu obecného vzorce III, jestliže -se produkt acylace podrobuje přesmyku -způsobem, který byl například shora popsán.

Při obzvláště výhodném- způsobu přípravy se kyselina nebo ester -obecného vzorce III acyluje halogenalkanoylhalogenidem. obecného vzorce XVII

R4 Ri

X—(CH)„—CH—COX (XVII), kde každé X znamená na sobě nezávisle atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu, Ri atom vodíku, nižší alkylovou skupinu .nebo· fenylalkylovou skupinu a n nulu, číslo 1 nebo· 2.

Tato reakce se provádí v alkalickém prostředí, například ve zředěném· roztoku hydroxidu alkalického kovu, v roztoku kyselého uhličitanu alkalického kovu nebo v . roztoku uhličitanu alkalického kovu při snížené teplotě, například při teplotě 0 .až 15° Celsia. Reakční produkt se podrobuje přesmyku s aniontem¹ thiolu nebo· thiokyseliny obecného vzorce VII rovněž v alkalickém prostředí, s výhodou v roztoku uhličitanu alkalického kovu, a pak se zpracovává běžným způsobem. Reakční produkt této reakce, ve kterém R2 v obecném. vzorci I představuje skupinu R5—CO—, se· převádí na produkt, ve kterém R2¹ představuje atom. vodíku amonolysou, například alkoholickým roztokem amoniaku nebo. koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného, nebo alkalickou hydrolysou, například vodným hydroxidem alkalického- kovu. Jeistliže .se jakožto výchozího materiálu použije kyseliny 0becného vzorce III, konečný produkt, získaný ve formě volné karboxylové kyseliny, se může převádět na ester například esterifikací diazoalkanem, jako je diazometihan, l^-a^]^k^}rl.^3-p-t^c^l^y^]^i^]riazenem, jako. je 1-n-butyl-3-p-tolyltrazen nebo podobnými sloučeninami. Zpracování esteru, s výhodou methylesteru, alkoholickým roztokem amoniaku, převádí volnou kyselinu na amid, kde je například R aminojskupinou NH2.

Při jiné obměně způsobu podle vynálezu se ester, s výhodou terc.-butylester .obecného vzorce III v bezvodém. prostředí, jako. v dichlormethanu, v tetrahydrofuranu, v dioxanu nebo v podobném rozpouštědle, zpracovává .thioalkanovou kyselinou obecného vzorce XVIII

Ri

I

R^-S—(CH2)n—CH—COOH (XVIII), kde Ri, R2, n mají význam. uvedený u obecného vzorce IV, v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, NNMairbonylbisimidaz-olu, ethoxyacetylenu, difenylfosforylazidu nebo podobných kopulacních látek při teplotě 0 až 10 °C. Esterová skupina R se pak může odstranit například zpracováním¹ trifluoroctovou kyselinou a anisolem při teplotě místnosti.

Podobně, jestliže R2 znamená skupinu 0becného vzorce

M

II r₅—m—c—, kde Řs a M má význam uvedený u obecného vzorce I, mohou se produkty obecného vzor ce I, .mající . tento substituent, připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s halogenovanou sloučeninou obecného vzorce XIX

M

II

R₅M—c-x (XIX), nebo reakcí sloučeniny obecného .vzorce X se solí alkalického kovu nebo se solí kovu alkalické zeminy obecného vzorce· XX

M

II

R5—M—C—S—Me (XX), kde představuje Me alkalický kov nebo· kov alkalické zeminy.

Jestliže Rz představuje

M

II

Rs-NH—Cpřipravují se sloučeniny obecného vzorce I s touto skupinou .reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se vhodně substituovaným isokyanátem nebo· isoťhiokyanátem .obecného vzorce XXI

R5—N = C = M (XXI).

Stejné sloučeniny se také mohou připravit kopulací kyseliny obecného vzorce XXII

M R4 Ri

Rs-NH—C-S- (CHJ_n—CH-COOH (XXIIJ s aminokyselinou obecného. vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých představuje Rz nižší alkylovou skupinu, fenylovou . skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylnižší alkylovou skupinu, trifénylnižší alkylovou. skupinu, nižší . alkylthiomethylovou skupinu nebo fenylnižší alkylthiomethylovou . skupinu se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s. odpovídajícím. halogenidem .obecného vzorce

RzX nebo. reakcí sloučeniny obecného. vzorce X s odpovídajícím thiolem obecného. vzorce

RzSH stejným způsobem, jak již bylo popsáno.

7 57 8

Jestliže . představuje Rz alkanoylamidomethylovou skupinu, připravuje se. produkt obecného vzorce I kondensací sloučeniny obecného vzorce XII s odpovídajícím hydroxymethylalkanoylamidem obecného vzorce XXIII alkyl—CO—NHCH2OH (XXIII) v přítomnosti kyselého. katalysátoru, jako . je trifluoroctová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých představuje Rz skupinu

Re—S se mohou připravovat jakýmkoliv známým způsobem pro· syntézu směsných disulfidů, například reakcí ·sloučeniny obecného· vzorce XII s thiosulfinátem. obecného vzorce XXIV

O

II

R6-S-S—R6 (XXIV), s thiosulfonátem obecného vzorce XXV

O

II

R6—S—S—Re

II o

(xxv), se· sulfeinylhalogenidem obecného· vzorce XXVI

Re—S—X (XXVI), kde znamená . X atom· halogenu, s· thiosulfátem obecného vzorce XXVII

Re—S—SOsH (XXVII), nebo se sulfenylthiokyanátem· obecného vzorce XXVIII

Re—S—SCN (XXVIII).

•Produkty obecného· vzoirce I mají jeden nebo· několik asymetrických uhlíkových atomů. Jestliže .se Ri, Rs nebo· Rá liší od atomu vodíku, je atom· uhlíku, na který jsou· vázány, asymetrický. Sloučeniny jsou . proto ve stereoizomemí formě nebo ve formě racemických směsí. Všechny tyto· sloučeniny spadají pod obecný vzorec I. Při způsobu podle vynálezu se může použít racemátu · nebo jednoho z enantiomerů, jakožto, výchozí látky. Jestliže se použije· při způsobu· podle vynálezu racemické výchozí látky, mohou se získané stereoizomeiry dělit obvyklou chromatografií nebo· frakcionovanou krystalizací. Obecně L-izomer se · zřetelem, na atom uhlíku aminokyseliny představuje výhodnou izomerní formu. Také D-izomer· se zřetelem na a-uhlíkový atom v acyloyém postranním řetězci (například atom· uhlíku nesoucí skupinu Ri) je výhodný.

Sloučeniny, připravené způsobem: podle vynálezu, vytvářejí zásadité soli s různými anorganickými nebo organickými zásadami, které jsou ve· vynálezu rovněž zahrnuty. Takové soli zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů jako· sodíku· a draslíku, které jsou výhodné, soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté a hořečnaté soli, soli organických zásad, například· dicyklohexylaminová sůl, benzathinová, N-methyl-D-gl-ukaminová, hydrabaminová sůl, soli s aminokyselinami· jako· argininem, lysinem a podobné soli. Výhodné jsou netoxické, fysiologicky vhodné soli, jakkoliv jiné soli jsou rovněž použitelné, například při izolaci nebo· čištění produktu, jak je objasněno· v příkladech praktického provedení na případu dicyklohexylaminové soli.

Soli se připravují běžným způsobem reakcí produktu ve foirmě volné kyseliny s jedním nebo· několika ekvivalenty vhodné zásady, poskytující žádaný kationt v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém· je sůl nerozpustná, nebo· ve vodě a odstraněním vody vymražovacím sušením.. Zpracování soli nerozpustnou kyselinou jako· katexoyou pryskyřicí ve vodíkové formě (například pryskyřicí polystyrensulfonové kyseliny, jako je Dowex 50) ne-bo vodnou kyselinou a extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem nebo podobným rozpouštědlem se může získat ze soli kyselina ve volné forimě a popřípadě se může připravit jiná sůl.

V připojených příkladech jsou popsány případy· zvlášť výhodného· provedení způsobu podle vynálezu a připojené příklady jsou také návodem pro přípravu· jiných členů skupiny sloučenin Obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, inhibují konversi dekapeptidangiotenslnu I na angiotensin II a jsou proto· užitečné pro snížení nebo odstranění hypertense působené angiotensinem. Působení enzymu renin na angiotensinogen, · pseudoglobulin v krevní plazmě, produkuje angiotensin I. ·· Angiotensin · I se převádí enzymem převádějícím· angiotensin (ACE) na angiotensin II. Angiotensin II je aktivní, tlak snižující látkou, která se považuje · za příčinu různých forem· hypertense· u různých druhů savců, například u krys a psů. Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu se podílí na sledu angiotensin (renin) -» angiotensin I * angiotelnsin II, inhibicí enzymu převádějícího angiotensin a redukcí nebo eliminací tvoření tlak ovlivňující látky angiotensin II.

14

Při podání prostředku, obsahujícího jednu sloučeninu obecjného vzorce I nebio kombinaci sloučenin obecného* .vzolrce I nebo jejich fysiologicky vhodné soli, se tudíž odstraní angio-tensineim vyvolaná hypertense u savců, kteří jí trpí. Ke snížení krevního tlaku je vhodná jedna dávka nebo s výhodou dvě až čtyři rozdělené denní dávky 0,1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kgdenně, jak je ukázáno^ při pokusech na zvířatech popsaných S. L. Englem, T. R. Schaeffeřem, Μ. H. Waughem a B. Rubínem v Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Látka se s výhodou podává perorálně, může se však použít také parenterálního způsiobu jako s u b к u t á η n í ho, i n t r a m usik u 1 á:rníh o, intra venózního nebo intrapeiritoneálníbo.

Sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se může použít ke snižování krevního tlaku při zpracování na tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podání nebo na sterilní roztoky nebo suspenze pro· paremterální podání. Kolem 10 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fysiologicky přijatelných solí se zpracovává s fyziologicky přijatelnými pojidly, nosiči, excipienty, plreservativy, .stabilizátory, vonnými látkami aitd. na jednotkové dávky, které jsou přijatelné pro farmaceutickou praxi. Množství aktivní látky v těchto přípravcích a formulacích je takové, aby se -získala vhodná dávka pro indikované použití.

Jako pomocné přísady, kterých je možno použít pro tablety, kapsle a podobné formy se uvádějí: pojidla jako guma tragakant, akacia, kukuřičný škrob nebo želatina; excipienty jako dikalciumfosfát; desintegrační prostředky jako škrob obilný, šklrob bramborový, kyselina alginová a podobné látky; maziva jako stearát hořečnatý; sladidla jako cukrosa, laktosa nebo sacharin; vonné látky jako pepermint, olej libavky -nebo višňový siru-p. Jestliže je dávkovači formou kapsle, může obsahovat přídavně к již uvedeným látkám, kapalné nosiče, jako jsou mastné oleje. Může se použít také různých dalších látek, jako jsou povlaky nebo jiné látky modifikující fyzikální formu jednotkové dávky. Například se tablety mohou povlékat šelakem, cukrem nebo- jak šelakem tak cukrem. Sirup nebo; elixír může obsahovat aktivní sloučeninu, cukirosu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako konzervační přísadu, barvivo a chuťovou přísadu, jako višňovou nebo pomerančovou esenci.

Sterilní přípravky pro injekce se mohou formulovat známými způsoby z farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním¹ účinné látky v pojidle, jako· je voda pro injekce, přírodní rostlinné oleje jako sefsamový olej, kokosový olej, podzemnrcový olej, olej baivlníkových semen atd* nebo· syntetická mastná pojidla, jako je ethyloleát nebo podobné látky. Popřípadě se mohou přidá vat pufry, konzervační přísady, antioxidanty a podobné látky.

Způsob podle vynálezu objasňují připojené příklady, které popisují zvláště výhodné způsoby provedení vynálezu.

Příklad 1

1- (2-benzoylthioacetyl)-L-prolin

L-prolin (5,75 g) se rozpustí v 1N roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a roztok se rychle ochladí v lázni ledu a vody. Přidá se 2N roztok hydroxidu sodného (26 ml) a chlor-acetylchlorid (5,65 g) a směs se intenzívně míchá při teplotě místnosti po· dobu tří hodin. Přidá se suspenze thiobenzoové kyseliny (7,5 g) a uhličitanu draselného (4,8 g) ve vodě (50 ml). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hioldin, reakční směis se pak okyselí a extrahuje se ethylaceltáitem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu ive vakuu. Zbytek (14,6 gj se rozpustí v ethylacetáitu (150 ml) a přidá se dicyklohexylamin (11 ml). Krystaly se odfiltrují a prekrystaiují z ethylaceitátu, výtěžek je 5,7 g o teplotě tání 151 až 152 °C. К převedení soli na kyselinu se krystaly rozpustí ve směsi 5% vodného roztoku kyselého síranu draselného· (100 ml) a ethyl•acetáitu (300 ml). Organická fáze se proímyje jednou vodou, vysuší se síranem hořečnaitým a odpaří se к suchu ve vakuu, výtěžek je 3,45 g.

Příklad 2

1- (2-Meirkaptoiaceityl) -L-prolin.

1- (2-Beňzoylthioacetyl) -L-prolin (3,4 g) se rozpustí ve směsi vody (10,5 ml) a koncentrovaného amoniaku (6,4 ml). Po jedné hodině se reakční směs zředí vodou a filtruje se. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. a pak se okyselí koncentrovanou chloiroivodíkovou kyselinou nasycenou chloridem sodným a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se do sucha, výtěžek je 1,5 g. Produkt l-(2-merkaptoacetyl) -L-ipiroli-n se překrystaluje z ethylacetátu (teplota tání 133 až 135 °C).

Příklad 3

Meřthy tester 1- (2-benzoylthioacetyl )-L-prolinu

1- (2-Benzoylthioacetyl) -L-prolin, při,pravený způsobem popsaným v příkladu 1, se rozpustí v methanolu a přidá se etherový roztok diazomethanu až do trvale žluté barvy. Po 15 minutách se přidá několik kapek kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní ·· ·· ve vakuu, čímž se získá methylester l-(2-benzoylthioaceityl)-L-prolinu.

Příklad 4

1- (2-Meeikipttoaftetyl) -L-proliinamid

Produkt, připravený způsobem podle příkladu 3, se rozpustí v 10% methanolickém roztoku amoniaku a roztok se skladuje při teplotě místnosti v tlakolvé láhvi. Jakmile chromatografie v tenké vrstvě potvrdí, že dvě esterové funkce jⁱsou ' amonolyzovány, odpaří se ireaikční směs k suchu, čímž se zílská 1- ) -L-prolinamid.

Příklad 5

1-(2-Benzoylthioacetyl J-L-hydroxyprolín

Náhradou L-hydroxyprolinu za L-prolin při způsobu podle příkladu 1 · se získá l-(2-b<^n.zoj^l^l^tt^(^i^i^(^i^’^l) -L-hyidroxyprolta.

Příklad b

1- (2-Mevkaptoacetyl) -L-hydroxyipro-lin

Zpracováním produktu podíle · příkladu 5 amoniakem jako v příkladu 2 se získá 1- (meιrkaptoacetyl) -L-hydroxyprolin.

Příklad 7

1-· (2-Benzoylthioacetyl ] -L-azetidin-2-kairtoixylová kyselina·

Použitím·' L-azetidin-2-karboxylové kyseliny místo L-prolinu při způsobu podle· příkladu 1 se získá l-( ž-benzoylťhioacetyl )-L-azetidin-2-karboxylová· kyselina.

Příklad 8

1- (2-^ť^el^^t^^i^<e^^l) -L-azetidin-2-karboxylová kyselina

Zpracováním produktu podle příkladu 7 amoniakem jako· v příkladu 2 se získá l-(2-merkaptoacetyl) -L-azetidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 9

1- (2-benzoylthioaceiyl) -L-pilpekolová kyselin

Použitím L-pipekolové kyseliny místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 1 se získá 1- (2-benzoylthioacety 1) -L-pipekolová kyselina.

Příklad 10

1- (2-Me.rkaptoacety 1) -L-pipekolová kyselina

Zpracováním produktu podle příkladu 9 amoniakem. jako podle příkladu 2 se získá 1- (2-merkaptoacrtyl ] -L-pipekolová 'kyselina.

P řík lad- li

1- (2-benzoylthiopropanoyl)-L-pιrιolin

L-Prolin (5,75 g) se rozpustí· v 1N vodném¹ rozitoku · hydroxidu sodného (50 ml) a roztok se prudce· ochladí v ledové lázni za míchání. Přidá se 2N roztok hydroxidu sodného (25 ml) a 2-brompropionycchlOirid (8,57 g) v uvedeném sledu, směs se vyjme z · ledové lázně a míchá se · po dobu jedné hodiny při· teplotě · místnosti. Přidá se směs thiobenzoové kyseliny (7,5 g) a uhličitanu draselného· (4,8 gj ve vodě (50 ml) a směs se· míchá přes noc při teplotě místnosti. Po okyselení koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou se vodný roztok extrahuje ethylacetátem a organická fáze· se· piO^m^iyje vodou, vysuší se a odpaří do sucha. Zbytek (14,7 g) se chromatografuje · na sloupci 440 gramů silikagrlu směsí benzenu a kyseliny ocitové (7:1). Frakce, obsahující žádanou látku, se shromáždí, odpaří do sucha a zbytek se přesráží dvakrát systémem eitther-hexan a převede se nia· dicyklPhexylaminovou sůl v systému ether-hexan: výtěžek je

9,4 g, teplota tání (142) 148 až 156 °Ó. · Dicyklohexylamínová sůl se převede zpět na kyselinu způsobem, popsaným v příkladu 1, výtěžek je 5,7 g.

Příklad 12 ........

1- (Z-Merikapt-opropanoy 1) -L-prolin

1- (2-B enzoyl,thiotpιгcopdnoy i ) -L-prolin (5,7 gramu) se rozpustí ve směsi vody (12 ml) a· koncentrovaného· hydroxidu amonného· (9 mililitrů) za míchání. Po jedné hodině se směs zředí vodou· (10 ml) a filtruje se. Filtrát se · extrahuje· dvakrát ethylacetátem, akoncentríije se na třetinu původtaflKO objemu, okyselí se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se· eťhylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se k · suchu ve vakuu. Zbytek l-(2-merkaptρtrotanoyl) -L-prolin, se· překrystaluje ze systému rthylacetát-hrxan, výtěžek je· 3 gramy, teplota tání (105) 116 až 120 °C.

Příklad 13

1- ( З-ЬепгоуНЫоргорапоу! ) -L-prolin

L-prolin (5,75 g) se rozpustí v 1N roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a roztok se .prudce ochladí v ledové lázni. Přidá se 3-brompro.pionylchlorid (8,5 g] a 2N roztok hydroxidu sodného . (27 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut v ledové lázni a po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Přidá se suspenze thiobenzoové kyseliny (7,5 g) a uhli20 7 5 7-8 čítánu draselného (4,5 g) ve vodě (50 ml) a směs se míchá po -dobu 18 hodin pří teplotě místnosti. Po okyselení koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou se vodná fáze extrahuje dvakrát ethylacetátern. Organické virsitvy se suší -síranem- sodným a. odpaří se k suchu ve vakuu, -čímž se získá l-(3-benzoylthiopr-opanoylj-L-prolin, ve výtěžku 7,1 gramu, o -teplotě tání 101 až 102- °C ze -systému (ethylacetát-hexian).

P ř í k I -a - d 1 4

Terc.-buitylesteir L-prolinu

L-Prolin (230 g) se rozpustí ve směsi vody (1 litr) :a 5 N roztoku hydroxidu sodného [400 ml). Roztok se -rychle ochladí v ledové lázni a za intenzivního- míchání, přidá se 5N roztok hydroxidu- sodného- (460 ml) a benzyloxykarbonylchlorid (340 -ml) v pěti stejných podílech v průběhu půl hodiny. Míchá se po dobu jedné hodiny při -teplotě místnosti, -směs se extrahuje dvakrát etherem¹ a Okyselí se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se zfiltruje a vysuší. Výtěžek je 442 g, teplota tání 78 až 80^: °C.

Benzyloxýkarbonyl-L-prolin takto· připravený (180 g) -se - rozpustí ve směsi dichlormethianu (300 nul), kapalného- isobutylenu (800 ml) a koncentrované kyseliny sírové (7,2 - ml). Roztok se protřepává v tlakové láhvi po dobu 72 hodin. Tlak -se uivo-liní, isobutylen -se nechá odpařit a roztok se ,promyjé 5% roztokem- uhličitanu sodného, vodou, vysuší se síranem hořečnatým a -odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá terc-butylester benzyloxykjarbonyl-L-.pirolinu ve výtěžku- 205 g.

Terc.-butyleSiter benzyloxy’karbonyl-L-prolinu (205 g) -se rozpustí v -absolutním ethanolu (1,2 litru) -a hydrogenůje se při normálním- tlaku -s 10 - % paládia na uhlí (10 g) tak dlouho, až jen stopy kysličníku uhličitého -se pozorují v - odcházejícím plynném vodíku (24 hodiny). Katalysátor -se -odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu- za. tlaku 30 mm- Hg. Zbytek -se- destiluje ve vakuu a získá se terc.-butyleíster L-prolinu o teplotě vatru 50 až 51 °C.

Příklad 1 - 5

Terc.-butyle'ster 1- (3-acetylthiqpropanoyl) -L-prolinu

Terc.-butylester L-prolinu (5,13 g) se rozpustí v dichlormethanu - (40- ml) -a roztok se prudce -ochladí v lázni ledu -a vody. -Přidá se roztok dicyklohexylkarbodiímidu (6,18 gramu) v dichlorinethanu (20· ml) a bezprostředně 3-acetylShioproptonová kyselina (4,45 g). Po· - 1'5minutovém míchání v lázni ledu a vody a 16hodinovém míchání při teplotě místnosti -se sraženina odfiltruje- a- filtrát -se -odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí .v ethylacetátu a promyje se d0^! neutrální reakce. Organická - vrstva- -se- vysuší síranem hořečnatým- a zkoncentruje- se k suchu, čímž -se získá 9,8 g -terc.-butylesteru 1- (3-acetylthfopiropanoy 1) -L-prolinu.

Příklad 16

1- (3-Ac е1уКЫоршрапоу1) -L-prolin

Ter c.-buiiylester 1-- (3-acetylthio|propanoyl)-L-p)rolinu (4,7 g) se- rozpustí ve směsi anisolu (34 ml) a . trifluoroctové kyseliny (68 ml) a Smě,s se ponechá při teplotě místnosti po -dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se - odstraní ve vakuu -a zbytek se několikrát vyisráží ze systému ether-hexan. Zbytek (3,5 gramu) se rozpustí v Ηθ$1ο·ηί1ΓΠη (25 m.l) a přidá -se dicyklohexylam.in (2,2- ml). Krystalická sůl -se odfiltruje -a překrystaluje se z - isopropanoilu. Výtěžek je 3,8 g, teplota tání 176 až 177 °C. Sůl se- převede na l-(3-acetylthiopropanoyl) -L-prolin způsobem· popsaným¹ .v příkladu 1; výtěžek je 1,25 g, teplota tání 89 až 90· °C (ze- systému ethylacetát-hexan).

Příklad 17

1- () -L-prolin

Roztok 75 mg (0,27 -mmol) 1-(3-)( (e)thyl•amino) karbony 1 jthiojpr op'anoyl)-L-prolinu v -1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu - amonného -a v 1 -ml vody se nechá stát při - teplotě místnosti po dobu 18 hodin v -atmosféře argonu. Roztok . se zředí malým množstvím vody a extrahuje- se etherem. Vodná vrstva se -okyselí studenou koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se eíthylacetátem. Spojené extrakty se usuší -a- odpaří se ve vakuu, čímž se získá sloučenina totožná s produktem- podle následujícího příkladu 18. v tenké vrstvě (silikagee : benzen : -octová kyselina 7:3) Rf 0,4.

Příklad 18

1- (3-Merka ptopropanoyl) -L-pirolin

Postup A

1- (3-Benzoy кЬюргорапоу!) -L-prolin (4,9 gramu) -se rozpustí ve - Směsi vody (8 ml) a koncentrovaného - hydroxidu - amonného (5,6 ml) a- roztok se ponechá za- míchání pod -argonem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou, filtruje se a filtrát se extrahuje ei^I^:ylace1^é^ⁱei^m; Vodná fáze se okyselí koncentrovanou - chlorovodíkovou kyselinou nasycenou chloridem sodným- a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným, roztokem- chloridu -sodného, vysuší se -síranem horečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu. Zbytek l-(3-meékaptopryp^;anoyl)-L-prolm -se překrysta207578 luje ze systému ethylacetáthexan, výtěžek je 2,5 g, teplota tání 68 až 70 °C.

Postup В l-(3-AcetylthioprQpanoyl)-L-prolin (0,8 g) se rozpustí v 5,5 N roztoku meiťhanolickéiho amoniaku (15 ml) a roztok se nechá pod argonem za teploty místnosti. Po dvíou hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbyťeik se rozpustí ve vodě a zavede do ionexoivé koloiny nia H⁺ cyklus (Dovex 50 analyticky čistý) a zředí se vodiou. Frakce, vykazující pozitivní thioloivou reakci, se shromáždí a odpaří se к suchu, výtěžek je 0,6 g. Produkt se překrystaluje ze systému eithylacetát-hexian jako při postupu A a získá se l-(3-merkajptopropanoyi)-L-prolin.

Postup C

Terc.-butylester 1- (3-merkapitopropanoyl) -L-proilinu (2,3 g) se rozpustí ve směsi anisolu (20 ml) a trifluoroctové kyseliny (45 mililitrů). Nechá se stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti pod argonem, reaklčiní směs se odpaří к suchu ve vakuu a Zbytek se přešráží několikrát ze systému ethylacetát-hexan. Zbytek (1,9 g) se rozpustí v ethy láce tátu (30 ml) a přidá se dicyklohexylamin (1,85 ml). Krystalická sůl se odfiltruje a překrystaluje z isopropanolu, výtěžek je 2 g, teplota tání 187 až 188 °C.

Sůl se převede na kyselinu způsobem popsaným v příkladu 1, výtěžek je 1,3 g. Produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát-hexan jako při postupu A.

Soli. .:···

Sodná

1- (3-Merkap'topiropanoyl) -L-prolin (500 miligramů) se rozpustí ve směsi vody (2,5 mililitrů) a IN roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml). Roztok se suší vymrazováním, čímž se získá sodná sůl.

Hořečnatá

1- (3-Merkaptopropanoyl) -L-prolin (500 miligramů), kysličník horečnatý (49,5 mg) a voda (10 ml) se míchají za mírného zahřívání až ďo úplného, rozpuštění. Rozpouštědlo se odstraní vymrazovacím sušením к získání horečnaté soli.

Vápenatá

1- (3-Merkaptopropanoyl) -2-prolin (500 miligramů) se rozpustí ve směsi hydroxidu vápenatého (91 mg) a vody (10 ml) a roztok se suší vymrazováním, čímž se získá vápenatá sůl.

Draselná

1- (3-Merkaptopropanoyl) -L-prolinu (500 miligramů) se rozpustí ve směsi kyselého uhličitanu draselného (.246 mg) a vody (10 mililitrů) a suší se vymrazováním, čímž se získá draselná sůl.

N-Methyl-D-glukaminová

1- (3-Merkaptopropanoyl)-L-prolin (500 miligramů) a N-methyl-D-glukamin (480 miligramů) se rozpustí ve vodě (10 ml) a suší se vymrazováním, čímž se získá N-meťhyl-D-glukaminová sůl.

Příklad 19

1- (3-Merkaptoprojpainoyl) -L-hydíroxy prolin

Při použití L-hydroxypirolinu místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 11 a zpracováním produktu postupem A příkladu 18 se získá l-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-hydroxyprolin a popřípadě 1-(3-merkaiptopiropanoyl) -L-hydroxyprolin.

Příklad 20

1- (3-Merka;ptOjpropanoyl) -L-azetidin-2-karboxylová kyselina

Použitím terc.-butylesteru L-azetidin-2-karboxylové kyseliny připravené použitím L-azetidin-2-kiarboxylové kyseliny místo prolinu v příkladu 14 místo terc.-butylesteru L-prolinu při postupu podle příkladu 15 a •zpracováním produktu způsobem podle příkladu 16 se získá l-(3-acetyítihiopropanoyl)-L-azetidin-2-karboxylová kyselina postupem podle postupu В příkladu 18, terc.-butylester 1- (3-acetylthiopr qpanoyl) -L-azetidln-2-karboxylové kyseliny a popřípadě l-(3-merkaptopr opanoyl) -L-azetidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 21

1- (3-Merkaptopropanoyl) -L-pipekolová kyselina

Použitím terc.-butylesteru L-pipekolové kyseliny (připravené použitím L-pipekoloivé kyseliny místo L-prolinu podle příkladu 14) místo terc.-butylesteru L-prolinu při postupu podle příkladu 15 a opracováním produktu postupem C podle příkladu 18 se získá terc.-butylester l-(3-merkaptopropanoyl)-L-pipekolové kyseliny a popřípadě l-(3-merkaptopropanoy 1) -L-pipekolavá kyselina.

P ř í к la d 2 2

1- (3-Merkaptopropanoyl) -4-methyl-L-prolin

Použitím, é-mothyl-L-proliinu místo L-prolinu -při postupu podle příkladu 13 a zpracováním produktu postupem A příkladu 18 se získá l-[3-beiizoylthioprcpanoyl )-4-methyl-L-prolin- a popřípadě l-( 3imeirkaptop.ropanoyl) -é-methyl-L-prolín.

Příklad 23

1- [3-l^^^rl^<^a^t^í^o^i^op^^.no^l) -5-hydroxy-L-pipekolová kyselina

Použitím. 5-hydooxy-L~pppe!k10oyé kyseliny místo- L-prolinu při postupu podle příkladu 13 a zpracováním: produktu postupem A příkladu 18 se získá l-[3-benznylthiopiropanoyl)-5-hydr oxy-L-pipekolová kyselina a popřípadě 1- [ i^]^í^a^^^-o]^]ro:pano^^ 1) -5-hydroxy-L-pipekolová к ys elinc.

Příklad 24

1- [ 3-Me rkaptopiropanoyl )-D-prolin

Použitím D-proKinu místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 13 a zpracováním produktu postupem- A příkladu 18 se získá l^-(:i-l3tiní^(^ylťIiio|propam^:^l}-D-^rolrn a l-[3-merkaptopropanoyll-D-prolin o teplotě tání 68 až 70 °C.

Příklad 25

3-A(^i^'tylthlo-2-met^L^ylpjn^’Pic^i^ová kyselina

Směs thiooctové 'kyseliny - (50 g) a - methckrylové kyseliny [40,7 g) se zahřívá na parní lázni po dobu jedné hodiny a pak se ponechá při teplotě místnosti po· dobu 18 hodin. Po)' zjištění nukleární magnetickou spektroskopií, že dokonale proběhla reakce metckrylové kyseliny, se reakční směs -destiluje ve -vakuu a žádaná 3-pcet^y^^]^ithio-2-meťhylpropanová kyselina se oddělí ve frakci o teplotě -varu 128,5 až 131 °C [0,34 kPa); výtěžek je 64 g.

P ř í -k 1 a d 2 6

- В entoylttho -2-methylpoQpρnQvá kyselina

Použitím thiQ^:beιniZQQvé kyseliny - místo thiooctové kyseliny při způsobu podle příkladu 25 se získá 3-brnzQylthio-2-mrťhylpropcnová kyselina.

Příklad - 27

3-Feny llac eityilthl o-2-methy [propanov á kyselina

Použitím- thiofenyloctové kyseliny místo· thiooctové kyseliny při způsobu podle příkladu 25 se získá 3-fenyiaceitylthio-2-me'thylproip anová - kyselina.

Příklad 28

T^-rc.-bi^^^yli^ !^rter 1- 3 ЗaC·ceιtytťhio-2-methy1propanoy 1) -L-prollnu

Terc.-butylesteir L-prolinu (5,1 g) se rozpustí v dichlormethanu [40 ml) a roztok se míchá a -chladí v ledové lázni. Přidá se dicyklohexylka^i^tbiodiimid [6,3 g) rozpuštěný v dich1Qrιme(thanu [15 ml) a pak ihned roztok 3-acrty1ťhiQ-2-meťhy1propanové kyseliny [4,9 g) -v dichlormeťhanu [5 ml). Po- 15minutovém. míchání v ledové lázni -a šestnác•tihodinovém· při teplotě místnosti, -se sraženina -odfiltruje a -filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se do neutrální reakce. Organická fáze -se usuší síranem· horečnatým; a odpaří se k suchu ve vakuu. Zbytek terčb uitylester-l- [ 3-pcetylthio-2-met^,hy1propanoy ípL-prolinu se čistí sloupcovou chromatogirafií (sШkpgt1—ch1oIoform.), výtěžek je 7,9 g.

Příklad 29

1- (3-acrty1thio-2-mrιitťylprQppnQy1 )-L-proUn

Postup A

Terč .-butyieiSter 1- [ 3-acetyl·thio-2-methy1prQppnQyi)·^L-prolinu podle příkladu 28 [7,8 gramu) se rozpustí ve -směsi -Pnisolu [55 ml) a trifluoroctové kyseliny [110 ml). Nechá se stát po -dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo- se odpaří ve- vakuu a zbytek se několikrát přesráží -ze systému ether—hexcn. Zbytek [6,8 g) se -rozpustí v acctonitrllu [40 m.l) a přidá se dicyklohexylcmin [4,5 ml).

Krystalická 'sůl se vaří s čerstvým· acetonitrilem [100 ml), rychle se- ochladí na teplotu místnosti a filtruje se; výtěžek je 3,8 g, teplota tání [165) .187 až 188 ac. Materiál se překrystalůje z isopropanolu [a]_D —67 °C [c 1,4, ethylalkohol). Krystalická -dicyklohexytová -sůl se suspenduje· ve směsi - 5% vodného- roztoku kyselého- síranu draselného v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a odpaří se do. -sucha. Zbytek se překrystalůje ze systému eiihylacetát—hexcn a získá se l- (3-pce^tytťhio-2-D-methylprQpp.noy^-L-prolin o· -teplotě tání 83 až 85 ^CC [a]_D23 —16'2 [c 1,7, ethylalkohol).

Postup B

3-ac etylťhio-2-methylpr opanová kyse lina [8,1 g) a thionylchlorid [7 g) se - smísí p suspenze se míchá po- dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu ve -vakuu [teplota tání 80^. Chlorid 3-ac c ty Ithio^-meth ylp г o panové kyseliny [5,4 g] a 2N roztok hydroxidu sodného [15 ml) se přidá do roztoku L-prolinu (3,45 g) v 1N roztoku hydroxidu sodného· (30 ml) a ochladí se· v ledové lázni. Po tříhodinovém míchání při teplotě ' místnosti se směs extrahuje etherem, vodná fáze se suší síranem hořečnatým a. odpaří se do sucha, čímž se zfská 1- (3-iaceitylthio-2-DL-methylpropanoyl-L-prolin.

Příklad 30

Terc.-butylestsr P-(3-bsnzylthio-2-mstУylpropanoyl)-L-prohnu

Použitím· 3-benzylthio-2-imethylpropanové kyseliny místo 3-acetylthio-2-meťhylpropanové kyseliny při způsobu podle· příkladu 28 se získá tere-butylester 1-(3-ben.zoylthю-2-meShytpropanoyl) -L-prolinu.

Příklad 31

Terc.-butylester 1- (3-fenylacetyliťhio-2-m'ethy lpr opanoyl) -L-prolinu

Použitím 3-fenylacetyltУio-2-metilylproρanolvé kyseliny místo 3-acetyl'tУio-2-m‘Sthylpropanové kyseliny, při způsobu podle příkladu 28 se získá terc.-butylester l-(3-fenylacstylthio-2-metУylpropanoyl) -L-prolinu.

Příklad 32

1- (3-benzoy llhiΌ-2-DneShy1propanoyl) -L-prolin

Použitím, terc.-butylesteru 1- (3-benzoylthio-2-mιe¢hy1propanoyl) -L-prolinu místo terc.-butylesteru 1- (3-acetylthio) -2-methylpropanoyl)-l-prolinu při způsobu podíle postupu , A příkladu 29 se získá pl(3-ben.zoyltУio-2uethy hjropanoy 1) -L-prolin.

Příklad 33

1- (3-f snylacetyltУiOl2-m·sthylpropanoyl) -L-prolin

Použitím, tsrc.lbutylsstsru · P-(3-fsnylacstyPtУio-2-meťУylpropanoyl)-L-prolinu místo terc.butyhesteru · 1- (3-a.cet:yltyio-2-me.tIiyl,pro. panoyl)-L-prolinu při způsobu podle · postupu A příkladu 29 se získá p-(3-fsnylacs¢tll thio-2-mT^ithylprop.anoyl) -L-prolin.

Příklad 34

1- (3-merkapt0l2-D--nethytpl^,opaιnoyl) -L-prolin

1- (3^ΒΑ3ρί·ο----ηο(^1ρΓ·ορ'3ηογ i ) -L-prolin se získá zpracováním produktu podle příkladu 29, 32 a 33 tímto způsobem:

Thioester (0,85 g) se rozpustí v 5,5 N rnethan^olovém roztoku amoniaku a roztok se neichá při teplotě místnosti po· dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě, vnese se do ionexoivé kolony na H+ cykl (Lowex 50, analyticky čistý) a eluuje se vodou. Frakce, vykazující pozitivní thiolovou reakci, se shromáždí a suší vymr^!azováním·. Zbytek se překrystaluje ze systému stУyl·acetát—Уexan; výtěžek je ·0,3 g. 1- (3-meοkapto-2-L-msthylpropanoyl-L-prolin má teplotu tání 103 až 104°C [a]_D —131 (c 2, ethylalkohol).

Příklad 35

Methyléster 1- (3-<acs0ylthio-2-mstУylpír op-anoy 1) -L-prolinu

1- (3-acety lthiol2lmehylpl.’opanoyl) -L-prolin se nechá reagovat s etherovým roztokem dlazomethanu způsobem popsaným v · příkladu 3 se získá · methylester p-(3-acsl tylthio-2-meιthy1pгopanΌyl) -L-prolin.

Příklad 36

1- (3lmelr(kaг'io-D--nethylpiΌpanoyl) -L-prolínam.id

Použitím, methylesteru 1- (3-ace^i^yl^thio-2-meShylp·гopг:nc)01l-L-proliιnu při způsobu podle příkladu 4 se získá Ι^^βο^ρ^^lme.tУylpгopanoy 1) -L-proliniamiid.

P ř í ik 1 a d 37

3-aceiy1thio-2-benzy1pr'0!panoyá kyselina

Použitím 2lbsnzylakrylové kyseliny místo methakrylové kyseliny při způsobu podle příkladu 25 se získá 3-acetyl·t'hⁱ.o-2-bsnzylгοoiгanová kyselina.

P .říklad 38

Tsnc.-buty1esteг 1-(3-acety lthio-2-benzylpr opanoyl) -L-prolinu

Použitím 3-a£etylthio-2-benzylpropanové kyseliny místo 3-acs'tyltУiOl2lmetУylρroгanové kyseliny při způsobu podle příkladu 22 se získá ·ts)гc.-butylestsr pl(3-acstУylthi--2-benzy1p^,гopanoyl) -L-prolinu.

Příklad 39

1- (3-‘acety l0hio-2-benzylгropanoyl) -L-prolin

Místo· produktu podle příkladu 38 se použije tsοc.-buOylestsr P-(3-acetylth-o-2-msťhylpοoρanoyl-L-pr·olinu při způsobu podle postupu A příkladu · 29 a získá se· Pl(3-acsl tyl^,t^,hio-2-benzyl>proгanoy1) -L-prolin.

P ř í k 1 a d 40

1- (3-merkapto-2-benzylpropanoyl) -L-prolin

1- (3-acetyl<thio-2-beiizylpropanoyl) -L-ipirolin se zpracuje methanolickým. roztokem amoniaku způsobem podle příkladu 34 a získá se 1- (3-merkapto-2-benzylpropianoyl)-L-proli.n ve formě oleje, R_f = 0,47 (silikagel, systém benzen—octová kyselina (75 : : 25).

Příklad 41

1- (3-merkapto-2-methy lpropanoyl) -L-hydroxyprolin

Náhradou terc.-butylesteru L-hydroxypro.li.nu terc.-butyletherem při způsobu podle příkladu 29 a zpracováním produktu postupem A příkladu 29 a piak postupem podle příkladu 34. se získá terc.-butylester 1- (3-acetylthio-2-lmethy lpropanoyl) -L-hydroxyprolinu, terc.butylether l-(3-acetylthio-2-met^lhylpropanoyl)-L-hydroxyprolinu a popřípadě 1-(3-merkapto-2-methylpropainoyl) -L-hydroxyprolin.

Příklad 42

1- (3-merkapto-2-methy lpropntanoyl) -L-azetidin-2-karboxyloivá kyselina

Nahrazením terc.-butylesteru L-azetidin-2-karboxylové kyseliny při způsobu podle příkladu 28, zpracováním- produktu postupem A příkladu 29 a; pak postupem podle příkladu 34 se získá terc.-butylefeter l-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-azetidin-2-karboxylové kyseliny, l,3-acetylthio-2-methy lpropanoyl) -L-azetidin-2-karboxylová kyselina a 1- (3-meⁱr'ka'pto-2-methylpro.panOyl-L-azetidin-2-kiarboxylová kyselina.

Příklad 43

1- (3-imerkapto-2-methylpropanoyl) -L-pipejkolová kyselina

Náhradou L-pipeikolové 'kyseliny při způsobu podle příkladu 28, zpracováním produktu způsobem podle postupu A příkladu 29 a pak postupem podle příkladu 34 se získá terc.-butylester l-(3-acetylthio-2-meťhylpropianoiyl)-L-pipekolové kyseliny, 1- (3-acety.l^|thio-2-me^;thylpi’opanoyl) -L-pipekolová kyselina a popřípadě l-(3-merkapto-2-methylpropanoyl) -L-pipekolavá kyselina.

Příklad 44

1- (4-benzoy Iťhiobutanoyl) -L-prolin

Do .roztoku L-prolinu (2,88 g) v 1N roztoku hydroxidu sodného (25 ml) ochlazeného v ledové lázni, se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného (12,5 ml) a 4-chlorbutyrylchlorid (3,5 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po· dobu· 3,5 hodin a přiúů se suspenze ttiiobenzoové kyseliny (3,75 g) a uhličitanu draselného (2,4 g) ve vodě (25 ml). Míchá ,se přes noc při teplotě místnosti, pak se reakční siměs okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se vinylacetátém. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří se к suchu ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu se systémem benzen—kyselina octoivá (7:1). Frakce obsahující žádaný materiál se shromáždí a odpaří se к suchu; výtěžek je 1,35 g. Malé množství se rozpustí v ethylaceitátu a přidá se dicyklohexylamin až do hodnoty pH 8 až 10 (na mokrý pH papírek). Dicyklohexylaminová sůl ihned vykrystaluje; teplota tání je 159 až 161 °C.

Příklad 45

1- (4-m.erkaptobutanoyl) -L-prolin

1- (4-benzylthiobutanoyl) -L-prolin (1,08 g) se rozpustí ve směsi vody (4 ml) a koncentrovaného amoniaku (2,7 ml). Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, směs se zředí vodou, zfiltruje, extrahuje se ethylacetátem a vodná fáze se odpaří ve vakuu. Amoniová sůl 1-(4-merkaiptobutanoyl)-L-.prolinu se čistí ionexovou chromatografií na sloupci systému· diethylaminoethyl-Séfadex (zesítěný dextran) s gradientem kyiselého uhličitanu amonného; výtěžek 0,7 gramu. Amoniová sůl se rozpustí ve vodě (2 iml) a vnese se na sloupec Dowexu 50, pryskyřice sulfonové kyseliny analytické čistoty ve vodíkové formě, a volná kyselina se eluuje vodou. Frakce, obsahující žádaný materiál (pozitivní na sulfhydrylové činidlo a karboxylové činidlo), se shromáždí a suší se vymrazováním, čímž se získá l-(4-merkaptobutanoyl)-L-prolin. Dicyklohexylamoniová sůl se připraví způsobem podle příkladu 44; teplota tání je 157 až 158 °C.

Příklad 46

4-brom-2-m.ethylbutanová kyselina

Ethyl-4-brom-2-meťhylbůtanoát [G. Jones a J. Wooid, Tetrahedron, 21, 2961 (1965)] (1,04 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ochladí se na — ΙΟΎ). 1 M roztok bortribromiidu v dichlormethanu (50 ml) se přidává po· kapkách za míchání a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě —10 °C a po dobu dvou hodin při teplotě 25 °C. Feakce se ukončí pečlivým přidáním vody. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se к suchu, čímž se získá 4-brom-2-methylbutanová kyselina.

Příklad 47

1- (4-benzoy lthio-2-,me^lthylbu|tanoyl) -L-prolin

a) 4-brom-2-methylbutanová kyselina (8 gramů) a thionylchlorid (7 g) se smísí a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs· se '·odpaří k suchu a destiluje se ve vakuu.

b) Do roztoku L-prolinu (2,88 g) v 1N roztoku hydroxidu sodného· '(25' ml) chlazeného v ledové lázni se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného. (1'2,5 ml) a chlorid 4-biOm-2-methylbutanové kyseliny, připravený podle odstavce (a) (3,9 g). Reakční směs se míchá po· dobu tří a půl hodin při teplotě místnosti a přidá se suspenze thiobenzoové kyseliny (3,75 g) a uhličitanu draselného (2,4 g) ve vodě (25 ml). Míchá se přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ěthylacetáteim. Organická vrstva se suší síranem horečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu.' Zbytek se qhromatografuje n,a sloupci silikagelu_: systémem. benzen—kyselina octová (7 ·' : 1). Frakce obsahující žádaný produkt, l-(4-benzoylthio-2-methylbutanoyl)-L-prolin, se shromáždí a odpaří k suchu ve vakuu.

Příklad 48

1- (4~merta.pto-2--^hylbuitanoyl) -L-prolin

Použitím 1- (4-benzoylthio-2-melthy lbutanoyl-L-prolinu místo· l-(4-benzoylthiobutanoyl)-L-prolinu při způsobu podle příkladu 45 se získá l-(4-merkapto-^:2-iméthylbut'anoyl)-L-prolin.

P ř í Jk 1 a d 49

4-brom-2-bbnzylbutanová kyselina

Použitím tthyl-4-bl’om-2-btnzylbutancátu (připraveného způsobem podle G. Jone-s a J. Wood [Tétraihedron, 21, 2961 (1965) z diethylbbnzylm'aloinátu)) místo e|thyl-4-brom-Z-imrthylbuttanoátu při .způsobu podle příkladu 46 .se získá 4-brom-2-benz'ylbid<j^|r^ová kyselina.

P ř í k 1 .a d 50

1-(4-benzoyl,Jhio-2-benzylbu^ιta.noy 1)-L-prolin

Použitím 4-bromi-2-beínzylbutanoivé kyseliny místo · 4-brom-2-imeithylbutanové kyseliny · ''při způsobu .podle příkladu 47 se získá 1- (4-benzoylthio-2-benzylbutanoyl) -L-prolin.

Příklad 51

1-. (4-mer,kap'to-2-benzy Ibutanoyl) -L-prolin

Použitím 1- (4-benzoyl'thio-'2-'benzylbu.tanoyl)-L-prolinu místo l-(4-benzoylthiobutanoyll-L-prolinu při způsobu podle · příkladu 45 se získá l-(4-mierkapto-2-benzylbutanoyl)- L-prolin.

P ř í k 1 .a d 52

1- (4-merkaptobutanoyl) -L-hydroxyprolin

Použitím L-hydr.oxyprolinu místo L-prolinu . při způsobu podle příkladu 44, amonolýzou produktu způsobem podle příkladu 45 se získá l-(4-ben;ztyl'thiobu^ítanoyl)-L-hydroxyprolin a popřípadě l-(4-merkaptobutaňoylj-L-'hydroxyproiiin.

P ř í k 1 a d 53

1- (4-merkaptobuitinoyl) -L-azetidin-2-kairboxylová .kyselina

Použitím L-azetidln-2-karboxylové kyseliny místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 44, · amonolýzou produktu způsobem podle příkladu 45 se získá 1-(4-btn.zoylthiobutanol) -L-azetidin-2-karboxllová kyselina a popřípadě l-( 4-merkaptobutanoyl )-L-azetidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 54

1- (4-merkaptobutanoyl) -L-pípekolová kyselina

Použitím. L-pipekolové kyseliny místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 44, amonolýzou produktu způsobem. podle příkladu 45 se získá l-Cá-benzollthiobutanQyl)-L-pipekolová kyselina a popřípadě l-(4-merkaptobutanoyl) -L-pipekoldvá kyselina.

Příklad 55

Terc.-butylester 1- (3-acetylthiobutanoyl) -L-prolinu

Dicyklohexylkarbodiimid (6,2 g) a . 3-acetylthiom.áselná kyselina (4,86 g) se přidají do. roztoku terc.-bu:tylesteru L-prolinu (5,1 gramu) v dichlormethanu (60. ml), míchaného v ledové lázni. Po 15 minutách. se ledová lázeň odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po. dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří k suclhu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu s chloroformem, čímž se získá terc.-butyle^er ' 1- (3-acetylthiobutanoyl) -L-pr olinu ve výtěžku 5,2 g.

Příklad 56

1- (B-acetylthiobuitanoyl) -L-prolin

Terc.-butylester 1- (3-acetylthiobutanoll)-L-prolinu podle příkladu 55 (5,2 g). se rozpustí ve směisi trifluoroctové kyseliny (60 ml) a anisolu (30 ml) a roztok se nechá při teplotě místnosti po. dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbylý 1-(3-acetllthiobutanoyl)-L-prolin se několikrát přesráží ze systému ether—hexan, . výtěžek je 4 g. Dicyklohexllaminová sůl se připraví způsobem podle příkladu 44; teplota tání 175 až 176 °C.

P ř í ik 1 a -d 57

1- (3-merkaptObutanoyl) -L-prolin

1- (3-ačeítyllhiobutanoyl) -L-prolin podle příkladu 56 (0,86 g) se rozpustí v 5,5 N methanolickém- roztoku amoniaku (20 ml) a reakční směs se ponechá při teplotě místnosti po· dobu dvou - hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chrornatografuje na ionexové koloně (Dowex 50) s vodou. Frakce, obsahující žádaný ' l-(3-merkaptobutanoyl)-L-prolin, se shromáždí a lyofilizuje, výtěžek je 0,6 g. Dioyklohexylaminová sůl se připraví způsobem podle příkladu 44, teplota tání je 183 až 184 °C.

Příklad - 58

1-(3-( ( (ethoxy) karbonyl ] thio)propanoyl)-L - prolin

Ethylchloroformát (1,2 g) se přidá do- roztoku 3-merkaptopropan'oyl-L-pralinu - (2,03 gramu) v 1 N roztoku kyselého uhličitanu sodného (30 ml) a směs se intenzívně míchá při teplotě 5 °C po dobu jeldné hodiny a po- dobu dvou hodin se míchá při teplotě místnosti. Po okyselení koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou se směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší se síranem horečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 1-(3-(( (ethoxy (karbonyl ] thio)propanoyl)-L-prolin.

Příklad 59

1-(3-( [(eilhoxy) thiokarbonyl Jthiojpropanoyl)-L-prolm

Vodný 2N roztok hydroxidu sodného· (25 ml) -a 3-brompropiO'nylchlorid (8,5 g) se přidají - do roztoku L-prolinu (5,75 g) v 1 N roztoku hydroxidu sodného· (50 ml), ochladí se -a míchá se v ledové lázni. Po- pěti minutách se ledová lázeň odstraní -a- v míchání se pokračuje při teplotě místnosti. Po třech hodinách se přidá draselná sůl ethylxanitogenové kyseliny (9,6 g) a směs -se -míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se okyselí koncentrovanou- chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje -se ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří k suchu -a zbytek se chromatografuje na- sloupci silikagelu se směsí benzen—octová kyselina (7:1) jakožto -s rozpouštědlem, čímž se získá l-(3-{[ (eithoxy) thiokarbonyl ] thiojpropanoylý -L-prolin o -teplotě tání 94 až 95 °C.

Příklad 60

1-(3-( [ (benzylthi^o·) propanoyll-L-pi’olin

Roztok benzylthiokarbon ylc h! oridu (.11 ml) v dioxanu (20 ml) se přidá v pěti podílech do roztoku l-(3-merkaptopropanoyl )-L-pr olinu (1,6 g) v 1N roztoku kyselého uhličitanu sodného- (24 ml), ochladí se v ledové lázni a· nechá se v ní po - dobu 30 minut. Leidová lázeň se Odstraní a v míchání se pokračuje po· dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Po- okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem- hořečnatým- a odpaří se k suchu, čímž se získá 1-(3-(( (behzylthio)-karronyl )thio)propanoyl)-L-prolm.

Příklad 61

1-(3-(( (eithylthio- jthiokarbonyljthiojprop anoy J- L-prolin

Vodný 2 N roztok hydroxidu sodného (25 ml) a 3-brompropionylchlorid (8,5 g) se přidají do- roztoku L-pr-olinu (5,75 g) v 1Nroztoku hydroxidu sodného (50 ml), ochladí se -a míchá se v ledové lázni. Po- pěti minutách se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti. Po třech hodinách se přidá ethylt^iúitliHikarbc^nát - draselný (10,5 g) - a směs se míchá přes •nic - při teplotě místnosti. Po okyselení koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší síranem- hořečnatým- .a odpaří se do sucha, čímž se získá 1-(3-(( (ethylthiokárbonyl ] thio)propanoyl)-L-prolin.

Příklad 62

3-{[ (ιι^θΛΙ^^^Ιι^ιμι^ι^') thiokarbonyl ]t)hlojpropionová kyselina

Methyllsokyanát (4 g) se přidá do roztoku 3-merkaptopropionové kyseliny (5,3 g) ve směsi pyridinu (250 ml) a 0,5 N roztoku hydroxidu sodného- (100- ml). Roztok se nechá při teplotě 40 °C po dobu dvou -hodin a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě (100- ml) okyselené koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se etherem. Organická fáze se odpaří k suchu, čímž se získá 3-j[ (metlhylamiino jthiokarbonyl ] -thiojpropionová kyselina -o- teplotě tání 86 až 87 “C.

Příklad 63

Terc.-butylester 1-(3-(( (methylamiho·)thiokarbonyl ] thio}propanoyl)-L-pro1iinu

Do- roztoku terc.-rutylesteru L-prolinu (1,71 g) a hydroxybenzotriazolu (1,35 g) v dichlorme-thanu (10 ml) ochlazeného- a míchaného- v ledové lázni se přidá dicyklohexyiikarbodiimid (2,06 g) a 3-miethylaminothioíkarbonylthloproploinová kyselina- (1,79 gramu). Po 15 minutách se - . lázeň odstraní a v míchání se pokračuje přes noc. Sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí elťhylacetátem a promyje se do neutrální reakce. Organická fáze se odpaří к suchu, čímž se získá terc.butylesteir l-(3*{[ (methylamino) thiokarbonyl ]thio}propanoyl)-L-prolinu o teplotě tání 129 až 130 °C.

Příklad 64

1-(3-([ (methylamino) thiokarbonyl ] thio]propanoyl)-L-prolin

A. Terc.-buityle.ster l-pmethylaminotihiokarbcnylthiopropanoyl)-L-prolinu (0,98 g) se rozpustí ve směsi anisolu (3,6 mlj a trifluoroctové kyseliny (7,5 ml). Nechá se stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, směs se pak odpaří к suchu ve vakuu a zbytek se třikrát přešráží ze systému ether— hexan. Materiál se chromatografuje - na sloupci silikagelu s rozpoušitědlovou směsí benzen—octová kyselina (75:25), čímž se získá 1-(3-(( (methylamino) thiokarbonyl ]thio]propanoyl)piroliín, R_f = 0,4 (silikagel— benzen : octová kyselina (75 : 25)]. Dicyklohexylamoniová sůl má teplotu tání 127 až 129 °C.

B. Mefhylisaťhiokyanát (4 g) se přidá do roztoku 3-mer,kaptopropanoyl-L-prolinu (10,1 g) ve směsi pyridinu (250 ml) a 0,5 N roztoku hydroxidu sodného (100 ml). Roztok se udržuje při teplotě 40 ^C'C po dobu dvou hodin a odpaří se к suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml), okyselí se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se eťhylacetátem. Organická fáze se odpaří к suchu, čímž se získá l-(3-[[ (methylamino) thiokarbonyl ]thio}propanoyl)-L-prolin.

Příklad 65

1-(3-(( (ethylalmino Jkarbonyl jtihiolpropanoyl)-L-prolin

Ethylisokyanát (0,45 ml) se přidá do roztoku l-(3-mefrkaptopropanoyl)-L-prolinu (1 gram) ve směsi 1N roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a pyridinu (5 ml). Roztok se udržuje při teplotě 40 °C po dobu čtyř hodin a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 0,1 N chlorovodíkovou kyselinu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem! hořečnatým á odpaří se к suchu, čímž se získá l-(3-([ (ethylaimino Jkarbonyl jthiojpropanoyl)-L-prolin. Dicyklohexylamoniová sůl se připraví přidáním dicyklohexylaminu do roztoku volné kyseliny v ethylacetátu a má teplotu tání 150 až 15'2 °C.

P ř í к 1 a d 66

1-(3-(( (ethoxy) karbouyl ]thio(-2-methy,lpropanoyl)-L-prolin

Použitím 1- (3-merkapto-2-meithylpropanoyl)-L-prolinu místo 3-meirkaptopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 58 se získá 1-(3-(( (ethoxy Jkarbonyl ]thio|-2methylpropanoylj-L-prolin.

P ř í к 1 a d 67

1-(3-([ (ethoxy Jkarbonyl jthiojbutanoylJ-L-prolin

Použitím 1- (3-merkaptobutanoyl) -L-pirolinu místo 3-merkaptopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 58 se získá 1-(3-([ (ethoxy jkarbonyl jthiojbuitianoy 1)-L-prolin.

Příklad 68

1-(3-( [ (ethoxy)thiokarbonyl ] tlilo] propanoyl)-L-azetldin-2-karboxylová kyselina

Použitím L-azetidin-ž-karboxylové kyseliny místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 59 se získá 1-(3-(( (ethoxy)thioikairbonyl]thio(propanoyl)-L-aze^!tidin-2-ikarboxylová kyselina.

Příklad 69

1-(3-([ (ethoxy) thiokairbonyl J thio]prOpanoyl)-L-pipekolo!vá kyselina

Použitím L-pipekolové kyseliny místo L-prolinu při způsobu podle příkladu 59 se získá 1-(3-(((ethoxy )thiokarbonyl]thio}propanoyl)-L-pipekolová kyselina.

Příklad 70

1-(4-( [ (benzylthio Jkarbonyl ]th i o] butanoyl)-L-prolin

Použitím 4-merkaptobutanoyl-L-prolinu místo 3-merkaptopiropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 60 se získá l-(4-([ (benzylthio Jkarbonyl ] thiojbutanoyl)-L-proIiin.

Příklad 71

1-(2-( [(benzylthio) karbony! ] thio}propanoyl)-L-p>rolin

Použitím 2-meirkaptopropanoyl-L-prolinu místo 3-mer.kaptQpropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 60 se získá l-(2-| ((benzylthio Jkarbonyl ]thio}propanoy 1>-L-prolin.

Příklad 72

Methylesteir 1-(3-(( (ethylťhio)thiokarbanyl]thio|propanoyl)-L-prolinu

Roztok l-(3-(í thiiojpropanoylj-L-prolinu v ethylacetátu se zpracovává etherovým roztokem diazomethianu až do trvale žluté barvy. Po· rozrušení žluté barvy několika kapkami kyseliny octové se· rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá methylester 1-(3-(( (ethylthio)thiokarbonyl ] thio|propanoyl)-L-prolinu.

Příklad 73

1-(3-( [ (methylamino· (thiokarbonyl jthio]propⁱa.noyl)-5-hydiOxy-L-pipeliolová kyselina

Použitím 1- (3-merkaptopr opanoyl)' -5-hydroxy-L-pipelkolové kyseliny místo . 3-me^:r'kaptopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 64 postupu B se získá l-(3-{[ (methylamino (thiokarbonyl JtttiojprOpanoyl)-5-hydroxy-L-pipekolová kyselina.

Příklad 74

1-(3-(( (methy lamino Jthiokarbonyl ]thioj-2-methylpropanoyl)-L-prolina.mid

Použitím 1- (3-merkapto-2-methylpropanoyll-L-prolinamidu místo 3-m.erkaptopr opanoyl-L-prolinu při ' způsobu podle · · příkladu 64 postupu B se získá 1-(3-(( (methylaimno)thl·ckarbony1]thio|-2-methylproρanoy1)-L-prolinamid.

Příklad 75

1-(3-(( (fenoxy (kkrbonyl ]ϋιίο·(propanoyl)-L-prolin

Použitím fenytohloroformátu místo· ethylchlorofoirmátu při způsobu podle příkladu 58 · se získá 1-(3-(( (fenoxy (karbony!]thio|priopanoyl)-L-prolin.

Příklad 76

1-(3-( ( (fenoxy) karbonyl ] thiojbutanoy 1}-L-prolin

Použitím feinylchloroíormíátu místo ethylchloroformátu a 4-merkaptobutanoyl-L-prrlinu místo 3-IlIe'i'kaptrprrpaιlκ.)yl·L-pгo1inu při způsobu podle příkladu 58 se získá 1-(3-( ( (fenoxy) kar bony 1 ] thio)butanoyl)-Lpirolin.

Příklad 77

1-(3-(( (feny lamino (karbony 1 ] thio|pl’rpaιnry1)-L-pгr1in

Použitím fenylisokyanátu místo ethyli-sokyanátu při způsobu podle příkladu 65 se získá 1-(3-(( (fenylaminojkarbonyljthio}propanoyl(-L-prolin.

Příklad 78

1-(3-(( (fenety1ammO'lk·arb'ony1]!ihio|P'rrρanry1)-L-pr·r1i.n

Použitím fenethylisokyanátu místo· ethylisokyanátu při způsobu podle příkladu .65 se získá 1-(3-(( (fenethylami'no)karbonyl]thio|propanoyi)-L-prr1in.

Příklad 79

1-(3-( ( (elthylamino (karbonyl ] .thlo}-2-benzylpropanoy)}-L-prolin

Použitím 1- (3-merkapoo'-2-beⁱizyyÍpiiOpainoyl l-L-prolinu místo 1- (3-meťkaptopropanoyl )-L-prolinu při způsobu podle příkladu 65 se získá 1-(3-(( (ethy1amino(karb'rnly1(thio]-2-benzylprppanoyl)-L-proli-n.

P ř í k 1 a d 80

1- (3-metιhylihiopropanoyl )-L-prolin

A. Methyl-3-methyl1:hiopropionát (51 g) se zmýdelní 10% roztokem· hydroxidu sodného· (150 ml, 30 minut při 100 °C). Ochlazený roztok se· extrahuje etherem· a· pak se okyselí. · Takto získaná surová kyselina · se destiluje a převede se· 'na chlorid kyseliny ťhioinyichloridem.

.Rcratok L-prolinu (11,5 g) v 1N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) se ' ochladí v ledové lázni a přidává se· chlorid 3-methylťhiopropanové kyseliny (6,9 g) po kapkách za silného· · míchání v průběhu 10· minut. Po· pěiti hodinách se reakční směs okyselí a· extrahuje se ethyletherem, čímž se získá 1- (3-methyl1hiopropanoyl) -L-prolih. Di«cyífclohexylamoniová sůl se připraví přidáváním dicyklohexylaminu· do 'roztoku volné kyseliny v ethylacetátu; teplota · tání· ]e 169 až 171 °C.

B. Melthyljodid (71 g) se přidá do1 roztoku 1- (3-mehkaptopropanoyl) -L-prolineithylesteru (1.15 g) a sodíku (11,5 g) v ' ethanolu (400 ml). Reakce· se nechá probíhat přes noc, ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva se usuší a 'odpaří k suchu ve vakuu. Vzniklý 1-(3-Inethyl!thiopιrrpanoy1]-L-pιlΌ1ineιttiylester (98 g) se suissanduje ve· směsi methanolu (200 m.l) a 5N roztoku hydroxidu sodného (200 mil) a míchá se při teplotě místnosti po· dobu pěti hodin. Methanol se odstraní ve vakuu, vodná fáze· se extrahuje· ehylacetátem, okyselí se· a opět se¹ extrahuje ethylacetátem. Tato poslední organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu, čímž se získá 1- (3-methylthioproipainbyl) -L-prolin.

Příklad 81

1-(3-( 4-chlorf enylthio (propanoyl ] -L-prolin

Vodný 2N roztok hydroxidu sodného (25 ml) a 3-brompropionylchlorid (8,5 g] se přidají do· roztoku L-prolinu (5,75 g) v 1N roztoku hydroxidu sodného (50 mil), ochladí se a míchá v ledové lázni. Po pěti minutách se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a odpaří se к suchu ve vaikuu. Zbytek se rozpustí ve směsi 4-chloirbenzenthiolu (8 g), hydroxidu sodného (4,2 g) a ethanolu (300 ml). Roztok se zahřívá pod zpětným· chladičem po dobu šesti hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje še ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a odpaří se к suchu ve vakuu, čímž se získá 1-(3-( 4-chlorf einylthio) propanoy! ] -L-prolim.

Příklad 82

-{[ (3-beinzyltihiomethyl )thio ] propanoylJ-L-prolin l-(3-meirkaptopr opanoyl)-L-prolin (8,1 g) se rozpustí ve vroucím kapalném amoniaku (100 ml) a přidávají se malé kousky sodíku až do trvalého modrého zabarvení, které se pak rozruší malým množstvím amoniumchloridu. Přidá se benzylthiomethylchlorid (6,9 g) a amoniak se odpaří. Poslední stopy amoniaku se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se eitihylaceltátém. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem'. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se o· odpaří se к suchu, čímž se získá l-{[ (3-benzylthiomethyl) thi o ] propanoy l(-L-pr olín.

Příklad 83 l-{ [ (S-acetamidomethyl )thlo ] piropanoyll-L-prolin l-(3-merkaptopropanoyl) -L-prolin (2 g) a N-hydroxymetlhylacetamid (0,89 g) se rozpustí . v triíluoroctové kyselině (10 ml) a roiztoik se nechá při teplotě místnosti po dobu jedné, hodiny. Nadbytek trifluoroctové kyseliny se odstraní ve vakuu a zbytek se několikrát přesráží ze systému ether—benzen. Nakonec se zbytek rozdělí mezi zředěnou chlorovodíkovou kyselinu a etihylaicetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se, odpaří se к suclhu, čímž se získá l-{[ (3-acetamidomethyl )thio ]pr opanoyl)-L-prolin.

Příklad 84

1- (methylthioacetyl) -L-prolin

Použitím methylmiethylthioacetátu místo methyl-3-methylthiopropionátu při postupu A podle příkladu 80 se získá l-( methylthioacetyl)-L-prolin o teiplotě tání 123 až 124 °C.

Příklad 85

1- (benzylthioacetyl )-L-pí’olin

Použitím benzylthioacetylchloridu místo 3-metihylthiopiropanoylchloridu při postupu A podle příkladu 80 se získá l-( benzylthioacetyl)-L-prolin o teplotě tání 86 až 88 °C.

Příklad 86 l-{3-[ ( 2-f enylethyl )thio ] propanoylj-L-prolin

Použitím fenethylbromidu místo methyljodldu při postupu В podle příkladu 80 se získá l-{3-[ (2-fenylethyl Jthiolipropanoy 1|-L-prolin.

Příklad 87 l-{3- [ (trif enylmethyl }thio Jpropanoylj-L-prolin

Použitím trifenylmeithylchloridu místo rnelthyijojdidu při postupu В podle příkladu 80 se získá l-{3-[ (trifenylmiethylj thiolpropanoyl)-L-proliin.

Příklad 88

1- (3-methylthio-2-methýlpropanioyl) -L-prolinamid

Použitím 1- (3-merkapto-2-melthylpropaiioylj-L-prolinamidu místo l-tS-metikaiptopropainoyl)-L-prolinethyle|steru při postupu В podle příkladu 80 a eliminací saponifikace se získá l-(3-methylthio-2-miethylpropanoyl)-L-prolinamid.

Příklad 89

1- (3-meithylthiopiropanoyl) -L-azetidin-2-karboxylová kyselina

Použitím L-azetidiin-2-karboxylové kyseliny místo L-pirolinu při postupu A podle příkladu 80 se získá 1- (3-methyltlhiopropan.oyl) -L-iazetidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 90

1-(3-( 4-metlhoxyf einylthio) propanoy 1 ] -L-prolin

Použitím. 4-methoxybenzenthiolu místo 4-chlorbenzen)thiolu při postupu podle příkladu 81 se zíká l-[3-(4-methoxiyfenylthio)propanoyl ]-L-prolin.

Příklad 91

1- (3-n^^^títhylthi9proo^^^jno'yl) -L-pipekolová kyselina

Použitím L-pipekolové kyseliny místo

L-prolinu při postupu A podle příkladu 80 se získá l^-(3^-^met^h^y^^^«^^]^-o]^]ropanoyl)-L-]^Í^-pekolová kyselina.

Příklad 92

1-(2-( 4-chlorf einy-líthio) propanoyl ] -L-prolin.

Použitím· 2-brompi’opionyl'C-hloridu -místo 3-bromprc|pionylchloiridu při postupu podle příkladu 81 se získá l-[2-(4-chlorfenylthlo)propanoyl ] -L-prolin.

Příklad 93

1-{3- - (diferiyílmieithy 1 Jthio ] -2-benzylpropan oyl]-L - proli.n

Difeinylmetihanol (0,92 g) a l-(3-merikapto-2kjenzylprop-anoyl)-L-pr-olm (1,5 g) se rozpustí v tirifluoroctové kyselině po dobu 30 minut. Nadbytek trifluorodtové kyseliny se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1-(3-( (dife) thio] -2-bein:zylpropanoyl}-L-prolin.

P ř í k 1 a d 94

1-(4-( 4-ohlorf enylthlo) butanoyl ] -L-prolin

Použitím' 4-bromprapionylichloridu místo 3-brompropionylchloridu při postupu podle příkladu 81 se- získá l-^-^-chlorfenylthio)buitanoyl ] -L-prolin.

Příklad 95

1-(3-(( benzyltihiomethyl Jthio ] butan oyl}-L-piro'lm

Použitím- 3-mιrrkaptobutanoyllL-prolinu místo 3-j^iier^k^í^^t(^]^r6]^-ain-Qyil-L-^i^i^O]^íinu při postupu podle příladu 82 se- získá 1-(3-( (benzylthiomeithyl Jthio] butanoyll-L-pⁱrQlín..

Příklad 96 l-(4- [ (acetylamidoQnet(lyl Jithio·]-2-mιethylbutanoyl]-L-prolin

Použitím 1- (4-merkapto^:-2-methylbutanoyí)-L-prolinu místo- 1- (3-meríkap:tO'propanoylj-L-piroilinu při postupu podle příkladu 83 se získá l-{[ 4-(acetamrdQmerhyl ^thio] -2-methylbutanc)yl|-L-prQli^,n.

Příklad 97

1- [83- ethlldithlo)propraloyl] - L-proli-n

A. 3-meιгkaptQpropanQ'yl-L-pгQlm (10 g] se přidá -do· rokoku eihyltihipisulfiiiátu (8,4 gramu) v melhanolu (100 ml] a reakční směs s-e intenzívně míchá při- teplotě místnosti po- dobu čtyř hodin. Methano-l se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1-(3-ethyldi(hiQprQpanoyl ] -L-prolin.

B. Roztok ethylthioSulfinátu (8,4 g] v ethanolu (50 ml] se přidá do - vodného roztoku 3-rnerkaptopr opancy-L--prolinu (10 g] za udržování hodnoty - pH 6 až 7 pečlivým přidáváním hydroxidu sodného. Směs se intenzívně míchá při - teplotě místnosti až do negativní thio^lové reakce. Směs se zředí vodou, hodnota -pH -se - upraví na 8 a extrahuje se ethylacetátem, vodná fáze se okyselí do hodnoty pH 3 a opět se - extrahuje ethylacetátem. Tento - poslední extrakt se odpaří k suchu, čímž se získá - l-(3-(ethyldiιthiQ. Jpropanoy-l ] -L-prolin.

Příklad 98

1-(3- [ (4-meťhylf - enyl Jdithio - ] propanoyl)-L-prolin

Roztok 4-methylfeuylsulfenylchloridu (1,76 gramu] -v etheru (20 ml) se přidá do- roztoku 3-merkaptop:oipainoyl-L-prolinu (2 g] v 0,5 N-roztoku hydroxidu -sodného (20 ml) a -ochladí se v ledové lázni. Směs se intenzívně míchá po- dobu jedné hodiny a vodná fáze -se oddělí, okyselí se koncentrQvanQu cιhlQliovQdlkovQu kyselinou a- extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze- se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu, čímž se získá l-{ [ 3- (4-methylf enyl jdithiojpropanQylJ-L-¢rrQlin.

Příklad 99

1-(3-( f enyldithio JpropanQyl ] - L-prolin .Použitím fenylthiosulfiinátu připraveného z fenyldisulfidu způsobem· podle U. Webera- a P. Hatttera, Z. Phys-iol. -Ohern., 351, 1384 (1970) místo při způsobu podle příkladu 97 se získá l-[3-(fenyldithio )propanQyl ] -L-prolin.

Příklad 100 l-{3- [ (2-fen.y toHyl Jdithio] propanoylj-L-prolin

Použitím 2-feeiy lethylthiosulfinátu (připraveného z fenethyldisulfidu) místo eihýl(hiQsulfiná(u při způsobu podle -příkladu 97 se získá 1-(3-( (2-fenylethoyl Jdithio] propanoyl]-L-prolin.

Příklad 101 l-{3-[ (2-hydroxye-thyl jdithio ] propanoyl|-L-prolin

Do roztoku l,l‘-[.(sulfinylthio).-bis-(3-pro•panoyl) ]-bis-L-p>rolinu (21 g) v methanolu (100 ml) se přidá merkaptoethanol (4,2 g) a reakční směs se intenzívně míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Meithanol se odstraní ve vakuu, zbytek se čistí chrom/atografií na silikagelovém sloupci, čímž se získá l-|3-[ (2-hydroxyeithyl)dithio|propanoylj-L-prolin.

Příklad 102

1-(2-( Ethyldithio) propanoyl ] -L-prolin

Použitím 2-merkaptopropanoyl-L-prolinu místo 3-merkaptopropanoyl-L-ipirolinu při způsobu podle příkladu 97 se zíislká l-[2- (ethyldithio) propanoyl ] -L-prolin.

Příklad 103 l-{3- [ (4-Methylfenyl ) dithlo ] butanoyl|-L-prolin

Použitím meTkapitobutanoyl-L-prolinu místo 3-merkaiptopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 98 se získá 1-(3-( (4-methylfenyl) dithio] butanoyl|-L-prolin.

Příklad 104

Methylester 1-(3-( ethyldithio) -2-methy 1propainoy 1 ] -L-prolinu

Použitím 1- (3-m.erkapto.-2-methylpropanoyl)-L-prolinu místo 3-merkaptopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 97 a pak zpracováním produktu etherovým roztokem diazometihanu způsobem podle příkladu 72 se získá methyilester l-[3-(ethyldithio )-2-.methylpropanoyl]-L-prolinu.

Příklad 105

1- [ 3- (Ethyldithio ] propanoyl ] -L-azetidin-2-karboxylová kyselina

Použitím 3-merkaptopropanoyl-L-azetidín-ž-karboxylové kyseliny místo 3-raieirkaptopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 97 se získá l-[3-(ethyldithio )propanoyl ] -L-azietidin-2-karboxylová kyselina.

Příklad 106

1-(3-( (4-Methylfenyl [dithio]-2-methylpropanoylj-L-hydroxyprolin

Použitím 1- (3-merkapto-2-metihylpropanoyl)-L-hydroxyprolinu místo 3-merkaptopiropanoyl-L-proliinu při způsobu podle příkladu 98 se získá l-|3-[ (4-meithylfenyl Jdithio ]-2-methylpropanoyl|-L-hydⁱroxyprolin.

Příklad 107

1- [ 4- (Ethyldithio) butanoyl ] -L-pipelkolová kyselina

Použitím 4-merkaptobutanoyl-L-pipekolové kyseliny místo 3-merkaptopropanoyl-L-prollnu při způsobu podle příkladu 97 se získá 1-(4-( ethyldithio) butanoyl ] -L-pipekolo,vá kyselina.

P ř í к 1 a d 10 8

1-(3-( Ethyldithio [propanoyl ] -5-hyidroxy-L-pipekoloivá kyselina

Použitím 1- (3-merkaptopropainoyl) -5-ihydroxy-L-pipekolové kyseliny místo 3-merkaptopropanoyl-L-proilinu při způsobu podle příkladu 97 se získá l-[3-(ethyldithio[propanoyl ] -5-hydroxy-L-pipekoloivá kyselina.

Příklad 109

1-(3-( (2-Amino-2-karboxyethyl)diithio)propanoyl|-L-prolín

0,5 M roztoku thioikyanogenu v ledové octové kyselině se připraví deSetiminultovým protřepáváním v utěsněné láhvi 600 mg suchého thiokyanátu olovnatého s roztokem 75 ,«1 bromu v 3 ml octové kyseliny. Po odstranění bromidu olovnatého a nadbytku thiokyanátu olovnatého odstředěním se 2,5 mililitru, tohoto roztoku mísí s 2,5 ml 0,41 M roztoku cysteinhydrcchloridu předem neutralizovaného zředěným hydroxidem sodným. Taito směs se bezprostředně přidá do 0,75 ml 1,9 M roztoku 3-merkaptopropanoyl-L-prolinu předem, neutralizovaného zředěným hydroxidem sodným. Po dvaceti minutách se směs titruje do počátku hnědého zabarvení alkoholickým roztokem jodu a hodnota pH se nastaví na 3. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se vnese na sloupec katexové pryskyřice (Dowex 50). Sloupec se proraývá vodou, až již neodchází více kyselý materiál a pak se eluuje pufrem pyridin-acetát o· hodnotě pH 6,0. Shromáždí se frakce obsahující disulfid cysteinu a 3-merkaptopropanoyl-L-prolin a odpaří se к suchu.

P ř í к 1 a d 1 1 0

1,1‘- [ Dithiobís( 3-propanoyl) ] -bis-L-prolin

3-Merkaptopropanoyl-L-prolin (0,95 g) se rozpustí ve vodě (20 m;l) a hodnota pH se upraví na 6,5 1N roztokem hydroxidu sodného. Ethanolický roztok jodu se přidá po kapkách za udržování hodnoty pH na 6,5 pečlivým přidáváními 1N roztoku hydroxidu sodného. Když se dosáhne trvale žluté barvy, ukončí se přidávání jodu a zabarvení se odstraní malým množstvím thiosulfátu sodného. Reakční směs se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se к suchu, čímž se získá l,l‘-[dithlobi|s(3-propa noyi) ] -bis-L-prolin. Dicyklo-hexylamoniová sůl se připraví přidáním dicyklohexylaminu do roztoku volné kyseliny v acetonitrilu; teplota tání je 179 -až 180 °C.

Příklad 111

1,1‘- [ DWhiobiSitZ-D-meehhl-S-propaaioyl) ] -bis-L-prolin '

Použitím- a-merikapto-Z-D-imethylfpr opainoyl-L-p'rolinu místo 3-merkaatoaropanoyl-L-prolinu -při způsobu podle - příkladu 110 se získá 1,1‘- [ dithiobis- (2-D-methyl-3-propa;noyl) j-bis-L-prolin -o teplotě tání 236 až 237 ^clC.

Příklad 112

1,1‘- [ Dithiobis (2-prQpanoyl) ] -bis-L-prolin

Použitím 2-me'rkap^|toa'ropθnoyl-L-prolinu místo- - 3-merkaptoaroaa'-noyl-L-aгo-i-nu při způsobu podle příkladu 110 se -získá 1,1‘- [ dithiobis- (2-proaamoy 1 ] ] -bis-L-prolin.

Příklad 113

1,1- [Dithiobisa-cetyl) -bis-L-hydrooyproliin

Použitím- 1- (2-merkaptoac<&yl) -L-hydroxy prolinu místo- 3-meⁱr.kaptoaropionyl-L-arollnu při způsobu podle příkladu 110 se získá

1,1- (dithiobiisaceityl) -bis-L-hydroxyprolin.

Příklad 114

1,1- (Diithiobisacetyl )-bis-L-azetidin-2-karboxylová kyselina

Použitím 1- (·^:2-mιeιrkaa^ιtoac(etyl) -L-azetidin-2-Íkarboxylové kyseliny místo 3-merk-aatopropanoyl-L-proiinu při -způsobu podle příkladu 110 se získá l,l‘-[ dí^hio-bisacetyl )-bis-L-a'zetidtn-2-karboxylová kyselina.

Příklad 115

1,1- [ D№íobilsi(3-piOpanoyy) ] -bis-L-pipekolová kyselina

Použitím 3-merkaatoaropanoyl-L-alaekolové kyseliny místo 3-merkapÍtoaropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 110 se získá 1,1-(dithiobis (3-propanoyl)]-bis-L-pipékolová kyselina.

Příklad 116

1,1- [ Dithiobis (34:aopanoyl ] ]-bis-4-me- ’ tbyl-L-prolin

Použitím- 1- (3-.merkapropropanιoyl) -4-methyl-L-prolinu místo 3-merkaatoproaanoyl-L-pro-linu při způsobu podle příkladu 110 se získá ll-^dítihiobis [ 3-propanoyl) ]-bis-4^ΜΥΙ-ΗγοΙΙώ.

Příklad - 117

1,1- [ Dithiobis- (3-propa-noyl) ] -bis-5-hyd'roxy-L-aipeko-ová kyselina

Použitím 1- (3-_llnerkaatopr opano^l) -5-hydroxy-L-pipekolové kyseliny místo 3-merkaptoaroaanoyl-L-prolinu při způsobu podle- příkladu 110 se získá l,l-[diιthiobisⁱ(3-rrropanoyl) ]-bis-5-hydroxy-L-pipekolcvá kyselina.

Příklad 118

1,1- [ Di-tihiobis (2-benizyl-3-arαp^ιaιnoyУ) ] -bis-L-prolin

Použitím 1- (3-merkapto-2-beinzylpropanoylj-L-pi^olta.u místo 3-meιrka]Ptop'řopanoyl-Laro-inu při -způsobu podle příkladu 110 se získá l,l-[dl¢hiobi|sS2-4eezyl-4-prooanoyУ j ]-biis-L-prolln.

Příklad 119

1, 1- [ Dithiobis: (2-meithyil-3-propanoy 1) ] -bis-L-pipekolová kyselina

Použitím 1- (3-nleг'kaρto-2-methylal'oaanoyl)-L-plaekolové kyseliny místo- --merkaptopiOpan-o-yl-L-proli-nu při způsobu podle příkladu' 110 se získá -,-‘-(dithíobis(2-methy--3-aroaan.oyl) ] -bis-L-pipekolová kyselina.

Příklad 120

1,1- [ Dithiobis- (4-bultanoy1) ] -bis-L-prolin

Použitím 4-merιkaatobutanoyl-L--rrollnu místo 3-merka-ptoproaaιnoyl-L-arolinu při způsobu podle příkladu 110 se získá 1,1‘- [dithiobis- (4-but-anoyl) ] -bis-L-prolin.

Příklad 121

1, 1- [ Dithiobis -[ 2-be'rtzy l-4-líUftal^oyУ) ] -bis-L-prolin

Použitím- 1- (4-merkapito-2-benzylbutain.oy-)-L-prolinu místo 3-merkaatopгoaanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 110 se získá l,1‘-[dit'hiobis (2-t«jnnyy-4-butaaioyy) ] -bis-L-prolin.

Příklad 122

1,1‘-[ Dithiobis· (3-butanoyl) ] -bis-L-prolin

Použitím- 3-mθrkaatobutan(y---I-prolinu místo 3-Imэr.kaatoa'ropanoyl-L-prO'liιnu při způsobu podle příkladu 110 se získá 1,1- [dithiobis (3-bi^tarno-y 1) ] -bis-L-prolin.

Příklad 12 3

Metitiy yesteT l,l‘[[(lihιiol,iis[3-pгo'aanoy-) ] -bis-L-prolinu

Ro;zitok 1, Γ-[ dithiobis; (3-pr ojpanoy 1j ] -bis-L-prolinu v methanolu se zpracovává etherovým roztokem diazomelthainu až do trvale žluté barvy. Po 15 minutách se přidá několik kapek octové kyseliny a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se· zíišká · methylester 1,1‘-[ dithiobis (3-propanoylj]-bis-L-prolinu..

Příklad 124

1,1‘- [ Dithiobls( 3-pro'P'anoyl] ] -bis-L-prolinamid

Roztok methylestetu l,l‘-[dithiobis(3-propanoyl] 1-bi.^-I^-i^i'ol^Í^.iiu · v methanolu se nasytí amoniakem za chlazení v lázni· ledu a vody. Reakční srněis se ponechá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti v· tlakové láhvi a pak se rozpouštědlo· odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,1‘-[dithiobis (3-propanoyl)]-bis-L-prolinamid.

Příklad 125

1,Γ- [ Dithiobis (2-fenyl-3-pro]panoyl j ] -bis-L-prolin

Použitím· 1- (3-,merkapto-2-fenylpropanoylj-L-prolinu místo 3-merkapitopropanoyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 110 se získá 1,1‘- [dithiobis [ 2-fenyl-3-propanoylj ] -bis-L-prolin.

Příklad 12 6 l,l‘-[ (Sulfinylthio j-bis-3-propanoylj ]-biis-L-prolin

Za chlazení v ledové lázni se přidá 0,12 miol peroctové · kyseliny do · míchaného roztoku 1, Γ- [dithíobis( 3-propainoylj ] -bis-L-prolinu [40 gj v ledové octové kyseliny (500 mllilitrůj. Reakční smě|s Se nechá · stát přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,1‘- [ (suli inyltihio j -bis- (3-propanoyl j ] -bis-L-prolin.

Příklad 127

1,1‘- [ (Sulfonylthlo j -bis- (3-propanoyl j ] -bis-L-iprolin

300/o roztok peroxidu vodíku (2,0 mlj se přidá do roztoku l,l‘-[dithiobis(3-propanoylj ]-bis-L-prolinu (4 gj v · ledové kyselině octové (80· · mlj a. roztok se nechá· · stát po dobu 30 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědoo· se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,Γ- [ (iiullonyl.·thioj-bis- (3-propanoyl j ] -bis-L-prolin.

Příklad 128 l,l‘-[ (Sulfinylthioo-^l^i^-(2^]^impanoylj ]-bis-L-prolin

Použitím· · 1,1‘- [dithiobis (2-propanoyl j ] -biS-L-prolinu místo i,i‘l[dithio0is(3-p^’oρanoylJl^-^b^is-^L-prolinu · při způsobu · podle· příkladu 126 se získá · Í,í‘-[ ' (sulfinylthio j-bis- (2-propanoyl j ] -bis-L-prolin.

Příklad 129 l,l‘-[ (Sulfinylthio ]-bis-acetyl]-bis--L^^zetidln-2-karboxylová kyselina

Použitím 1,1‘- (dithiobisacetylj -bis-L-azetidinkarboxylové kyseliny místo· l,l‘-[díithiobis (-3-propanoyl] ]-bis-L-prolinu při způsobu podle příkladu 126 se získá l,l‘-[ (sulfinylthío j -bi(s-acety 1 ] · -bis-L-azetiidin-2-karboxyloivá kyselina.

Příklad 130 l,l‘-[ (Sulfinylthioj-bis-(3-propanoylj ]-bis-4-methyl-L-prolin

Použitím 1,Γ-ρΰίί1ϋοΡϊ&(3-ρΓορ0™^1 ]-- ч

-bis-4-methyl-L-prolinu místo l,l‘-[dith'iobis3-propanoylj ]-bis-L-prolinu při způsobu . podle příkladu 126 se získá . Í,í‘-[ · (sulfinylthio j -bis- (3-propanoyl j ] -bis-4-methyl-L-prolin.

P říklad 131

1,1‘- [ (Sulfinylthio· j-bis- (2-benz.yl-3-propanoy 1 j ] -bis-L-Orolin

Použitím 1,1‘- [dithiobis (2-benzyil-3-propanoylj ]-bis-L-prolinu místo l,l‘-[dithiobis(3-propanoylj ] · -bis-L-prolinu při· způsobu podle· příkladu 126 se získá l,l‘-[ (sulfinylthio j-bis- (2-beinzy 1-3-pr-op anoy 1 j ] -biS-L-prolin.

Příklad 13 2

1,1‘-[ (Sulfinylthioj-bi^- (4-butanoyl j ] -bis-L-prolin

Použitím· 1, Γ- [dithiobis (4-butanoyl j ]-bis-L-pr olinu místo· 1,1‘-[dithiobis (3-propainoylj ]-bis-L-prolinu při způsobu podle příkladu 126 se získá l,l‘-[ · (isulfinylthioj-bis-(4-butanoyl j ] -bis-L-prolin.

Příklad 133

1,1‘-[ (Suli’i,nylthioj-bi<s-(3-bu^lta₁noy lj ]-bls-L-prolin

Použitím· l,lH'ifithiobtó(3-buita^lnoylj ]-bis-L-prolinu místo· l,l‘-[dithiobis(3-propanoylj ]-bis-L-iprolinu při způsobu podle· příkladu 126 se získá l,l‘-[ ’ (зпШпуИЬ^-Ыз-Р-butanoyl j ] -bis-L- -prolin.

Příklad 134

1,1‘- [ (Sulfinylthio j -biS- (2-methyl-3-piropanoylj ] -bis-L-prolin

Použitím 1,1“- [ dithiobis (2-methy1-3-propanoyl) ]-bis-L-proli.nu, místo· l,T-[dithiobis(3-'propanoyl) ]-bis-L-p,rolinu při způsobu podle příkladu 126 se získá l,l‘-[ ' (sulfinylthio ] -biis- ^-.meehyl-S-pTopaiTOyl) ] -bis-L-prolrn.

Příklad 135

1,r*- [ (Sulf inylthio) -bis- (2-fenyl-3-propanoyl) j-bis-L-prolin

Použitím· 1, Γ-[ dithiobis (2-f enyl-3-proipanoyl) j-bis-L-prolinu místo l,l‘-[dithiobis(3-propanoyl) j-bis-L-prolinu při způsobu podle příkladu 1'26 se získá l,l‘-[ (sulfinylthio) -bis- (2-f enyl-3-propanoy i) ] -biis-L-prolin.

> Příklad 136

1-(3-)( 3- [ 2-Kaaboxy-l-pyrrolidiinyl)-3-oxopropyl ] diityioj-ž-metyylpropanoylpL-prolin

Použitím· 1,1‘-[ (sulfinyltyio)-bis-(2-mietyyl-3-propanoyl) j-bis-L-prolinu 'místo· ethylthiosulfinátu při způsobu podle příkladu 97 se získá 1-(3-) [ 3- (2-karboxy-l-pyrrolidinyl) -3-oxopropyljdithiol^-methylpropanoyl)-L-prolin.

Příklad 137

1,1‘-( (Sulřanylthio)-bis^acetyl1 -bis-L-hydroxyprolin

Použitím 1,1‘- (dithiobisacetyl) ·-bis-L-hydroxyprolinu místo· l,l‘-[dit^yiobis(3-p^ropanoyl) j-bis-L-prolinu při způsobu podle příkladu 127 se získá 1,1‘-[ (sulfonylthio )-bis-acetyl 1 -bis-L-hydroxyproiin.

Příklad 138

1,1‘- [ (Sulfonylthio) -bis- (3-propanoyl) ]-bis-L-pipekolová kyselina

Použitím· i,l‘- [ dithiobis (3-propanoyl)) -bis-L-pipekolové kyseliny místo l,l‘-[dityiobis(3--^iro^)^:no^l) j-bis-L-prolinu př · způsobu podle příkladu 127 se získá 1,1‘-[ (sulfonylthio· ) -bis- (3-propanoyl) 1 -bis-L-pipekolová kyselina.

> P ř í k 1 a d 1 3 9 l,l‘-[ [ Sulfony lí!ylo)-bis--(3-propia.noyl) j-b'is-5-yydroxy-L-pipe'kolová kyselina

Použitím. 1,1“- [ dithiobis (3-propanoyl) l -bis-5-tlydiΓooy-L-pipekolové kyseliny místo· 1,1‘-[dityiobis (3-propanoyl) j-bis-L-prolinu pří způsobu podle příkladu 127 se získá 1,1“- [ (sulfonylthio) -bis- (3-propanoyl) j -bis-5-hydroxy-L-pipekolová kyselina.

Příklad 140

1,1“-[ (Sulfanylthto)-bis- (2-methy 1-3-propanoyl) j-bis-L-ipipekolová kyselina

Použitím· 1,1“- [dithiobis (2-metl^^^l^-^-^-^-^iOpanoyl) j-bis-L-pipekolové 'kyseliny místo· 1,1“- [dithiobis (3-p,r opanoyl) j-bis-L-pr olinu při způsobu podle příkladu 127 se získá 1,1“- [ (sulfonylthio) -bis- (2-me·lιhyl-3-pro·panoyl) j-bis-L-pipekolová kyselina.

Příklad 141

1,1“- [ Sulfonylthio) -bis- (2-benzyl-4-buitanoyl)) -bis-L-prolin

Použitím l,l“-[di'tyiobisi(2-benzyl-4-butanoyl) J-bis-L-prolinu místo l,l“-[ditihiobis(3-propa,noyl)]-bis-L-prolinu při způsobu podle příkladu 1.27 se získá 1,1“-[ (sulfonylthio ) -bis- (2-benzyl-4-bu_:tanoyl) j -bis-L-pr olin.

P říklad 142

3-Ace'tyl·lhřo-2-f·eΏylpropa·n'Jvá kyselina

Použitím. 2-fenylakirylové kyseliny místo meiiihakirylové kyseliny při způsobu podle příkladu 25 se získá 3-acetylit'hio-2-fenylpropanová kyselina.

•terc.-Buiiylesiter 1- (3-acetylthio-2-f enylpropanoyl) -L-prolinu •Použitím 3-aceitylthio-2-fenylprc>paⁱnofvé kyseliny místo S^j^icett^yl^hio-ž-methylp^i^opanové kyseliny při způsobu podle příkladu 28 se získá terc.-butyle.ster · 1-[ 3-aceityltihio-2-f e:nřУpгopaιnoyl) -L-prolinu.

Příklad 143

1- (3-Mer.ka-pto-2-f e'iiyyprop ainoy i ) -L-prolin

Použitím terc.-butylesteru l-(3-acetylithio-2-f enylpropanoyl)-L-proli.nu · místo terc.-butýlesteru 1- (3-ac'eΊylthic-2-m.ethylpropan·oyl-L-prolinu při způsobu podle příkladu 29 a podrobením produktu amanolyse podle příkladu 34 se získá l-(3-acetylřУio-2-fenylpropano.yl)-L-prolin a l-(3-merkapto-2-fe^,yylpгopayO'yl)-L-prolm.

Příklad 144

1- [ 3- (Aceey Uhio) -DL-propanoyl]piρek·olová kyselina

Pipeikolová kyselina [6,5 g) se suspenduje ve 200 ml dim·elhylacetam·idu. 3-Acetyllihiopropanoylchloιrid (8,3 g) se přidá po kapkách při teplotě 23 °C do suspenze. Vytvoří se čirý roztok a teplota se nechá šoupnout na 2'8 °C. Do tohoto čirého· roztoku se přidá N-methylmorfolin (10,1 g). Ihned se vytvoří sraženina a teplota stoupne na 34 °C. Směs se zahřívá na parní lázni po dobu jedné hodiny, přičemž se· vytvoří čirý roztok. Při chlazení se vysrážená pevná látka · odfiltruje, čímž se získá 5,1 g l-[3-

- (ace-tylthio) -DL-pr opanoyl ] pipekolové kyseliny o teplotě tání 190 až 200 °C. Rozpouštědlo se odstraní a viskózní zbytek se trituiruje s isopiropyletherem, čímž se získá

7,8 g produktu o teplotě tání 98 až 101 °C. Prekrystalováním. ze systému aceton-hexan se získá pevná látka s konstantní teplotou tání 102 až 104 °C; Rf = [silikagel, benzen, octová kyselina (7:2)].

Příklad 145

DL-1- (3-rnerk aptopropanoy 1) pipekolová kyselina ml koncentrovaného· hydroxidu amonného se tře v atmosféře· dusíku při teplotě 10 °C po dobu 15 minut, pák se přidá peVná 1- [ 3- (acetylthio) -DL-propanoyl ] pipekolová kyselina (6,6 g) při teplotě · 5 až 10 ^CC. Čirý roztok se vytvoří během dvou až tří minut. Ledová lázeň se odstraní a roztok se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 45 minut. Roztok se silně okyselí 20% chlorovodíkovou kyselinou (za chlazení] a vysrážený olej se extrahuje třikrát vždy · 150· ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se · suší sírane mi horečnatým a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 6,0 g DL-1- (3-mrkaptopropanoyl) pipekolové · kyseliny, Rf = 0,77 [silikagel, benzen, octová kyselina (7:1)].

Příklad 146

1- [ 3-Me Tik a ipopropaJToy 1) -L-pípekolová kyselina

Použitím L-pipe.kolcvé kyseliny místo DL-pipekolové kyseliny při způsobu podle příkladu 144 a pak zpracováním· produktu způsobem podle příkladu 145 se získá l-[3-

- (acetylthio) propanoyl ] -L-pipekolová kyselina a 1-(3-merkaptopropanoyl )-L-pipelkolová kyselina, Rf = 0,80 . [silikagel, benzen, octová kyselina (7:1)], [a].?⁰ —51,5 (c, 1,0 absolutní ethanol).

Příklad 147

1- [ 3- (A<ce'ty llthio) -2-methy lpr opanoyl-DL-pipekolová kyselina

6,5 g (0,05 m) pipekolové kyseliny se suspenduje· v dimethylacetamidu (200· mg) a po kapkách se přidá 9,0 g (0,05 · m) 3-acetylthio-2-mieithyypropanoylchloridu. Teplota stoupne na 29 °C a vytvoří se čirý roztok. Pak se přidá 10,1 g · N-meth^^l^^rfolinu najednou a teplota· stoupne na 34 °C. Směs se zahřívá na parní lázni po dobu jedné hodiny, přičemž se · vytvoří· čirý roztok. Nechá se stát při teplotě místnosti přes noc a pevná · látka, která se vysráží, se odfiltruje, , čímž se získá 6,1 g produktu o teplotě tání 203 až 204 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se tritutuje s vodou a s 20% chlorovodíkovou kyselinou. Žlutý olej se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se suší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 14 g l-[ 3-(a.cetylthio) ^-methylpropanoyl)-DL-pipekolové kyseliny ve formě viskózního oleje.

Příklad 148

1- (3-Merkap:to-2-mietihylpr opanoyl) -DL-pipekolová kyselina

Vadný hydroxid amonný (30 ml vody a 20 ml koncentrovaného· hydroxidu amonného] se míchá v atmosféře · dusíku při teplotě 10· “C po dobu 15 minut. Tento · roztok se pak přidá do 13,0 g (0,05 mj 1-[3-(acetylthio) ^-methylpropanoyl ] -DL-přpekolové kyseliny a vzniklý roztok se· míchá po dobu 10 minut v atmosféře dusíku a pak po dobu 50 minut při teplotě místnosti. Pak se produkt zpracuje vodou a 20% chlorovodíkovou kyselinou a· žlutý olej se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo· se odpaří, čímž se získá

11,1 g l-(3-merkapto-2-methylpr opanoyl )-DL-přpekolové kyseliny ve formě· viskózního oleje. · Hodnota Rf = 0,62 [silikagel, benzen, octová kyselina (7:2)]. .

Příklad 149

3- [ (4-Methoxyfenyl) methy lthio ] -2-methy 1propanová kyselina p-Méthoxy-a--olueníhIol [15,4 g, 0,1 mol) se přidá do roztoku metakrylové kyseliny (8,6 g, · 0,1 mol) v 50 ml 2N roztoku hydroxidu · sodného. Směs se zahřívá na parní lázni po dobu tří hodin, · pak · se zahřívá se zpětným chladičem· po· dobu dvou hodin a ochladí se. Směs se extrahuje etherem, pak se vodná vrstva akyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se dichlormethanem. Kyselé extrakty se promyjí solankou, vysuší se· síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Vzniklá polotuhá látka se vyjme do· 50 ml dichlormeithanu, zředí se 50 ml · hexanu a ochladí se. Shromáždí se 3-[ ('4-m^hoxyfenyl)me^1thylthio]-2-meitihylpropanová kyselina ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání · 74 až 82 °C (5,5 g).

Příklad · 150

Terc.butylester 1- [ 3- (4-niethoxyfeny l ]methy lthio ] -2-meithylpropanoyl-L-prolInu

3- [(4-methoxyfenyl) melthylthio ] -2-methylpropainová kyselina (3,6 g, 0,01.5 mel), terc.butylesiter-L-proiliinu (2,6 g, 0,015 mel) a dicyklohexylkarbodiimid (3,1 g, 0,015 mol) se rozpustí v 50 ml dichlořmetthamu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0°C. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá přeis noc (16 hodin). Výsledná suispenze se filtruje a filtrát se pak p/omyje 5% roztokem kyselého: síranu draselného, nasyceným roztokem. kyselého uhličitanu sodného a solankou, pak se výsuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Vzniklý čirý olej se vnese na 250 ml silikageloVý sloupec a chrom,atografuje se za použití 20o/₀ ©thylacetátu a hexanu jakožto eluantu. Hlavní frakce (R_ř = 0,70 silikagel, ethylacetát) se odpaří i?a 5,5 g (93 %) terc.-buitylesteru 1- [ 3- (4-methoxyfenyl) melthylthio ] -2-methylpropanoyl-L-prolinu ve formě oleje. Rf = 0,70 (isilíkagel, eithylacetát); R₍ = 0,60 (silikagel, ether).

Příklad 151

1-[ 3-Merkapito-2-methylpropanoy 1)-L-prolin

Ester podle příkladu 150 (1,2 g, 0,003 mol), anisol (5 ml) a trifluormethansulfonová kyselina (0,5 ml) se rozpustí v 20 ml trifluoroiC/tové kyseliny v atmosféře dusíku a vzniklý červený roztok se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří ve vakuu a červený zbytek, který se vyjme ethylacetátem a promyje se vodou a solankou se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se opakovaně trituruje s hexanem, a zbylý hexan se odpaří; olejoviitého zbytku je 0,4 g. Část (180 mg) tohoto materiálu se zpracuje preparativ.ní chiromaitografií v tenké vrstvě na 2 mm silikiagelové destičce zla použití systému benzen/ocítová kyselina 75:25 jako eluantu. Hlavní nitroprusidový pozitivní pás (Rf = 0,40) poskytuje 135 mg l-(3-merkapto-2-methylpropainoyl) -L-prolinu ve formě oleje.. Při chromaitografii v tenké vínstvě se používá systém benzen/kyselina octová 75: :25. (Rf = 0,40) a systému chloiroform/methainol/oictová kyselina 50:40:10 (R_f = 0,62).

Příklad 152

1- (3-MeTkapto-2-D-methylipropanoyl) -L-piroliin

V atmosféře argonu l-[3-(acetylthio)-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (10,0 g) se suspenduje ve vodě (150 ml) při teplotě 10 °C. Do směsi se přidá 5N roztok hydroxidu sodného a hodnota pH roztoku se udržuje na 13 po dobu jedné a půl hodiny. Po této době, kdy ustane přijímání hydroxidu soidného, se roztok okyselí na hodnotu pH 3|0 Koncentrovanou kyselinou stravou.

Vodný roztok se pak extrahuje třikrát methylenchloridem (3 x 150 ml) a spojené methylenchiloridové frakce se odpaří na olej. Koncentrát se vyjme do elťhylacetáitu, zfiltruje se a filtrát se zředí hexanem (30 mililitrů). Přidá se .přídavné množství hexanu po ;půl hodině a pak se směs chladí na 10 °C po dobu jedné hodiny.

Krystialy se odfiltrují a promyjí se hexanem (2 x 25 ml) a vysuší se do konstantní hmotnosti, čímž se získá l-(3-merkapto-2-D-methylpropanoylJ-L-proliin ve formě bílých krystalů, 6,26 g, teplota tání je 100 až 102 °C.

Příklad 153

1- [ 3-Tosy loxy-2-methylpTOpanoyl) -L-prolin

Použitím chloridu 3-tosyloxy-2-meťhylpropanové kyseliny místo chloridu 3-acetylthio-2-methylpropanóvé kyseliny při způsobu poidle příkladu 29b získá se l-(3-tosyloxy-2-methylpropanoyl) -L-prolin.

Příklad 154

1- [ 3- Acetylthio-2-methylpropanoyl ] -L-prolin

1- [ S-Tosyloxy-Z-methylpropanoy 1) -L-prolin (3,5 g) se přidá do roztoku thioloctové kyseliny (1,14 g) a triethylaminu (3,5 ml) v ethylacetátu (20 ml). Roztok se udržuje na teplotě 50 °C po dobu tří hodin, ochladí se, zředí se ethylacetátem. (100 ml) a promyje se zředěnou kyselinou chlorovodík.ovou. Organická vrstva se vysuší a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a přidá se dicyklohexylaimin. Krystalická sraženina se přelkrystaluje z isopropanolu, čímž se získá l-(3-iacetylthio-2-D-methylpropanoyl) ] -L-prolin ve formě dicyklohexylaminové soli o teplotě tání 187 až 188°C, [oe]_D ²⁵ —67°O (c 1,4, ethainol). Tato sůl se převede na volnou kyselinu o teplotě tání 83 až 85 °C (isomorfická forma o teplotě tání 104 až 105 °C se zísiká naočkováním krystalujícího roztoku vysokotíajícím materiálem).

Příklad 155

Terc.butylester 1- (3-merkaptopropanoyl) -L-prolinu

Do míchaného roztoku 1,71 g (10 mimol) tetic.-butylesteru prolinu a 1,35 g (lOmmolj 1-hydroxybenzotriaziolhydrátu v 20 mil N.N-dimethylformamidu při teplotě 0 až 5 °C se přidá 2,06 g (10 mimol) N,N‘-dicyíklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 10 minut, přidá se 1,06 g (10 mimol) 3-merkaptoprppanové kyseliny v 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se pak míchá při teplotě 0 aiž 5 °C po dobu jedné hodiny a při teplotě místnosti přes noc.

Vysrážená NX-dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zby tek se vyjme do ethylacetátu, promyje se pečlivě nasyceným, vodným roztokem; kyselého· uhličitanu sodného, vysuší· se a odpaří se · ve vakuu, čímž se· získá 2,5 g oleje.

Olej se vyjme do systému 1:1 eilhylacetát-hexan a vnese se na silikagelový sloupec (100 g). Elucí systémem· 1:1 ethylaicetát-hexan se získá 1,40 g (54 %) terc.-butylesteru l-(3-!me!r(kaptopropanoyl)-L-protinu ve formě oleje, který vykryštaluje sitáním. Překirysitalováním: ze systému ether-hexan se získá 0,9 g bezbarvé krystalické pevné látky o· teplotě tání 55 až 60 %!.

Příklad 156

1- [ Dithiobis- (2-methyl-3-,propanoyl j ] -bis-L-proliin

Použitím, 3,3‘-dithic^t^is-2-^i^'ethylpi^í^^,panové kyseliny místo· 3-acetylthio-2-me^lthylpropanové kyseliny při způsobu podle· příkladu 29 b se získá l-[dtthiobis-(2-me;thyl-3-propanoyl) ]-bis-L-prolin.

Příklad 157

1- (3-Meríkápto-2--metiyl]Mio panoy 1) -L-prolin

Zinkový prach (10,0 · g) se přidá do· suspenze produktu podle· příkladu 156 (5,0 g) v · 100 ml 1,ON roztoku kyseliny·· sírové a směs se míchá při teplotě 18 °C po dobu čtyř hodin v atmosféře dusíku. Roztok se pak filtruje, zinek se promyje vodou (20 ml) a spojené . _ filtráty se extrahují methylenchloridem (3 x. · 75 ml). Meiti-ylenichloridové promývací kapaliny se zpět extrahují vodou · (25 ml) a · pak se · organický roztok odpaří · · .na .-.olej. Tento olej se· vyjme do· ethylaicetátu: · (20 ml) a filtruje se. Do· filtrátu · se přidá hexan (15 ml) a směs· se míchá po dobu· · 15 minut. Po· této· době se přidá další objem, hexanu . (30 ml) · a roztok se chladí po dobu jedné hodiny na 5 °C. Směs se pak filtruje · a produkt se promyje hexanem (2 x x 10 · · ml) · · a . vysuší se, čímž se získá 4,17 g bílých krystalů l-(3-meI’ka_!pto-2-'misthylpropionyl)-L-,proliaiu. Chromalografie· v tenké vrstvě, Rf = 0,60 (rozpouštědlový systém: benzen/kyselina octová 7'5:25).

Přiklad · 158

I ·· ' ..... .............. ’

3-Benzyl.thiO'-2-metιhylpropanov'á kyselina

Použitím· a-itoluenthiolu místo· p-methoxy-α-toluenjthiolu· při způsobu popsaném· v příkladu 149 · · se získá 3-benzylthio-2-me^;thylpropanová kyselina.

Příklad 159

Terc.buty tester 1-(3-( benzylthío) -2-methylpropanoyl ] -L-pr olinu

Použitím 3-benz’^]^l:hio'-2-^i^í^1^1^'.ylpropanové kyseliny místo 3-[(4-methoxyfenyi)m'ethylthϊo]-2-methylpгoparové kyseliny při způsobu popsaném· v příkladu 150 se získá· terc.-butylester l^-[3^-(t^^r^2^ylt^h^i^o)-^2-methylpropanoylj-L-pr olinu.

Příklad 160

1- [3- (benzylthío) -2-metihylpr opanoyl ] -L-prolin

Terc.-biutylester 1-(3-( benzylthio) -2-methylpгopanoyt]-L-prolinu (7,8 · g) se· rozpustí ve směsi anisolu · (55 ml) a trifluoroctoyé kyseliny (110 ml). Nechá se stát po dobu jedné hodiny při teplotě místn-olsti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru, několikrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá l-[3-[ beinzylthio)-2-methytpropanoyt]-L-prolin. Rf = 0,5 (siKkagel, systém methytethylkeiton/kyselina octová/voda/pyridin 14:1:1:2). Rf ·0,5 (Siillkagel, benzen/octová kyselina . 3:1).

Příklad 161

1- (3-Meirkapto-2-imehylpropanoyl) -L-prolin

1-(3-( Benzylthio)-2-methylρropanoyl ] -L-prolin (0,1 g) se suspenduje ve vroucím kapalném amoniaku (10· ml) · a za míchání až do · vzniku trvale modrého zabarvení se přidávají . malé koůsky sodíku. Barvla se rozruší několika krystaly síranu amonného a amoniak se nechá odpařit pod proudem· dusíku. Zbyit-eik se rozpustí ve směsi chlorovodíkové kyseliny a ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší a odpaří se· k suchu ve vakuu, čímž se získá l-(3-merkapto-2-m.ethylpropanoyl)-L-prolin. Rf = 0,35 (silikagel, sylsiiém · benzen/octová kyselina 3:1), Rf = 0,5 (silikagel, systém methyl·etιhytketon/kyselina octová/pyridin/voda 14:1:2:1) stejné se sloučeninou podle· příkladu 34.

Příklad 16 2

3-Trifenyl,methylthio-2-methytpr^opanová kyselina

Roztok 3-merkapto-2-methyl·pгopanové kyseliny (1,2 g) a tritylchloridu (2,9 g) v methyleinlchloridu (50 ml) se nechá při teplotě místnosti po· dobu dvou hodin. Směs· se zahřívá v parní lázni po dobu 20 minut a pak se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí v nasyceném vodném· roztoku kyselého uhličitanu sodného· a roztok se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se· okyselí na. hodnotu pH 3 a extrahuje· se eithylacetátem, Organická vrstva se· vysuší a odpaří se · k suchu, čímž, se · získá 3-fl^.rifenylmethylthio-2-meithylpropanová kyselina. · . Rf . ·= = 0·,8 (silikagel, systém benzen/kyselina octová 3:1).

Příklad 163

Terc.-butyleisteir 1- [ 3- (trií einylméthylthio) -^'^^j^^í^^thyl-propanoyl ] -L-prolinu

Použitím 3-tirri<^i^’ylmeithyMI^i^.o--^-^i^(^^thylpr^o^panové kyseliny místo. 3-[ (4-methoxyfenyl)methylthio j-2-methylpropanové kyseliny se při způsobu popsaném v příkladu 150 získá l-[3- (1п!епу1|те1ау11аю·) -2-methylpropanoyl] -L-prolin ve formě terc.-buítylesite^;ru.

Příklad 164

1- [ 3- (Trif enylmethy lthio) -2-methylpropanoyl] -L-prolin

3-Trrfenylmethylthio-2-methylprOpainová kyselina (1,8 g] a NX-karbonyldiimidazol (0,8 g) se rozpustí v tetr ahy dirof uranu (10 mililitrů] .za míchání při teplotě místnosti. Po dvaceti minutách se roztok přidá do směsi L-prolinu (0,6 g) a N-methylmorfolinu (1 . g) v dimethylacetamidu (20 rol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se. k suchu a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a 10% vodného roztoku kyselého. síranu draselného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se. získá 1-(3-( trif enylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin. Rf = 0,4 (íí^iii^i^Hagel, systém benzein/octoyá kyselina 3:1), Rf = (silikagel, systém methylethylketon/kyselina octová/pyridin/voda 14:1:2:1).

Příklad 165

1- (3^MHkapto-2-mcthylpropanoyl) -L-prolin

Terc.-butylester 1-(3-( trif enylmethylthio) -2-methylpropa.noyl]-L-prolinu . (5 g) se rozpustí ve směsi anisolu (55 m:l) a . trifluoroctové kyseliny (110 ml). Poneichá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve. vakuu a. zbytek se vnese na sloupec silikagelu . vyvážený systémem benzen/octová kyselina (75:25) a eluuje se týmž systémem. Frakce odpovídající složce .s hodnotou R_f 0,40 (chroimatografie v tenké vrstvě silikagel s. týmž systémem) se shromáždí a odpaří se k suchu, čímž .se získá l-[3-menkapto-2-methylpropanoyt]-L-protin. . Rf = 0,62 (silikagel, systém chloroform/meithanol : kyselina octová : voda 50:40-:10) identické ke sloučenině podle příkladu 34.

P ř í k 1 a . d 1 6 6

3-JTetr ahy dropy]ran-2^-^ll^l^i^i^')-2-methylpropanová kyselina

Do. roztoku 3-merkapto-2-methylpropanovó Kyseliny (2,4 g] a čerstvě destilovaného

2,3-diaydro-4H-pyranu (1,9 g) . v benzenu (60 ml) se přidá bortrifluorideth^rát (2,8 gramu). Po. dvou hodinách se přidá uhličitan draselný (4 g) a směs se .míchá a filtruje. Filtrát se odpaří k suchu, čímž se . získá 3- (tetrahydropyraLn-2-ylthio) -2-methylpropainová kyselina.

P ř í k 1 a d 1 6 7

1- [3- (tetrahy droρyrаn-2-yttаio) -2-rnethylpropanoyl ] -L-prolin

Použitím. 3- (teitrahydropyran-2-ylthio)-2-méthylpropanové kyseliny místo. 3-trifenylmethylhhio-2-meιthylpropanoιvé kyseliný při způsobu popsaném v příkladu 167 se získá 1- [ . 3- (tetr ahydíropyr an-2-ylthio) ^-methylpropanoyl]-L-prolin. Rf = 0,8 (silikagel, .systém. benzen/kyselina octová 3:1), Rf . = 0,75 (siliaagel, systém metayte·thytaeιto^n/kyselina octová/pyridin/voda 14:1:2:1).

Příklad 168

1- (3-Me!rkkpto-2-methy propan oyl) -L-prolin

Roztok 1- [ 3- (tetrahydropyr an-2-ylthio) -2-methylpropanoyl]-L-prolinu (1 . g) ve směsi -metihanolu .(25 ml) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (25 ml) se nechá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědlo .se odstraní ve vakuu, čímž se získá 1- (3-merkapto-2-methylplopa-noyl) -L-prolin. Rf =. 0.,35 (siliaagel, systém benzen/kyselina octová 3:1), Rf = 0,5 (silikagel, systém metayle.taylaetoo/kyselinα octová/pyridin./,voda 14:1:2:1], identické ke sloučenině .podle příkladu 34.

Příklad 169

3-Acetamidomethylthio-2-metaylpropanová kyselina

3-M erkapto-2- methylpr op anová . kyselina (2,4 g] a N-aydιroxymethalⁱa^|ceιta·mid (1,8 g) se rozpustí ve trifluoroctové kyselině a roztok se ponechá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Trifluaroctoivá kyselina se odstraní ve vakuu a zbytek se vysuší ' ve vakuu hydroxidem draselným, čímž se získá 3-acetam.idometaylthio-2-m.etaylpropanová kyselina.

Příklad 170

1-(3-( αceιhamidometayttaio) -2-methylpropanoyl ] -L-prolin

Použitím 3-acetamidomehhyIthio-2-шethylpropanové kyseliny místo 3-(tetirahydιroρyran-2-yltaio) -2-methylpropanové kyseliny při způsobu . popsaném v příkladu 170 se získá 1-(3-( acetamidomethylthio) -2-methylpropanoy]]-L-pjrolin. Rf = . 0,2 (siilkagel, systém. benzen/kyselina .octová 3:1), Rf: 0,3 (silikagel, systém- methytetaylaeton/ayselina octová/pyridin/voda 14 :1: 2 : 1).

Příklad 171

1- (3-merkap.to-2-methylpropanoyl) -L-prolin

1- [ 3- (acetamidomethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-piroliin (1,4 g) a^- octan rtuťnatý (1,93 g) se rozpustí ve směisi kyseliny octové (25 ml) a vody (25 ml). Po jednohodinovém míchání na parní lázni se roztokem! probubláivá sirovodík tak dlouho, až se již nepozoruje srážení sirníku ntuťmatého. Směs se filtruje, sraženina se promyje ethanolem a filtrát se odpaří к suchu ve vakuu, čímž se získá l-(3-merkapto-2-methy lpropanoyl]-L-prolin. R_f = 0,35 (silikagel, systém benzen/kyselina octová 3:1), Rf = 0,5 (silikagel, systém methylethylketoin/kyselina octová/pyridin/voda 14:1:2:1), identické se sloučeninou podle příkladu 34.

Příklad 172

1- (3-merlkapito-2-methylpropanoyl) -L-prolin ve foirmé terc.-butylesteru

Do studeného roztoku (o teplotě 5°C) 1,2 gramu (10 rnmolů) 3-mer!kapito-2-methylpropanové kyseliny a 1,7 g (10 rnmolů) terc.-butylesteru L-pirolinu v 25 ml dichlormethanu se po částech, přidá 2,26 g dicyklohexylkarbodlimidu v 5 ml dichlormethanu. Neichá se stát po- dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se přidá 5 -kapek kyseliny octové, směs se filtruje a filtrát se odpaří na olejo-vitý zbytek. Tento zbytek se vyjme do 20 ml systému petroletheir—ethylacetát (3:1) a vnese se na 150 ml silikagelový sloupec připravený v petiroletheru. Frakce eluovaná systémem petro-lether— ethylace-tát (1:1) obsahuje terc.-butylester 1- (3-mertkapto-2-metihylpropanoyl)-L-prolinu. Tato frakce (0,6 g) se suší kysličníkem fosforečným ve vakuu po dobu 12 hodin. R_f = 0,6 (silikagel, systém benzein/octová kyselina 3:1), R_f = 0,8 (silikagel, systém methylethylke-ton/kyselina octová/pyridln/ /voda 14 : 1: 2 :1).

Příklad 173

1- (3-meirikapito-2-methylpropanoyl) -L-prolih

Použitím terc.-butylesteru l-(3-merkapto-2-methylpropanoyl)-L-prolinu místo teirc.-butyle,steru l--( S-merkapto.propanoyl) -L-prolinu při způsobu popsaném- v příkladu 18C se získá l-(3-merlkapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin. R_ř = 0,35 (silikagel, systém benzen/kyselina octová 3:1), Rf = 0,5 (silikagel, systém methylethylketon/kyselina octová/pyridin/voda 14 : 1 : 2 : 1), identické se sloučeninou podle příkladu 34.

Racemické formy konečných produktů podle- každého- z předešlých přílklaidů se při praví použitím DL-formy výchozí aminokyseliny místo L-foirmy.

Podobně konečný produkt v D-formě podle každého z předešlých příkladů se připraví použitím- D-formy výchozí aminokyseliny místo L-formy.

Příklad 174

1-000 tablet, z nichž -každá obsahuje 100 mg l-(2-merikaptopropanoyl)-L-prolinu, se připraví z těchto složek:

1- (2-m-eirkaptopropanoyl) -

-L-prolin	100,0
kukuřičný škrob	50,0
želatina	7,5
Avicel (miíkrokrystalická
celulóza)	25,0
steiará-t hořečnatý	2,5

l-(2-merkaptopiropainoyl)-L-prolín a kukuřičný škrob se smíchají s vodným rozto- « kem želatiny. Směs se usuší a rozetře se na jemný prášek. Přimísí se Avicel a stearát hořečnatý a granuluje se. Na tabletovacím lisu se vylisuje 1000 tablet, z nichž 'každá obsahuje 100 mg aktivní látky.

Příklad 175

Použitím 100 g l-(3-merkapto-2-D-methylpiropanoyl) -L-prolinu místo- 1- (2-meírkaptopropanoyl)-L-prolinu při způsobu podle příkladu 174 se získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg l-(3-merkapto-2-D-methy lpropanoyl) -L-prolinu.

Příklad 176

1000 tablet, z .nichž každá obsahuje 200 mg l-(2-merka(ptoacetyl)-L-prolinu, se připraví z těchto složek:

l-(2-merkaptoacetyl)-L-prolin 200g laktosa 100g

Avicel 150g kukuřičný škrob 50g stearát hořečnatý 5g

1-(2-merkaptoacetyl)-L-prolin, laktosa a Avicel se smísí a promíchají se s kukuřičným škfrobem. Přidá se stearát hořečnatý. Suchá směs se lisuje na tabletovacím lisu na 1000 tablet o váze 505 mg, z nichž každá obsahuje 200 mg aiktivní -látky. Talblety se povléknou roztokem Methocelu E 15 (methylceluilóza), obsahujícím jako balrvivo lak obsahující žluť #6.

Dva kujsy + 1 želatinových kapslí, z nichž každá obsahuje 250 mg l-(2-médkaptopropanoyl)-L-prolinu, se plní směsí uvedených složek:

1- (2-meirkaptoproipanoyl )-L-.prolin 250 mg stearát horečnatý 7 mg

USP laiktosa 193 mg

Příklad 178

Injekční roztok se připravuje tímto způsobem:

1- (2-meir^lka_!ptopropanoyl) -

-L-prolin	500
meíthylpairaben	5
propylpa(raben	1
chlorid sodný	25
voda pro injekce qs.	5

Aiktiivhí isložlka, konzervační přísady a chlorit! isodiný se irozpujstí ve třech litrech vody pro injelkce a objeím se upraví na 5 litrů. Roztok se filtruje sterilním filtrem a aseip-

Claims (22)

1. předmět i 1. Způsob přípravy prolinových derivátů obecného¹ vzorce I

   Rs

   Rd Rt HzC--(OH)_m

   R2—S— (GH)_n—CH— CO—N—CH—COR , (I) kde znamená

   R hydroxylovou skupinu nebo amiinoskupinu NH2 nebo allkoxýsikupiinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

   Ri a Rd každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, feirtylovou skupinu nebo fenylalkyliovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém¹ podílu,

   R2 atom.¹ vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

   7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená feinylalikylovou, difenylalkylovou nebo trifenylalkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylOvém podílu, fenylalkylmethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alikannylaimidomíethylovou skupinu s 1 až 7 >at|omy uhlíku v alkanoyloivém podílu, skupinu obecného vzorce

   O

   II

   Rs—C— ,

   M

   II

   Rs—M—c— ,

   M

   Rs—NH—C— , ticky se plní do předsterilizovaných lékovelk, kteiré se pak uzavřou předisterilizovanými kaučukovými uzávěry. Každá lékovka obsahuje 5 mil roztoku o koncentraci 100 mg aktivní látiky na ml roztoiku pro injekce.

   Příklad 179

   Použitím 100 g l,r-[dithiobiš(2-D-methyl-3-propanoyl) j-bis-L-prolinu místo 1-(2-m;erikaptopropanoyl)-L-prolinu při způsobu poidle příkladu 174 se získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg 1,1‘- [diithiobis (2-D-'methyl-3-propanoyl) ] -bis-L-prolinu.

   Každý z produktů podle jednotlivých příkladů se může zpracovat podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 174, 176, 178 nebo 179.

   VYNÁLEZU nebo

   Re—S— , kde znamená

   R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

   Re alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo aikoxySkupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená hydroxyalikylovou skupinu β 1 až 7 atomy uhlíku, arninoj kar boxy) alkylovou skupinu obecného vzorce

   O

   II HžN—C—Y— , kde Y znamená alkylovou skuipinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

   M atom kyslíku nebo síry,

   R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m číslo· 1, 2 nebo 3, •n nulu, číslo 1 nebo 2, a jejich bazických solí, vyznačený tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce· III

   Rs

   HzC-(CH)_m

   HN—CH—COR , (ΠΙ) kde R, R3 a m mají shora uvedený význam, kyselinou obecného vzorce IV

   R4 Ri ^; I I

   R2—S—(CH)_n—CH—COOH , (IV) kde Ri, Rž, Rd a n mají shora uvedený význam, přičemž skupina obecného vzorce RzS— kromě shora uvedeného významu znamená také chráněnou skupinu nebo skupinu X, přičemž X znamená atom. chloru, bromu, jodu nebo tosyloxyskupinu.
2. 2. Způsob podle bodu 1 píro přípravu sloučenin obecného vzorce II

   COR (II) kde znamená R hydroxysikupinu nebo alkoxyšlkupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až Ί atomy uhlíku, . Rž atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, n nulu, číslo 1 nebo· 2, a jejich fyziologicky vhodných .solí, vyznačený tím', že. se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V kde R má shora uvedený význam·, s - kyselinou obecného. vzoťce VI

   Ri

   Rz-S-(H2)_n-CH—COOH , (VIJ kde Ri, R2 a n. mají uvedený význam.
3. 3. Způsob podle bodu '2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina. obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kide znamená R •hyc^iroxylOvou skupinu a Ri, Rž a n mají význam uvedený v bodu 2.
4. 4. Způsob .podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného. vzorce. VI, kde znamená n číslo 1, a R, Ri a Rz mají význam· uvedený v bodu 2.
5. 5. Způsob podle. bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce . V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená Rz atom· vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R, Ri a n mají význam uvedený v bodu 2.
6. 6. Způsob .podle bodu 2, vyznačený tím, že .se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V .s kyselinou obecného. vzorce VI, kde znamená R2 atom vodíku a R, Ri a n mají význam uvedený v bodu. 2.
7. 7. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného- . -vzorce VI, kde. znamená R2 acetylovou skupinu' a R, Ri a n mají význam uvedený v bodu 2.
8. 8. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného Vzdrce V s. kyselinou obecného 'vzorce VI, kde znamená Ri atom- vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a. R, R2 a n mají význam uvedený v bodu 2.
9. 9. Způsob podle bodu '2, vyznačený tím, že.. se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu a R, R2 a n. mají význam- ' uvedený v bodu 2.
10. 10. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina - obecného vzorce V .s kyselinou obecného vzorce VI, kde ' znamená R hydroxyskupinu - a Ri . atom vodiíku nebo- methylovou skupinu a R2 a n mají význam· uvedený v bodu 2.
11. 11. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vorce V s kyselinou obecného vzorce - VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku nelbo- 'methylovou skupinu, R2 atom vodíku nebo acetylovou skupinu - a n nulu, číslo 1 nebo 2.
12. 12. Způsob . podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce. V s' kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri a Rz každý atom vodíku a n nulu.
13. 13. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá (reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou Skupinu, Ri atom vodíku, R2 acetylovou skupinu a n číslo 1. ‘
14. 14. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že. se nechá reagovat sloučenina' obecného vzorce V s kyselinou . obecného. vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, ' Ri methylovou skupinu, R2 acetylovou skupinu a n číslo 1.
15. 15. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se . nechá reagovat sloučenina - obecného vzorce V s. kyselinou obecného' vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri a R2 každý atom vodíku a n číslo 1.
16. 16. Způsob podle bodu '2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného ' vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou- skupinu, ' Ri methylovou .skupinu, Rz atom· vodíku a n číslo 1.
17. 17. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorice VI, kde Ri a R2 -mají význam ' uvedený ' v bodu 2, v L-formě.
18. 18. Způsob podle bodu 16, vyznačený tím, že se nechá reagovat- prolin v L-formě.
19. 19. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku, Rz aUkylthioskupinu s 1 až

    7 atomy uhlíku a n číslo· 1.
20. 20. Způsob podíle bodu 1 pro· přípravu 1- (3~merkdpto-2-D-mrthylpr opanol) -L-prolinu, vyznačený tím, že se L-prolin acyluje 3-meιtlkapto-2-mιethy1lptopanoovou kyseli- nou, jejíž merkaptoskupina je chráněna, na čež· se chránící · skupina odštěpí.
21. 21. Způsob podle bodu 15, vyznačený tí|m, že · prolin je v L-formě.
22. 22. Způsob podle bodu 14, vyznačený tím, že 'prolin je v L-formě.