KR810000056B1 - 프로린 유도체 및 관련 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

프로린 유도체 및 관련 화합물의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 프롤린 유도체 및 관련 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R은 히드록시, NH₂또는 저급 알콕시이며; R¹과 R₄는 각각 수소, 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고 R₂는 수소, 저급알킬, 페닐, 치환된 페닐(페닐 치환기는 할로, 저급알킬 또는 저급알콕시)페닐-저급알킬, 디페닐-저급알킬, 트리페닐-저급알킬, 저급알킬티오메틸, 페닐-저급알킬 티오메틸, 저급 알칸오일-아미도메틸,

R₇이며; R₃는 수소, 히드록시 또는 저급알킬이고; R₅는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고; R₆는 저급알킬, 페닐, 치환된 페닐 (페닐 치환기는 할로, 저급알킬 또는 저급알콕시), 히드록시-저급알킬 또는 아미노(카르복시)-저급알킬이고;

M은 O또는 S;

m은 1에서 3까지;

n 및 P는 각각 0에서 2까지;

별표는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.

치환기 R₁, R₃및 R₄를 함유하고 있는 각각와 탄소는 치환기가 수소이외의 것일때 비대칭이 된다. 광의로 볼때 본 발명은 상기 구조식 I로 표시되는 프롤린 및 관련 유도체를 포함한다. 이런 광범위한 군내에서도 그들의 물성 때문에 몇몇 부분군이 딴것에 비해 더 바람직하다.

R이 히드록시 또는 저급알콕시이고; R₁이 수소 또는 저급알킬이고; R₂가 수소, R₅-CO, R₆-S-, 또는 R₇이고; R₃및 R₄가 각각 수소이고; R₆가 저급알킬 특히 메틸이나 페닐이고; R₆가 저급알킬, 특히 메틸이나 에틸이고; m은 2, n은 O,1 또는 2, 특히 1이고; R₇에서 R, R₁, R₃, R₄, m 및 n은 상기와 같고 P가 0; 인 구조식(I)의 화합물이 바람직한 화합물이다.

하기구조식(Ⅱ)와 화합물이 특히 바람직한 화합물이다.

상기식에서 R은 치드록시 또는 저급 알콕시이고;

R₁은 수소 또는 저급알킬이고;

R₂는 수소, R₅-CO-, R₆-S-또는 R₇이고;

R₅는 저급알킬 또는 페닐, 특히 저급알킬이고;

R₆는 저급알킬이고; n은 0,1 또는 2이다.

구조식 Ⅱ로 표시되는 화합물군에서 좀더 바람직한 부분군을 특히 바람직한 구체예의 화합물에 비교하여 바람직한 순서대로(a-r)하기에 표시했다.

[표 시]

(a) R은 히드록시

(b) n은 1

(c) R₂는 수소 또는 저급알칸오일

(d) R₂는 수소

(e) R₂는 아세틸

(f) R₁은 수소 또는 저급알킬

(g) R₁은 수소 또는 메틸

(h) R은 히드록시, R₁은 수소 또는 메틸

(i) R은 히드록시, R₁은 수소 또는 메틸,

R₂는 수소 또는 아세틸이고 n은 0,1 또는 2

(j) R은 히드록시, R₁및 R₂는 각자 수소, n은 0

(k) R은 히드록시, R₁은 수소, R₂는 아세틸, n은 1

(1) R은 히드륵시, R₁은 메틸, R₂는 아세틸, n은 1.

(m) R은 히드록시, R₁및 R₂는 각각 수소, n은 1

(n) R은 히드록시, R₁은 메틸, R₂는 수소, n은 1

(o) R은 히드록시, R₁은 수소, R₂는 저급알킬티오, n은 1

(p) R₂는

R은 각각 히드록시, R₁은 수소 또는 저급알킬, 특히 수소 또는 메틸; n은 0∼2, 특히 1,

바람직하기로는 S

가능하다면 상기의 것을 조합한 것 역시 바람직한 군중에 포함된다.

프롤린의 입체 이성체는 L-체인것이 특히 바람직하다.

저급알킬기에는 메틸부터 헵틸까지 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸과 같은 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼이 포함된다.

저급알콕시기는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시와 같이 산소에 연결된 1-7개의 탄소를 가진 탄화수소 라디칼이다.

C₁∼C₄인것, 특히 C₁및 C₂인것이 바람직하다. 페닐 메틸은 바람직한 페닐저급알킬기이다.

저급 알칼오일기는 저급(C₂-C₇) 지방산의 아실라디칼을 가진것 예컨대 아세틸, 프로피온일, 부티틸, 이소부티틸 같은 것이다. 탄소수 4까지의 저급 알칸오일기 특히 아세틸기가 바람직하다.

'할로'라는 말은 4개의 할로겐을 말하는 것으로, 이중 염소와 브롬이 바람직하다. 치환된 페닐기는 환(ring)의 4-위치에 치환기를 가지고 있는 것이 바람직하다. 히드록시-저급알킬기는 상술한 알킬쇄에 바람직하기로는 말단 탄소원자에 히드록시기를 가지며 예컨대 히드록시메틸, 히드록시 에틸 등이 바람직하다.

아미노(카르복시)저급알킬기는 상술한 바와같은 저급 알킬기에 아미노기 하나와 카르복시기 하나를 가지고 있는 것으로 하나의 탄소에 아미노와 카르복시 둘다를 가지고 있는 것이 바람직하며 특히 2-아미노-2-카르복시 에틸기와 같이 말단 탄소원자에 상기 두기를 가지는 것이 바람직하다.

구조식 I 및 바람직한 부분군의 생성물은 여러가지 합성법에 의해 제조될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 생성물은 다음-구조식(Ⅲ)의 화합물을 구조식(Ⅳ)의 산 또는 그의 화학적 등가 물로 아실화시켜 제조된다.

따라서, 최종생성물은 구조식 Ⅳ의 산으로 직접 아실화 시키는것 이외에

(a) X가 브롬, 염소 또는 요오드인 구조식(V)의 W-할로알칸산 또는;

(b) X가 토실옥시

인 구조식(V)의 토실옥시알칸산 또는;

(C) 구조식(Ⅵ)인 치환된 아크릴산; 같은 중간체에 의해서도 제조될 수 있다.

이어 이실아실화 생성물은 구조식(Ⅶ)의 티올 또는 티오산의 음 이온에 의해 치환 또는 부가반응 된다.

R₂-SH (Ⅶ)

아실화 반응은 또한 구조식(Ⅷ)의 티오락톤이나 또는 구조식(Ⅸ)의 메르갑토알칸산에 의해 수행될 수도 있다.

상기식에서 n은 1 또는 2이다.

상기식에서 Y는 R₂이거나 또는 R₂가 수소인 구조식(I)의 화합물이 바람직한 경우 Y는(a)

(b)

, (C) CH₃CONHCH₂

(d)

와 같은 보호기 또는 기타 황 보호기일 수 있다. 탈보호는 뜨거운 트리플루오로 초산, 냉 트리플루오로메탄술폰산, 초산 제2수은, 액체 암모니아중의 나트륨, 아연 및 염산과 같은 것으로 처리하는 종래의 방법에 따라 수행할 수 있다. 이들 방법유기화학(후벤-웨일), 15권, I부, 736면이하(1974)에 나와 있다.

구조식 Ⅳ의 산을 아실화제로 사용할때 아실화는 디시클로헥시카보디 이미드 같은짝지움 시약(coupling agent) 존재하에서 수용될 수 있으며, 또는 산은 산의 혼합무수물, 대칭 무수물, 산염화물, 산에스테르를 생성시키거나 또는 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하드로퀴놀린, 우드워드 시약 K(Woodward reagent k)를 사용함으로써 산을 활성화 시킬 수 있다. 아실화법은 방법유기화학(후벤-웨일) 15권, Ⅱ부, 1면이하(1974)에 나와있다.

구조식 Ⅲ의 화합물에는 예컨대 프롤린, 히드록시프롤린, 4-메틸프롤린, 피페콜산, 5-히드록시피페콜산, 아제티딘-2-카르복실산 및 그들의 저급 알킬에스테르를 포함된다. 이런 화합물의 아실화를 하기에 상세히 설명해 놓았다.

구조식(I)의 화합물 특히 R₂가 R₅-CO-인 화합물을 제조하는 바람직한 방법으로 구조식 Ⅲ의 산 또는 에스테르를 구조식 V의 할로 알칸산과 짝지움시킨다.

상기식에서 X는 할로겐이며, 염소 또는 브롬인것이 바람직하다. 이 반응은 구조식(Ⅲ)인 산과의 반응에 앞서 구조식(Ⅳ)의 산을 산의 혼합무수물, 대칭 무수물, 산 염화물, 활성에스테르로 생성시키거나 또는 우드워드 시약 k, EEDQ(N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시 퀴놀린) 같은 것을 사용하여 산을 활성화 시키는 기지의 방법중 하나로 수행될 수 있다.

이 반응 생성물이 구조식(X)의 화합물이다.

구조식 X인 생성물을 구조식(Ⅶ)인 티오산의 음이온과 치환반응시켜 구조식(XI)인 생성물을 얻는다.

R₂가 R₅CO일 경우에는 생성물을 가암모니아 분해시켜 구조식(X Ⅱ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

R₂가 보호기 일때는 상술한 바와 같이 탈보호하여 구조식 X Ⅱ의 화합물을 얻는다.

R이 에스테르기(즉 R이 저급알콕시)인 경우에는 에스테르기는 구조식 XI 또는 XII의 에스테르를 트리플루오로초산 및 아니솔로 처리함으로써 제거되며 예컨테 R이 t-부톡시 또는 t-아밀 옥시인 상응하는 유리산을 얻을 수 있다. 딴 알콕시기가 존재할때는 알칼리가수분해시켜 상응하는 산을 얻는다.

초기물질로 구조식(Ⅵ)의 아크릴산을 사용하는 것도 본 방법중에 포함된다.

이 아크릴산을 우선 산 할라이드로 전환시키고 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 구조식(XIII)의 화합물을 얻은 후 이 중간체를 상술한 바대로 구조식(Ⅶ)의 티올 또는 티오산과 부가반응 시킨다.

구조식(XIV)의 토실윽시 알칸산을 구조식(Ⅲ)의 산의 아실화제로 사용할 수 있으며, 이어 아실화 생성물은 상술한 바대로 치환 반응 등을 시킨다.

구조식(Ⅵ)의 아크릴산을 구조식(Ⅶ)의 티오산과 반응시켜 구조식(X V)의 생성물을 얻고 이것을 예컨대 티오닐클로라이드와 반응시켜 산할라이드로 전환시키고 구조식(R)의 화합물과 짝지움시킨후 상기와 같이 계속한다.

구조식(Ⅲ)의 산 또는 에스테르를 구조식(X V I)인 보호된 형태의 W-메르캅토 알칸산으로 아실화 시킬 수 있다.

상기 식에서 R₈은 보호기이다.

이런 보호기는 상술한 형태를 가질 수 있다.

아실화에 이어 생성물을 상술한 바와 같은 기지의 방법중 하나로 탈보호시킬 수 있다.

또 다른 아실화제로 예컨대 β-프로피오티오락톤 α-메틸-프로피오티오락톤과 같은 티오락톤류가 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 바람직한 방법을 다음에 그리고 실시예에 상세히 설명해 놓았다.

구조식(Ⅲ)의 산 또는 에스테르를 구조식(X V II)의 할로알칸오일할라이드로 아실화시키는 특별히 바람직한 방법이 있다.

상기식에서 X는 각각 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이며, R₁은 수소, 저급알킬 또는 페닐-저급알킬이고 n은 0,1, 또는 2이다. 이반응은 예컨대 물은 알칼리금속수산화물 용액, 알칼리금속 중 탄산염 용액 또는 알칼리금속 탄산염 용액, 같은 알칼리 매질내에서 0°-15℃의 저온에서 순행된다. 이 반응생성물을 알칼리매질 바람직하게는 알칼리금속탄산염용액, 내에서 구조식(Ⅶ)의 티올 또는 티오산의 음이온과 치환반응시키로, 이어 종래의 방법에 따라 조작한다. 구조식(I)에서 R₂가 R₅-CO인 반응생성물을 알코올성 암모니아 또는 농수산화암모늄총액으로 가암모니아분해 시키거나 또는 예컨대 금속수산화물 수용액으로 알칼리가수분해 시켜 R₂가 수소인 생성물로 전환시킨다.

구조식(Ⅲ)의 산을 초기 물질로 사용했을 때 유리카르복실산으로 얻어진 최종 생성물을 예컨대 디아조 메탄 같은 디아조알칸, 1-n-부틸-3-P-톨릴트라젠 같은 1-알킬-3-P-톨릴-트리아젠으로 에스테르화시켜 이것의 에스테르로 전환시킬 수 있다. 에스테르, 바람직하게는 메틸에스테르, 를 알코올성 암모니아용액으로 처리하여 유리산을 예컨대 R이 NH₂인 아미드로 전환시킨다.

또 다른 변법에 따라, 디클로로레탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 같은 무수매질내의 구조식(Ⅲ)의 에스테르, 바람직하게는 t-부틸에스테르를 디시클로헥실카보디이미드, N,N'-카르보닐-비스이미다졸, 에톡시아세틸린, 디페닐포스포릴 아지드 또는 이와 유사한 짝지움 시약존재하에 약 0-10℃의 온도에서 구조식(XVIII)의 티 오알칸산으로 처리한다.

에스테르기(R)는 예컨대 실온에서 트리플루오로 초산 및 아니솔로 처리함으로써 제거될 수 있다.

구조식(Ⅲ)의 에스테르(예, R은 저급알콕시, 특히 t-부톡시)를 예컨대 β-프로피오티오락톤, α-메틸-β-프로피오티오락톤 같은 티오락톤으로 아실화 시킬때 이 반응을 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸클로 라이드 같은 무수용매 존재하에서 0℃-실온에서 수행한다. 에스테르기는 상술한 바와 같이 이니솔 및 트리플루오로 초산으로 제거한다. 유사한 방법으로, R₂가

인 치환기를 가진 구조식 (I)의 생성물은 구식(XII)의 화합물을 할로겐화 화합물(XIX)과 반응시키거나 또는 구조식(X)의 화합물을 구조식(XX)의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염과 반응시킴으로써 제조된다.

상기식에서 Me는 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 나타낸다.

인 치환기를 가진 구조식(I)의 생성물은 구조식(XII)의 화합물을 구조식(XXI)의 적당히 치환된 이소시안산염 또는 이소티오시안산염과 반응시켜 제조한다.

R₅-N=C=M

또한 군조식(XXII)의 산을 군조식(Ⅲ)좌 아미노산으로 짝지움시켜서도 동일한 생성물이 제조될 수 있다.

R₂가 저급알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐-저급알킬, 트리페닐-저급알킬, 저급알킬티오메틸 또는 페닐-저급알킬티오메틸인 구조식(I)의 화합물은, 구조식(XII)의 화합물을 상응하는 할라이드 R₂X와 반응시키거나 또는 구조식(X)의 화합물을 상응하는 티올 R₂SH와 반응시켜 상기와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.

R₂가 저급 알칸오일아미도메틸인 구조식(I)의 생성물은 구조식(XII)의 화합물을 트리플루오로초산같은 산촉매존재하에서 구조식(XXII)의 상응하는 히드록시 메틸-저급알칸오일아미드로 축합시켜 제조된다.

저급알킬-CO-NHCH₂0H (XXIII)

R₂가 R₆-S인 구조식(I)의 생성물은 예컨데 구조식(XII)의 화합물을 티오술핀산염(XXIV), 티오술폰 산염(XXV), 술페닐 할라이드(XXVI), 티오황산염(XXVII) 또는 술페닐티오시안산염(XXVIII)와 반응시켜 혼합 디황화물을 합성하는 기지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

R₇이

이고 R,R₁,R₃및 R₄는 구조식(I)에서의 상응하는 치환기와 같으며 P가 0인 특수한 경우에는 구조식(XII)의 화합물을 요오드로 직접산화시켜 대칭 디황화물을 얻을 수 있다.

P가 1 또는 2인 생성물은 P가 0인 상응하는 화합물을 단계적으로 산화시켜 얻는다. 혼합된 디황화물은 실시예에서 상술하는 변법으로 얻을 수 있다.

구조식(I)의 생성물은 하나 또는 그 이상의 비대칭탄소를 가지고 있다. R₁,R₃또는 R₄가 수소이외의 것일때 이것이 결합된 탄소는 비대칭 탄소가 된다. 이 탄소원자를 구조식(I)에서는 별표로 표시하였다. 이런 화합물은 입체이성체 또는 그들의 라세미혼합물로 존재한다. 이들 모두 본 발명의 범주에 속한다. 상술한 합성에서 초기물질로 라세미체 또는 거울상이성질체들 중의 하나를 이용할 수 있다.

합성시 출발물질로 라세미체를 사용했을 경우 생성물에서 얻어진 입체이성체는 종래의 분별절정법 또는 크로마트그라피법으로 분리시킬 수 있디. 일반적으로 아미노산와 탄소와 관련해서는 L-이성체가바람직한 이성체이며 또한 아실측쇄(즉 R₁함유탄소)에서의 α-탄소에 관련해서는 D-이성체가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 여러가지 유기 및 무기염기와 함께 염기성 염을 형성하며 이들 모두 본 발명의 범위에 속한다. 그런염에는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염(이들염이 더 바람직하다) 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 같은 알칼리토금속염, 예컨대 디시클로헥실아민염, 벤자탄, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민염 같은 유기염기와의염, 아르기닌, 리신 같은 아미노산고의 염이 있다. 비록 실시예에서의 디시클로헥실아민염과 같이 딴염들도 생성물을 분리 또는 정제시키는데 유용하나, 무독성, 생리적으로 허용 되는 염이 바람직하다. 염은 유리산 형태의 생성물을 용매중에서 또는 염이 불용성인 매질중에서 또는 수중에서 (수분은 동결 건조시켜 제거)바라는 양이온을 제공해주는 적당한 염기 1당량 또는 그 이상과 반응시키는 종래의 방법에 따라 제공된다. 염을 수소형(예, Dowex 50같은 폴리스티렌술폰산수지)의 양이온 교환수지 같은 불용성산으로, 또는 수성산으로 중화시키고 예컨대 에틸 초산염, 디클로로메탄 같은 유기 용매로 추출함으로써 유리산형인 것을 얻을 수 있으며 요구되는 딴염을 형성시킬 수도 있다.

다른 실험상의 상세한 내용은 바람직한 구체예인 실시예에 설명되어 있으며 실시예는 또한 딴군의 제조시 모델로 쓰일 수 있다.

본 발명의 화합물은 데카펩티드(decapaptide) 안지오텐신 I (angiotensin I)이 안지오텐신 Ⅱ로 전환되는것을 억제하므로 안지오텐신성 고혈압의 완압(緩壓) 또는 저하에 유용하다. 효소레닌(Renin)은 안지오 텐시노겐(angiotensinogen) 혈장내슈도글로불린(pseudoglobulin)에 작용하여 안지오텐신 I을 생성시킨다. 안지오텐신 I은 안지오텐신 전환효소(ACE)에 의해 안지오텐신 Ⅱ로 전환된다. 안지오텐신 Ⅱ는 토끼나 개같은 포유류에서 나타나는 여러형태의 고혈압 야기물질로서 간주되는 활성승압물질(pressor substance) 이다.

본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환효소를 억제하고 승압물질, 안지오텐신 Ⅱ의 형성을 감소 또는 제거시킴으로써 안지오텐신(레닌)→안지 오텐신 I-안지 오텐신 Ⅱ 연쇄반응을 방해한다. 따라서 구조식(I)외 화합물 또는 이들의 혼합물 또는 그들의 생리적으로 허용되는 염을 함유한 조성물을 투여함으로써, 안지오텐신성 고혈압으로 고생하는 포유동물에서의 고혈압증이 경감된다. 1일용량 약 0.1-100㎎/㎏, 바람직하게는 1일용량 1-50㎎/㎏를 기초로 하여 1일 1회, 바람직하게는 2-4회 복용하는 것이 혈압감소에 적합하다는 것이, 엔젤, 티, 알, 쉐퍼, 엘, 에치, 와우 및 비. 루빈의 동물모델 실험결과 밝혀졌다.(proc. soc. Exp. Biol. Med143,483(1973)).

이물질은 경구 투여가 바람직하나 대하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 투여와 같이 비경구 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르제와 같은 경구투여용, 또는 무균액제 또는 현탁제와 같은 비 경구투여용 조성물로 제제화시켜 혈압저하 목적에 사용할 수 있다. 약 10-500㎎의 구조식(I)의 화합물 또는 이들의 혼합물 또는 생리적으로 허용되는 염을 생리적으로 허용되는 부형제, 담체, 보형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 등과 혼합하여 용인된 제약적 실시에 의해 요구되는 단위 용량제형으로 한다. 이들 조성물 또는 제제중의 활성성분의 양은 위에 표시한 범위내의 적당한 용량이 얻어지는 그런 양이다.

정제, 캡슐제와 같은 것에 혼합할 수 있는 보조제의 예를 하기에 표시했다. 트리가간트고무, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴 같은 결합제, 인산칼슘 같은 부형제; 옥수수전분, 감자전분, 알긴산같은 붕해제; 스테아르산마그네슘 같은 윤활제; 서당, 젖당, 또는 사카린같은 감미제; 박하, 등록유(wintergreen oil), 버찌 같은 향미제.

단제위형이 캡슐일때 상기의 물질이외에 지방유 같은 액체 담체를 함유 할 수 있다. 코우팅하기 위해 또는 제형의 물리적 성질을 변경하기 위해 그외 딸물질을 함유시킬 수 있다. 예컨대 전제는 쉘락, 서당 또는 둘다로 코우팅할 수 있다. 시럽제나 엘릭시르제는 활성성분외에 감미제로서 서당방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제로서 버찌 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 주사용 무균조성물은 활성성 분을 주사용 증류수 및 참기름, 코코낱유, 낙화생유, 면실유 같은 천연식물유, 또는 에틸유산염 같은 합성지방매질 같은 부형제내에 용해시키거나 현탁시키는 종래의 제약실시법에 따라 제제화될 수 있다.

완충제, 방부제, 항산화제 같은 것을 요구에 따라 혼입시킬 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명해주는 것으로 특히 바람직한 구체예로 구성되어 있다. 모든 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

1-(2-벤조일티오아세틸)-L-프롤린

L-프롤린(5.75g)을 N수산화나트륨(50㎖)에 용해시키고, 그 용액을 방수욕에서 냉각시킨다. 수산화나트륨 2N(26㎖)와 클로로아세틸클로라이드(5.65g)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 맹렬히 교반한다. 티오벤조산(7.5g)과 탄산칼륨(4.8g)을 물(50㎖)에 현탁시킨 현탁액을 가한다. 실온에서 18시간 교반한 후 반응혼합물을 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공농축 건조시킨다. 잔사(14,6g)를 에틸아세테이트(150㎖)에 용해시킨후 디시클로 헥실아민(11㎖)를 가한다. 결정을 여과하고 에틸아세테이트로 재결정한다. 수득량 5.7g 융점 151-152°. 염을 산으로 전환시키기 위해 결정을 5%산성황산칼륨수용액(100㎖)과 에틸아세테이트(300㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 유기상을 물로 한번세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨후 진공농축건조시킨다. 수득량 3.45g

[실시예 2]

1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린

1-(2-벤조일티오아세틸)-L-프롤린(3.4g)을 물(10.5㎖)과 농암모니아(6.4㎖)의 혼합물에 용해시킨다.

1시간 후 반응혼합물을 물로 희석하여 여과한다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하고 이어 농염산으로산성차한 후 염화나트륨으로 포화시켜 에틸아세테이트로 2번 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 포화염화 나트륨으로 세척한 후 농축건조시킨다. 수득량 1.5g 생성물인 1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린을 에틸아세테이트로 결정화시킨다(융점 133-135°)

[실시예 3]

1-(2-벤조일티오아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르)

실시예 1에서 얻은 1-(2-벤조일티오아세틸)-L-프롤린을 메탄올에 용해시키고 디아조메탄의 에테르 성용액을 지속적인 황색이 나타날 때까지 가한다. 15분후 초산 몇방울을 가하고 용매를 진공제거하여 1-(2-벤조일티오아세틸)-L-프롤린메틸에 스테르를 얻는다.

[실시예 4]

1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린 아미드

실시예 3의 생성물을 10% 메탄올 성 암모니아에 용해시키고 이 용액을 실온에서 가압병내에 방치한다.

박층크로마토그라피 분석에 의해 두개의 에스테르기가 가암모니아 분해된 것으로 나타났을 때 반응 혼합물을 농축건조시켜 1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린아미드를 얻는다.

[실시예 5]

1-(2-벤조일티오아세틸)-L-히드록시프롤린

실시예 1의 방법에서 L-프롤린대신 L-히드록시프롤린을 사용하여, 1-(2-벤조일티오아세틸)-L-히드록시프롤린을 얻는다.

[실시예 6]

1-(2-메르캅토아세틸)-L-히드록시 프롤린

실시예 5의 생성물을 실시예 2에서와 같이 암모니아로 처리하여 1-(2-메르캅토아세틸)-L-히드록시 프롤린을 얻는다.

[실시예 7]

1-(2-벤조일티오아세틸)-L-아세티딘-2-카르복실산

실시예 1의 방법에서 L-프롤린대신-L-아세티딘-2-카르복실산을 사용하여, 1-(2-벤조일-티오아세틸)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 8]

1-(2-메르캅토아세틸)-L-아제티딘-카르복실산

실시예 7의 생성물을 실시예 2에서와 같이 암모니아로 처리하여, 1-(2-메르캅토아세틸)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 9]

1-(2-벤조일티오아세틸)-L-피페콜산

실시예 1의 방법에서 L-프롤린대신 L-피페콜산을 사용해서 1-(2-벤조일티오아세틸)-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 10]

1-(2-메르캅토아세틸)-L-피페콜산

실시예 9의 생성물을 실시예 2에서와 같이 암모니아로 처리하여 1-(2-메르캅토아세틸)L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 11]

1-(2-벤조일티오프로판오일)-L-프롤린

L-프롤린(5.75g)을 N수산화나트륨, 수용액(50㎖)에 용해시키고 용액을 빙욕에서 교반하면서 냉각시킨다.

2N-수산화나트륨(25㎖)과 2-브로모-프로피온일 클로라이드8.57g)을 차례로 가한후 혼합물을 빙욕으로부터 꺼내서 실온에서 1시간 교반시킨다. 티오벤조산(7.5g)과 탄산칼륨(4.8g)을 물(50㎖)에 녹인 혼합물을 가하고 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농염산으로 산상화한후, 수용액을 에틸아세테이트 로 추출하고 유기상을 물론 세척한 후 건조시키고 농축건조시킨다. 잔사(14.7g)를 440g의 실리카켈컬럼 상에서 벤젠-초산(7 : 1)의 혼합물로 크로마토그라피시킨다. 바라는 물질을 함유한 분별물을 모아서 농축 건조시킨후 잔사를 에테르 헥산으로 2번 침전시키고 에테르-헥산내에서, 디시클로헥실아민의 염으로 전환 시킨다. 수득량 9.4g 융점 (142) 148-156°디시클로헥실아민염을 실시예 1에에서와 같이 산으로 제전환시킨다.

수득량 5.7g

[실시예 12]

1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린

1-(2-벤조일티오프로판오일)-L-프롤린(5.7g)을 물(12㎖)과 농수산화 암모늄(9㎖)의 혼합물에 교반하면서 용해시킨다. 1시간후, 혼합물을 물(12㎖)로 희석하고 여과한다. 여액을 에틸아세테이트로 2번 추출하고 농축시켜 원래용량의

로 하고 농염산으로 산성화시켜 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화염화나트륨으로 건조시킨후 진공농축 건조시킨다. 잔사인 1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정시킨다. 수득량 3g, 융점 (105) 116-120°

[실시예 13]

1-(3-벤조일티오프로판오일)-L-프롤린

L-프롤린(5.75g)을 N수산화나트륨(50㎖)에 용해시키고 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 3-브로모프로 피온일 클로라이드(8.5g)과 2N 수산화나트륨(27㎖)를 가하고, 혼합물을 빙욕에서 10분간 교반한 뒤 실온에서 3시간 교반한다. 티오벤저산(7.5g)과 탄산칼륨(4.5g)을 물(50㎖)에 현탁시킨 현탁액을 가하고 혼합 물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 농염산으로 산성화시킨 후 수상을 에틸아세테이트로 2번 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축건조시켜 1-(3-벤조일티오프로판오일)-L-프롤린을 얻는다. 수득량 7.1g, 융점 101-102°(에틸아세테이트-헥산).

[실시예 14]

L-프롤린 t-부틸에스테르

L-프롤린(230g)을 물(1ℓ)과 5N 수산화나트륨(400㎖)와 혼합물에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각 시키고, 맹렬히 교반하면서 5N 수산화나트륨(460㎖)와 벤질옥시카르보닐 클로라이드(340㎖)를 30분간에 걸쳐 5등분하여 가하고, 실온에서 1시간 교반한후, 혼합물을 에테르로 2번 추출하고 농염산으로 산성화한다. 침전물을 여과 건조시킨다. 수득량 442g 융점 78-80°

이렇게 얻어진 벤질옥시카르보닐-L-프롤린(180g)을 디클로로메탄(300㎖), 액체 이소부틸렌(800㎖) 및 농황산(7.2㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 가압병내에서 72시간동안 진탕시킨다. 압력을 낮추어 이소부틸렌을 증발시킨후, 용액을 5% 탄산나트륨 및 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨후 진공농축 건조시켜 벤질옥시-카르보닐-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다. 수득량 205g

벤질옥시카르보닐-L-프롤린-t-부틸에스테르(205g)을 무수에탄올(1.2ℓ)에 용해시키고 대기압에서 수소방출 가스내에 오직 흔적량의 탄산가스가 나타날때까지 탄소산 10%pd로 수소화 반응시킨다. (24시간) 촉매를 여과제거하고 여액을 30㎜Hg의 압력하에서 진공 농축시킨다. 잔사를 진공에서 증류시켜 L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다. 비점 1㎜ 50-51°

[실시예 16]

1-(3-아세틸티오프로파노일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

L-프롤린-t-부틸에스테르(5.13g)을 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고 이 용액을 빙수욕에서 냉각시킨다. 디시클로헥실카르보디이미드(6.18g)을 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 용액을 가하고 곧이어 3-아세틸티오프로핀온산(4.45g)을 가한다. 빙수욕에서 15분간, 실온에서 16시간 교반한후 침전물을 여과 제거하 고 여액을 진공농축 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 세척하여 중성으로 한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공농축 건조시켜 1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르 9.8g을 얻는다.

[실시예 16]

1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-프롤린

1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르(4.7g)을아니솔(34㎖)과 트리플루오로초산(68㎖)의 혼합물에 용해시킨 후 혼합물을 실온에서 1시간 방치한다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 에테르-헥산으로 여러번 침전시킨다. 잔사(3.5g)를 아세토니트릴(25㎖)에 용해시키고 디시클로헥실아민(2.8㎖)을 가한다. 결정성염을 여과하고 이소프로판올로 재결정시킨다. 수득량 3.8g, 융점 176-177°염을 실시예 1예서와 같이 1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-프롤린으로 재전환시킨다. 수득량 1.25g, 융점 89-90°(에틸아세테이트-헥산)

[실시예 17]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

L-프롤린-t-부틸아세테르(3.42g)을 무수테트라하이드로푸란(10㎖)에 녹인 용액을 빙욕에서 냉각시키고 여기에 프로피오티오락톤(1.76g)을 가한다. 빙욕에서 5분간, 실온에서 3시간 방치한후, 반응혼합물을 에틸아세테이트(200㎖)로 희석하고 5%산성황산칼륨 및 물로 희석한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공농축 건조시킨다. 잔사인 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 에테르-헥산으로 재결정한다. 수득량 3.7g, 융점 57-58°

[실시예 18]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤핀

[공정 A]

1-(3-벤조일티오프로판오일)-L-프롤린(4.9g)을 물(8㎖)과 농수산화암모늄(5.6㎖)의 혼합물에 용해시키고 용액을 아르곤하에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물로 희석하고 여과한후 여액을 에틸아세테이트로 추출한다. 수상을 농염 산으로 산성화하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 에틸아세테이트로 추출 한다. 유기층을 포화염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공농축 건조시킨다. 잔사인 1-(3-메르캅토-1-프로판오일)-L-프롤린을 에틸아세테 이트 헥산으로 재결정한다. 수득량 2.5g, 융점 68-70°

[공정 B]

1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-프롤린(0.8g)을 5.5N메탄올성 암모니 아(5㎖)에 용해시키고 용액을 아르곤하에서 실온에 방치시킨다. 2시간후 용매를 진공 제거하고 잔사를 물에 용해시켜 이온교한 칼럼의 사이클〔Dowex×50(분석등급)〕에 넣고 물로 용출시킨다. 티올양성 반응을 나타내는 분별물을 모아 농축 건조시킨다. 수득량 0.6g, 이 생성물을 공정 A에서와 같이 에틸아세티이트헥산으로 결정화시켜 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

[공정 C]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르(2.3g)를 아니솔(20㎖)과 트리플루오로초산(45㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 아르곤하 실온에서 3시간 방치한후 반응혼합물을 진공농축 건조시키고 잔사를 에틸아세테이트 헥산으로 여러번 침전시킨다. 잔사(1.9g)를 에틸아세테이트(30㎖)에 용해시키고 디 시클로헥실아민(1.85㎖)를 가한다. 결정성염을 여과하고 이소프로판올로 재결정한다. 수득량 2g, 융점 187-188°

염을 실시예 1에서와 같이 산으로 전환시킨다. 수득량 1.3g 생성물을 공정 A에서와 같이 에틸아세테이트 헥산으로 결정시킨다.

염류(Salts)

나트륨

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린(500㎎)을 물(2.5㎖)과 N수산화나트륨(2.5㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 동결 건조시켜 나트륨염을 얻는다.

[마그네슘]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린(500㎎), 산화마그네슘(49.5㎎) 및 물(10㎖)를 완전히 용액으로 될때까지 약간 가열하면서 교반한다. 용매를 동결 건조시켜 제거하여 마그네슘염을 얻는다.

[칼 슘]

1-(3-메르캅토프로판오일)-2-프롤린(500㎎)을 수산화칼슘(91㎎)과 물(10㎖)의 혼합물에 용해시키고 용액을 동결 건조시켜 칼슘염을 얻는다.

[칼 륨]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린(500㎎)을 중탄산칼륨(246㎎)과 물(10㎖)의 혼합물에 용해시키고 동결 건조시켜 칼륨염을 얻는다.

N-메틸-D-글루카민

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린(500㎎)과 N-메틸-D-글루카민(480㎎)을 물(10㎖)에 용해시키고 동결 건조시켜 N-메틸-D-글루카민염을 얻는다.

[실시예 19]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-히드록시 프롤린

실시예 11에서 L-프롤린대신 L-히드록시프롤린을 사용하여 1-(3-벤조일티오프로판오일)-L-히드록시프롤린을 얻고 이어 이것을 실시예 18의 공정 A와 같이 처리하여 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-히드록시 프롤린을 얻는다.

[실시예 20]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-아제티딘-3-카르복실산

실시예 15에서 L-프롤린-t-부틸에스테르 대신 L-아제티딘-2-카르복실산-t-부틸에스테르(실시예 14에서 프롤린대딘 L-아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 제조)를 사용하여 1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산-t-부틸에스테르를 얻고 이어 이것을 실시예 16에서와 같이 처리 하여 1-(3-아세틸티오프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻고 이것을 실시예 18의 B에서와 같이 처리하여 1-(3-메르캅토-프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 21]

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-피페콜산

실시예 15에서 L-프롤린-t-부틸에스테르대신 L-피페콜산-t-부틸에스테르(실시예 14에서 L-프롤린대신 L-피페콜산을 사용하여 제조)를 사용하여 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-피페콜산-t-부틸에스테르를 얻고 이것을 실시예 18의 공정 C로 처리하여 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 22]

1-(3-메르캅토프로판오일)-4-메틸-L-프롤린

실시예 13에서 L-프롤린대신 4-메틸-L-프롤린을 사용하여 1-(3-벤조일티오프로판오일)-4-메틸-L-프롤린을 얻고 이어 이것을 실시예 18의 공정 A로 처리하여 1-(3-메르캅토프로판오일)-4-메틸-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 33]

1-(3-메르캅토프로판오일)-5-히드록시-L-피페콜산

실시예 13에서 L-프롤린대신 5-히드록시-L-피페콜산을 사용하여 1-(3-벤조일-티오프로판오일)-5-히드록시-L-피페콜산을 얻고 이어 이것을 실시예 18의 공정 A로 처리하여 1-(3-메르캅토-프로판오일)-5-히드록시-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 24]

1-(3-메르캅토프로판오일)-D-프롤린

실시예 13에서 L-프롤린대신 D-프롤린을 사용하여 1-(3-벤조일티오프로판오일)-D-프롤린을 얻고 이어 이것을 실시예 18의 공정 A로 처리하여 융점 68-70°인 1-(3-메르캅토프로판오일)-D-프롤린을 얻는다.

[실시예 25]

3-아세틸티오-2-메틸프로판산

티오초산(50g)과 메타아크릴산(40.7g)의 혼합물을 증기옥에서 1시간동안 가열하고 실온에서 18시간 방치한다.

nmr분광기에 의해 메타아크릴산의 반응이 완결된 것을 확인한 후 반응혼합물을 진공 증류시키면 비점 128.5-131°(2.6㎜Hg)의 3-아세틸티오-2-메틸-프로판산이 분류된다. 수득량 64g

[실시예 26]

3-벤조일티오-2-메틸프로판산

실시예 25에서 티오초산대신 티오벤조산을 사용하면 3-벤조일티오-2-메틸프로판산을 얻는다.

[실시예 27]

3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판산

실시예 25에서 티오초산대신 티오페닐초산을 사용하여 3-페닐-아세틸티오-2-메틸프로판산을 얻는다.

[실시예 28]

1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

L-프롤린-t-부틸에스테르(5.1g)를 디클로로에탄(40㎖)에 용해시키고 용액을 빙욕에서 교반 냉각시킨다. 디클로로메탄(15㎖)에 용해시킨 디시클로헥실카보디이미드(6.2g)를 가하고 곧이어 3-아세틸티오-

-메틸프로판산(4.9g)을 디클로로메틴(5㎖)에 녹인 용액을 가한다. 빙욕에서 15분간, 실온에서 16시간 교반한 후 침전물을 여과 제거하고 여액을 진공농축 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고 세척하여 중화한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공농축 건조시킨다. 잔사인 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 컬럼크로마토그라피(실리카겔-클로로포름)시 켜 정제한다. 수득량 7.9g

[실시예 29]

1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린

[공정 A]

실시예 28의 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르(7.8g)를 아니솔(55㎖)과 트리플루오로초산(110㎖)과 혼합물에 용해시킨다. 1시간 실온에서 방치한후 용매를 진공 제거하고 잔사를 에테르-헥산으로 여러번 침전시킨다. 잔사(6.8g)를 아세토니트릴(40㎖)에 용해시키고 다시 클로헥실아민(4.5㎖)을 가한다. 결정성염을 신선한 아세토니트릴(100㎖)과 함께 끊이고 실온으로 냉각시킨후 여과한다. 수득량 3.8g 융점 (165) 187-188°이 물질을 이소프로판올로 재결정한다.

[α]_D-67(C1.4,ETOH). 결정성 디시클로헥실 아민염을 5%산성황산 칼륨수용액과 에틸아세테이트의 혼합물에 현탁시킨다. 유기상을 물로 새척하고 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 결정화시켜 1-(3-아세틸-리오-2-D-메틸프로판오일-L-프롤린을 얻는다. 융점 83-85°

-162(c, 1.7, EtOH)

[공정 B]

3-아세틸티오-2-메틸프로판산(8.1g)과 티오닐클로라이드(7g)를 혼합하고 현탁액을 살온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 농축 건조시키고 진공 증류한다. (비점 80°)

3-아세틸티오-2-메틸프로판산클로라이드(5.4g)와 2N수산화나트륨(15㎖)을 L-프롤린(3.45g)을 N수산화나트륨(30㎖)에 녹인 빙수욕에서 냉각된 용액에 가한다. 실온에서 3시간 교반한 후 혼합물을 에테르로 추출하고 수상을 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축 건조시켜 1-(3-아세틸티오-2-D L-메틸프로판오일-프롤린)을 얻는다.

[공정 C]

메타아크릴로일클로라이드(4.16g)을 맹렬히 교반하면서 빙욕에서 냉각시킨 물(100㎖)과 중탄산나트륨(12g)의 혼합물에 L-프롤린(3.45g)을 녹인 용액에 가한다. 첨가가 끝난뒤 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 이어 에테르로 추출한다. 수상을 N염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 진공에서 농축 건조시키고 잔사를 티올초산(3.5g)과 혼합한후 아조비스이소부티로니트릴 결정 몇개를 가한다. 혼합물을 증기옥에서 2시간 가열한다. 반응혼합물을 벤젠-초산(75 : 25)에 용해시켜 실리카겔컬럼을 통과시킨다. 동일한 용매 혼합물로 용출시켜 1-(3-아세틸티오-2-DL-메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 30]

1-(3-벤조일티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

실시예 28의 방법에서 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 대신 3-벤조일티오-2-메틸프로판산을 사용하여 1-(3-벤조일티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다.

[실시예 31]

1-(3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

실시예 28의 방법에서 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 대신 3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판산을 사용하여 1-(3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다.

[실시예 32]

1-(3-벤조일티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린

실시예 29의 공정 A에서 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-1-프롤린-t-부틸에스테르 대신 1-(3-벤조일티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 사용하여 1-(3-벤조일티오-2-메틸프로판오일-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 33]

1-(3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린

실시예 29의 공정 A에서 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르 대신 1-(3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 사용하여 1-(3-페닐아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 34]

1-(3-메르캅토-2-D-메틸프로판오일)-L-프롤린

실시예 29, 32 및 33의 생성물을 각기 하기와 같이 처리하여 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

티오에스테르(0.85g)를 5.5N 메탄올성 암모니아에 용해시키고 용액을 실온에서 2시간 방치한다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 물에 용해시킨후 이온교환 컬럼의 H⁺사이클(Dowe×50, 분석등급)에 통과시킨다. 양성티올 반응을 나타내는 분별물을 모아 동결 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 결정화시켜 1-(3-메르캅토-2-D-메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다. 수득량 0.3g, 융점 : 103-104° [α]_D-131(C, 2, EtOH)

[실시예 35]

1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린메틸에스테르

1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 실시예 3의 방법에 따라, 디아조메탄의 에테르성 용액과 반응시켜 1-(3-아세틸-티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린메틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 36]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린아미드

실시예 4의 방법에서 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린 메틸에스테르를 사용하여 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린아미드를 얻는다.

[실시예 37]

3-아세틸티오-2-벤질프로판산

실시예 25의 방법에서 메타아크릴산 대신 2-벤질아크릴산을 사용하여 3-아세틸-티오-2-벤질프로판산을 얻는다.

[실시예 38]

1-(3-아세틸티오-2-벤질프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

실시예 22의 방법에서 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 대신 3-아세틸티오-2-벤질프로판산을 사용하여 1-(3-아세틸티오-2-벤질프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다.

[실시예 39]

1-(3-아세틸티오-2-벤질프로판오일)-L-프롤린

실시예 29의 공정 A에서 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르 대신 실시예 38의 생성물을 사용하여 1-3-아세틸티오-2-벤질프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 40]

1-(3-메르캅토-2-벤질프로판오일)-L-프롤린

1-(3-아세틸티오-2-벤질프로판오일)-L-프롤린을 실시예 34의 방법에 따라 메탄올성 암모니아로 처리하여 기름상태의 1-(3-메르캅토-2-벤질프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

Rf=0.47(실리카겔, 벤젠-초산 75 : 25)

[실시예 41]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-히드륵시프롤린

실시예 28의 방법에서 L-히드록시 프롤린-t-부틸 에스테르-t-부틸 에테르를 대신 사용하여 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-히드록시프롤린-t-부틸에스테르를 얻고, 이것을 실시예 29의 공정 A에 따라 처리하며 t-부틸에테르-1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-히드록시 프롤린을 얻고 이어 이것을 실시예 34에서와 같이 처리하여 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-히드록시프롤린을 얻는다.

[실시예 42]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 28의 방법에서 L-아제티딘-2-카르복실산-t-부틸에스테르를 대신 사용하여 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산-부틸에스테르를 얻고 이것을 실시예 29의 공정 A에 따라 처리하여 1,3-아세틸티오-2-메틸-프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻고 이어 실시예 34의 방법으로 처리하여 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 43]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-피페콜산

실시예 28의 방법에서 L-피페콜산을 대신 사용하여 1-＜3-아세틸-티오-2-메틸프로판오일)-L-피페콜산-t-부틸에스테르를 얻고 이것을 실시예 29의 공정 A에 따라 처리하여 1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-피페콜산을 얻고 이것을 실시예 34의 방법으로 처리하여 1-(3-메르캅토-2-메틸 프로판오일)- L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 44]

1-(4-벤조일티오부탄오일)-L-프롤린

빙욕에서 냉각시킨 N-수산화나트륨(25㎖)의 L-프롤린(2.88g)을 녹인 용액에 2N 수산화나트륨(12.5㎖)와 4-클로로부티릴클로라이드(3.5g)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하고 물(25㎖)에 티오벤조산(3.75g)과 탄산칼륨(2.4g)을 현탁시킨 현탁액을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 반응혼합물을 농염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공농축건조시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 벤젠-초산(7:1)으로 크로마토그라피 한다. 바라는 물질을 함유한 분별물을 모아 농축 건조시킨다. 수득량 1.35g

이 물질 소량을 에틸아세테이트에 용해시키고 pH 8-10(젖은 pH종이)이 될때까지 디시클로헥실아민을 가한다. 디시클로헥실아민염이 즉시 결정화된다. 융점 159-161°

[실시예 45]

1-(4-메르캅토 부탄오일)-L-프롤린

1-(4-벤질티오부타노일)- L-프롤린(1.08g)을 물(4㎖)와 농암모니아(2.7㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 교반한 후 혼합물을 물로 희석하고 여과한 후 에 틸아세테이트로 추출한다.

수상은 진공 농축시킨다. 1-(4-메르캅토부탄오일)-L-프롤린의 암모늄염을 중탄산암모늄 농도구배를 가진 디에틸아미노에틸-세파덱스(교차 연결된 덱스트란) 컬럼상 이온 교환크로마토그라피로 정제한다. 수득량 0.7g 암모늄염을 물(2㎖)에 용해시켜 수소형의(Dowe×50 술폰산 수지 분석 등급의 컬럼을 통과시키고 유리산을 물로 용출시킨다.

바라는 물질(술프히드릴시약 및 카복실 시약에 양성)을 함유한 분별물을 모아서 동결 건조시켜 1-(4-메르캅토부탄오일)-L-프롤린을 얻는다. 실시예 44의 방법에 따라 디시클로헥실 암모늄염을 제조한다. 융점 : 157-158°

[실시예 46]

4-브로모-2-메틸부탄산

에틸-4-브로모-2-메틸부타노에이트[지. 죤스 및 제이. 우드, 테트라 헤드론, 21,2961(1965)](1.04g)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 -10℃로 냉각한다.

디클로로메탄(50㎖)중의 삼브롬화붕소 1M 용액을 교반하면서 적가하고, -10℃에서 1시간, 25℃에서 2시간 동안 교반을 계속한다. 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시킨다.

층이 분리되면 유기층을 물로 세척하고 건조시킨다음 농축건조시켜 4-브로모-2-매틸부탄산을 얻는다.

[실시예 47]

1-(4-벤조일티오-2-메틸부탄오일)-L-프롤린

a) 4-브로모-2-메틸부탄산(8g)과 티오닐클로라이드(7g)를 혼합하고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다.

반응혼합물을 농축 건조시킨 후 진공 증류한다.

b) 빙욕에서 냉각시킨 N 수산화나트륨(25㎖)에 L-프롤린(12.88g)을 녹인 용액에

상기 (a)에서 얻은 4-브로모-2-메틸부탄산 클로라이드(3.9g)과 2N 수산화나트륨(12.5㎖)를 가한다.

반응혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고 티오벤조산(3.73g)과 탄산칼륨(2.4g)을 물(25㎖)에 현탁시킨 현탁액을 가한다.

실온에서 하룻밤 교반한 후 반응혼합물을 농염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공농축 건조시킨다. 잔사를 실리카겔컬럼상에서 벤젠-초산(7 : 1)으로 크로마트그라피한다.

바라는 생성물인 1-(4-벤조일티오-2-메틸부탄오일)-L-프롤린을 함유한 분별물을 모아서 진공농축건조 시킨다.

[실시예 48]

1-(4-메르캅토-2-메틸부탄오일)-L-프롤린

실시예 45의 방법에서 1-(4-벤조일티오부탄오일)-L-프롤린 대신 1-(4-벤조일티오-2-메틸부탄오일)-L-프롤린을 사용하여 1-(4-메르캅토-2-메틸부탄오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 49]

4-브로모-2-벤질부탄산

실시예 46의 방법에서 에틸-4-브로모-2-메틸 부타노에이트 대신 에틸-4-브로모-2-벤질부타노에이트[지.죤스와 제이.우드에 의해 제조된(테트라히드론, 21,296(1965) 디에틸벤질말로네이트로 출발)]를 사용하여 4-브로모-2-벤질 부탄산을 얻는다.

[실시예 50]

1-(4-벤조일티오-2-벤질부탄오일)-L-프롤린

실시예 47의 방법에서 4-브로모-2-메틸부탄 대신 4-브로모-2-벤질부탄산을 사용하여 1-(4-벤조일티오-2-벤질부탄오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 51]

1-(4-메르캅토-2-벤질부탄오일)-L-프롤린

실시예 45의 방법에서 1-(4-벤조일티오부탄오일)-L-프롤린대신 1-(4-벤조일티오-2-벤질부탄오일)-L-프롤린을 사용하여 1-(4-메르캅토-2-벤질부탄오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 52]

1-(4-메르캅토부탄오일)-L-히드록시 프롤린

실시예 44의 방법에서 L-프롤린대신 L-히드록시프롤린을 사용하여 1-(4-벤조일티오부탄오일)-L-히드록시-프롤린을 얻고 이어 이것을 실시예 45에서와 같이 가암모니아 분해시켜 1-(4-메르캅토부탄오일)-L-히드록시프롤린을 얻는다.

[실시예 53]

1-(4-메르캅토부탄오일)-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 44의 L-프롤린대신 L-아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 1-(4-벤조일티오-부탄오일)-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻고 이어 이것을 실시예 45에서와 같이 가암모니아 분해시켜 1-(4-메르캅토-부탄오일)- L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 54]

1-(4-메르캅토 부탄오일)-L-피페콜산

실시예 44의 방법에서 L-프롤린 대신 L-피페콜산을 사용하여 1-(4-벤조일티오부탄오일)-L-피페콜산을 얻고 이것을 실시예 45에서와 같이 가암모니아 분해시켜 1-(4-메르캅토부탄오일)-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 55]

1-(3-아세틸티오부탄오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

디시클로헥실카르보닐이미드(6.2g)와 3-아세틸티오 부탄산(4.86g)을 빙욕에서 교반시킨 디클로로메탄(60㎖)에 L-프롤린-t-부틸에스테르(5.1g)를 녹인 용액에 가한다.

15분 후 빙욕을 제거하고 혼합물은 실온에서 16시간 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 농축 건초시킨 후 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 클로로포름으로 크로마토그라피하여 1-(3-아세틸티오부탄오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다. 수득량 5.2g

[실시예 56]

1-(3-아세틸티오부탄오일)-L-프롤린

실시예 55의 1-(3-아세릴티오부탄오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르(5.2g)를 트리플루오로초산(60㎖)과 아니솔(30㎖)의 혼합물에 용해시키고 이 용액을 실온에서 1시간 방치한다.

용매를 진공 제거하고 잔사인 1-(3-아세틸티오부틸오일)-L-프롤린을 에테르-헥산으로 여러번 재침(reprecipitate)시킨다.

수득량 4g, 실시예 44의 방법에 따라 디사클로헥실아민염을 제조한다. 융점 : 175-176℃

[실시예 57]

1-(3-메르캅토부탄오일)-L-프롤린

실시예 56의 1-(3-아세틸티오부탄오일)-L-프롤린(0.86g)을 5.5N 메탄올성 암모니아(20㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 방치한다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 이온교환 컬럼(Dowe×50)상에서 물을 사용하여 크로마토그파피한다.

바라는 물질인 1-(3-메르캅토부탄오일)-L-프롤린을 함유한 분별물을 모아 동결 건조시킨다.

수득량 0.6g,-실시예 44의 방법에 따라 디시클로헥실 아민염을 제조한다. 융점 183-184℃

[실시예 58]

1-[(3-[[(에톡시)카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린

에틸클로로포르메이트(1.2g)을 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린(2.03g)을 중탄산나트륨(30㎖)에 녹인 용액에 가하고 혼합물을 5℃에서 1시간, 실온에서 2시간동안 맹렬히 교반시킨다. 농염산으로 산성후시킨후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨후 농축 건조시켜 1-[3-[[(에톡시)카르보닐]티오]프로판오일]- L-프롤린을 얻는다.

[실시예 59]

1-[3-[[(에톡시)티오카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린

2N수산화나트륨 수용액(25㎖)과 3-브로모프로피온일클로라이드(8.5g)을 냉각시킨 N수산화나트륨(50㎖)에 L-프롤린(5.75g)을 녹인 용액에 가하고 빙욕에서 교반한다. 5분후 빙욕을 제거하고 실온에서 교반을 계속한다. 3시간후 에틸 크산토젠산칼륨염(9.6g)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 농염산으로 산성화한후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 농축 건조시키고 잔사를 실리카겔컬럼상에서 용매로서 벤젠-초산(7 : 1)의 혼합물을 사용하여 크로마토그라피하여 1-[3-[[(에톡시)티오카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린을 얻는다. 융점 94-95°

[실시예 60]

1-[3-[[(벤질티오)카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린

디옥산(20㎖)중의 벤질티오카르보닐클로라이드(11㎖)용액을 5등분하여, 빙욕에서 냉각시킨 N중탄산나트륨(24㎖)에 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린(1.6g)을 녹인 용액에 30분에 걸쳐 가한다. 빙욕을 제거하고 실온에서 2.5시간동안 교반을 계속한다. 농염산으로 산성화시킨 후 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마고네슘상에서 건조시키고 농축 건조하여 1-[3-[[(벤질티오)카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 61]

1-[3-[[(에틸티오)티오카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린

2N수산화나트륨 수용액 (25㎖)과 3-브로모프로피온일클로라이드(8.5g)을, 냉각시킨 N수산화나트륨(50㎖)에 L-프롤린(5.75g)을 녹인 용액에 가하고 빙욕에서 교반한다. 5분후 빙욕을 제거하고 실온에서 계속 교반한다. 3시간후 에틸트리티오카르보네이트 칼륨염(10.5g)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농염산으로 산성화한후 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농측 건조시켜 1-[3-[[(에틸티오)티오카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 62]

3-[[(메틸아미노)티오카르보닐]티오]프로피온산

메틸이소티오시아네이트(4g)를, 피리딘(250㎖)과 0.5N수산화나트륨(100㎖)의 혼합물에 3-메르캅토프로피온산(5.3g)을 녹인 용액에 가한다. 용액을 40℃에서 2시간 방치한후 진공농축 건조시킨다. 잔사를 물(100㎖)에 용해시키고 농염산으로 산성화하여 에테르로 추출한다. 유기상을 농축 건조시켜 3-[((메틸아미노)티오카르보닐]티오]프로피온산을 얻는다. 융점 86-87℃

[실시예 63]

1-[3-[[(메틸아미노)티오카르보닐]티오]프로판오일-L-프롤린-t-부틸에스테르

L-프롤린-t-부틸-에스테르(1.71g)와 히드록시벤조트리아졸(1.35g)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 냉각된 용액에, 디시클로헥실카보디이미드(2.06g)와 3-메틸아미노티오카르보닐 티오프로피온산(1.79g)을 가하고 빙욕에서 교반한다. 15분후에 빙욕을 제거하고 교반을 밤새 계속한다. 침전물을 여과하고 여액을 에틸아세테이트로 희석하고 세척하여 중성으로 한다. 유기상을 농축 건조시켜 1-[3-[[(메틸아미노)티오카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다. 융점 129-130℃

[실시예 64]

1-[3-[[(메틸아미노)티오카르보닐]티오]프로판오일]-L-프롤린

A) 1-메틸아미노티오카르보닐티오프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르(0.98g)를 아니솔(3.6㎖)와 트리플루오로초산(7.5㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 방치후 혼합물을 진공농축 건조시키고 잔사는 에테르-헥산으로 3회 침전시킨다. 이 물질을 벤젠-초산(75 : 25)의 혼합용매로 실리카겔 칼럼으로 크로마토그라피하여 1-[3-[[(메틸아미노)티오카르보닐티오]프로판오일]-L-프롤린, Rf=0.4[실리카겔-벤젠 : 초산(75 : 25)을 얻는다. 디시클로헥실암모늄염의 융점은 127-129℃이다.

B) 메틸이소티오시아네이트(4g)를 피리딘(250㎖)과 0.5N수산화나트륨(100㎖)의 혼합물에 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린(10.1g)을 녹인 용액에 가한다. 용액을 40°로 두시간 방치시키고 진공농축 건조시킨다. 잔사는 물(100㎖)에 녹이고 농염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다.

유기상을 농축건조시켜 1〔-3-〔〔(메틸아미노)티오〕카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 65]

1-〔3-〔〔(에틸아미노)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린

에틸이소시아네이트(0.45㎖)를 N수산화나트륨(5㎖)과 피리딘(5㎖)의 혼합물에 1-(3-메르캅토프로파 노일)-L-프롤린(1g)을 녹인 용액에 가한다. 용액을 40°로 4시간 가열하고 진공 농축시킨다. 잔사는 0.1N염산과 에틸아세테이트 사이에 분배된다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축 건조시키면 1-〔3-〔〔(에틸아미노)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다. 디시클로헥실 암모늄염은 디시클로헥실아민을 에틸아세테이트내의 유리산 용액에 가해 제조하는테 융점 150-152°이다.

[실시예 66]

1-〔3-〔〔(에톡시)카르보닐〕티오〕--2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

실시예 58의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린대신에 1-〔3-메르캅토-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린을 사용하여 1-〔3-〔〔(에톡시)카르보닐〕티오〕--2-메틸프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 67]

1-〔3-〔〔(에톡시)카르보닐〕티오〕부탄오일〕-L-프롤린

실시예 58의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토부탄오일)-L-프롤린을 사용하여 1-〔3-〔〔(에톡시)카르보닐〕티오〕부탄오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 68]

1-〔3-〔〔(에톡시)티오카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 59의 방법에서 L-프롤린 대신에 L-아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 1-〔3-(에톡시)티오카르보닐〕티오〕프로판오일- L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 69]

1-〔3-〔〔(에톡시)티오카르보닐〕티오〕프로판오일)-L-피페콜산

실시예 59의 방법에서 L-프롤린 대신에 L-피페콜산을 사용하여 1-〔3-〔〔(에톡시)티오카르보닐〕티오〕프로판오일)-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 70]

1-4-〔〔(벤질티오)카르보닐)티오)부탄오일〕-L-프롤린

실시예 60의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 4-메르캅토 부탄오일-L-프롤린을 사용하여 1-〔4-〔〔(벤질티오)카르보닐)티오)부탄오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 71]

1-〔2-〔〔(벤질티오)카르보닐)티오)프로판오일〕-L-프롤린

실시예 60의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 2-메르캅토프로판오일-L-프롤린을 사용하여, 1-〔2-〔〔(벤질티오)카르보닐)티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 72]

1-〔3-〔〔(에틸티오)티오카르보닐)티오)프로판오일〕-L-프롤린-메틸에스테르

1-〔3-〔〔(에틸티오)티오카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린의 에틸아세테이트 용액을 소실하지 않는 황색이 나타날때까지 디아조메탄의 에테르 용액으로 처리한다.

초산 여러방울을 가해 황색을 탈색시킨후 용매를 감압 제거하여 1-〔3-〔〔(에틸티오)티오카르보닐〕티오)

프로판오일〕-L-프롤린 메틸에스테르로 얻는다.

[실시예 73]

1-〔3-〔〔(메틸아미노)티오카르보닐〕티오〕프로판오일〕-5-히드록시-L-피페콜산

실시예 64의 B방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토프로판오일-5-히드록시-L-피페콜산을 사용하여, 1-〔3-〔〔(메틸아미노)티오카르보닐〕티오〕프로판오일〕-5-히드록시-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 74]

1-〔3-〔〔(메틸아미노)티오카르보닐〕티오〕-2-메틸프로판오일-L-프롤린아미드

실시예 64의 B방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린대신에 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일-L-프롤린 아미드를 사용하여, 1-〔3-〔〔(메틸아미노)티오카르보닐〕-티오〕-2-메틸프로판오일-L,-프롤린 아미드를 얻는다.

[실시예 75]

1-〔3-〔〔(펜옥시)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린

실시예 58의 방법에서 메틸클로로포르메이트 대신에 페닐클로로포르메이트를 사용하여, 1-〔3-〔〔(펜옥시)카르보닐〕티오〕-프로판오일-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 76]

1-〔3-〔〔(픽옥시〕카르보닐〕티오〕부탄오일3-L-프롤린

실시예 58의 방법에서 에틸클로로포르메이트 대신에 페닐클로로포르메이트를 사용하고 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 4-메 르캅토부탄오일-L-프롤린을 사용하여, 1- 〔3-〔〔(펜옥시)카르보닐〕티오〕부탄오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 77]

1-〔3-〔〔(페닐아미노)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린 실시예 65의 방법에서 에틸이소시아네이트 대신에 페닐이소시아네이트를 사용하여, 1-〔3-〔〔(페닐아미노)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 78]

1-〔3-〔〔(펜에틸아미노)카르보닐〕티오〕-2-프로판오일〕-L-프롤린

실시예 65의 방법에서 에틸이소시아네이트 대신에 펜에틸이소시아네이트를 사용하여, 1-〔3-〔〔(펜에틸아미노)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 79]

1-〔3-〔〔(에틸아미노〕카르보닐〕티오〕-2-벤질프로판오일-L-프롤린

실시예 65의 방법에서 1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토-2-벤질프로판 오일〕-L-프롤린을 사용하여, 1-〔3-〔〔(에틸아미노)카르보닐〕티오〕-2-벤질프로판오일-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 80]

1-(3-메틸티오프로판오일〕-L-프롤린

A) 메틸 3-메틸티오프로피오네이트(51g)를 10% 수산화나트륨 용액(150㎖)로 검화시켰다(100℃에서 30분간) 냉각된 용액을 에테르로 추출하고 산성화시킨다. 그렇게 얻은 조(粗)을 증류하고 티오닐클로라이드를 사용하는 산클로라이드로 전환시킨다.

수산화나트륨(100cc)에 L-프롤린(11.5g)을 녹인 용액을 빙욕에서 냉각시키고 3-메틸티오프로판산클로라이드(6.9g)를 격렬하게 교반하면서 10분간에 걸쳐 적가한다. 5시간후 반응혼합물을 산성화시키고 에틸에테르로 추출하여 1-(3-메틸티오프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다. 디시클로헥실암모늄염은, 유리산의 에틸아세테이트 용액에 시클로헥실아민을 가하여 제조한다. 융점 169-171°

B) 요드메틸(71g)을 1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-프롤린에틸에스테르(115g)와 나트륨(11.5g)을 함유하는 메탄올(400㎖)용액에 가한다. 반응을 밤새 진행시킨후 에탄올을 진공 제거하고 잔사는 에틸아세테이트와 물의 혼합용액에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 진공농축 건조시킨다. 그 결과 생성된 1-(3-메틸티오프로판오일〕-L-프롤린 에틸에스테르(98g)를 메탄올(200㎖)과 5N수산화나트륨(200㎖)의 혼합용액에 현탁시키고 실온에서 5시간동안 교반한다.

메탄올은 진공 제거하고 수상(手相)을 에틸아세테이트로 추출하고 산성화하고 에틸아세테이트로 재추출 한다.

이 마지막 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 농축 건조시켜 1-(3-메틸티오-프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 81]

1-〔3-(4-클로로페닐티오)프로판오일〕-L-프롤린

2N수산화나트륨 수용액(25㎖)과 3-브로모포르티온일 클로라이드(8.5g)를L-프롤린(5.75g)을 함유 하는 N-수산화나트륨 냉액(50㎖)에 가하고 빙욕에서 교반한다. 5분후에 빙욕을 제거하고 교반을 실온에서 3시간 계속한다. 반응혼합물을 농염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 진공농축 건조시킨다. 잔사를 4-클로로벤젠티올(8g), 수산화나트륨(4.2g) 및 에탄올 300㎖의 혼합용액에 현탁시킨다. 용액을 6시간 환류시킨다. 옹매를 진공 제거하고 잔사를 물에 용해시키고 농염산으로 산성화한후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척 건조하고 진공농축 건조시켜 1-〔3-(4-클로로페닐티오)프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 82]

1-〔〔(3-벤질티오메틸)티오〕프로판오일〕-L-프롤린

1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린(8.1g)을 끓는 암모니아액(100㎖)에 용해시키고 소실하지 않 는 청색이 될때까지 작은 나트륨 알맹이를 가한후 염화암모늄 소량으로 탈색시킨다. 벤질티오메틸클로라이드(6.9g)를 가하고 암모니아를 증발시킨다. 최종의 흔적량의 암모니아는 진공 제거시키고, 잔사를 물에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 수상을 농염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 세척하고 건조시키고 농축 건조시켜 1-〔〔(3-벤질티오메틸)티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 83]

1-〔〔(3-아세트아미도메틸)티오〕프로판오일〕-L-프롤린

1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-프롤린(2g)과 N-히드록시메틸 아세트아미드(0.89g)를 트리플루오로초산(10㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 방치한다. 과량의 트리플루오로초산을 진공제거하고 잔사를 에테르헥산으로 여러번 침전시킨다. 최종적으로 잔사를 묽은 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고 농축 건조시켜 1-〔〔(3-아세트아미도메틸〕-티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 84]

1-(메틸티오아세틸)-L-프롤린

실시예 80의 A방법에서 메틸 3-메틸티오프로피오네이트 대신에 메틸 메틸티오아세테이트를 사용하여, 1-(메틸티오아세틸)-L-프롤린, 융점 123-124°을 얻는다.

[실시예 85]

1-(벤질티오아세틸)-L-프롤린

실시예 80의 A방법에서 3-메틸티오프로판오일 클로라이드 대신에 벤질티오아세틸 클로라이드를 사용하여, 1-(벤질티오아세틸)-L-프롤린, 융점 86-88°을 얻는다.

[실시예 86]

1-〔3-〔(2-페닐에틸) 티오] 프로판오일〕-L-프롤린

실시예 80의 B방법에서 요오드메틸 대신에 필에틸브로마이드를 사용하여, 1-〔3-〔(2-페닐에틸) 티오〕 프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 87]

1-〔3-〔(트리페닐메틸〕 티오〕 프로판오일-L-프롤린

실시예 80의 B방법에서 요드메틸 대신에 트리페닐메틸 클로라이드를 사용하여 1-〔3-〔(트리페닐메틸) 티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 88]

1-(3-메틸티오-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린아미드

실시예 80의 B방법에서 1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-프롤린 에틸 에스테르 대신에 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 사용하고 비누화 단계를 없애어, 1-(3-메틸티오-2-메틸프로판 오일〕-L-프롤린 아미드를 얻는다.

[실시예 89]

1-(3-메틸티오프로판오일)-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 80의 A방법에서 L-프롤린 대실에 L-아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 1-(3-메틸티오 프로판오일〕-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 90]

1-3-(4-메톡시 페닐티오〕 프로판오일-L-프롤린

실시예 81의 방법에서, 4-클로로벤젠티올 대신에 4-메톡시벤젠티올을 사용하여 1-〔3-(4-메톡시페닐 티오) 프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 91]

1-(3-메틸티오프로판오일)-L-피페콜산

실시예 80의 A방법에서, L-프롤린 대신에-L-피페콜산을 사용하여 1-(3-메틸티오프로판오일)-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 92]

1-〔2-(4-클로로페닐티오〕-프로판오일〕〕-L-프롤린

실시예 81의 방법에서, 3-브로모프로피온일 클로라이드 대신에 2-브로모프로피온일 클로라이드를 사용하여 1-〔2-(4-클로로페닐티오) 프론판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 93]

1-〔3-〔(디페닐메틸)티오〕-2-벤질프로판오일)〕-L-프롤린

디페닐메탄올(0.92g)과 1-(3-메르캅토-2-벤질프로판오일)-L-프롤린(1.5g)을 트리플루오로초산 10㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 과량의 트리플루오로초산을 진공 제거하여 1-(3-(디페닐메틸) 티오〕-2-벤질프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 94]

1-〔4-(4-클로로페닐티오)-부탄오일-L-프롤린

실시예 81의 방법에서 3-브로모프로피온일-클로라이드 대신에 4-브로모프로피온일 클로라이드를 사용하여 1-〔4-(4-클로로페닐티오) 부탄오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 95]

1-〔3-〔(벤질티오메틸) 티오〕 부탄오일〕-L-프롤린

실시예 82의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 3-메르캅토부탄오일-L-프롤린을 사용하여, 1-〔3-〔(벤질티오메틸) 티오〕 부탄오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 96]

1-〔〔4-〔(아세트아미도메틸) 티오〕-2-메틸부탄오일〕-L-프롤린

실시예 83의 방법에서 1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-프롤린 대신에 1-(4-메르캅토-2-메틸부탄 오일)-L-프롤린을 사용하여 1-〔〔4-(아세트아미도메틸) 티오〕-2-메틸부탄오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 97]

1-〔3-(에틸디티오) 프로판오일〕-L-프롤린

A) 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린(10g)을 에틸티오술피네이트(8.4g)을 함유하는 메탄을(100㎖) 용액에 가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반한다. 메탄올을 진공 제거시켜 1-(3-에틸디티오프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

B) 에틸티오 술피네이트(8.4g)를 함유하는 에탄올용액(50㎖)을, 수산화나트륨을 주의깊게 첨가하여 pH 6-7로 유지시킨 3-메르캅토-프로판오일-L-프롤린(10g)의 수용액에 가한다.

이 혼합물을 티올반응 음성이 될 때까지 실온에서 격렬하게 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, pH 8로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하고 수상은 pH 3되게 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 최종 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 농축 건조시켜 1-〔3-(에틸디티오) 프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 98]

1-〔3-〔(4-메틸페닐) 디티오〕 프로판오일〕-L-프롤린

4-메틸페닐술페닐 클로라이드(1.76g)를 함유하는 에테르(20㎖) 용액을 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린(2g)을 함유하는 빙욕에서 냉각시킨 0.5N 수산화나트륨(20㎖) 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 수상을 분리하고 농염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축 건조시켜 1-〔(3-(4-메틸페닐) 디티오〕-프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 99]

1-〔3-(페닐디티오) 프로판오일〕-L-프롤린

실시예 97의 방법에서 에틸티오 술피네이트 대신에 페닐티오 술피네이트〔페닐디술파이트로부터 제조, 유·웨버 및 피·할터·Z·physiol. 초드. 351, 1384(1970)〕를 사용하여, 1-〔3-(페닐디티오) 프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 100]

1-〔3-〔(2-페닐에틸) 디티오〕 프로판오일〕-L-프롤린

실시예 97의 방법에서 에틸티오술피네이트 대신에 2-페닐메틸티오술피네이트(펜에틸디술파이드로부터 제조〕를 사용하면 1-〔3-〔(2-페닐에틸) 디티오〕 프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 101]

1-〔3-〔(2-히드록시에틸) 디티오〕프로판오일〕-L-프롤린

1,1-〔(술피닐티오)-비스-(3-프로판오일)3-비스-L-프롤린(21g)을 함유하는 메탄올(100㎖) 용액 에 메르캅토에탄올(4.2g)을 가하고 반응혼합물을 실온에서 4시간 격렬히 교반했다. 메탄올을 진공 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼에서 크로마토그라피하여 정제하면 1-〔3-〔(2-히드록시에틸) 디티오〕 프로판오일〕-L-프롤린이 생긴다.

[실시예 102]

1-〔2-(에틸디티오) 프로판오일〕-L-프롤린

실시예 97의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 2-메르캅토프로판오일-L-프롤린 을 사용하여, 1-〔2-(에틸디티오) 프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 103]

1-〔3-〔(4-메틸페닐) 디티오〔 부탄오일-L-프롤린

실시예 98의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 3-메르캅토부탄오일-L-프롤린을 사용하여, 1-〔3-(4-메틸페닐) 디티오〕 부탄오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 104]

1-〔3-(에틸디티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린메틸에스테르

실시예 97의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 사용하고 그 생성물을 실시예 72의 방법에서와 같이 에테르 디아조메탄으로 처리하여, 1-〔3-(에틸디티오〕-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린 메틸에스테르를 얻는다.

[실시예 105]

1-〔3-(에틸디티오〕 프로판오일〕-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 97의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 3-메르캅토프로판오일-L-아제티딘-2-카르복실산을 사용하여, 1-〔3-(에틸디티오) 프로판오일〕-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 106]

1-〔3-〔(4-메틸페닐) 디티오〕-2-메틸프로판오일-L-히드록시프롤린

실시예 98의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일〕-L-히드록시프롤린을 사용하여, 1-〔3-〔(4-메틸페닐)-디티오-2-메틸프로판오일〕-L-히드록시프롤린을 얻는다.

[실시예 107]

1-〔4-(에틸디티오) 부탄오일〕-L-피페콜산

실시예 97의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 4-메르캅토부탄오일-L-피페콜산

을 사용하여, 1-〔4-(에틸디티오)부탄오일〕-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 108]

1-〔3-(에틸디티오) 프로판오일〕-5-히드록시-L-피페콜산

실시예 97의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토프로판오일)-5-히 드록시-L-피페콜산을 사용하여, 1-〔3-(에틸디티오) 프로판오일〕-5-히드록시-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 109]

1-〔3-〔(2-아미노-2-카르복시에틸) 디티오〕 프로판오일〕-L-프롤린

빙초산에 녹인 티오시아노겐 0.5M 용액을 밀봉된 플라스크에서 600mg의 건조 티아시안산납과 75㎕의 브롬을 함유하는 3㎖ 초산용액으로부터 10분간 흔들어서 제조한다.

브롬화납과 과량의 티오시안산납을 원심분리로 제거한 후 이 용액 2.5㎖를 앞서 묽은 수산화나트륨으로 중화시킨 시스테인 염산염 0.41M용액 2.5㎖와 혼합한다. 이 혼합물을 앞서 묽은 수산화나트륨으로 중화 시킨 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 1.9M 용액 0.75㎖ 즉시 가한다. 20분 후, 최초로 갈색이 될 때까지 알코올성 요드로 적정하고 pH를 3으로 조절한다. 침전을 여과 제거하고 여액을 양이온 교환수지 (Dowex 50)의 칼럼을 통과시킨다. 칼럼을 더 이상 산성 물질이 나타나지 않을 때까지 물로 세척하고 PH 6.0의 피리딘-아세테이트 완충액으로 용출시킨다. 시스테인 디술파이드와 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린을 함유하는 유분(留分)을 합하여 농축건조시킨다.

[실시예 110]

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

3-메르캅토프로판오일-L-프롤린(0.95g)을 물(20㎖)에 용해시키고 N-수산화나트륨으로 pH를 6.5 로 조절한다. N-수산화나트륨을 조심스럽게 가하여 pH 6.5로 유지시키면서 요오드의 에탄올성 용액을 적가한다. 소실하지 않는 황색이 나타나면 요오드를 그만 가하고 소량의 티오 황산나트륨으로 탈색시킨다. 반응혼합물을 농염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축 건조시켜 , 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프놀린을 얻는다.

디시클로헥실암모늄염은 유리산을 함유하는 아세토니트릴 용액에 디시클로헥실아민을 가해 제조하며 융점은 179-180°이다.

[실시예 111]

1,1'-〔디티오비스(2-D-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 3-메르캅토-2-D-메틸프로판오일-L-프롤린을 사용하여 1,1'-〔디티오비스(2-D-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다. 융점 236-373°

[실시예 112]

1,1'-디티오비스-(2-프로판오일)-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 2-메르캅토프로판오일-L-프롤린을 사용하여, 1, 1'-〔디티오비스(2-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 113]

1,1'-(디티오비스아세틸〕-비스-L-히드록시 프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로피온일-L-프롤린 대신에 1-(2-메르캅토아세틸〕-L-히드록시프롤린을 사용하여, 1,1'-(디티오비스아세틸)-비스-L-히드록시플롤린을 얻는다.

[실시예 114]

1,1'-(디티오비스아세틸)-비스-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(2-메르캅토아세틸)-L-아세티딘-2-카르복실산을 사용하여, 1,1'-(디티오비스아세틸)-비스-L-아제티딘-2-카르복실산을 얻는다.

[실시예 115]

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 3-메르캅토프로판오일-L-피페콜산을 사용하여, 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 116]

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-4-메틸-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토프로판오일)-4-메틸-L-프롤린을 사용하여, 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-4-메틸-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 117]

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-5-히드록시-L-피페콜산

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-히드록시프롤린 대신에 1-(3-메르캅토프로판오일)-5-히드록시-L-피페콜산을 사용하여, 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-5-히드록시-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 118]

1,1'-〔디티오비스(2-벤질-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토-2-벤질프로판오일)-L-프롤린을 사용하면, 1,1'-〔디티오비스(2-벤질-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 119]

1,1'-〔디티오비스(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-피페콜산을 사용하여, 1,1'-〔디티오비스(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 120]

1,1'-〔디티오비스(4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 4-메르캅토부탄오일-L-프롤린을 사용하여, 1,1'-〔디티오비스(4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 121]

1,1'-〔디티오비스(2-벤질-4-부탄오일)-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(4-메르캅토-2-벤질부탄오일)-L-프롤린을 사용하여, 1,1'-〔디티오비스(2-벤질-4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 122]

1,1'-〔디티오비스(3-부탄오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 3-메르캅토부탄오일-L-프롤린을 사용하여 1,1'-〔디티오비스(3-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 123]

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 메틸에스테르

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린의 메탄올용액을 소실하지 않는 황색이 나타날때까지 에테르성 디아조메탄으로 처리한다. 15분후에 여러방울의 초산을 가하고 용매를 진공제거시켜 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 메틸 에스테르를 얻는다.

[실시예 124]

1,1-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 아미드

1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 메틸 에스테르의 메탄올 용액을 빙수욕에서 냉각시키면서 암모니아로 포화시킨다. 반응혼합물을 가압병내에서 실온으로 16시간 방치하고 용매를 진공제거시키면, 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린아미드가 생긴다.

[실시예 125]

1,1'〔디티오비스(2-페닐-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 110의 방법에서 3-메르캅토프로판오일-L-프롤린 대신에 1-(3-메르캅토-2-페닐프로판오일)-L-프롤린을 사용하여, 1,1-〔디티오비스(2-페닐-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 126]

1,1'-〔(술피 닐티오〕-비스-(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

빙욕에서 냉각시키면서 0.12몰의 과초산을 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린(40g)을 함유하는 빙초산(500㎖)의 교반된 용액에 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치시키고 용매를 진공제거 하여 1,1'-(술피닐티오)-비스-(3-프로판오일)-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 127]

1,1'〔(술포닐티오)-비스-(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

과산화수소(2. 0㎖) 30%용액을 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린(4g)을 함유하는 빙초산용액(80㎖)에 가하고 용액을 실온에서 30시간 방치한다. 용매를 진공제거시켜 1,1'-〔(술포닐티오)-비스-(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 128]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(2-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(2-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 사용하여, 1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(2-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 129]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-아세틸〕-비스-L-아제티딘-2-카르복실산

실시예 126의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-(디티오비스아세틸)-비스-L-아제티딘을 사용하여, 1, 1'-(술피닐티오)-비스-아세틸〕-비스-L-아제티딘-2카르복실산을 얻는다.

[실시예 130]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(3-프로판오일)-비스-4-메틸-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)-비스-4-메틸-L-프롤린을 사용하여, 1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(3-프로판오일)〕-비스-4-메틸-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 131]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(2-벤질-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1'-디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(2-벤질-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 사용하여, 1,1'-술피닐티오)-비스-(2-벤질-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 132]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(4-부탄오일)〕-비스-L프롤린을 사용하여, 1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 133]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(3-부탄오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(3-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 사용하여 1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(3-부탄오일)〕-비스-L프롤린을 얻는다.

[실시예 134]

1,1'-(술피닐티오)-비스-(2-메틸-3-프로판오일)-비스-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1-〔디티오비스 (2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-프롤린을 사용하여 1,1〔(술피닐티오)-비스-(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 135]

1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(2-페닐-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 126의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-비스-(2-페닐-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 사용하여 1,1'-(술피닐티오)-비스-(2-페닐-3- 프로판오일)-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 136]

1-〔3-〔3-(2-카르복시-1-피롤리디닐)-3-옥소프로필〕-디티오〕-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

실시예 97의 방법에서 에틸티오술피네이트 대신에 1,1'-〔(술피닐티오)-비스-(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 사용하여, 1-〔3- 〔3-(2-카르복시-1-피롤리디닐)-3-옥소프로필〕디티오〕-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린을 얻 는다.

[실시예 137]

1,1'-〔(술포닐티오)-비스-아세틸〕-비스-L-히드록시 프롤린

실시예 127의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스아세틸)-비스-L-히드록시프롤린을 사용하여 1,1'-〔(술포닐티오)-비스-아세틸-비스-L-히드록시프롤린을 얻는다.

[실시예 158]

1,1'-〔(술포닐티오〕-비스-(3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산

실시예 127의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산을 사용하여 1,1'-〔(술포닐티오)-비스-(3-프로판오일)-비스-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 139]

1,1'-〔(술포닐티오)-비스-(3-프로판오일)〕-비스-5-히드록시-L-피페콜산

실시예 127의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-5-히드록시-L-피페콜산을 사용하여, 1,1'-〔(술포닐티오)-비스-(3-프로판오일)〕-비스-5-히드록시-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 140]

1,1'-〔(술포닐티오)-비스-(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산

실시예 127의 방법에서 1,1'-〔디티티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린 대신에 1,1'-〔디티오비스(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산을 사용하여 1,1'-(술포닐티오)-비스(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-피페콜산을 얻는다.

[실시예 141]

1,1'-〔(술포닐티오)-비스(2-벤질-4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 127의 방법에서 1,1'-〔디티오비스(3-프로판오일)〕-비스-L-프롤릴 대신에 1, 1'-(디티오비스(2-벤질-4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 사용하여 1,1'-〔(술포닐티오)-비스-(2-벤질-4-부탄오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 142]

3-아세틸티오-2-페닐프로판산

실시예 25의 방법에서 메타아크릴산 대신에 2-페닐아크릴산을 사용하면 3-아세틸티오-2-페닐프로판산을 얻는다.

1-(3-아세틸티오-2-페닐프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

실시예 28의 방법에서 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 대신에 3-아세틸티오-2-페닐프로판산을 사용하여, 1-(3-아세틸티오-2-페닐프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다.

[실시예 143]

1-(3-메르캅토-2-페닐프로로판오일)-L-프롤린

실시예 29의 방법에서 1-(3-아세틸티오-2-에틸프로판오일-L-프롤린-t-부틸에스테르 대신에 1-(3-아세틸티오-2-페닐프세판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르를 사용하여 1-(3-아세틸티오-2- 페닐프로판오일)-L-프롤린을 얻고 이 생성물을 실시예 34에서처럼 가암모니아분해시켜 1-(3-메르캅톤-2-페닐프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 144]

1-〔3-(아세틸티오)-DL-프로판오일〕 피페콜산

피페콜산(6.5g)를 200㎖ 디메틸아세트아미드에 현탁시키고, 23°에서 3-아세틸티오프로판오일 클로라이드(8.3g)을 이 현탁액에 적가한다. 맑은 용액이 생기고 온도가 28°로 올라간다. 이 맑은 용액에 N-메틸-모르풀린(10.1g)을 가한다.

즉시 침전이 생기고 온도가 34°로 올라간다.

맑은 용액이 생길때까지 혼합물을 증기욕에서 1시간 가열한다.

즉시 냉각하고, 침전된 고체를 여과시키면 5.1g의 1-〔3-(아세틸티오)-DL-프로판오일〕 피페콜산, 융점 190-200°을 얻는다. 용매를 제거하고 점성의 잔사를 이소프로필 에테르 연화시켜 7.8g의 생성물, 융점 98-101°을 얻는다. 아세톤-헥산으로 재결정하여 융점이 일정한 고체, 융점 : 102-104° ; Rf 0.72〔실리카겔, 벤젠, 초산(7 : 2)〕를 얻는다.

[실시예 145]

DL-1-(3-메르캅토프로판오일) 피페콜산

12㎖의 농수산화 암모늄을 질소존재하에 10°에서 15분간 교반하고, 이어 고체 1-〔3-(아세틸티오)-DL-프로판오일〕-피페콜산(6.6g)을 5-10°에서 가한다. 2-3분후에 맑은 용액이 생긴다. 빙욕을 제거하고 용액을 실온에서 질소존재하에 45분간 교반한다. 용액을 20%염산(냉각하면서)으로 강 산성으로 해준 후 침전된 기름을 에틸아세테이트 150㎖번씩으로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 용매를 제거하여 6.0g의 DL-1-(3-메르캅토프로판오일)피페콜산, Rf 0.77〔실리카겔 벤젠, 초산(7 : 1)〕을 얻는다.

[실시예 146]

1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-피페콜산

실시예 144의 방법에서 DL-피페콜산대신에 L-피페콜산을 사용하고 그 생성물을 실시예 145의 방법을 거치게 하여 각각 1-〔3-(아세틸티오)프로판오일〕-L-피페콜산과 1-(3-메르캅토프로판오일)-L피페콜산, Rf 0.80〔실리카겔, 벤젠, 초산(7 : 1)〕,

-51.5(C,1.0 무수에탄올)을 얻는다.

[실시예 147]

1-〔3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일-DL-피페콜산

6.5g(0.05m)의 피페콜산을 디메틸아세트아미드 200mg에 현탁시키고, 9.0g(0.05m)의 3-아세틸티오-2-메틸 프로판오일 클로라이드를 적가한다. 온도는 29°로 올라가고 맑은 용액이 생긴다. 그다음 10.1g의 N-메틸모트폴린을 한꺼번에 가하면 온도가 34°로 올라간다. 혼합물을 맑은 용액이 생길때까지 증기욕에서 한시간동안 가열한다. 이것을 실온에서 밤새 방치시키고 침전하는 고체를 여과하여 6.1g, 융점 203- 204°를 얻는다. 용매를 제거시키고 점성의 잔사에 물과 20% 염산을 가해간다. 황색의 기름을 에틸아세테이트 150㎖씩으로 3번 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시켜 14g의 1-〔3-(아세틸티오)-2-메틸-프로판오일-DL-피페콜산을 점성의 기름상태로 얻는다.

[실시예 148]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-DL-피페콜산

수산화암모늄 수용액(30㎖ 물과 20㎖의 농수산화암모늄)을 질소존재하 10°에서 15분간 교반한다. 이것을 13.0g(0.05㎖)의 1-〔3-(아세틸티오)-2-메틸프로판오일〕-DL-피페콜산에 가하고 그결과 생기는 용액을 질소존재하에서 10분간 교반한다; 그 다음 실온에서 50분간 교반한다. 이것을 물과 20% 염산으로 처리하고 황색기름을 에틸아세테이트 150㎖으로 3번 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘에서 건조시켜 11.1g의 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-DL-피페콜산의 점성의 기름을 얻는다. Rf 0.62〔실리카겔, 벤젠, 초산(7:2)〕

[실시예 149]

3-〔(4-메톡시페닐)메틸티오〕-2-메틸프로판산

P-메톡시-α-톨루엔티올(15.4g, 0.1mol)을 메 타아크릴산(8.6g, 0.1mol)을 50㎖ 2N-수산화나트 륨에 녹인 용액에 가한다. 혼합물을 증기욕에서 3시간 가열하고 2시간 환류시킨 후 냉가시킨다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 수층을 농염산으로 산성화시켜 디클로로메탄으로 추출한다.

산성 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 진공증발시킨다. 그 결과 생기는 반고체를 50㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, 50㎖의 헥산으로 희석시키고 냉각시킨다. 백색결정성 고체, 융점 74-82°(5.5g)인 3-〔(4-메톡시페닐)메틸티오〕-2-메틸프로판산을 얻는다.

[실시예 150]

1-〔3-(4-메톡시페닐)메틸티오〕-2-메틸프로판오일-L-프롤린-t-부틸에스테르

3-〔(4-메톡시페닐〕메틸티오〕-2-메틸프로판산(3.6g, 0.015mol〕, L-프롤린-t-부틸에스테르(2.6g, 0.015mol〕 및 디시클로헥실 카르보디이미드(3.1g, 0.015,mol〕을 50㎖ 디클로로메탄에 용해시키고 0℃ 에서 30분간 교반한다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 밤새(16시간) 교반한다. 그결과 생기는 현탁액을 여과하고 여액을 5% 산성 황산칼륨므로 세척하고 중탄산나트륨과 브라인으로 포화시키고 황산마그네슘에서 건조시키고 진공 증발시킨다. 그 결과 생기는 맑은 기름을 250㎖ 실리카겔칼럼에 넣고 20%에틸아세테이트/헥산을 용출액(eluant)으로 사용하여 크로마토그라피한다. 주 분별물(Rf=0.70, 실리카겔, 에틸아세테이트)을 증발시켜 5.5g(93%)의 1-〔3-(4-메톡시페닐)메틸티오〕-2-메틸프로판오일-L-프롤린-t-부틸에스테르의 많은 기름을 얻는다. Rf=0.70(실리카겔, 에틸아세테이트) : Rf=0.60(실리카겔, 에테르)

[실시예 151]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린 실시예 150의 에스테르(1.2g, 0.003mol), 아니솔(5㎖)와 트리플루오로 메탄술폰산(0.5㎖)를 질소존재하에 20㎖ 트리플루오로 초산에 용해시키고, 그 결과 생기는 적색용액을 실온에서 1시간 방치시킨다. 그 용액을 진공 증발시키면 적색 잔사가 생기는데 이것을 에틸아세테이트에 용해시키고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 헥산으로 여러번 연화하고 여분의 헥산을 증발시킨다; 기름상태의 잔사는 0.4g이다. 이 물질의 일부(180mg)을 벤젠/초산 75 : 25를 용출액으로 사용하여 2nm의 실리카겔 판에서 PLC(preparative thin-layer chromatography)한다. 주 니트로푸루시드-양성밴드(Rf=0.40)를 회수하여, 135mg의 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린의 기름을 얻는다. TLC 에 벤젠/초산 75 : 25(Rf=0.40)과 클로로포름/메탄올/초산 50 : 40 : 10(Rf=0.62)을 사용한다.

[실시예 152]

1-(3-메르캅토-2-D-디메틸프로판오일〕-L-프롤린

아르곤 존재하에 1-〔3-(아세틸티오)-2-D-메틸프로판오일]-L-프롤린(10.0g)을 10°에서 물 (150㎖)에 슬러리 상으로 혼합한다. 이 혼합물에 5N-수산화나트륨을 가하고 용액의 pH를 13으로 1.5시간 유지시킨다. 1.5시간후면 수산화나트륨의 흡수가 끝나는데, 용액을 농황산을 써서 산성화시켜 pH 2.0 으로 한다.

수용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 (3×50㎖)결합된 메틸렌 클로라이드 부분을 기름으로 농축 한다. 농축물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 여과시키고 여액을 헥산(30㎖)으로 희석시킨다. 추가량의 헥산을 1/2시간후에 가하고 그 혼합물을 10°까지 1시간동안 냉각시킨다.

결정을 여과하고 헥산으로 세척(2×25㎖)하고 무게가 일정하게 될때까지 건조시켜 1-(3-메르캅토-2-D-메틸프로판오일)-L-프로린의 백색결정, 6.26g, 융점 100-102°을 얻는다.

[실시예 153]

1-〔3-토실옥시-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

실시예 29b의 방법에서 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 클로라이드 대신에 3-토실옥시-2-메틸프로판산클로라이드를 사용하여 1-〔3-토실옥시-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 154]

1-(3-아세틸티오-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

1-〔3-토실옥시-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린(3.5g)을 티올초산(1.14g) 및 트리에틸아민(3.5㎖)을 메틸아세테이트(20㎖)에 녹인 용액에 가한다. 용액을 50°로 3시간 유지시키고, 냉각하고 에틸아세테이트(100㎖)로 희석하고, 희염산으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 진공농축 건조시킨다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고 디시클로헥실아민을 가한다. 결정성 침전을 이소프로판올로 재결정시키면 1-〔3-아세틸티오-2-D-메틸-프로판오일〕-L-프롤린, 디시클로헥실아민염, 융점 187-188°

-67°(Cl. 4, EtOH〕을 얻는다.

이염을 유리산, 융점 83-85°(만일 결정용액에 고융점 물질이 접종되면 m.p.104-105°의 유질동상(類質同像)체 가 생김으로 전환시킨다.

[실시예 155]

1-(3-메로캅토프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

1.71g(10mmdes)의 프롤린-t-부틸에스테르와 1.35g(10mmoles)의 1-히드록시 벤조트리아졸 수화물을 20㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹여 0-5°에서 교반한 용액에 2.06g(10mmole)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 가한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 1.06g(10mmoles)의 3-메르캅토 프로판산을 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 것을 가한다. 혼합물을 0-5에서 1시간동안 교반하고 실온에서 밤새 교반한다.

침전된 N,N'-디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 진공 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해 시키고 중탄산나트륨 수용액으로 완전히 세척하고 건조시키고 진공 농축시켜 2.5g의 기름을 얻는다.

기름을 1:1 에틸아세테이트-헥산에 용해시키고 실리카겔컬럼(100g)을 통과시킨다. 1:1 에틸아세테이트-헥산으로 용출시켜 1.40g(54%)의 1-(3-메르캅토프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르의 기름을 얻고 이것을 방치시켜 결정화 한다. 에테르-헥산으로 재결정하여 0.9g의 무색 결정성 고체 융점 55-60°(실시예 17의 화합물과 동일)을 얻는다.

[실시예 156]

1-(3-메르캅토프로판오일〕-L-프롤린

75mg(0.27mmole)의 1-〔3-〔〔에틸아미노)카르보닐〕티오〕프로판오일〕-L-프롤린을 각각 1㎖ 농수산화 암모늄과 물에 놓인 용액을 아르곤 존재하에 18시간동안 실온에서 방치시킨다. 용액을 소량의 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 수층을 냉농염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 모아 건조시키고 진공 농축시켜 실시예 18의 생성물과 동일한 화합물을 얻는다. TLC(실리카겔 : 벤젠 :초산 7:3〕 Rf 0.4

[실시예 157]

메타아크릴로일-L-프롤린

L-프롤린(23.0g, 0.2mol)을 100㎖ 물에 용해시키고 빙욕에서 교반한다. 메타아크릴로일 클로라이드 ,(19.6㎖, 0.2mole)을 25㎖ 메틸이소부틸 케톤에 녹인 용액을 3시간에 걸쳐 적가한다. 수산화나트륨 용액(2N)을 가함과 동시에 반응혼합물의 pH를 7.0로 유지시킨다. 산클로라이드 첨가후 4시간동안 염기를 첨가한다. 반응혼합물을 농염산을 써서 pH로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한다. 수층을 산성화시켜 pH 2.5로 하고 에틸아세테이트로 완전히 추출한다. 산성 추출물을 염수로 추출하고 황산마고네슘에서 건조시킨다. 에틸아세테이트 용액을 디시클로헥실아민(40㎖)로 처리하고 밤새 냉각시킨다. 그 결과 생기는 백색 침전을 여과 건조시켜 299(39%)의 백색고체, 융점 202-210°를 얻는다. 고체를 1.5리터의 3:1 아세토니트릴/이소프로판올로 결정화시켜 19.7g의 메타아크릴로일-L-프롤린(디시클로헥실아민염은 백색의 미세한 침상), 융점 202-210°을 얻는다.

이 염을 물/에틸아세테이트에 용해시키고 그 혼합물을 농염산으로 산성화시킨다. 그 결과 생기는 현탁액을 여과하여 미세한 백색침전을 제거하고 미세한 백색침전을 에틸아세테이트로 잘 세척한다. 여과액을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트로 철저히 추출한다. 추출물을 함수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시키면 고화(固化)하는 맑은 기름을 얻는다. 에틸아세테이트/헥산으로 결정화시키면 7.5g(83%)의 메타아크릴로일-L-프롤린이 백색결정성 고체, 융점 89-93°을 얻는다. 분석용 시료는 재 결정시켜 얻는다. 융점 85-98°

[실시예 158]

1-(3-아세틸티오-2-D-메틸프로판오일)-L-프롤린

메타아크릴로일-L-프롤린(183mg, 0.001mol)을 티올초산(0.5㎖)에 용해시키고 16시간동안 실온에서 방치시킨다. 용액을 진공 증발시키면 황색 잔사가 생긴다. PLC처리(preparative thin layer chromatography), (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/초산 90:5:5)를 하면 맑은 기름(240mg)이 주 분별물로 분리된다. PLC (디클로로메탄/메탄올/초산 90:5:5) 처리를 하면 이 물질이 실시예 29B의 생성물(Rf=0.95)과 같은 1-(3-아세틸티오-2-DL-메틸프로판오일)-L-프롤린, 벤초산 75: 25) Rf=20.38이라는 것을 알 수 있다.

이 기름을 3㎖ 아세토니트릴에서 용해시키고 염기성이 될때까지 디시클로헥실아민으로 처리하고, 냉 각시킨다. 백색의 결정성고체(106mg) 융점 175-181°를 모은다. 이소프로판올로 결정화시켜 실시예 29A의 생성물과 같은 1-(3-아세틸티오-2-D-메틸프로판오일)-L-프롤린, 디시클로헥실 아민염, 융점 187-188°을 얻는다.

[실시예 159]

1-〔디티오비스-(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린

실시예 29B의 방법에서 3-아세틸티오-2-메틸프로판산 대신에 3,3'-디티오비스-2-메틸프로판산을 사용하여, 1-〔디티오비스-(2-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 얻는다.

[실시예 160]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린 아연가루(10.0g)을 실시예 159의 생성물(5.0g)을100㎖ 1.0N황산에 용해시킨 슬러리에 가하고 그 혼 합물을 질소하에 18°에서 4시간 교반한다. 용액을 여과하고, 아연을 물(20㎖)로 세척하고 여액을 모아 메틸렌 클로라이드 75㎖으로 3회 추출한다. 메틸린 클로라이드 세척액을 물(25㎖)로 다시 추출하고 유기 용액을 농축시켜 기름을 얻는다. 이 기름을 에틸아세테이트(20㎖)에 용해시키고 여과한다. 헥산(15㎖)를 여과액에 가하고 그 혼합물을 15분간 교반한다. 그후 주가량의 헥산(30㎖)을 가하고 용액을 5°로 1시간동안 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 헥산 10㎖씩 2회 세척하고 건조시켜 4.17g의 백색결정, 1- (3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린TLC, Rf=0.60(용매 계 : 벤젠/초산 75:25을 얻는다.

[실시예 161]

3-벤질티오-2-메틸프로판산

실시예 149의 방법에서 P-메톡시-α-톨루엔티hf 대신에 α-톨루엔티올을 사용하여, 3-벤질티오-2 메틸프로판산을 얻는다.

[실시예 162]

1-〔3-(벤질티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린-t-부틸에스테르

실시예 150의 방법에서 3-〔(4-메톡시페닐)메틸티오〕-2-메틸-프로판산대신에 3-벤질티오-2-메틸 프로판산을 사용하여, 1-〔3-(벤질티오)-2-에틸프로판오일〕-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다.

[실시예 163]

1-〔3-(벤질티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

1-〔3-(벤질티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린-t-부틸에스테르(7.8g)을 아니솔(55㎖)과 트리 플루오로초산(110㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 방치한후, 용매를 진공제거하고, 잔사를 에테르에 용해시키고 포화염화나트륨으로 여러번 세척하고 황산마그네슘에서 건존시키고 진공증발 건조시켜 1-〔3-(벤질티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다. Rf 0.5(실리카겔, 벤젠/초산 3:1〕 Rf 0.5(실리카겔, 메틸-에틸케톤/초산/피리딘/물(14:1:2:1)

[실시예 164]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린

1-〔3-(벤질티오)-2-메틸프로판오일-L-프롤린(0.1g)을 끓는 액체 암모니아(10㎖)에 현탁시키고 소실하지 않는 청색이 나타날때까지 작은 나트륨 알맹이를 교반하며 가한다. 황산암모늄 소량으로 탈색시키고 질소존재하에 암모니아를 증발시킨다. 잔사를 묽은 염산과 에틸아세테이트의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 진공농축 건조시 켜 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다. Rf 0.35(실리카겔; 벤젠/초산 3: 1), Rf 0.5(실리카겔 : 메틸-에틸케톤/초산/피리딘/물 14:1:2:1) 실시예 34의 화합물과 동일하다.

[실시예 165]

3-트리페닐메틸티오-2-메틸프로판산

3-메르캅토-2-메틸프로판산(1.2g)과 트리틸클로라이드(2.9g)를 메틸린클로라이드(50㎖)에 녹인 용액을 실온에서 2시간 방치한다. 이 혼합물을 증기욕에서 20분간 가열하고 진공증발 건조시키고 잔사를 중탄산나트륨의 포화수용액에 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수상을 산성화시켜 pH 3으로 하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 진공농축시켜 3-트리페닐메틸티오-2-메틸프로판산을 얻는다. Rf 0.8(실카리겔, 벤젠/초산 3:1)

[실시예 166]

1-(3-(트리페닐메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린-t-부틸에스테르

실시예 150의 방법에서 3-〔(4-메톡시페닐) 메틸티오〕-2-메틸프로판산 대신에 3-트리페닐메틸티오-2-메틸프로판산을 사용하여, 1-〔3-트리-페닐메틸티오〕-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린-t-부틸에스테르를 얻는다.

[실시예 167]

1-〔3-(트리페닐메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

3-트리페닐메틸티오-2-메틸프로판산(1.8g)과 N, N'-카보닐디이미다졸(0.8g)을 실온에서 교반하면

서 테트라히드로푸란(10㎖)에 용해시킨다. 20분후, 그 용액을 L-프롤린(0.6g)과 N-메틸모르폴린(1g)을 디메틸-아세트아미드(20㎖)에 녹인 혼합물에 가한다. 그 결과 생기는 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축건조시키고 잔사를 에틸아세테이트와 10%산성황산칼륨의 수용액에 용해시킨다. 유기층을 분리하고 건조한 후 진공농축 건조시켜 1-〔3-(트리페닐메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린은 얻는다. Rf=0.4(실리카겔, 벤젠/초산 3:1), Rf 1.0(실리카겔, 메틸-에틸-케톤/초산/피리딘/물 14:1:2:1)

[실시예 168]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린

1-〔3-(트리페닐메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린-t-부틸에스테르(5.0g)를 아니솔(55㎖)와 트리플루오로초산(110㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 방치한 후, 용매를 진공 제거시키고 잔사를 벤젠:초산(75:25)으로 평형시킨 실리카겔 칼럼에 넣고 동일한 용매로 용출시킨다.

Rf 0.40(TLC, 동일계를 가진 실리카겔)에 해당하는 분별물을 모으고 농축건조시켜 1-〔3-메르캅토- 2-메틸프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다. Rf 0.62(실리카겔, 클로로포름/에탄올:초산:물 50 :40:10) 실시예 34의 화합물과 동일하다.

[실시예 169]

3-(테트라히드로피란-2-일티오〕-2-메틸프로판산

3-메르캅토-2-메틸프로판산(2.4g)과 새로 증류된 2,3-디히드로-4H-피란(1.9g)을 벤젠(60㎖)에 녹인 용액에, 트리플루오로붕소에테레이트(2.8g)를 가한다. 3시간 후에, 탄산칼륨(4g)을 가하고, 혼합물을 교반하고 여과한다. 여과액을 농축 건조시켜 3-(테트라히드로피란-2-일티오)-2-메틸프로판산을 얻는다.

[실시예 170]

1-(3-(테트라히드로피란-2-일티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

실시예 167의 방법에서 3-트리페닐메틸티오-2-메틸프로판산 대신에 3-(테트라히드로피란-2-일티오)-2-메틸프로판산을 사용하여, 1-〔3-(테 트라히드로피란-2-일티오〕-2-에틸프로판오일〕-L-프롤린을 얻는다. Rf:0.8(실리카겔, 벤젠/초산 3:1; Rf:0.75(실리카겔, 메틸-에틸케톤/초산/피리딘 /물: 14:1:2:1)

[실시예 171]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

1-〔(3-(테트라히드로피란-2-일티오)-2-메틸프로판오일)〕-L-프롤린 (1g)을 메탄올(25㎖)과 농염산(25㎖)의 혼합물에 녹인 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 용매를 진공제거시켜 1-(3-메르캅토-2- 메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다. Rf:0.35(실리카겔, 벤젠/초산, 3:1), Rf 9.5(실리카겔, 메틸 에틸케톤/초산/피리딜/물 14:1:2:1)로 실시예 34의 화합물과 동일하다.

[실시예 172]

1-아세트아미도메틸티오-2-메틸프로판산

3-메르캅토-2-메틸프로판산(2.4g)과 N-히드록시 메틸아미노아미드(1.8g)을 트리플루오로초산에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 방치한다. 트리플루오로초산을 진공 제거시키고 잔사를 수산화칼륨에서 진공 건조시켜 3-아세트아미도메틸티오-3-아틸프로판산을 얻는다.

[실시예 173]

1-〔3-(아세트아미도메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린

실시예 170의 방법에서 3-(테트라히드로피란-2-일티오)-2-메틸프로판산 대신에 3-아세트아미드메틸티오-2-메틸프로판산을 사용하여, 1-〔3-(아세트아미도메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프론린을 얻는다. Rf 0.2(실리카겔; 벤젠/초산 3:1) Rf 0.3(실리카겔, 메틸에틸 케톤/초산/피리딜/물 14:1:2:1)

[실시예 174]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린 1-〔3-(아세트아미도메틸티오)-2-메틸프로판오일〕-L-프롤린 (1.4g)과 초산수온(1.93g)은 초산(25㎖)와 물(25㎖)의 혼합물에 용해시킨다.

중기욕에서 1시간 교반한 후, 황화수은(HgS)와 침전이 더 이상 생기지 않을 때까지 황화수소(H₂S)을 불어 넣는다.

혼합물을 여과하고 침전을 에탄올로 세척 하고 여과물을 농축건조시켜 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 얻는다.

Rf ; 0.35(실리카겔, 벤젠/초산 3:1); Rf:0.5(실리카겔, 메틸-에틸케톤/초산/피리딘/물 14:1:2:1)로 실시예 34의 화합물과 동일하다.

[실시예 175]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸에스테르

1.2g(10mMol)의 3-메르캅토-2-메틸프로판산과 1.7g(10mMol)의 L-프롤린-t-부틸에스테르를 25 ㎖ 디클로로메탄에 녹인 차가운 용액(5°)에 2.26g의 디시클로헥실카르보디이미드를 5㎖ 디클로로메탄에 녹인 용액을 조금씩 가한다. 실온에서 2시간 후에, 5방울의 초산을 가하고, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시키면 기름상태의 잔사가 남는다. 이 잔사를 20㎖의 석유에테르-에틸아세테이트(3:1)에 용해시키고 석유에테르-에틸 아세테이트(1:1)로 용출된 분별물에 생성물, 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸 에스테르가 함유되어 있다.

이 분별물(0.6g)을 P₂O₅에서 12시간 동안 진공건조시킨다. Rf 0.6(실리카겔, 벤젠/초산 3:1)

Rf 0.8(실리카겔, 메틸-에틸케톤/초산/피리딘/물 14:1:2:1)

[실시예 176]

1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린

실시예 18C의 방법에서 1-(3-메르캅토프로판오일-L-프롤린-t-부틸 에스테르 대신에 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판오일)-L-프롤린-t-부틸 에 스테르를 사용하며, 1-(3-메르캅토-2-메틸프로판 오일)-L-프롤린을 얻는다. Rf 0.35(실리카겔, 벤젠/초산 3:1). Rf 0.5(실리카겔, 메틸-에틸 케톤/초산/피리딘/물 14:1:2:1)로서 실시예 34의 화합물과 동일하다.

앞서의 어느 실시예에 있어서든 L체의 아미노산 대신에 DL-체를 초기물질로 사용하던 최종산물로 라세미체가 생긴다.

마찬가지로 앞서의 어느 실시예에 있어서든 L체의 아미노산 대신에 D체를 초기물질로 사용하면 최종 산물이 D체가 생긴다.

[실시예 177]

다음과 같은 성분으로부터 간간 100㎎의 1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린을 함유하고 있는 1000개의 정제(tablet)를 만든다.

1-(2-메르캅토 프로판오일〕-L-프롤린 100g

옥수수 전분 50g

젤라틴 7.5g

아비셀(미세결정성 셀루로오스) 25g

스테아르산 마그네슘 2.5g

1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린과 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합한다. 혼합물을 건조시켜 빻아서 미세한 분말로 한다. 아비셀을 과립과 혼합하고 그 다음 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 이것을 정제로 압축하여 각각 활성성분 100mg을 함유하는 1000개의 정제로 만든다.

[실시예 178]

실시예 177에서 1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린 대신에 100g의 1-(3-메르캅토-2-D-메틸 프로판오일)-L-프롤린을 사용하여, 각각 100mg의 1-(3-메르캅토-2-D-메틸프로판오일)-L-프롤린을 함유하는 1000개의 정제를 만든다.

[실시예 179]

다음과 같은 성분으로부터 각각 200mg의 1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린을 함유하는 1000개의 정제를 만든다.

1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린 200g

젖당 100g

아비셀 150g

옥수수전분 50g

스테아르산 마그네슘 5g

1-(2-메르캅토아세틸)-L-프롤린, 젖당 및 아비셀을 혼합하고, 그 다음 옥수수전분과 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 가한다. 건조한 혼합물을 정제압축기에서 압축시켜 각각 활성성분 200mg을 함유하는 505mg정제 1000개를 만든다. 정제를 색소로서 황색 #6을 함유하는 진홍색을 가진 메토셀 E15 Methocel 15)(메틸 셀루로오스)용액으로 제피한다.

[실시예 180]

각각 250mg의 1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린을 함유하는 두조각의 #1젤라틴 캡슐을 다음 성분의 혼합물로 채운다.

1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린 250mg

스테아르산마그네슘 7mg

젖당 193mg

[실시예 181]

다음과 같이 주사용 용액을 만든다.

1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린 500mg

메틸 파라벤 5g

프로필 파라벤 1g

수산화 나트륨 25g

주사용 증류수 적당량 5ℓ

활성성분, 방부제와 염화 나트륨을 3ℓ의 주사용 증류수에 용해시키고 용적을 5ℓ로 한다.

멸균된 여과기로 용액을 여과하고 무균적으로 미리 살균된 바이알에 충진하고 미리 멸균된 고무 마개로 밀봉한다. 각 바이알은 주사용 용액 ㎖당 활성성분 100mg의 농도로서 5㎖ 용액을 함유하고 있다.

[실시예 182]

실시예 173에서 1-(2-메르캅토프로판오일)-L-프롤린대신에 100g의 1,1-〔디티오비스(2-D-메틸-3-프로판오일)〕-비스-2-L-메틸-3-프로판오일)〕-비스-L-프롤린을 함유하는 정제 1000정을 만든다.

실시예의 성분들을, 각각 실시예 177, 179, 180 또는 181의 활성성분 대신 사용하여 유사하게 이들을 제제화 시킬 수 있다.

Claims (1)

1. 구조식(Ⅱ〕의 하합물을 구조식(Ⅲ〕의 산 또는 그의 화학적 등가물로 아실화시키는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ〕의 화합물 및 그의 염기성의 제조방법.

   

   상기식에서, R은 히드록시, NH₂또는 저급알콕시이며;

   R₁및 R₄는 각기 수소, 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고; R₂는 수소, 저급알킬, 페닐, 페닐치 환분이 할로, 저급알킬 또는 저급알콕시인 페닐, 페닐-저급알킬, 디페닐-저급알킬, 트리페닐-저급알킬, 저급알킬티오 메틸, 페닐-저급알킬메틸, 저급알카노일아미도메틸.

   

   R₆-S- 또는 R₇이고; R₃는 수소, 히드록시, 또는 저급알킬이고; R₅는 저급알킬, 페닐 또는 페닐저급 알킬이고 ; R₆는 저급알킬, 페닐 페닐 치환분이 할로, 저급알킬 또는 저급알콕시, 히드록시-저급알킬 또는 아미노 (카르복시) 저급알킬인 치환된 페닐이고,

   

   M은 0 또는 S ; m은 1, 2 또는 3이고: n 및 P는 각기 0,1 또는 2이다.