KR800000920B1 - 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR800000920B1
KR800000920B1 KR7702785A KR770002785A KR800000920B1 KR 800000920 B1 KR800000920 B1 KR 800000920B1 KR 7702785 A KR7702785 A KR 7702785A KR 770002785 A KR770002785 A KR 770002785A KR 800000920 B1 KR800000920 B1 KR 800000920B1
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acid
acetylthio
propanoyl
acetylthiomethyl
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KR7702785A
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에인젤 온데리 미겔
리이 와이즌보온 프랭크
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죠오지 제이 코에서
이이 아아르 스퀴부 앤드 산즈 인코포레이팃드
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Description

아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)을 갖는 아미노산의 치환된 아실유도체 및 그의 염류의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, R1은 하이드록시 혹은 저급 알콕시 ;
R2는 수소, 저급 알킬 혹은 저급 알칸오일 ;
R3는 수소 혹은 저급 알킬 ;
R4는 수소, 저급 알칸오일, 벤조일 혹은
Figure kpo00002
A는 수소, 저급 알킬 혹은 하이드록시-저급 알킬렌 ;
B는 수소, 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬렌, 하이드록시-즈급 알킬렌, 하이드록시페닐-저급 알킬렌, 아미노-저급 알킬렌, 구아니디노-저급 알킬렌, 멀캡토-저급 알킬렌, 저급 알킬-멀캡토-저급 알킬렌, 이미다졸릴-저급 알킬렌, 인들린-저급 알킬렌, 카바모일-저급 알킬렌 혹은 카복시-저급 알킬렌 ;
또는 A와 B는 결합시 질소와 탄소에 연결되어 탄소와 질소와 함께 5 또는 6원자의 환을 구성하는 (CH2)p다리를 형성하며, 이때 1개의 탄소는 하이드록시기를 함유할 수도 있으며 ;
X는 산소 혹은 황 :
n은 0 혹은 1 :
m은 0,1,2,3 혹은 4 : 그리고
p는 3 혹은 4이며,
*표는 비대칭의 중심을 나타낸다.
본 발명은 넓은 관점에서 상기 일반식(I)을 갖는 아미노산의 치환된 아실 유도체를 포함한다. 치환된 아실기는 질소원자에 대한 베타 탄소상의 측쇄를 말한다. 제1 측쇄는 1개 또는 2개의 황함유기를 가지며, 제2 측쇄는 1개의 산소 또는 황 함유기를 갖는다. 그들의 특성 때문에, 일반식(I)에 의해 정의된 부류내에는 일정한 부분군이 바람직하다.
아미노산의 구조를 포함하거나 그로부터 유도된 일반식(I)로 표시되는 이 군내의 화합물로는 글리신, 알라닌, 로이신, 트레오닌, 페닐알라닌, 리신, 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 메티오닌, 세린, 시스테인, 티로신, 발린, 아스파라긴, 글루탐산, 프롤린, 하이드록시프롤린, 페닐글리신 혹은 트립토판이 광범위하게 바람직하다. 바람직한 변형으로서는, R1은 하이드록시 ; R2는 수소, 저급 알킬 혹은 저급 알칸오일(특히 수소, 메틸 혹은 아세틸) ; R3는 수소 혹은 저급 알킬(특히 수소 혹은 메틸) ; R4는 수소, 저급 알칸오일 혹은 벤조일(특히 수소 혹은 아세틸) ; X는 산소 혹은 황 ; A는 수소 ; B는 저급 알킬, 구아니디노-저급 알킬렌(특히 구아니디노프로필), 아미노-저급 알킬렌(특히 아미노-C3-C4-저급 알킬렌) 혹은 페닐-저급 알킬렌(특히 페닐메틸)이거나 ; 혹은 A와 B가 5- 또는 6-원소환(元素環)을 구성하며 ; m은 0 또는 1 ; 그리고 n은 O 또는 1인 일반식(I)의 화합물이다. 즉, 단지 하나의 알킬 치환분 R3가 있을 뿐이다.
특히 바람직한 것은 프롤린으로부터 유도되어 다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 일반식(I)의 화합물이다.
Figure kpo00003
식중, 각 기호의 의미는 상술한 바와 같다.
저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 등과 같은 메틸-헵틸의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 저급 알킬렌기도 이와같은 방법으로 1-7개의 탄소를 갖는 동류(同類)의 것을 나타낸다. 이와 마찬가지로, 저급 알콕시기는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등과 같이 산소에 결합된 동류의 것을 나타낸다. 이들 모두에서 C1-C4형태, 특히 C1및 C2형태가 바람직하다. 페닐메틸이 페닐-저급 알킬렌기로서 바람직하며, 메톡시 및 t-부톡시는 저급 알콕시기로서 바람직하다. 또한 저급 알칸오일기는 아세틸, 프로피온일, 부틸일 등과 같은 저급(7탄소까지) 지방산의 아실기이며, 아세틸이 바람직하다.
일반식(I)의 생성물 및 바람직한 부분균이 여러 가지 합성방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법으로서는, 다음 일반식(Ⅲ)의 아미노산을 일반식(Ⅳ)의 산과 함게 아실화시키되, 이때 산(Ⅳ)가 아미노산(Ⅲ)과 반응하기 전에 이 산(Ⅳ)을 미리 활성화시켜서 혼합된 무수물, 대칭 무수물, 대칭 무수물, 산염화물, 활성 에스테르, 우드워드시약 K,N,N′-카보닐-비스이미다졸, EEDQ(N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린) 등을 형성하는 공정 중의 하나에 의해 아실화반응을 진행하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00004
식중, A,B,R1,R2,R3,R4,X,m 및 n은 상술한 바와 같다.
얻어진 생성물이 에스테르일 때, 예컨대 R1이 t-부톡시일 때, 이 에스테르를 트리플로로초산 및 아니솔로 처리한 후 중탄산나트륨과 같은 염기로 다시 처리하면 이것을 유리 카르복실기로 전환시킬 수 있다. 반대로 유리산은 통상적인 공정에 의해 에스테르화 될 수 있다.
n의 값이 1인 일반식(Ⅳ)의 산은 여러 가지 공정에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 다음 일반식(V)의 치환된 아크릴산에 티올초산을 가하는 방법이다.
Figure kpo00005
n의 값이 0일 때에는, 일반식(Ⅳ)의 산은 다음 일반식(Ⅵ)의 α-할로 유도체를 티올초산이나 티오벤조산과 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)의 산을 생성시키는 방법으로 합성된다.
Figure kpo00006
식중, R6는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이나 페닐이다. n의 값이 0인 일반식(I)의 화합물을 합성하는 또 다른 공정으로서는 일반식(Ⅲ)의 아미노산을 일반식(Ⅵ)의 산과 함께 아실화하고 티올초산이나 티오벤조산으로 치환하는 방법도 있다.
R4가
Figure kpo00007
일 때, 일반식(I)의 디설파이드는 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 예컨대 요오드의 알코올 용액과 함께 산화시켜 얻는다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅳ)의 산을 제조하는 또 다른 방법은 다음 일반식(Ⅸ)나 일반식(X)의 할로 유도체를 티올초산이나 P-메톡시벤질메르캅탄과 반응시켜서, R5가 저급 알칸오일, 예를들면 아세틸이나
Figure kpo00009
인 다음 일반식(XI)이나 일반식(XⅡ)의 화합물을 각각 얻는 방법이다.
Figure kpo00010
산(XI)나 (XⅡ)를 아미노산(Ⅲ)에 결합시킨 후, 예컨대 농축 암모니아 등으로 저급 알칸오일기를 가암모니아 분해하여 제거하고, 또한 예컨대 트리플로로메탄설폰산 등으로
Figure kpo00011
기를 가산분해(加酸分解)하여 제거한다.
또한 본 발명에는 X가 황일 경우 2개의 황원자가 디티올란환(環)에서 결합하는 분자내 디설파이드가 포함된다. 이것은 다음 일반식(XⅢ)을 갖는다.
Figure kpo00012
식중, R1, A 및 B는 상술한 바와 같다.
이러한 화합물은 상술한 바와 같이 아미노산(Ⅲ)을 1,2-디티올란-4-카르복실산과 함께 아실화시켜 제조한다.
일반식(I)의 생성물은 2개나 3개의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 이 탄소원자들은 일반식(I)에서 *표로 표시되어 있다. 따라서 화합물은 부분 입체 이성질체형 또는 그의 라세미 혼합물로 존재한다. 이 화합물들은 모두 본 발명의 범주내에 속한다. 상술한 바와 같은 합성은 출발물질로서 라세미체나 에난티오머(enantiomer)를 사용할 수 있다. 라세미 출발물질이 합성공정에 사용될 때, 생성물에서의 입체 이성질체는 통상적인 크로마토그라피나 분별 결정법으로 분리될 수 있다. 일반적으로, 아미노산의 탄소에 관한 L-이성질체는 바람직한 이성질체형을 이룬다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 무기 및 유기염기와 반응하여 염기성염을 형성한다. 이러한 염으로서는 암모니움염, 바람직하기로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알카리토금속염, 유기염기와 결합된 염(예를들면, 디사이클로헥실아민염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 아르기닌이나 리신 등과 같은 아미노산과 결합한 염)이 있다. 예를들어 생성물을 단리하거나 정제하는데 있어서는, 기타 염도 이용할 수는 있으나, 비독성이며 생리학적으로 수용가능한 염이 가장 바람직하다.
이러한 염을 형성할 때에는, 바람직한 양이온을 제공하는 적당한 염기의 1당량 또는 그 이상의 당량과 유리산 형태의 생성물을 염이 용해되지 않는 용매나 매질내에서 혹은 물에서 서로 반응시키고, 물을 냉동 건조로 제조하는 통상적인 방법을 이용한다. 염을 수소형태의 양이온 교환수지 〔예를들면 폴리스티렌 설폰산 수지-도웩스(Dowex) 50, 마이크스(Mikes)저, 래보러토리 핸드북 오브 크로마토그래픽 메소드(Laboratory Handbook of Chromatographic Methods), 반노스트랜드(Van Nostrand) 간행, 1961년, 256페이지 참조〕와 같은 불용성산이나 수용성산과 함께 중성화하고, 그후 예를들면 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등과 같은 유기용매로 추출하면, 유리산 형태를 얻을 수 있으며 원한다면 다른 염도 생성할 수 있다.
또 다른 실험적 방법에 대하여서는, 본 발명을 바람직하게 나타내주는 실시예에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 데카펩타이드 안지오텐실 I이 안지오텐실 Ⅱ로 전환되는 것을 억제하므로, 고혈압을 유발시키는 안지오텐신을 감소시키거나 경감시키는데 유용하다. 효소 레닌이 혈장 슈도글로부린인 안지오텐시노겐에 작용하여 안지오텐신 I을 생산한다. 안지오텐신 I은 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 안지오텐실 Ⅱ로 전환된다. 후자는 쥐, 개 등과 같은 포유류에 있어서 각종 고혈압의 원인물질이 되고 있는 활성 승압물질이다. 본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환효소를 억제하고 승압물질 안지오텐신 Ⅱ의 형성을 감소시키거나 제거함으로써, 안지오텐시노겐→안지오텐신 I→안지오텐신 Ⅱ와 같은 일련의 전환을 억제한다.
일반식(I)의 화합물로써 안지오텐신 전환효소를 억제하는 작용은 쿠스만(Cushman)과 청(Cheung)에 의한 공정 〔생화학, 약물학, 20, 1637(1971)〕에 따라 토기의 폐로부터 단리된 안지오텐신 전환효소 및 운동시킨 평활근 분석물 〔오키이프(E. O′keefe)외 공저, 폐더레이션 프로세스(Federation Process), 31, 511(1972)〕과 함께 시험관내에서 실험으로써 측정될 수 있는데, 상기 화합물들은 안지오텐신 I의 수축활성의 억제제로서, 또한 브라디키닌의 수축활성의 촉진제로서 강력한 작용을 할 수 있음이 이미 입증된 것이다.
일반식(I)의 화합물 1종류, 또는 이 화합물들이 결합된 화합물, 또는 생리학적으로 수용가능한 이들의 염을 함유하는 조성물을 고혈압 포유류에 투여하면 안지오텐신에 의한 고혈압을 경감시키거나 완화시킬 수 있다. 혈압을 강하시키기 위한 투여량으로서는 체중 1kg당 매일 약 5-1,000mg, 바람직하게는 체중 1kg당 매일 약 10-500mg 정도를 1일 1회, 바람직하게는 1일 2-4회에 걸쳐서 투여하는 것이 적당하다. 동물을 모델로 한 실험에 대하여서는 엔젤(S.L. Engel), 쉐퍼(T.R. Schaeffer), 워(M.H. Waugh) 및 루빈(B. Rubin)에 의해 기술된 생의학 실험학회지(Proc. Soc. Exp. Biol. Meel), 143, 483(1973)을 참조하면 유용하다.
이 물질은 경구 투여되는게 바람직하지만 피하, 근육내, 정맥내 혹은 복강내 투여같은 비경구 투여도 가능하다.
본 발명의 화합물은 정제, 잽슐 혹은 엘릭시트(elixir)와 같은 경구 투여용 조성물, 혹은 멸균용액이나 현탁액과 같은 비경구 투여용 조성물로 제제되어 혈압강하를 달성하는데 이용될 수 있다. 약 10-500mg정도의 일반식(I)의 화합물이나 이들 화합물의 혼합물 혹은 생리학적으로 수용가능한 이들의 염은 생리학적으로 수용가능한 부형제, 담체, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 등과 함께 가능한 약학적 방법에 의해 원하는 단일 약제의 형태로 혼합된다. 이 조성물이나 제제내의 활성물질의 양은 지지된 범위내의 적당한 용량을 얻을 수 있는 양이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하기로 한다.
[실시예 1]
2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산
3.36g(40밀리몰)의 티올초산을 40ml의 1N 수산화칼륨에 녹인 용액을 2-브로모메틸-3-브로모프로판산을 1N 수산화칼륨(20ml)에 녹인 용액에 적가(適加)한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진한 염산으로 산성화한 후 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조시키고 진공 상태에서 농축한다. 이것을 초산에틸 및 10% 칼륨 비설패이트 사이에 분배시키면 잔류물이 디사이클로헥실암모늄 염(융점 116-118℃)으로 전환되고, 염은 유리산, 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산으로 전환된다.
[실시예 2]
1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르
L-프롤린-3급 부틸 에스테르(1.71g), 하이드록시벤조트리아졸(1.35g) 및 디사이클로헥실카르보디이미드(2.06g)를 빙욕에서 냉각된 디클로로메탄(15ml)에 녹인 용액에 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산(2.36g)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 디사이클로헥실우레아를 여과해 버리고 여과액을 세척하여 중성화한다. 유기층을 건조하고 진공으로 농축 건조하여 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일-L-프롤린-3급 에스테르를 중유(3.7g)로써 얻었다.
Rf: 0.7(실리카겔-벤젠, 초산 7:1)
[실시예 3]
1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린
A) 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르(2.7g)를 트리플로우오로초산 및 아니솔의 혼합물에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 방치한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 용해시킨다. 이 수용액을 초산에틸로 추출하고 진한 염산으로 산성화한 후, 초산에틸로 재추출한다. 이 두 번째 유기층을 건조시키고 진공에서 농축 건조한다. 잔류물을 벤젠-초산(7:1)의 혼합물과 함께 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피를 행한다. 원하는 물질을 함유하는 분별물을 한데 모아서 농축건조하면 1-〔(2-아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린을 기름(1.3g)의 형태로 얻는다.
Rf: 0.3(실리카겔 : 벤젠-초산 75:25)
B) L-프롤린(1.44g) 및 탄산나트륨(2.7g)을 빙욕에서 물에 녹인 용액에, 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로판산 클로라이드 〔3.9g ; 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로판산 및 티오닐 클로라이드로부터 제조됨〕를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 맹렬히 교반한다. 초산에틸로 추출한 후, 수성층을 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 농축건조한다. 이때의 잔류물인 1-〔(2-아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로파노일〕-L-프롤린을 상기(A) 공정과 같이 크로마토그라피한다.
[실시예 4]
1-(2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린
1-〔(2-아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로파노일〕-L-프롤린(1.2g)을 아르곤 분위기하에서 물(12ml)과 농암모니아(12ml)의 혼합물에 용해시킨다. 20분 후에, 이 혼합물을 농염산으로 산성화한다. 결정성 침전물인 1-(2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린을 여과하고 건조하면 이 화합물이 0.63g 얻어진다. (융점 : 138°-140℃)
[실시예 5]
2,3-(디아세틸티오) 프로판산
실시예 1의 공정에서 2-브로모메틸-3-브로모프로판산 대신에 2,3-디브로모프로판산을 사용하면 2,3-디아세틸티오) 프로판산이 기름형태로 얻어진다.
Rf: 0.4(실리카겔 : 벤젠-초산 7:1)
[실시예 6]
1-〔2,3-(디아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르
실시예 2의 공정에서 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산 대신 2,3-(디아세틸티오) 프로판산을 사용하면 1-〔2,3-(디아세틸티오)프로파노일〕-L-프롤린 3급 부틸 에스테르가 기름 형태로 얻어진다.
Rf: 0.5(실리카겔 : 클로로포름-메탄 98:2)
[실시예 7]
1-〔2,3-(디아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린
실시예 3A의 공정에서 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르 대신 1-〔2,3-(디아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르를 사용하면 1-〔2,3-(디아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
Rf: 0.45(실리카겔 : 벤젠 : 초산, 75-25)
[실시예 8]
1-〔2,3디멀캡토프로파노일〕-L-프롤린
실시예 4의 공정에서 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로파노일〕-L-프롤린 대신 1-〔2,3-(디아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린을 사용하면 1-〔2,3-디멀캡토프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다. 이 생성물은 반응 혼합물을 산성화한 후에 초산에틸로 추출하여 기름형태로 단리한다.
Rf: 0.43(실리카겔-지사약 없음-벤젠 : 초산 75:25)
[실시예 9]
2-브로모-3-(4-메톡시벤질멀캡토) 프로판산
이주미야(N. Izumiya)에 의해 기술된 공정(케미칼 앱스트랙트, 47, 3236 참조)에서, S-벤질시스테인 대신 3-(4-메톡시벤질) 시스테인을 사용하면 2-브로모-3-(4-메톡시벤질멀캡토) 프로판산이 얻어진다.
[실시예 10]
3-(4-메톡시벤질멀캡토)-2-(메틸티오) 프로판산
2-브로모-3-(4-메톡시멘질멀캡토) 프로판산(15g), 메틸멀캡탄(3g) 및 수산화나트륨(4.6g)을 95% 에탄올(25ml)에 녹인 용액을 12시간 환류한다. 나트륨 브로마이드를 여과해 버리고 여과액을 진공에서 농축건조한다. 잔류물을 물에 녹여 농염산으로 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 농축건조시키면 3-(4-메톡시벤질멀캡토)2-(메틸티오) 프로판산이 얻어진다.
[실시예 11]
1-[3-(4-메톡시벤질멀캡토)-2-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르
실시예 2의 공정에서 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로판산 대신 3-(4-메톡시벤질멀캡토)-2-(메틸티오) 프로판산을 사용하면 1-〔3-(4-메톡시벤질멀캡토)-2-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르가 얻어진다.
[실시예 12]
1-〔3-멀캡토-(2-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린
실시예 11의 생성물(0.5g)을 빙욕내 아르곤 분위기하에서 디클로메탄(2ml)과 아니솔의 혼합물에 용해시킨다. 토리플로우오로메탄설폰산(1g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물과 초산에틸 사이에 분배시킨다. 유기층을 6번 물로 세척하고 건조시킨 후, 진공에서 농축 건조시키면 1-〔3-멀캡토-(2-메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 13]
에틸-2-메틸티오메틸아크릴레이트
메틸멀캡탄(4.8g) 및 나트륨(2.3g)을 무수 에탄올(75ml)에 녹인 용액을, 에틸-2-브로모메틸아크릴레이트(19.3g)을 에탄올(25ml)에 녹인 용액에 적가한다. 2시간 후에, 물(400ml)로 희석하고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 농축건조시키면 에틸-2-메틸티오메틸아크릴레이트가 얻어진다.
[실시예 14]
(2-메틸티오메틸) 아크릴산
에틸-2-메틸티오아크릴레이트(5g)를 10% 황산(100ml)과 함계 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 이것은 냉각시킨 후 액체상을 초산에틸로 추출하면 (2-메틸티오메틸) 아크릴산이 얻어진다.
[실시예 15]
3-(아세틸티오)-2-(메틸티오메틸) 프로판산
2-(메틸티오메틸) 아크릴산(5.5g)과 티올초산(5ml)의 혼합물을 nmr내에서 비닐 양성자 흡수가 사라질 때까지 증기욕에서 가열한다. 혼합물을 농축시켜 과량의 티올초산을 제거하면 3-(아세틸티오)-2-(메틸티오메틸) 프로판산이 얻어진다.
[실시예 16]
1-〔3-(아세틸티오)-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린
L-프폴린(1.44g) 및 탄산나트륨(2.7g)을 빙욕에서 물(25ml)에 녹인 용액에 3-(아세틸티오)-2-(메틸티오메틸) 프로판산 클로라이드 〔3.6g ; 티오닐 클로라이드와 실시예 15의 산으로부터 제조됨〕을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 맹렬히 교반한다. 초산에틸로 추출한 후, 수성층을 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 진공에서 농축 건조하면 1-〔3-(아세틸티오)-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 17]
1-〔3-멀캡토-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린
실시예 16의 생성물(1.2g)을 아르곤 분위기하에서 물과 농암모니아의 혼합물에 용해시킨다. 20분 후에, 반응 혼합물을 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조시키고 농축 건조하면 1-〔3-멜캡토-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 18]
2-아세톡시메틸-3-(아세틸티오) 프로판산
A) 실시예 15의 공정에서 2-(메틸티오메틸) 아크릴산 대신 2-(아세톡시메틸) 아크릴산 〔미국 유기화학지(J. Org. Chem), 28, 2835(1963) 참조]을 사용하면 2-아세톡시메틸-3-(아세틸티오) 프로판산이 얻어진다.
B) 실시예 15의 공정에서 2-(메틸티오메틸) 아크릴산 대신 2-(하이드록시메틸) 아크릴산 〔미국 유기화학회지, 28, 2835(1963) 참조〕을 사용하고 생성물을 무수초산으로 아세틸화하면, 2-하이드록시메틸-3-(아세틸티오) 프로판산 및 2-아세톡시메틸-3-(아세틸티오) 프로판산이 얻어진다.
[실시예 19]
1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린
실시예 16의 공정에서 3-아세틸티오-2-메틸티오메틸-프로판산 대신 2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산을 사용하면 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 20]
1-(2-하이드록시-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린
실시예 19의 생성물(1.5g)을 아르곤 분위기 하에서 물(12ml)과 농암모니아(12ml)의 혼합물에 용해시킨다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 대강 건조될 때까지 농축시키고 물로 희석한 후, 용액을 수소 사이클내의 양이온 교환수지(도웩스 50)의 컬럼에 가한다. 물 용출애을 작은 부피로 농축시키고 냉동 건조시키면 1-(2-하이드록시메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 21]
2-아세틸티오메틸-5-옥소-6-메틸헵타논산
실시예 15의 공정에서 (2-메틸티오메틸) 아크릴산 대신 2-메틸렌-5-옥소-6-메틸캡탄산 〔농학지 및 생화학회지(Agr. Biol. Chem), 37, 2365, (1973) 참조〕을 사용하면 2-아세틸티오메틸-5-옥소-6-메틸헵타논산이 얻어진다.
[실시예 22]
1-〔2-(아세틸티오메틸)-5-옥소-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르
실시예 2의 공정에서 2-(아세틸티오메틸)-3-아세틸티오프로판산 대신 2-아세틸티오메틸-5-옥소-6-메틸캡탄산을 사용하면 1-〔2-(아세틸티오메틸)-5-옥소-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르가 얻어진다.
[실시예 23]
1-〔2-(아세틸티오메틸)-5-옥소-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린
실시예 3의 공정에서 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르 대신 1-〔2-(아세틸티오메틸)-5-옥소-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린-3급 부틸 에스테르를 사용하면 1-〔2-(아세틸티오메틸)-5-옥소-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 24]
1-〔2-아세틸티오메틸)-5-하이드록시-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린
실시예 23의 생성물(1.5g)을 차가운 메탄올(10ml)에 용해시켜 나트륨 보로하이드라이드(0.12g)을 가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 농염산으로 산성화한 후, 초산에테르 추출한다. 유기층을 건조시킨 후 진공에서 농축 건조시키면 1-〔2-아세틸티오메틸)-5-하이드록시-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 25]
1-〔2-멀캡토메틸-5-하이드록시-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린
실시예 17의 공정에서 1-〔3-아세틸티오-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린 대신 1-〔2-(아세틸 티오메틸)-5-하이드록시-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린을 사용하면 1-〔2-멀캡토메틸-5-하이드록시-6-메틸헵타노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 26]
1-〔2-벤조일티오-3-메톡시부타노일〕-L-프롤린
L-프롤린(5.75g)을 빙욕에서 냉각된 1N 수산화나트륨(50ml)에 녹인 용액에 2N 수산화 나트륨(25ml) 및 2-브로모-3-메톡시부티르산 클로라이드 〔10.7g ; 2-브로모-3-메톡시부티르산 〔미국 화학회지(J. Am. Chem. Soc.), 71, 1096, (1949)〕와 티오닐 클로라이드로부터 제조됨〕를 맹렬히 교반하며 가한다. 3시간 후에, 티오벤조산(7.5g) 및 탄산칼륨(4.8g)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 농축 건조하고, 잔류물을 벤젠-초산으로 실리카겔 컬럼상에서 프로마토그라피하면 1-〔2-벤조일티오-3-메톡시부타노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 27]
1-〔2-멀캡토-3-메톡시부타노일〕-L-프롤린
실시예 17의 공정에서 1-〔3-아세틸티오-2-(메틸티오메틸) 프로타노일〕-L-프롤린 대신 1-〔2-벤조일티오-3-메톡시부타노일〕-L-프롤린을 사용하면 1-〔2-멀캡토-3-메톡시부타노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 28]
1-〔2-벤조일티오-3-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린
실시예 26의 공정에서, 2-브로모-3-메톡시부티르산 대신 2-브로모-3-(메틸티오) 프로판산(케미칼앱스트랙트, 47, 3236 참조)을 사용하면 1-〔2-벤조일티오-3-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 29]
1-〔2-멀캡토-3-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린
실시예 17의 공정에서 1-〔3-아세틸티오-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린 대신 1-〔2-벤조일티오-3-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린을 사용하면 1-〔2-멀캡토-3-(메틸티오) 프로파노일〕-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 30]
1,1-〔디티오비스 〔2-(메틸티오메틸)-3-프로파노일〕〕-비스-L-프롤린
1-〔3-멀캡토-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린(2.0g)을 0.5N 수산화나트륨 40ml에 용해시키고, 요오드의 에탄올 용액을 색깔이 황색으로 지속될 때까지 가한다. 이와 동시에 1N 수산화나트륨을 주의깊게 가해주어 pH를 5-7로 유지시킨다. 소량의 나트륨 티오설페이트로 황색을 탈색시키고 농염산으로 산성화한 후, 수성층을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조시키고 농축건조하면 1,1′-〔디티오비스〔2-(메틸티오메틸)-3-프로파노일〕〕-비스-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 31]
1,1′-〔디티오비스(2-하이드록시메틸-3-프로파노일〕-비스-L-프롤린
실시예 30의 공정에서 1-〔3-멀캡토-2-(메틸티오메틸) 프로파노일〕-L-프롤린 대신 1-(2-하이드록시메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린을 사용하면 1,1′-〔디티오비스(2-하이드록시메틸-3-프로파노일〕-비스-L-프롤린이 얻어진다.
[실시예 32]
1-〔2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일〕-피페콜산
실시예 2의 공정에서 L-프롤린-3급 부틸 에스테르 대신 피페롤산-3급 부틸 에스테르를 사용하고, 생성물을 실시예 3 및 4의 공정에 따라 처리하면 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-피페콜산-3급 부틸 에스테르, 1-[(2-아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일]피폐콜산 및 1-〔2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일〕-피페콜산이 얻어진다.
[실시예 33]
1-〔2-하이드록시메틸-3-멀캡토프로파노일〕 피페콜산
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 피페콜산을 사용하고, 생성물을 실시예 20의 공정에 따라 처리하면 1-〔2-아세틸티오메틸-3-(아세틸티오) 프로파노일〕 피페콜산 및 1-〔2-하이드록시메틸-3-멀캡토프로파노일〕 피페콜산이 얻어진다.
[실시예 34]
N-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-로이신
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 L-로이신을 사용하고, 생성물을 실시예 4의 공정에 따라 처리하면 1-〔(2-아세틸티오메틸)-3-아세틸티오프로파노일〕-L-로이신 및 1-〔(2-멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-로이신이 얻어진다.
[실시예 35]
N-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-페닐알라닌
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 L-페닐알라닌을 사용하고, 생성물을 실시예 4의 공정에 따라 처리하면 1-〔(2-아세틸티오메틸)-3-아세틸티오프로파노일〕-L-페닐알라닌 및 1-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-페닐알라닌이 얻어진다.
[실시예 36]
Nα-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-아르기닌
L-아르기닌(8.7g)을 수용성 1N 수산화나트륨(50ml)에 녹이고, 이 용액을 교반하면서 빙욕에서 냉각시킨다. 2N 수산화나트륨(25ml) 및 2-(아세틸티오메틸)-3-아세틸티오프로판산의 클로라이드(15.6g)를 그 순서로 가하고, 혼합물을 빙욕으로부터 제거하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 수성층을 수소 사이클내의 양이온 교환 컬럼(도웩스 50)에 적용시킨다. 이것을 물로 세척하여 산성물질을 용출시키고. pH 6.5의 피리딘-초산완충액으로 용출시키면, Nα-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-아르기닌이 용출된다.
[실시예 37]
Nα-〔2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일〕-L-아르기닌
실시예 36의 생성물(1g)을 물(5ml)과 농암모니아(5ml)의 혼합물에 용해시킨다. 30분 후에, 용액을 농축 건조하고 잔류물을 수소 사이클내의 도웩스 50컬럼에 적용시킨다. 이것을 물로 세척하여 산성물질을 제거하고 pH 6.5의 피리딘-초산 완충액으로 용출시키면, Nα-〔2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일〕-L-아르기닌이 용출된다.
[실시예 38]
Nα-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아틸티오〕프로파노일)-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-리신-3급 부틸 에스테르
실시예 2의 공정에서 L-프롤린 3급-부틸에스테르 대신 Nε-3급 부틸옥시카보닐-L-리신 3급 부틸 에스테르를 사용하면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 39]
Nα-〔2-(아세틸티오메틸-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-리신
실시예 38의 생성물(3g)을 트리플로로초산 및 아니솔의 혼합물에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1시간 방치한다. 트리플로로초산을 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르와 물 사이에서 분배시키고 수성층을 도웩스 50컬럼에 적용시킨다. 산성물질을 물로 세척하고 pH6.5의 피리딘-초산완충액으로 표제화합물을 용출시킨다.
[실시예 40]
Nα-〔2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일〕-L-리신
실시예 37의 공정에서 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오)-프로파노일-L-아르기닌 대신 N-2-(아세틸티오메틸-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-리신을 사용하면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 41]
N-[2-〔(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕 글리신
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 글리신을 사용하고 생성물에 실시예 4의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-아세틸티오) 프로파노일〕 글리신 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 42]
N-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-글루타민
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 L-글루타민을 사용하고 생성물에 실시예 4의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일-L-글루타민 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 43]
N-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-트레오닌
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 L-트레오닌을 사용하고 생성물에 실시예 4의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-트레오닌 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 44]
1-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-4-하이드록시-L-프롤린
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 4-하이드록시-L-프롤린을 사용하고 생성물에 실시예 4의 공정을 실시하면 1-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-4-하이드록시-L-프롤린 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 45]
Nα-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-하이티딘
실시예 36의 공정에서 L-아르기닌 대신 L-하스티딘을 사용하고 생성물에 실시예 37의 공정을 실시하면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 46]
N-〔2-(멀캡토메틸)-3-멀캡토프로파노일〕-L-트립토판
실시예 3B의 공정에서 L-프롤린 대신 L-티립토판을 사용하고 생성물에 실시예 4의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일)-L-트립토판 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 47]
Nα-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-아르기닌
실시예 36의 공정에서 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산의 클로라이드 대신 2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산을 사용하고 생성물에 실시예 37의 공정을 실시하면 Nα-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오프로파노일〕-L-아르기닌 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 48]
Nα-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-리신
실시예 38의 공정에서 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산 대신 2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산을 사용하고 생성물에 실시예 39 및 40의 공정을 실시하면 Nα-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-리신 Nα-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-Nε-3급 부틸옥시-카보닐-L-리신 3급 부틸에스테르 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 49]
N-〔2-(하이드록시메틸)-3-멜캡토프로파노일〕 글리신
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 글리신을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(하이드록시메틸)-3-멜캡토프로파노일〕 글리신 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 50]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-로이신
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 L-로이신을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-로이신 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 51]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-페닐알라닌
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 L-페닐알라닌을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-페닐알라닌 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 52]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-세린
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 L-세린을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-세린 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 53]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-시스테인
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 S-메틸카바모일-L-시스테인을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-S-에틸카바모일-L-시스테인 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 54]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-메티오닌
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 L-메티오닌을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-메티오닌 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 55]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-아스파라긴
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 L-아스파라긴을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-아스파라긴 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 56]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-글루탐산
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 L-글루탐산을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-글루탐산 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 57]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-티로신
실시예 19의 공정에서 T-프롤린 대신 L-티로신을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-L-티로신 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 58]
N,N′-〔디티오비스(2-하이드록시메틸-3-프로파노일〕-비스-L-페닐알라닌
실시예 30의 공정에서 1-〔3-멀캡토-2-메틸티오프로파노일〕-L-프롤린 대신 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-L-페닐알라신을 사용하면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 59]
2-아세톡시-3-아세틸티오프로판산
실시예 15의 공정에서 2-(메틸티오메틸) 아크릴산 대신 2-아세톡시아크릴산을 사용하면 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 60]
Nα-(2-하이드록시-3-멀캡토프로파노일)-L-리신
실시예 38의 공정에 2-(아세틸티오메틸)-3-(아세틸티오) 프로판산 대신 2-아세톡시-3-(아세틸티오) 프로판산을 사용하고 생성물에 실시예 39 및 40의 공정을 실시하면 Nα-〔2-아세톡시-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-Nε-3급 부틸옥시-카보닐-L-리신 3급 부틸 에스테르 Nα-[2-아세톡시-3-(아세틸티오)프로파노일]-L-리신 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 61]
1-〔(1,2-디티올란-4-일) 카보닐〕-L-프롤린
실시예 2의 공정에서 2-(아클틸티오메틸)-3-아세틸티오프로판산 대신 1,2-디티올란-4-카복실산을 사용하고 생성물에 실시예 3의 공정을 실시하면 1-〔(1,2-디티올란-4-일) 카보닐〕-L-프롤린 3급 부틸 에스테르 및 표제화합물이 얻어진다.
[실시예 62]
N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오)프로파노일〕-N-메틸-L-페닐알라닌
실시예 19의 공정에서 L-프롤린 대신 N-메틸-L-페닐알라닌을 사용하고 생성물에 실시예 20의 공정을 실시하면 N-〔2-(아세톡시메틸)-3-(아세틸티오) 프로파노일〕-N-메틸-L-페닐알라닌 및 표제화합물이 얻어진다.
각 상기 실시예의 라세미 형태의 최종 생성물은 L-형의 출산 아미노산 대신 DL-형을 사용하므로써 제조된다.
마찬가지로, 각 상기 실시예의 D-형의 최종 생성물은 L-형의 출발 아미노산 대신 D-형을 사용하므로써 제조된다.
[실시예 63]
각각 100mg의 1-(2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린을 함유하는 1,000개의 정제가 하기 성분으로부터 제조된다.
1-(2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린 100g
옥수수 전분 50g
젤라틴 7.5g
아비셀(미세한 결정 셀룰로즈) 25g
마그네슘 스테아레이트 2.5g
10(2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린과 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합한다. 혼합물을 건조하고 미세한 가루로 분쇄한다. 아비셀과 마그네슘 스테아레이트를 차례로 분쇄한 것과 혼합한다. 이것을 압축시켜 매 정제마다 100g의 활성성분을 함유하는 정제 1,000개를 만든다.
[실시예 64]
매캡슐마다 250mg의 1-〔2,3-디멀캡토프로파노일〕-L-프롤린을 함유하는 2조간 #1의 젤라틴 캡슐을 하기 성분의 혼합물로 충전시킨다 :
1-(2,3-디멀캡토프로파노일)-L-프롤린 250mg
마그네슘 스테아레이트 7mg
USP 락토즈 193mg
[실시예 65]
실시예 63의 1-(2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일)-L-프롤린 대신 1-〔2-멀캡토메틸-3-멀캡토프로파노일〕-피페콜산을 사용하여 매정마다 100mg의 후자를 함유하는 정제 1,000개를 만든다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그 유도체와 반응시키고 임의로 생성물을 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    여기서 R1은 하이드록시 또는 저급 알콕시 ; R2는 수소, 저급알킬 또는 저급 알칸오일 ; R3는 수소 또는 저급알킬 ; R4는 수소, 저급 알칸오일, 벤조일 또는
    Figure kpo00014
    A는 수소, 저급알킬 또는 하이드록시-저급알킬렌 : B는 수소, 저급알킬렌, 페닐, 페닐-저급알킬렌, 하이드록시-저급알킬렌, 하이드록시페닐-저급알킬렌, 아미노-저급알킬렌, 구아니디노-저급알킬렌, 이미다졸릴-저급알킬렌, 인돌릴-저급알킬렌, 멀캡토-저급알킬렌, 저급알킬-멀캡토-저급알킬렌, 카바모일-저급알킬렌, 카복시-저급알킬렌 : 혹은 A와 B는 결합시 질소와 탄소에 연결되어 질소와 탄소와 함께 5 또는 6원자의 치환되지 않은 환이나 하이드록시기로 치환된 환을 구성하는 (CH2)p다리를 형성하고 ; X는 산소나 황 ; m은 0,1,2,3 또는 4 ; n은 0이나 1 ; 그리고 p는 3 또는 4이다.
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