JPS58189159A - プロリン誘導体および関連化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロＩＪン統導体および関連化合物ならひにそ
の製法、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規プロリ
ン誇導体、その関連化合物およびそれらの塩類ならひに
製法に関する。

本発明の新規プロリン誘導体および関連化合物は次の一
般式で示される化合物およびその塩類を包含する。

３ ｌｔ、−５−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ
Ｒ本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制剤とし
て有用であって、血圧降下薬として使用することかでき
る。本発明化合物を史に明碓化すれば次式で示すことか
できる。

３ Ｅ記式中の記号は下記の意義を有するｋはヒドロキシ、
ＮＨ２または低級アルコキシを表わす。Ｒ１およびに４
はそれぞれ水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニ
ル（低級）アルキルを表わす。Ｒ２は水ｚ、低級アルキ
ル、フェニル、置換フェニル（ここに置換基はハロゲン
、低級アルキルまたは低級アルコキシである。）フェニ
ル（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、ト
リフェニル（低級）アルキル、低級アルキルチオメナル
、フェニル（低級）アルキルメチル、低級アルカノＯＭ イルアミドメチル、Ｒ５−Ｒ５−Ｃ−１Ｒ５−％Ｒｓ−
ＮＨ−Ｃ−１Ｒ６−５−またはＲ７を表わす。Ｒ３は水
素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表わす。Ｒ５ハ低
級アルキル、フェニルまたはフェニル（低級）アルキル
を表わす。Ｒ６は低級アルキル、フェニル、直換フェニ
ル（ここに置換基はハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである。）、ヒドロキシ（低級）アルキルま
たはアミノカルボキシ（低級）アルキルを表わす。Ｒ７
は式：示される基を表わす。Ｍは０またはＳを表わす。

ｍは１．２または３、ｎおよびＰはそれぞれ０．１また
は２を表わす。

式中の氷印は不整炭素原子を表わす。ただしに□、Ｒ３
およびＲ４置換基を保持する炭素原子はそれぞれの置換
基が水素以外の基であるときに不整である。

本発明は上記化合物ＣＩ’）およびその製法に指間され
るものである。

広義における本発明化合物は前記式ＣＩ）で示されるプ
ロＩＪン誘導体および関連化合物を包含する。広義の化
合物ＣＩ）中、その下位概念に属するある種類の化合物
はその性質の故に他の種類の化合物に比し、より好まし
い化合物である。

本発明化合物（ＩＬＩの内、一般に次に示す化合物か好
ましい：ｋかヒドロキシまたは低級アルコ千シ；に１が
水素または低級アルキル；に２が水素、Ｒ５−Ｃ０−、
Ｒ６−８−またはＲ７；　Ｒ３およびに４がそれぞれ水
素；　Ｒ５が低級アルキル、特にメチルまたはフェニル
；に６か低級アルキル、特にメチルまたはエチル；ｍが
２；ｎが０．１または２、特に１；Ｒ７基中のＲ，Ｋ１
、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが上記と同一の基であってＰ
が０である化合物。

特に好ましい化合物は式： （ｋがヒドロキシまたは低級アルコキシ；に１か水素ま
たは低級アルキル；Ｒ２か水Ｘ、Ｒ５−Ｃ０−１Ｒ６Ｓ
−またはＲ７；　Ｒｓか低級アルキルまたはフェニル（
特に低級アルキル）；Ｒ６が低級アルキルるｎか０，１
または２）で示される化合物である。

上記範囲の化合物Ｃ１）の内、下記化合物は特に好まし
い態様を示す本発明化合物ＣＩ）のド位概念番こ属する
化合物であって、記載する順序（ａ〜ｒ）でその好まし
さを増大する。

（ａ）　Ｒかヒドロキシ、（ｂ）　ｎが１、（Ｃ）Ｒ２
が水素または低級アルカノイノへ（ｄ）Ｒ２が水素、（
ｅ）ｋＬ２．がアセチル、σ）ｋｌが水素または低級ア
ルキル、（ｇ）Ｒ１が水素またはエチル、（ｈ）ｆ（−
か水素、ｈか水素またはメチル、（ｉ）　Ｋかヒドロキ
シ、Ｒ１が水素またはメチル、〜が水素またはアセチル
、ｎが０，１または２、（Ｊ）Ｒかヒドロキシ、ｋｌお
よびに２かそれぞれ水素、ｎか０．（ｋ）Ｒがヒドロキ
シ、Ｒ１か水素、Ｒ２かアセチル、ｎが１、（１）Ｒが
ヒドロキシ　Ｒ１がメチル、へがアセチル、ｎが１、（
ホ）ｋかヒドロキシ、ｋｌおよびＲ２かそれぞれ水素、
ｎか１、（ｎ）　Ｒかヒドロキシ、ｋｌがメチル、Ｒ２
が水素、ｎが１、（０）Ｒかヒドロキシ、Ｒ１が水素、
Ｒ２が低級アルキルチオ、ｎか一＝・Ｓ−（基中、ｋか
ヒドロキシ、ｋｌが水素または低級アルキル（符に水素
またはメチル）、ｎがＯ〜２（特に１））で示される基
、（９）Ｒ２か式：　Ｒｓ　　Ｍ−ｃＭ−（基甲、Ｍは
ＯまたはＳ）で示される基、（ｒ）Ｒ２かｉｔ５−ＮＨ
−ＣＭ−（Ｍ中、Ｍは０またはＳ（好ましくはＳ））で
示される基である化合物。

上記好ましい基を組合わせて得られる化合物も好ましい
化合物に包含されることは当然である。

プロリン核がＬ−型である立体異性体は特に好ましい化
合物である。

種々の記号により表わされる低級アルキルはメチルない
しヘプチルの直鎖もしくは分枝状炭化水素基、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチルなどを
包含する。低級アルコキシは酸素原子に結合した炭素原
子１〜７個を有する上記同様の基、たとえはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ンブトキシ、【−ブトキシなどを包含する。上記２種類
の基は双方共にＣｌ−Ｃ４の基（特に０１〜Ｃ２の基）
が好ましい。フェニル（低級）アルキルの内、フェニル
メチルか好ましい。

低級アルカノイルは低級（６２〜Ｃ７）脂肪酸のアシル
残痕、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリルなどを包含する。低級アルカノイルは、−上
記同様に炭素数４を越えないもの、待にアセチルか好ま
しい。

ハロゲンは通常の４棟のハロゲンを包含し、これらの内
、クロロおよびブロモか好ましい。置換フェニルは環中
の４位に置換基を有するものが好ましい。ヒドロキシ（
低級）アルキルはＭ’＋ｊ記のごときアルキル鎖上（好
ましくは末端炭素上）にヒドロキシルを有する基、たと
えはヒドロキシメチノペ２−ヒドロ牛ジエチルなどを包
含する。アミノカルボキシ（低級）アルキルは前記のご
とき低級アルキル上にアミノ基１個およびカルボキシル
基１個（好ましくは１個の炭素原子（たとえは末端炭素
原子）上にアミノ基とカルボキシル基の双方）を有する
基、好ましくは２−アミノ−２−カルボキシエチルを包
含する。

本発明化合物〔■〕（およびその好ましい下位概念の化
合物を含む。）は次の方法により製造することかできる
。

一般に本発明化合物ＣＩ）は式： ＨＮ　−ＣＨ−ＣＯＲ 〔式中、Ｒ、Ｒ３およびｍは前記と同意義。〕で示され
る化合物を式： ％式％：１ 〔式中、ｋ□、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕
で示される酸でアシル化することにより得ることかでき
る。

しかし酸ＣＩＶ）でアシル化することにより直接、本発
明化合物ＣＩ）か得られるはかりでなく、中間体を経由
して本発明化合物〔■〕を得ることかできる。すなわち
、前記化合物Ｃ１，ｌｌ１）を（ａ）式：％式％） 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまた
はヨウド）を表わす。ｋｌ、Ｒ４およびｎは前記と同意
義。〕 で示されるω−ハロアルカン酸、または（ｂ）式：〔式
中、ｋ□、Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕で示される
トシルオキシアルカン酸（Ｘかトシルオキシである化合
物〔■〕）、または（Ｃ）式：％式％） 〔式中、ｋおよびに４はｎｊＪ記と同意義。〕で示され
る置換アクリル酸でアシル化し、次いでこのアシル化生
成物を式： ％式％ 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示されるチオールまたはチオ酸のアニオンで置換もし
くは付加すること（こより本発明化合物〔ＩＪを得るこ
とができる。

また本発明化合物ＣＩ　’３は出発物質（！１１　）を
式＝ｓ−ｃ、。

［９式中、ｎ′は１または２を表わす。ｋ□およびに４
はｍ」記と同意義。〕 で示されるチオラクトンもしくは式： ％式％ は他の硫黄保護基）であってよい。〕 で示されるメルカプトアルカン酸でアシル化Ｔることに
より得ることができる。

Ｙか上記のごとき保護基である化合物はＹか水素である
目的化合物ＣＩ）製造のための出発物質であって、かか
る出発物質〔■〕で化合物〔■〕をアシル化することに
よりＹか保護された化合物［Ｉ　Ｌｌを得、次いでこれ
を熱トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロメタンスルホン
酸、酢酸第二水銀、成体アンモニア中ナトリウム、亜鉛
と塩酸などと処理する常套）］法で脱保護系反応により
Ｙが水素である本発明化合物ＣＩ　ｌ）を得ることがで
きる（保護基の離脱処理についてはメトーテン・デア・
オルガニツシエン・ヘミ−（Ｍｅｔｈ、ｏｄｅｎ　　ｄ
ｅｒＯｒｇａｎｉｓｈｅｎ　Ｃｈｃｍｉｅ　（Ｈｏｕｔ
）ｅｎ−Ｗｅｙｌ　）　）第ＸＶ巻パート■第７３６頁
および以降参照）。

出発捌實ｃ　１ｎ　］のアシル化剤として峻ＣＩＶ　）
を用いるときはシシクロヘキシルカルホジイミドなどの
ようなカップリング試薬を用いるかまたは該毅の重合無
水物、対称性無水物、酸ハライド、酸エステル体を形成
せしめるかもしくはウッドワード試ｆｉＫ１Ｎ−エトキ
シカルホニル−２−エトキシ−４，２−ジヒドロキノリ
ンなどを使用して鎖酸しＩＶ　’］を活性化することに
よりアシル化処理を効果的に行なうことができる（アシ
ル化処理についてはメト−テン・デア・オルガニツシエ
ン・ヘミ−（〜１ｅｔｂＯｃｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ　）　）第ＸＶ巻パーｔ−ｎ第１頁および以降参照
）。

出発物質Ｃｕ１ｌ）はたとえはプロリン、ヒドロキシプ
ロリン、４−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒド
ロキシピペコリン酸、アゼチジン−２カルホン酸、これ
らの低級アルキルエステル類などを包含する。出発物質
〔■〕のアシル化処理については以下に詳述する。

本発明化合物〔■〕、特にに２かに５−ＣＯ−である化
合物〔ｌ〕を製造するための好ましい方法は出発物質Ｉ
ｆ　Ｉｌｌ　〕（酸またはそのエステル類）と酸二４Ｒ
１ １ Ｘ−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＶ　）０式中、Ｘは
ハロゲン（好ましくはクロロまたはブロモ）を表わす。

ｋｏおよびに４は前記と同意義。〕で示されるハロアル
カン酸をカップリング処理すること番こより得ることが
できる。この反応処理は！ｆｆＬＶ〕と酸Ｃ，Ｉ［）を
反応させる前に酸〔■〕の混合酸無水物、対称性無水物
、酸ハライド、活性エステル体を形成せしめるかまたは
ウッドワード試薬ＫＸＥＥＤＱ（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン）な
どを用いることにより核酸（Ｖ’）を活性化した後、こ
れと化合物〔■〕をカップリング処理することにより行
なうことができる。

この操作により式： ％式％ ［二式中、Ｒ，Ｒｉ、Ｒ４、Ｒ３、ｍ、ｎ、およびＸは
前記と同意義。〕 で示される化合物か得られる。

この化合物〔Ｘ〕を式： ％式％ 〔ｋ中　Ｒ２は前記と同意義。〕 で示されるチオ酸のアニオンとの置換反応に付すること
により式： １式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは前
記と同意義。〕 で示される本発明化合物を得ることかできる。

上記化合物ＣＸＩ）の内、Ｒ２かに５ＣＯである化合物
をアンモノリシス処理することにより、これをＨ５−（
ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＲ〔式中、Ｒ，
Ｒ□、Ｒ４、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義。〕 で示される化合物（Ｒ２か水素である本発明化合物〔Ｍ
〕）に変換することができる。

〜か前記保護基であるとき、この保護基を前記のように
離脱せしめることにより上記化合物〔店〕を得ることか
できる。

ｋがエステル基（すなわちｋが低級アルコキシ）である
とき、たとえはｋかｔ−フトキシまたはｔ−アミルオキ
シであるとき、要すれば本発明化合物〔刈〕のエステル
体をトリフルオロ酢酸およびアニソールで処理すること
によりそのエステル基を離脱せしめて対応する遊離酸を
得ることかできる。以上のアルコキシが存在するとき、
これをアルカリ加水分解することにより対応する酸生成
物を得ることかできる。

以上に説明した本発明化合物を得るための種々の製造法
を史に詳細に説明すれは次のとおりてあし式中、Ｒ１２
よひに４は前記と同意義。〕て示されるアクリル酸出発
物質をその酸ハライド型に変形し、次いでこれとくし合
物Ｃｌ０）を反応させて式：に３ Ｒ，Ｒ１Ｈ２Ｃ−（ＣＨ）ｒｆＩＣＸｌ［）１ ＣＨ二Ｃ−Ｃ（Ｊ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＲ 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ，ｉ　、Ｒａおよびｍは前記と同
意義。２１ で示される化合物を製し、これを前記酸二に２−５Ｈ〔
■〕で示されるチオールまたはチオ酸との付加反応に付
することにより本発明化合物ＣＩ）を得ることかできる
。

また前記のように式： し式中、ｋｌ、Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕で示さ
れるトシルオキシアルカン酸をアシル化剤として出発物
質Ｃ１［）をアシル化し、このアシル化生成物を前記の
ごとき置換反応などに付することにより本発明化合物Ｃ
Ｉ）を得ることかできる。

またアクリル酸ＣＶＩ’）とチオ酸〔■〕を反応さく式
中、ｎ　、　ｋｌ−ｒ、Ｒ４およびに２は前記と同意義
。−１で示される化合物を製し、これをたとえは塩化チ
オニルで処理してその酸ハロイドに変換した後、これと
出発物質〔■〕をカップリング処理し、更にｎす記のよ
うに処理することにより゛本発明化合物ＣＩ）を得るこ
とができる。

酸またはそのエステル出発物質ＣＩＩＩ〕を酸二４Ｒ１ Ｒ８−５−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＸＶＩ　）Ｃ
式中、Ｒ８は保護基（前記同様の保護基であってよい。

）を表わす。ｎ　、　Ｒ１およびに４は前記と同意義。

〕 で示されるω−メルカプトアルカン酸の保護型化合物で
アシル化することかできる。この場合にはアシル化処理
後、前記のような常套の脱保護基処理をすることにより
本発明化合物ＣＩ’）を得ることかできる。

また出発物質〔■〕のアシル化剤としてチオラクトン型
化合物（たとえばβ−プロピオチオラクトン、α−メチ
ル−β−プロピオチオラクトンなと）を使用することが
できる。

本発明化合物の好ましい製造法については後記実施例に
その詳細を説明する。

本発明化合物を得るための特に好ましい製造法の代表例
を挙げれば次のとおりである。

酸またはそのエステル出発物質〔■〕を式：％式％ １一式中、Ｘはそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはク
ロロまたはブロモ）、Ｒ１は水素、低級アルキルまたは
フェニル′（低級）アルキル、ｎは０．１または２であ
ってよい。〕 で示されるハロアルカノイルハライドでアシル化する。

この反応操作はアルカリ性媒体（たとえは希水酸化アル
カリ金属溶液、炭酸水素アルカリ金属溶液または炭酸ア
ルカリ金属溶液）中、低温（たとえば約Ｏ〜１５”Ｃ）
で行なうことができる。

このアシル化反応生成物をチオールまたはチオ酸〔■〕
のアニオンによる置換反応に付することにより本発明化
合物を得ることができる。この処理はアルカリ性媒体（
奸才しくは炭酸アルカリ金属溶成）中、常法により行う
ことができる。この反応生成物の内、Ｒ２かＲ５−Ｃｏ
である生成物はこれをアンモノリシス処理（たとえばア
ルコール性アンモニアまたは濃水酸化アンモニウム溶液
処理）またはアルカリ性加水分解（たとえば水酸化金属
水浴液で処理）することによりＲ２か水素である本発明
化合物を得ることができる。出発物質としてｆｆ［１ｌ
ｌ）を使用するとき、目的化合物として得られる遊離カ
ルホン酸はこれをたとえはジアゾアルカン（たとえはジ
アゾメタン）、１−アルキル−ａ−ｐ−トリル−トリア
ゼン（たとえば１−ｎ−フチル−３−ｐ　−）リルトリ
アゼン）などでエステル化することによりそのエステル
体に変換することができる。上記のように遊離酸をエス
テルに変換し、このエステル体（好ましくはメチルエス
テル体）をアルコール性アンモニアで処理することによ
り、遊離酸からアミド体（すなわちｋかへト１゜である
本発明化合物）を得ることかできる。

また本発明化合物の特に好ましい製造法の代表Ｖ’ｔと
してエステル出発物質〔■〕（好ましくは【メチルエス
テル体）を式： ％式％） 〔式中、ｋ□、Ｒ４、Ｒ２およびｎは前記と同意義。〕
で示されるチオアルカン酸で処理する方法を挙げること
かできる。この操作はジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなとのような無水媒体中、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’。

カルポニルヒスイミタソ゛−ル、エトキシアセチレン、
ジフェニルホスホリルアジドまたは同様のカップリンク
剤の存在ド、約Ｏ〜１０゛Ｃで行なうことかできる。ｋ
かエステル基であるとき、要ずれはこのエステル体をた
とえばトリフルオロ酢酸およびアニソール（室温）で処
理することにエステル基を離脱せしめることができる。

エステル体〔■〕（たとえばｋが低級アルコキシ（特に
【−ブトキシ）である化合物）をチオラクトン（たとえ
はβ−プロピオチオラクトン、α−メチル−β−プロピ
オチオラクトンなど）でアシル化するとき、この反応は
テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンなどの
ような無水溶媒中、約Ｏ″Ｃないし室温で処理すること
により達成される。要すればこのエステル生成物を前記
のとおりアニソールとトリフルオロ酢酸で処理すること
により、そのエステル基を離脱せしめることができる。

　　　　　Ｍ 同様にＲ２がＲ５−Ｍ−Ｃ−である本発明化合物は次の
方法により製造することができる。すなわち、化合物し
刈〕と式： ％式％ 〔式中、Ｒ５、ＭおよびＸは前記と同意義。〕で示され
るハロゲン化化合物を反応させるかもしくは化合物〔Ｘ
〕と式： ％式％：］ 〔式中、Ｍｅはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を
表わす。Ｒ５およびＭは前記と同意義。・〕で示される
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を反応させる
ことによりＲ２がＲｓ　’　Ｍ　Ｃ−である本発明化合
物を得ることができる。

へかＲ５−ＮＨ−Ｃ−である本発明化合物は次の方法に
より製造することかできる。すなわち化合物〔−■〕と
式： ％式％［ 〔式中、Ｒ５およびＭは前記と同意義。〕で示される過
当に直換されたインシアネートまたはインチオシアネー
トを反応させるかもしくは式し式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５
、Ｍおよびｎは前記と同意義。］ で示される酸とアミノ酸Ｃｕ１ｌ）をカップリング処理
することによりＲ２がＲ５−ＮＨ−（！！ニーである本
発明化合物を得ることができる。

〜が低級アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
Ｃ低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、低
級アルキルチオメチルまたはフェニル（低級）アルキル
チオメチルである本発明化合物〔■〕は前記同様、化合
物〔■〕と対応するハライド体（ｋ２Ｘで示される化合
物）を反応させるかもしくは化合物ＣＸ）と対応するチ
オール体（Ｒ２５Ｈ）Ｃ■〕を反応させることにより得
ることができる。

へか低級アルカノイルアミドメチルである本発明化合物
〔■〕は化合物〔■〕と式： ％式％ で示される対応するヒドロキシメチル（低級）アルカノ
イルアミドを、トリフルオロ酢酸のごとき酸触媒の存在
下（と−縮合させることにより得ることかできる。

〜がＲ６−８−である本発明化合物ＣＩ）は公知の廃合
ジスルフィド体の合成法、たとえは化合物〔■〕と下記
チオスルフィネートＣＸＸＩＶ’）、チオスルホネート
〔ＸＸ■〕、スルフェニルハライド〔ＸＸＶＩ　）、チ
オスルフェートｃｘｘｖｎ）またはスルフェニルチオシ
アネート〔ＸＸν■〕を反応させる合成法により侍るこ
とかできる： ０ Ｒ６−Ｓ　−Ｓ　−Ｒ６ＣＸ）石〕、Ｒ６−５−Ｓ　４
６ｃｘｘｖ　〕、１ Ｒ６５−、、Ｘ（ＸＸＶＩ’Ｊ　、Ｒ６−５−８Ｏ３Ｈ
ＣＸＸ■〕、翫−ｓ−、ｓｃＮｃｘｘＭＩｉ〕。

Ｒ７か式： ％式％（） ｊ　ｉ中、ｋｔ、　Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、ｍ、　ｎおよび
Ｐは前記と同意義。〕 で示される基である本発明化合物は特殊な場合であって
、この場合におけるＰがＯである対称性ジスルフィド体
は化合物〔■〕をヨウ素で直接酸化することにより得る
ことができる。同様にＰか１または２であるとき、かか
る目的化合物はＰか０である化合物を段階的酸化処理に
付することにより得ることができる。混合ジスルフィド
生成物は後記実施例に説明する改良法により得られる。

本発明化合物ＣＩ’）は１個またはそれ以上の不整炭素
原子を有する。Ｒ□、ｋ３およびＲ４が水素以外の基で
あるとき、これらを結合する炭素原子は不整である。こ
れらの炭素原子は式〔■〕中、米印で示した。このよう
に本発明化合物は立体異性体またはそのラセミ混合物と
して存在する。これらはいずれも本発明化合物の範囲に
包含される。前記製造法における出発物質としてラセミ
化合物または光学的対掌体を用いることができる。ラセ
ミ出発物質を本発明の製造法で使用するとき、生成物中
の立体異性体はこれを通常のクロマトグラフィまたは分
別結晶法により分離することができる。一般にアミノ酸
の炭素原子に関するし一異性体は好ましい異性型化合物
を構成する。また本発明化合物のアシル側鎖中のα−炭
素（すなわちに０を結合する炭素原子）に関するＤ−異
性体が好ましい。

本発明化合物ＣＩ）は種々の無機塩基または有機塩基と
の塩基性塩を形成し、この塩もまた本発明化合物の範囲
内に包含される。かかる塩はたとえばアンモニウム塩、
アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩なとが例示
され、これらが好ましい。）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基との
塩としてたとえはジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩
、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸との塩など
を包含する。生理学的に許容される無毒性塩が好ましい
が、他の塩も有用であって、たとえば後記実施例で説明
するようにジシクロヘキシルアミン塩の場合にはこれを
単離、精製するためにイ也の塩が有用である。

かかる塩類はこれを溶解せしめない溶媒または媒体また
は水中、所望のカチオンを供給する適当な塩基当モル量
またはそれ以上と遊離酸型生成物を反応させ、凍結乾燥
法で脱水する通常の処理法により製造することができる
。次いでＨ型カチオン交換樹脂（たとえばダウエックス
５０のようなポリスチレンスルホン酸樹脂）のごとき不
溶性酸または酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（た
とえば酢酸エチノペジクロロメタンなど）で抽出するこ
とにより遊離酸型化合物を得ることができる。遊離酸か
ら所望により対応する他の塩を製造することもできる。

本発明の詳細な製造法については後記実施例において詳
述する。実施例は好ましい実施態様を示すものであって
、実施例に記載されていない本発明化合物も同様に製造
し得ることを示唆するものである。

本発明化合物はデカペプチドアンギオテンシンＩのアン
ギオテンシン■への変換を抑制し得るので、アンギオテ
ンシンに関連する高血圧を軽減または救済するために有
用である。アンギオテンシノーゲン（血漿中のシュード
グロブリン）に関する酵素レニンの作用はアンギオテン
シンＩを産生するにある。アンギオテンシン■はアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン
Ｈに変換される。後者は唯乳動物（たとえはラット、イ
ヌ）の種々の型の高血圧症における原因物質として連座
する血圧上昇活性物質である。本発明化合物はアンギオ
テンシン変換酵素を抑制し、アンギオテンシン■（血圧
上昇物質）の生成を減少または阻止することによりアン
ギオテンシン（レニン）→アンギオテンシン１−→アン
ギオテンシン■変換系に介在する。それ故アンギオテン
シンに依存する高血圧の影響を受ける哨乳動物に対して
本発明化合物またはその生理学的に許容される塩の１棟
もしくはその混合物を投与することによりその畠血圧症
状を阻止することができる。エンゲルらをこより記載さ
れた典型的動物実験で示されるように、本発明化合物の
血圧を降下せしめ得る適当量は約０．１〜１００〜／　
ｋｑ　／日、好ましくは約１〜５０〜／ｋｑ／日を基準
とする１日当１回、好ましくは２〜４回分割投与量であ
る（動物実験についてエンゲル（Ｓ、Ｌ、Ｅｎｇｅｌ　
）　１．：／　ニー　７７　（Ｔ、Ｒ，５ｃｈａｅｆｆ
ｅｒ　）、ウオー（Ｍ　、ＨｏＷａｕ　ｇ　ｈ　）、ル
ーピン（Ｂ、Ｒｕｂｉｎ　　）　：　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、　Ｅｘｐ、ＢｉｏｌｌＭｅｄ、　ｌ　４３第４８３頁
（１９７３年）参照）。本発明の好ましい投与方法は経
口投与であるか、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内のよう
な非経口的投与法で投与してもよい。

本発明化合物はこれを経口投与のための錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤のような組成物または非経口投与のた
めの滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤することにより血圧
減少効果を達成するために使用することができる。この
ために本発明化合物〔■〕またはその生理学的に許容さ
れる塩もしくはその混合物を薬物学的に許容される慣行
に適合するような単位投与剤形中に生理学的に許容され
る媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味
料と共に配合することができる。これら組成物または薬
剤中の活性化合物の量は上記のごとき軸回の投与量を服
用し得る量としなけれはならない。

錠〜ｊ１カプセル剤などに配合することができる佐剤と
して次のものが例示される。トラ力カントゴム、アラヒ
アゴム、コーンスターチ、ゼラチンのような結合剤、リ
ン酸シカルシウムのような賦形剤、コーンスターチ、ポ
テトスターチ、アルギン酸なとのような崩壊剤、ステア
リン酸のような滑沢剤、シュクロース、ラクトース、サ
ッカリンのような甘味剤、ペパーミント、冬緑油、チェ
リー香料のような香味剤など。投与単位剤形がカプセル
剤であるとき、このものに上記物質に加うるに脂肪油の
ような液体担体を含有せしめることができる。投与単位
剤形をコーテング処理するコーテング剤として、あるい
はその外形を改良するため他の棟々の物質を使用するこ
とができる。たとえは錠剤を七ラック、砂糖またはその
双方でコーテング処理することかできる。シロップ剤、
エリキシル剤に活性化合物、甘味剤としてシュクロース
、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤
、香味剤としてチェリー香料、オレンジ香料を含有せし
めてもよい。

注射用滅菌組成物は注射用滅菌水のような担体中に活性
物質および天然植物油（たとえはゴマ油、ヤシ油、落花
生油、綿実油など）または合成脂肪性担体（たとえばオ
レイン酸エチルなど）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬
物学的慣行に従って製剤することかできる。要すれば緩
衝剤、保存剤、抗酸化剤などを配合することかできる。

次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物の具体的製
造法について詳述する。

実施例１ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー Ｌ−プロリン５．７５ｇをＩＮ水酸化ナトリウム５０耐
に溶解し、溶１夜を氷水浴中で冷やす。２Ｎ水酸化す）
　ＩＪウム２６ｍ１および塩化クロロアセチル５．６５
ｇを加え、混合物を室温で３時間強く攪拌する。水５０
ａ／中チオ安息香酸７．５ｇおよび炭酸カリウム４．８
ｙの懸濁液を加え、室温で１８時間攪拌後、混合物を酸
性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾個する。

残留物１４．６ｇを酢酸エチル１５０ｍ／に溶解し、ジ
クロロヘキシルアミン１１１１Ｉｌを加える。生成した
結晶を濾別してこれを酢酸エチルから再結晶し、生成物
５，７Ｖを得る。融点１５１〜１５２”’Ｃｏこの結晶
性塩を５％硫酸水素カリウム水溶液１００　ｙｕｌと酢
酸エチル３００　ｄの混合物に溶解する。有機層を１回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾航
して酸生成物３．４！ＩＭ’を得た。

実施例２ ｌ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンの製造
ニー １−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロリン３
．４ｇを水１０．５ｍ／および濃アンモニア６゜４　ｍ
ｌの混合物に溶解する。１時間後、混合物を水で希釈し
て濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出し、濃塩酸で酸性
にした後、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回
抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化す）　ＩＪウム
で洗い、濃縮乾個して生成物１．５ｇを得る。これを酢
酸エチルから結晶化して１−（２−メルカプトアセチル
）＝Ｌ−プロリンを得た。融点１３３〜１３５°Ｃ０実
施例３ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロリンφ
メチルエステルの製造ニー １−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−プロリン（
実施例１の生成物）をメタノ−１１番こ溶解し、持続的
に黄色を保持するまでジアゾメタンのエタノール性溶液
を加える。１５分後、酢酸数滴を加え、減圧下に溶媒を
蒸発させて１−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−
プロリン・メチルエステルを得た。

実施例４ ｌ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
の製造ニー 実施例３の生成物をメタノール性１０％アンモニアに溶
解し、溶液を圧力ビン中、室温で保持する。Ｓ層りロマ
トグラフィにより２個のエステル官能基か加アンモニア
分解したと認められた時に反応混合物を濃縮乾泗して１
−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンアミドを
得た。

実施例５ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ヒドロキシ
プロリンの製造ニー 実施例１の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−ヒ
ドロキシプロリンを用い、同様の処理を行なって１−（
２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ンを得た。

実施例６ ｌ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ヒドロキシプロ
リンの製造ニー 実施例５の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
し、１−（２−メルカプトアセチル）−１−一ヒドロキ
シプロリンを得た。

実施例７ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−アゼチジン
−２−カルボン酸の製造ニー 実施例１の処理にゼけるし一プロリンの代わりにＬ−ア
ゼチジン−２−カルボン酸を用い、同様の処理を行なっ
て１−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−アゼチジ
ン−２−カルボン酸を得た。

実施例８ ｌ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−アゼチジン−２
−カルボン酸の製造ニー 実施例７の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
し、１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−７ゼチジン
ー２−カルボン酸ヲ得た。

実施例９ ｌ−（２−ベンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー 実施例１の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−ピ
ペコリン酸を用い、同様の処理を行なって１−（２−ベ
ンゾイルチオアセチル）−Ｌ−ピペコリン酸を得た。

実施例１０ １−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ピペコリン酸の
製造ニー 実施例９の生成物を実施例２と同様にアンモニアで処理
し、１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ピペコリン
酸を得た。

実施例１１ １−（２−ベンゾイルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー Ｌ−プロリン５．７５９をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
５０ｘ／に溶解し、溶液を水浴中で攪拌しながら冷やす
。２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｄおよび２−ブロモプロピ
オニルクロリド８．５７９をその順序で添加（７、混合
物を水浴から取出し、室温で１時間攪拌する。チオ安息
香酸７．５ｇ、炭酸カリウム４．８ｇおよび一’ｙｊ＜
　５ｏ　ｙｔの混合物を加え、この混合物を室温で一夜
攪拌する。ａ塩酸で酸性にした後、水ｍＷを酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗、乾燥して濃縮軟綱する。残留
物１４．’ｌ’ｊをシリカゲル４４０ｇカラム上、ベン
ゼン−酢酸（７：１）混合物を溶出液とするクロマトグ
ラフィに付する。所望の物質を含有する分画を合して濃
縮乾誌し、残渣をエーテル−ヘキサンで２回沈殿させて
エーテル−ヘキサン中でジシクロヘキシルアミン塩に斐
挨し、生成物９．４ｇを得る。融点（１４２“Ｃ）、１
４８〜１５６”Ｃ０このジシクロヘキシルアミン塩を実
施例１と同様に処理してその遊離酸５．７ｇを得た。

実施例１２ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー 水１２１および濃水酸化アンモニウム９ｄの混合物を攪
拌しながらこれに１−（２−ベンゾイルチオプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン５．７ｇを溶解する。１時間後、混
合物を水１０耐で希釈して濾過する。濾液を酢酸エチル
で２回抽出してこれを原容量の１／３に濃縮し、濃塩酸
で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化
ナトリウムで洗い、乾燥後、減圧下に濃縮乾個する。残
留物ヲ酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して１−（２−
メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン３ｇを得た。

融点（１０５’Ｃ）１１６〜１２０”Ｃ０実施例１３ １−（３−ペンゾイルチスフロパノイル）−Ｌ−ブロリ
ンの製造ニー Ｌ−プロリン５．７５ｆ／をＩＮ水酸化ナトリウム５０
ｍ／に溶解し、溶液を水浴中で冷やす。３−ブロモプロ
ピオニルクロリド８．５ｇと２Ｎ水酸化ナトリウム２７
耐を加え、混合物を水浴中で１０分、室温で３時間攪拌
する。チオ安息香酸７．５ｇ、炭酸カリウム４．５ｇお
よび水５０ｍ１の懸濁液を加え、混合物を室温で１８時
間攪拌する。濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチル
で２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮乾個して１−（３−ベンゾイルチオプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン７．１ｇを得た。融点１０１〜
１０２”Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。

実施例１４ ｔ、−７’ロリン・【−ブチルエステルの製造ニート−
プロリン２３０ｇを水１０００麓ｊおよび５へ水酸化ナ
トリウム４００　ｍｌの混合物に溶解する。溶液を水浴
中で冷やし、強く攪拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウム４
６０−とペンジルオキシ力ルホニルクロリド３４０ｄを
５等分に分けて０．５時間に護って添加する。室温で１
時間＆拌後、混合物をエーテルで２回抽出し、濃塩酸で
酸性にする。沈殿を６４してこれを乾燥する。収量４４
２ｇ。融点７８〜８０°Ｃ０ 得られたベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン１８
０ｇをジクロロメタン３００１、液体インブチレン８０
０　ｍｌおよび濃硫酸７．２ｄの混合物に溶解する。溶
液を圧力ビン中で７２時間振盪する。圧力を解除してイ
ンブチレンを蒸発させた後、溶液を５％炭酸す）　ＩＪ
ウムおよび水で洗Ｇ１、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮乾個してベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリン・劃−ブチルエステル２０５ｇを得る。

ベンジルオキシカルボニル−し−プロリン・」−ブチル
エステル２０５＆を無水エタノール１２００＋＋＋ｌに
溶解し、出口の水素ガス中に二酸化炭素の微量が観察さ
れなくなるまで（２４時間）１０％パラジウム／炭素（
１０ｇ）と共に常圧で水素化する。触媒を濾別し、濾液
を減圧（３０ｇｌＩＨｇ）下に濃縮し、残留物を減圧下
に蒸留してＬ−プロリン・【−ブチルエステルを得た。

沸点（１ｍｇ）５０〜５１”Ｃ０ 実施例１５ １−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
・【−ブチルエステルの製造ニーＬ　−フロリン・１−
ブチルエステル５．１３ｇをジクロロメタン４０ｔｐｔ
ｌに溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。これにジシクロ
へキシルカルボジイミド６．１８ｇのジクロロメタン２
０照１溶液、次いですみやかに３−アセチルチオプロピ
オン酸４．４５２を添加する。氷水浴中で１５分間、室
温で１６時間撹拌後、沈殿を濾別し、濾液を減圧下に濃
縮乾個する。残留物を酢酸エチルに溶解し、洗浄して中
性にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、詭圧下
に濃縮乾個して１−（３−アセチルチオプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル９．８ｇを得た。

実施例１６ １−（３−アセチルチオプロパノイル）　−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー １−（３−−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン・【−ブチルエステル４．７ｇをアニソール３４ｍ１
とトリフルオロ酢酸６８ｍ１の混合物に溶解し、混合物
を室温で１時間保持する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残
留物を数回エーテル−ヘキサンから沈殿させる。この残
渣３．５ｇをアセトニトリル２５１に溶解し、ジシクロ
ヘキシルアミン２゜８ｙｔｌを加える。結晶性塩を濾取
し、インプロパツールから再結晶する。収量３．８ｇ、
融点１７６〜１７７”Ｃ０この塩を実施例１と同様の方
法で酸に変換して１−（３−アセチルチオプロパノイル
）−Ｌ−プロリン１．２！ＩＭを得た。融点８９〜９゜
“Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。

実施例１７ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルの製造：　−Ｌ−プロリン・【−ブ
チルエステル３．４２ｇの乾燥テトラヒドロフラン１０
ｇｔ／溶液を水浴中で冷やし、これにプロピオチオラク
トン１．７６１を加える。水浴中で５分間、室温で３時
間保持した後、反応混合物を酢酸エチル２００　ｍｌで
希釈し、５％硫酸水素カリウムおよび水で洗う。有機層
を流酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮軟綱し、（
３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン・【−ブ
チルエステル３．７ｇを得た。融点５７〜５８”Ｃ０ 実施例１８ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー 製法Ａニー １−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン４．９ｇを水８鹸および濃水酸化アンモニウム５．６
　ｄの混合物に習解し、アルゴン雰囲気トに撹拌しなか
ら１時間保持する。反応混合物を水で希釈し、濾過して
濾液を酢酸エチルで抽出する。水Ｉ―を濃塩酸で酸性に
し、塩化ナトリウムで飽和した後、酢酸エチルで抽８す
る。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減汁下に濃縮軟綱する。残留物を酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化して１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン２．５ｇを得た。

融点６８〜７０′ｃ０ 製法Ｂニー ■−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
０．８ｇをメタノール性５．５Ｎアンモニア５　ｗｌに
溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下に室温で保持する。２
時間後、溶媒を減圧下に除き、残留物を水に溶解し、Ｈ
＋サイクル上イオン交換カラム（ダウエックス５０（分
析級））に付し、水で溶出する。チオール陽性反応を示
す分画を合し、濃縮軟綱して生成物０．６２を得る。こ
れを前記製法Ａと同様、酢酸エチ）ｈキサンから結晶化
して１−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンを得た。

製法Ｃ；− １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン・
ｔ−ブチルエステル２．３９をアニソール２０ｍ１とト
リフルオロ酢酸４５　ｙｘｌの混合物に溶解する。アル
ゴン雰囲気下に室温で１時間保持した後、反応混合物を
減圧下に濃縮乾個し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンか
ら数回沈殿させる。残渣１．９ｇを酢酸エチル３０１１
＋／に溶解し、ジシクロヘキシルアミン１．８５　ｍｌ
を加える。生成物を濾取し、インプロパツールから再結
晶して結晶性塩２ｇを得た。融点１８７〜１８８”Ｃ。

この塩を実施例１と同様に酸に変換して生成物１．３ｇ
を得た。これを前記製法Ａと同様に酢酸エチルから結晶
化した。

塩の製造ニー ナトリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）−
Ｌ−プロリン５００〜を水２．５　ｍｌとＩＮ水酸化ナ
トリウム２．５１の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾
燥してそのすｌ−ＩＪウム塩を得た。

マグネシウム塩：　１−（３−メルカプトプロパノイル
）−Ｌ−−７’ロリン５００■、酸化マクネシウム４９
．５　ＭＶおよび水１ＯＮｔＩＶか完全に溶液となるま
で撹拌しながら僅かに加温する。これを凍結乾燥して溶
媒を除き、マグネシウム塩を得た。

カルシウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）−
２−プロリン５００〜を水酸化カルシウム９１■と水１
ｏｕｔｅの混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥してそ
のカルシウム塩を得た。

カリウム塩：　１−（３−メルカプトプロパノイル）−
Ｌ−プロリン５００′ＩＩｇを炭酸水素カリウム２４６
■と水１０１の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカ
リウム塩を得た。

Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩：１−（３−メルカプト
プロパノイル）−Ｌ−プロリン５００ｑ（！：Ｎ−メｆ
−ルーＤ−グルカミン４８０１Ｉｆ／を水１０ｙｇｌに
溶解し、凍結乾燥してＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を
得た。

実施例１９ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ〜ヒドロキシ
プロリンの製造ニー 実施例１１の処理におけるし一プロリンの代わりにＬ−
ヒドロキシプロリンを用いて同様に処理し、次いでこの
生成物を実施例１８製法Ａに従って処理し、それぞれ１
−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）−Ｌ〜ヒドロキ
シプロリンおよび１−　（３−メルカプトプロパノイル
）−Ｌ−ヒドロ−キシプロリンを得た。

実施例２０ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−アセチジン
−２−カルボン酸の製造ニー 実施例１５の処理に２けるし一プロリン・ｔ−ブチルエ
ステルの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン酸【−
ブチルエステル（実施例１４の処理におけるプロリンの
代わりにＬ−アゼチジン−２−カルホン酸を用いて製せ
られる。）を用いて同様に処理し、実施例１６の生成物
および上記処理により得られた１−（３−アセチルチオ
プロパノイル）−Ｌ−アゼチジン２−カルボン酸を実施
例１８製法Ｂと同様に処理してそれぞれ１〜（３アセナ
ルチオプロパノイル）−Ｌ−アセチジン−２−カルボン
酸【−ブチルエステルおよび１−（３−メルカプトプロ
パノイル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸を得た。

実施例２１ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー 実施例１５の処理におけるし一プロリン・【−ブチルエ
ステルの代わりにＬ−ピペコリン酸・【−ブチルエステ
ル（実施例１４におけるＬ−プロリンの代わりにＬ−ピ
ペコリン酸を用いて製せられる。）を用い、同様に処理
し、この生成物を実施例１８製法Ｃと同様に処理してそ
れぞれ１−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−ピペ
コリン酸【−ブチルエステルおよび１−（３−メルカプ
トプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸を得た。

実施例２２ １−（３−メルカプトプロパノイル）−４−メチル−Ｌ
−プロリンの製造：〜 実施例１３の処理におけるし一プロリンの代わりに４−
メチル−Ｌ−プロリンを用いて同様に処理し、次いでこ
の生成物を実施例１８製法Ａで処理してそれぞれ１−（
３−ベンゾイルチオプロパメイル）−４−メチル−Ｌ−
プロリンおよび１−（３−メルカプトプロパノイル）−
４−メチル−Ｌ−プロリンを得た。

実施例２３ １−（３−メルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキシ
−し−ピペコリン酸の製造ニー実施例１３の処理ｌこお
けるＬ−プロリンの代わりに５−ヒドロキシ−し−ピペ
コリン酸を用いて同様に処理し、この生成物を実施例１
８製法Ａと同様に処理し、それぞれ１−（３−ベンゾイ
ルチオプロパノイル）−５−ヒドロキシ−し−ピペコリ
ン酸および１−（３−メルカプトプロパノイル）−５−
ヒドロキシ−し−ピペコリン酸ヲ得た。

実施例２４ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｄ−プロリンの
製造ニー 実施例１３の処理におけるし一プロリンの代わり番こＤ
−プロリンを用い、同様に処理し、次いでこの生成物を
実施例１８製法Ａと同様に処理してそれぞれ１−（３−
ベンゾイルチオプロパノイル）−１）−プロリンおよび
１−（３−メルカプトプロパノイル−Ｄ−プロｌＪ：／
ｌｌ１点６８〜７０”Ｃ）を得た。

実施例２５ ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の製造：一 チオ酢酸５０Ｆおよびメタクリル酸４０．７９の混合物
を蒸気浴上で１時間加熱し、次いで室温で１８時間保持
する。メタクリル酸の反応完結をへＭＲスペクトル分析
で確認した後、反応混合物を減圧下に蒸留し、沸点１２
８．５〜１３１℃（２，６＋ｕＨｇ）の留分を分離して
所望の３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸６４ｇ
を得た。

実施例２６ ３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパン酸の製造ニー 実施例２５の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオ安息
香酸を用い、同様に処理して３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロパン酸を得た。

実施例２７ ３−フェニルアセチルチオ−２−メルカプトプロパン酸
の製造ニー 実施例２５の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオフェ
ニル酢酸を用い、同様に処理して３−フェニルアセチル
チオ−２−メチルプロパン酸を得た。

実施例２８ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−７’ロリン・【−ブチルエステルの製造ニー Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル５．１ｇをジクロロ
メタン４０ｄに溶解し、溶液を水浴中で攪拌しなから冷
やす。これにジシクロへキシル力ルホシイミド６．２ｇ
のジクロロメタン１５＋＋＋ｌ溶液、次いで速やかに３
−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸４．９ｇのジク
ロロメタン５献溶液を加える。水浴中で１５分間、室温
で１６時間攪拌後、沈殿を濾別し、漁液を減圧下に濃縮
軟菌する。残怪物をｎ＝エチルに溶解し、これを洗浄し
て中性にする。有り、ｊ−を硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧ドに濃縮軟論し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（シリカゲル−クロロホルム）で精製して１−（３−
アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステル７．９ｆ／ヲ得た。　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　、・実施例２９ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造ニー 製法Ａニー １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）〜
Ｌ−プロリン・ｔ　−ブチルエステル（実施例２８の生
成物）７．８９をアニソール５５履ｊとトリフルオロ酢
酸１１０ゴの混合物に溶解する。

室温で１時間保持した後、減圧下に溶媒を除き、残留物
をエーテル−ヘキサンから数回沈殿させる。残渣６．８
ｇをアセトニトリル４０ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシ
ルアミン４．５１を加える。結晶性塩を新鮮なアセトニ
トリル１００＊／と共に沸騰させ、室温に冷やし、濾過
して塩３．８ｇを得る。融点（１６５）１８７〜１８８
”Ｃ０この物質をインプロパツールから再結晶する。〔
α）Ｄ−６７（エタノール中濃度ｃ＝１．４）。この結
晶性ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸カリウム水溶
液と酢酸エチルの混合物に懸濁する。有機層を水洗し、
濃縮軟菌して残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶して
１−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
−し−プロリンを得た。融点８３〜８５”Ｃｏ　Ｃα’
）七−１６２°（エタノール中濃度Ｃ＝１．７）。

製法Ｂニー ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸８．１ｇと塩
化チオニル７ｇを混合し、この＠濁液を室温で１６時間
撹拌する。反応混合物を濃縮乾貼し、減圧下に蒸留（沸
点８０　”Ｃ）する。得られた３−アセチルチオ−２−
メチルプロパン酸クロリド５．４ｇと２Ｎ水酸化ナトリ
ウム１５１１ＪをＬ−プロリン３．４４ＭのＩＮ水酸化
ナトリウム３０１溶液（氷水浴中で冷やしたもの）に加
える。室温で３時間攪拌後、混合物をエーテルで抽出し
、水層を酸性にしてこれを酢酸エチルで抽出する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮軟菌して１−（３
−アセチルチオ−２−ＤＬ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンを得た。

製法Ｃ，− 水１００　ａｔおよび炭酸水素す）　ＩＪウム１２／の
混合物にＬ−プロリン３．４５ｆを溶解し、この溶液を
氷水浴中で冷やし、強く攪拌しながらこれにメタクリロ
イルクロリド４．１６９を添加する。添加終了後、混合
物を室温で２時間攪拌し、エーテルで抽出する。水層を
ＩＮ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
減圧下に濃縮乾洞し、残留物をチオール酢酸３．５ｇと
混合し、アゾビスインブチロニドＩＪルの結晶数個を加
え、混合物を蒸気浴上で２時間加熱する。反応混合物を
ベンゼン−酢酸（７５：２５）に溶解し、シリカゲルカ
ラム上、同一の溶媒混合物で溶出し、１−（３−アセチ
ルチオ−２−ＤＬ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンを得た。

実施例３０ １−　（３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの製造ニー 実施例２８の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−ベンゾイルチオ−２−メチ
ルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フロリン・
Ｅ−ブチルエステルを得た。

実施例３１ １−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン・（−ブチルエステルの製造ニー 実施例２８の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−フェニルアセナルチオ−２
−メチルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−
フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン・ｔ−ブチルエステルを得た。

実施例３２ １−（３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９製法Ａの処理における１−（３−アセチルチ
オ）−２−メチルプロパノイル）−１−プロリン・ｔ−
ブチルエステルの代わりに１−（３−ヘン７”イルチオ
−２−メチルプロパノイル）−Ｌ　−７’　ＯＩＪ　７
・ｔ−ブチルエステルヲ用い、同様に処理して１−（３
−ベンゾイルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンを得た。

実施例３３ １−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例２９製法Ａの処
理における１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステルの代わり
に１−（３−フェニルアセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・（−ブチルエステルを用い、
同様に処理して１−（３−フェニルアセチルチオ−２−
メチルプロパノイル−し−プロリンを得た。

実施例３４ １−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９．３２および３３の生成物をそれぞれｔ記の
とおり処理して標記化合物を得た。

それぞれチオエステル生成物０．８５９をメタノール性
５．５Ｎアンモニアに溶解し、溶液を室温で２時間保持
する。減圧下に溶媒を除き、残留物を水に溶解し、Ｈ＋
サイクル上イオン交換カラム（ダウエックス５０（分析
級））に流し、水で溶出する。チオール反応陽性を与え
る分画を合し、凍結　　゛乾燥する。残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化し、１−（３−メルカプト−２
−Ｄ−メチルプロパノイル−し−プロリン０．３ｆを得
た。融点１０３〜１０４“Ｃ，Ｃα〕Ｄ−１３１°（エ
タノール中、濃度Ｃ−２）。

実施例３５ １−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造ニー１−（３−−
アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンとジアゾメタンのエーテル性溶液を実施例３と同様に
反応させて１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン・メチルエステルを得た。

実施例３６ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−１
・−プロリンアミドの製造：一１１３−アセチルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・メチルエス
テルを用い、実施例４と同様の処理を行って１−（３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
アミドを得た。

実施例３７ ３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパン酸ノ製造ニー 実施例２５の処理におけるメタクリル酸の代わりに２−
ベンジルアクリル酸を用い、同様に処理して３−アセチ
ルチオ−２−ベンジルプロパン酸を得た。

実施例３８ １−（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの製造ニー 実施例２２の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３−アセチルチオ−２−ベンジ
ルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−アセチ
ルチオ−２−ベンジルプロハ／イ／ｌ／）−Ｌ−フロリ
ン・【−ブチルエステルを得た。

実施例３９ １−　（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９製法Ａの処理における１−（３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル−し−プロリン・（−ブチ
ルエステルの代わりに実施例３８の生成物を用い、同様
に処理して１−（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを得た。

実施例４０ １−（３−メルカプト−２−ベンジルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造ニー １−（３−アセチルチオ−２−ベンジルプロパ／（ル）
　−Ｌ−７’ロリンとメタノール性アンモニアを用い、
実施例３４に従って処理し、１−（３−メルカプト−２
−ベンジルプロパノイル）−Ｌ＝ニブロリン油状物とし
て得た。Ｒｆ＝０．４７　　（シリカゲル上、ベンゼン
−酢酸（７５：２５））。

実施例４１ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ヒドロキシプロリンの製造：　−Ｌ−ヒドロキシプロ
リン・１−ブチルエステル・【−ブチルエーテルを用い
実施例２８に従って処理し、得られた物質を実施例２９
製法Ａ、次いで実施例３４に従って処理し、それぞれ１
−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ヒドロキシプロリン・【−ブチルエステル・【−メチ
ルエーテル、１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−ヒドロキシプロリンおよび１−（３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ヒドロキ
シプロリンを得り。

実施例４２ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−アゼチジン−２−カルボン酸の製造ニート−アセチジ
ン−２−カルホン酸【−ブチルエステルを用い、実施例
２８に従って処理し、得られた物質を実施例２９製法人
、次いで実施例３４に従って処理し、それぞれ１−（３
−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−アゼ
チジン−２−カルボン酸【−ブチルエステル、■、３−
アセチルチオー２−メチルプロパノイル）−Ｌ−アゼチ
ジン−２−カルボン酸および１−（３−メルカプト−２
−メチルプロパノイル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン
酸を得た。

実施例４３ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ピペコリン酸の製造ニー Ｌ−ピペコリン酸を用いて実施例２８と同様に処理し、
この生成物を実施例２９製法Ａ、次いで実施例３４と同
様に処理してそれぞれ１−（３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸【−ブチルエス
テル、１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−ピペコリン酸および１−（３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸を得た。

実施例４４ Ｌ−プロリン２．８８ｇのｌ　ＩＮ水酸化ナトリウム２
５ＴＩＬｌ溶液を水浴中で冷やし、これに２Ｎ水酸化ナ
トリウム１２．５ｍ／および４−クロロブチリルクロリ
ド３．５９を加える。混合物を室温で３，５時間攪拌し
、これにチオ安息香酸３．７５ｆ、炭酸カリウム２．４
ｇおよび水２５＊／の懸濁液を加える。室温で１時間攪
拌後、反応混合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮軟綱する。残留物をシリカゲルカラム上、ベンゼン
−酢酸（７：１）を溶出液とするクロマトグラフィに付
する。所望の物質を含む分画を合し、濃縮軟綱して生成
物１．３５ｆを得る。この物質の一部少量を酢酸エチル
に溶解し、溶液のｐＨ８〜１０（湿潤ｐＨ試験紙上）に
なるまでジシクロヘキシルアミンを加える。

直ちにジシクロヘキシルアミン塩か晶出する。融点１５
９〜１６１”Ｃ６ 実施例４５ １−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンの製
造ニー １−（４−ベンジルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン１
．０８ｇを水４　ｍｌと濃アンモニア２．７　ｍｌの混
合物に溶解する。室温で１時間攪拌後、混合物を水で希
釈し、濾過して酢酸エチルで抽出し、水層を減圧下にａ
組する。生成した１−（４−メルカプトブタノイル）−
Ｌ−プロリン・アンモニウム塩をジエチルアミンエチル
−セファデックス（デキストリンで架橋処理したもの）
カラム上、炭酸水素アンモニウムの勾配溶離剤でイオン
交換クロマトグラフィ処理することにより精製して純品
０．７ｙを得る。このアンモニウム塩を水２Ｒ１に溶解
し、これをダウエックス５０スルホン酸樹脂（分析級、
水素型）カラム上で処理し、得られた遊離酸を水で溶出
する。所望の物質を含む分画（スルフヒドリル試薬およ
びカルボキシル試薬に陽性）を合し、凍結乾燥して１−
（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンを得た。

更にこれを実施例４４と同様に処理してそのヘキシルア
ンモニウム塩を得た。融点１５７〜１５８”Ｃ０実施例
４６ ４−ブロモ−２−メチルブタン酸の製造ニー４−ブロモ
−２−メチルブタン酸エチル（ジョンズ（Ｇ、　Ｊ　ｏ
ｎｅｓ　）およびウッド（Ｊ、Ｗｏｏｄ）　ニーｒトラ
へドロン・レターズ第２１巻２９６１（１９６５年）参
照）１．０４ｇをジクロロメタン５０ｓＩ／に溶解し、
−１０”Ｃに冷やす。これを攪拌しなからジクロロメタ
ン中、三臭化ホウ素１Ｍ溶液５０Ｍ１ｌを簡加し、更に
−１０”Ｃで１時間、２５゛Ｃで２時間攪拌を続ける。

注意して水を加えることにより反応を終らせる。各層を
分離し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮軟綱して４−ブロ
モ−２−メチルブタン酸を得た。

実施例４７ １−（４−ベンゾイルチオ−２−メチルブタノイル）−
Ｌ−プロリンの製造ニー （ａ）４−ブロモ−２−メチルブタン酸８ｇと塩化チオ
ニル７ｇを混合し、これを室温で１６時間攪拌する。反
応混合物をａｌＩ！３乾個し、軟綱−ドに蒸留する。

（ｂ）　Ｌ−プロリン２．８８９のＩＮ水酸化ナトリウ
ム２５ｇ／溶液を水浴中で冷やし、これに２Ｎ水酸化ナ
トリウム１２．５Ｋｇおよび４−ブロモ−２−メチルブ
タン酸りロＩＪド（上記（ａ）で製せられた物質）３．
９ｇを加える。この混合物を室温で３．５時間攪拌し、
これＩこチオ安息香酸３．７５Ｐ、炭酸カリウム２．４
ｇおよび水２５ｓｔｌの懸濁液を加える。室温で一夜撹
拌後、反応混合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮軟綱する。残留物をシリカゲルカラム上、ベンゼン
−Ｆ酸（７：１）を溶出液とするクロマトグラフィに付
し、所望の生成物を含む分画を合し、減圧下に濃縮乾洞
して１−（４−ベンゾイルチオ−２−メチルブタノイル
）−Ｌ−プロリンを得た。

実施例４８ １−（４−メルカプト−２−メチルブタノイル）−Ｌ−
プロリンの製造ニー 実施例４５の処理における１−（４−ベンゾイルチオフ
タノイル）−Ｌ−プロリンの代わりに１−（４−ベンゾ
イルチオ−２−メチルブタノイル）−Ｌ−プロリンを用
い、同様に処理して１−（４−メルカプト−２−メチル
ブタノイル）　−Ｌ　−プロリンを得た。

実施例４９ ４−ブロモ−２−ベンジルブタン酸の製造ニー実施例４
６の処理における４−ブロモ−２−メチルブタン酸エチ
ルの代りに４−ブロモ−２−ベンジルブタン酸エチル（
ジエチルベンジルマロネートを出発物質とし、ジョンズ
（Ｊｏｎｅｓ）およびウッド（Ｗｏｏｄ）の処理により
製造（テトラヘドロン・レターズ第２１巻２９６１（１
９６５年）参照）を用い、同様に処理して標記化合物を
得た。

実施例５０ １−（４−ベンゾイルチオ−２−ベンジルブタノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー ４−ブロモ−２−メチルブタン酸の代わりに４−ブロモ
−２−ベンジルブタン酸を用い、実施例４７と同様に処
理して標記化合物を得た。

実施例５１ １−（４−メルカプト−２−ベンジルブタノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−（４−ベンゾイルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン
の代わりに１−（４−ベンゾイルチオ−２−ベンジルブ
タノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例４５と同様に
処理して標記化合物を得た。

実施例５２ １−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−ヒドロキシプ
ロリンの製造ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用い
て実施例４４と同様に処理し、得られた物質を実施例４
５と同様に加安分解してそれぞれ１−（４−ベンゾイル
チオブタノイル）−Ｌ−ヒドロキシプロリンおよび標記
化合物を得た。

実施例５３ １−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−アゼチジン−
２−カルボン酸の製造ニー ト−プロリンの代りにＬ−アゼチジン−２−カルボン酸
を用いて実施例４４と同様に処理し、生成物を実施例４
５と同様加安分解し、それぞれ１−（４−ベンゾイルチ
オブタノイル）−Ｌ−７ゼチジンー２−カルボン酸およ
び標記化合物を得た。

実施例５４ １−’（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー Ｌ−ピロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い、実施
例４４と同様に処理し、その生成物を実施例４５と同様
に加安分解して、それぞれ１−（４−ベンゾイルチオブ
タノイル）−Ｌ−ピペコリン酸および標記化合物を得た
。

実施例５５ １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステルの製造ニージシクロへキシルカルボ
ジイミド６．２ｇおよび３−アセチルチオ酪酸４．８６
９をＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１ｇのジク
ロロメタン６０１溶液に、水浴中で攪拌しなから添加す
る。１５分後水浴を除去し、混合物を室温で１６時間攪
拌する。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮軟綱し、残留物を
シリカゲルカラム上、クロロホルムを溶出液とするクロ
マトグラフィに付し、標記化合物５．２ｇを得た。

実施例５６ １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン・
【−ブチルエステル（実施例５５の生成物）５．２ｇを
トリフルオロ酢酸６０ｍ１およびアニソール３Ｑｍｌの
混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する。減圧下
に溶媒を除き、残留物をエーテル−ヘキサンから数回再
沈数して１−（３−アセチルチオブタノイル）＝Ｌ−プ
ロリン４ｇを得た。これを実施例４４と同様に処理して
そのジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点１７５〜１
７６°Ｃ６ 実施例５７ １−（３−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンの製
造ニー １−（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン（
実施例５６の生成物）０．８６ｇをメタノール性５．５
Ｎアンモニア溶液２０１に溶解し、反応混合物を室温で
２時間保持する。減圧下に溶媒を除き、残留物をイオン
交換カラム（ダウエツクス５０）上、水を溶出液とする
クロマトグラフィに付する。所望の生成物を含む分画を
合し、凍結乾燥して１−（３−メルカプトブタノイル）
−Ｌ−プロリン０．６９を得た。これを実施例４４と同
様に処理してそのジシクロヘキシルアミン塩を得た。融
点１８３〜１８４’Ｃ０ 実施例５８ １−（３−ＣＣ（エトキシ）カルボニル〕チオ〕プロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプロ
パノイル−し−プロリン２゜０３＆をＩＮ炭酸水素ナト
リウム３０ｗ１に溶解し、この溶液にクロロギ酸エチル
１．２ｇを加え、混合物を強く攪拌しなから５”Ｃで１
時間、室温で２時間攪拌する。濃塩酸で酸性にした後、
混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸
マクネシウムで乾燥後、濃縮軟綱して１−（３−４〔（
１）キシ）カルボニル〕チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンを得た。

実施例５９ １−Ｃ３，−ＣＣ（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕
プロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造−−Ｌ−プロリン
５．７５ｆｌのＩＮ水酸化ナトリウム５０ｓｔＡ’溶液
を水浴中で冷やし、攪拌しながらこれに２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２５１と３−ブロモプロピオニルクロリド
８．５ｇを加える。５分後、水浴を除き、室温で攪拌を
続ける。３時間後、エチルキサントゲン酸カリウム塩９
．６ｇを加え、混合物を室温で一夜攪拌する。この浴液
を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
濃酪乾暁し、残渣をシリカゲルカラム上、ベンゼン−酢
酸（７：１）を溶媒とするクロマトグラフィに付し、１
−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを得た。融点９４〜９５”Ｃ
０ 実施例６０ １−〔３−〔〔（ベンジルチオ）カルボニル〕チオー１
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンのｈ造ニー１−（３−メ
ルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン１．６ｇをＩＮ
炭酸水素ナトリウム２４ｔｎｌに溶解し、溶液を水浴上
で冷やしながらこれにベンジルチオカルボニルクロリド
ｌｉｄのジオキサン２０ｍ１溶液を５回分けて３０分間
に渡って添加する。水浴を除き、室温で２．５時間攪拌
を続ける。

濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで抽出する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮軟綱して１−
Ｃ３−ＣＣＣベンジルチオ）カルボニル〕チオ〕プロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。

実施例６１ １−〔３−〔〔（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニーヒープロリン
５．７５９のＩＮ水酸化ナトリウム５０Ｒ１溶液を水浴
上で冷やし、攪拌しながらこれに２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２５−および３−７０モプ口ピオニルクロリド８
．５ｇを添加する。

５分後、水浴を除き、室温で攪拌を続ける。３時間後、
エチルトリチオ炭酸カリウム塩１０．５ｇを加え、混合
物を室温で一夜攪拌する。濃塩酸で酸性にした後、混合
物を酢酸エチルで抽出する。有機；輪を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾泗して１−　Ｃ３−［Ｃ（エチルチ
オ）チオ力ルホニル〕チオ〕プロパノイル）−Ｌ−プロ
リンを得た。

実施例６２ ３−Ｃ（（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロ
ピオン酸の製造ニー ピリジン２５０−と０，５Ｎ水酸化ナトリウム１００Ｒ
／の混合物に３−メルカプトプロピオン酸５□３ｇを溶
解し、溶液にインチオシアン酸メチル４ｇを加える。こ
の溶液を４０゛Ｃで２時間保持した後、減圧下に濃縮軟
綱する。残渣を水１００１に溶解し、濃塩酸で酸性にし
、エーテルで抽出する。有機層を濃縮軟綱して３−ＣＣ
＜メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロピオン酸
を得た。

融点８６〜８７’Ｃ。

実施例６３ １−Ｃ：３−ＣＣ（メチルアミノ）チオカルボニル〕チ
オＪプロパノイル）−Ｌ−７’ロリン・【−ブチルエス
テルの製造ニー Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル１．７１ｇとヒドロ
午ジベンゾトリアゾール１．３５ｇとジクロロメタン１
０１Ｒ１の溶液を水浴中で冷却し、攪拌しながらこれに
ジシクロへキシルカルボジイミド２゜０６ｇと３−メチ
ルアミノチオカルボニルチオプロピオン酸１．７９ｇを
添加する。１５分後その浴を除去し、−夜攪拌を続ける
。その沈殿物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、洗
浄して中性とする。有機層を濃縮乾泗して標記化合物を
得た。

融点１２９〜１３０”Ｃ０ 実施例６４ １−（３−ＣＣ（メチルアミン）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造：　− （〜１−（メチルアミノチオカルボニルチオプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステル０．９８１ア
ニソール３．６　ｗ、ｔとトリフルオロ酢酸７、５　ｗ
ｇの混合物中に溶解する。室温で１時間放置後、混合物
を減圧下に濃縮乾狗し、残留物をエステル−ヘキサンか
ら３度沈殿させ、この物質をシリカ・ゲルカラム上、ベ
ンゼン−酢酸（７５：２５）の溶媒混合物をもちいてク
ロマトグラフに付し標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．４Ｃ
シリカゲル上、ベンゼン−酢酸（７５：２５）’）。そ
のジシクロヘキシルアンモニウム塩の融点１２７〜１２
９＋Ｃ０ ■）イソチオシアン酸メチル４ｇを３−メルカプトプロ
パノイル−し−プロリン１０．１ｆおよびピリジン２５
ＯＮｌｅと０．５Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍ１の混合
物との溶液に添加する。この溶液を２時間、４０゛Ｃに
維持し、減圧下濃縮軟綱する。この残留物を水１００１
に溶解し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。

有機層を濃縮乾洞して標記化合物を得た。

実施例６５ １−Ｃ３−ＣＣ（エチルアミノ）カルホニル〕チオ〕プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニーインシアン酸エ
チル０．４５ＷＬｌを１−（３−メルカプ−プロパメイ
ル）−Ｌ−プロリン１ｇおよびＩＮ水酸化ナトリウム５
ＷＬｌとピリジン５耐の混合物との溶液に加え、この溶
液を４時間４０゛Ｃに加温し、減圧ドで濃縮する。残留
物を０．　Ｉ　Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に分配する
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
軟綱して標記化合物を得た。ジシクロヘキシルアミンを
酢酸エチル中の上記遊離酸の溶液に加えてそのジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩を得た。融点１５０〜１５２゛
Ｃ６ 実施例６６ １−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）カルボニル〕チオ〕−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
１−〔３−メルカプト−２・−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンを用い、実施例５８と同様に処理し標記化
合物を得た。

実施例６７ １−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）カルボニル〕チオ〕フタメ
イル）−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプロパ
ノイル−し−プロリンの代わりに１−〔３−メルカプト
ブタノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例５８と同様
に処理して標記化合物を得た。

実施例６８ １−Ｃ３−ＣＣ（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル）−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸の製造
ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン
酸を用い、実施例５９と同様に処理して標記化合物を得
た。

実施例６９ １−〔３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕ナオ〕プ
ロパノイル）−Ｌ−ピペコリン酸の製造：　− Ｌ−プロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い、実施
例５９と同様に処理して、標記化合物を得た。

実施例７０ １−Ｃ４−４Ｃ（ヘンシルチオ）カルボニル〕チオ〕フ
タノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプトプ
ロパノイル−し−プロリンの代わりに４−メルカプトフ
タノイル−し−ゾロリンを用い、実施例６０と同様に処
理して標記化合物を得た。

実施例７１ １−Ｃ２−ＣＣＣベンジルチオ）カルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー３−メルカプト
プロパノイル−Ｌ−プロリンの代わりに２−メルカプト
プロパノイル−し−プロリンを用い、実施例６０と同様
に処理して標記化合物を得た。

実施例７２ １−１−Ｃ’（（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造
ニー １−Ｃ３−［（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンの酢酸エチル溶液をエーテ
ル性ジアゾメタン溶液で黄色を持続するまで処理する。

酢酸を２〜３滴滴下して黄色を消した後、溶媒を減圧下
に除去して標記化合物を得た。

実施例７３ ル〕チオ〕プロパノイル〕−５−ヒドロキシ−し−ピペ
コリン酸の製造ニー ３−メルカプトプロパノイル＝Ｌ−プロリンの代わりに
１−〔３−メルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキシ
−し−ピペコリン酸を用い、実施例６４の（１５）と同
様に処理して標記化合物を得た。

実施例７４ ］、［３−Ｃ（（メチルアミン）チオカルボニル〕チオ
］−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンアミドの
製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンアミドを用い、実施例６４串）と同様に処理
して標記化合物を得た。

実施例７５ １−〔３−ＣＣ（フェノキシ）カルホニル〕チオ〕プロ
パノイル）−Ｌ−プロリンの製造ニークロロギ酸エチル
の代わりにクロロギ酸フェニルを用い、実施例５８と同
様に処理して標記化合物を得た。

実施例７６ １−Ｃ３−ＣＣ（フェノキシ）カルボニルオ〕フタメイ
ル〕−Ｌ−プロリンの製造ニークロロギ酸エチルの代わ
りにクロロギ酸フェニルを、３−メルカプトプロパノイ
ル−し−プロリンの代わりに４−メルカプトブタノイル
−し−プロリンを用い、実施例５８と同様に処理して標
記化合物を得た。

実施例７７ １−〔３−〔〔（フェニルアミノ）カルポニｌし〕チオ
〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニーイソシアン
酸エチルの代わりにイソシアン酸フェニルを用い、実施
例６５と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例７８ １、−Ｃ３４Ｃ（フェネチルアミノ）カルボニル〕チオ
〕プロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造：　ー イソシアン酸エチルの代わりにイソシアン酸フェネチル
を用い、実施例６５と同様に処理して標記化合物を得た
。

実ノｍ　士ンリ７　９ １−Ｃ３−ＣＣ（エチルアミノ）カルボニル〕千オ〕ー
２ーベンジルプロパメイル）−Ｌ−プロリンの製造ニー １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
代わりに１−（３−メルカプト−２−ベンジルプロパノ
イル）−Ｌ−７’ロリンヲ用い、実施例６５と同様に処
理して標記化合物を得た。

実施例８０ １−（３−メチルチオプロパノイル）〜Ｌープロリンの
製造ニー （〜３ーメチルチオプロピオン酸メチル５１１を１０％
水酸化ナトリウム溶液１５０＋ｄ（１００”Ｃ、３０分
）でけん化する。この冷溶液をエーテルで抽出した後、
酸性にする。得られた粗酸を蒸留し、塩化チオニルでそ
の酸クロリドに変する。Ｌ−プロリン１１．！ＭとＩＮ
水酸化ナトリウム１００　ｍｌの溶液を水浴で冷やし、
３−メチルチオプロパン酸クロリド６．９ｇを１０分間
に渡って激しく攪拌しながら滴下する。５時間後、反応
混合物を酸性にし、エチルエーテルで抽出し、標記化合
物を得た。この遊離酸を酢酸エチル中に溶解してこれに
ジシクロヘキシルアミンを加えることによりそのジシク
ロヘキシルアンモニウム塩を得た。

（Ｂ）ヨウ化メチル７１１を１−（３−メルカプトプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン・エチルエステル１１５ｇお
よび′ナトリウム１１．５ｇのエタノール４００　ｍｌ
の溶液に加える。−夜反応させ、エタノールを減圧除去
し、残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶解する。有機
層を乾燥し、減圧下濃縮乾個する。得られた１−（３−
メチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン・エチルエス
テル９８Ｑをメタノール２００　ｍｌと５Ｎ水酸化ナト
リウム２００ｔｘｌの混合物に懸濁し、室温で５時間攪
拌する。

メタノールを減圧除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、
酸性にし、酢酸エチルで再抽出する。この最後の有機層
を水洗し、乾燥し、濃縮乾洞して標記化合物を得た。

実施例８１ １−Ｃ３−（４−１０ロフエニルチオ）フロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー 水性２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｄおよび３−ブロモプロ
ピオニルクロリド８．５ｇをＬ−プロリン５．７ｇＭの
ＩＮ水酸化ナトリウム５０ｍ／溶液に添加し、水浴中で
冷却しながら攪拌する。５時間後、水浴を除去し、室温
で３時間攪拌を続ける。この反応混合物を濃塩酸で酸性
にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し
、減圧下濃縮乾個する。残留物を４−クロロベンゼンチ
オール８ｇ、水酸化ナトリウム４．２ｇおよびエタノー
ル３００ｍ１！の混合物に溶解し、その溶液を６時間還
流する。溶媒を減圧除去し、残留物を水に溶解し、濃塩
酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し
て乾燥し、減圧下濃縮乾個して標記化合物を得た。　　
１ 実施例８２ １−Ｃ〔（３−ベンジルチオメチル）チオ〕プロパノイ
ル〕−ｒ−−フロリンノ製造：〜１−（３−メルカプト
プロパノイル）−Ｌ−プロリン８．１ｇを沸騰液体アン
モニア１００１ＩＥ／に溶解し、ナトリウム小片を持続
性青色が得られるまで加え、これを塩化アンモニウム小
片で放遂する。ベンジルチオメチルクロリド６．９ｇを
加え、アンモニアを蒸発させる。アンモニアの最終痕跡
を減圧上除去し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽
出する。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗して乾燥し、濃縮軟綱して標記化合物
を得た。

実施例８３ １−４Ｉ（３−アセトアミドメチル）チオ〕プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造ニー１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン２ｇとへ一ヒドロキシメチ
ルアセトアミド０．８９ｇをトリフルオル酢酸１０耐に
溶解し、溶液を１時間室温で保持する。過剰のトリフル
オル酢酸を減圧除去し、残留物をエーテル−ヘキサンか
ら数度沈殿させる。最後に、残留物を希塩酸と酢酸エチ
ルの間に分配する。有機層を水洗して乾燥し、ａｋｉ乾
個軟綱標記化合物を得た。

実施例８４ １−（メチルチオアセチル）−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メチルチオプロピオン酸メチルの代わりにメチルチ
オ酢酸メチルを用い、実施例８０（Ａ）と同様に処理し
て標記化合物を得た。融点１２３〜１２４“Ｃ８ 実施例８５ １−（ベンジルチオアセチル）−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー ３−メチルチオプロパノイルクロリドの代わりにベンジ
ルチオアセチルクロリドを用い、実施例８０（〜と同様
に処理して標記化合物を得た。融点８６〜８８゛Ｃ８ 実施例８６ １−　Ｃ３−（（２−フェニルエチル）チオ〕プロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの製ａニーヨウ化メチルの代わり
にフェネチルプロミドを用い、実施例８０（Ｂ）と同様
に処理して標記化合物を得た。

実施例８７ １−Ｃ３−Ｃ（トリフェニルメチル）ナオ〕プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造ニーヨウ化メチルの代わりに
トリフェニルメチルクロリドを用い、実施例８０（ロ）
と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例８８ １−（３−メチルチオ−２−メチルフタノイルイル）−
Ｌ−プロリン・アミドの製造ニー１−（３−メルカプト
プロパノイル）−Ｌ−プロリン・エチルエステルの代わ
りに１−　（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン・アミドを用いけん化工程を除外し実
施例８０（Ｂ）と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例８９ １−（３−メチルチオプロパノイル）−Ｌ−アゼチジン
−２−カルボン酸の製造ニー ト−プロリンの代わりにＬ−アゼチジン−２−カルボン
酸を用い、実施例８０（Ａ）と同様に処理して標記化合
物を得た。

実施例９０ １ｃ３−（４−メトキシフェニルチオ）プロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー ４−クロロ−ベンゼンチオールの代わりに４−メトキシ
ベンゼンチオールを用い、実施例８１と同様に処理して
標記化合物を得た。

実施例９１ １−（３−メチルチオプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー Ｌ−プロリンの代わりにＬ−ピペコリン酸を用い、実施
例８０（ハ））と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例９２ １（２−（４−クロロフェニルチオ）プロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造ニー ３−ブロモプロピオニルクロリドの代わりに２−ブロモ
プロピオニルクロリドを用い、実施例８１と同様に処理
して標記化合物を得た。

実施例９３ １−Ｃ３−Ｃ（ジフェニルメチル）チオシー２−ベンジ
ルプロパノイル））＝Ｌ−プロリンの製造ニー ジフェニルメタノール０．９２ｇと１−（３−メルカプ
ト−２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−プロリン１．５
ｇをトリフルオロ酢酸１０１Ｉ／に溶解し、溶液を室温
に３０分間維持する。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除
去して標記化合物を得た。

実施例９４ １−Ｃ４−（４−クロロフェニルチオ）フタノイル）−
Ｌ−プロリンの製造ニー ３−ブロモプロピオニルクロリドの代わりに４−ブロモ
プロピオニルクロリドを用い、実施例８１と同様に処理
して標記化合物を得た。

実施例９５ １−Ｃ３−Ｃベンジルチオメチル）チオ〕ブタメイル〕
−Ｌ−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
３−メルカプトブタノイル−し−プロリンを用い、実施
例８２と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例９６ １−ＣＣ４−Ｃ（アセトアミドメチル）チオシー２−メ
チルブタノイル）−Ｌ−プロリンの製造：　− １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
代わりに１−（４−メルカプト−２−メチルフタノイル
）−Ｌ−プロリンを用い、実施例８３と同様に処理して
標記化合物を得た。

実施例９７ １−Ｃ３−（エチルジチオ）プロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンの製造ニー （Ａ）３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリン１０
ｇをチオスルフィン酸エチル８．４ｇとメタノール１０
０ｍ／の溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間激し
く攪拌し、メタノールを減圧除去して標記化合物を得た
。

（Ｉｓ）チオスルフィン酸エチル８．４ｇとエタノール
５０ｍ１の溶液を３−メルカプトプロパノイル−し−プ
ロリン１０ｇの水溶液に加え、ｐＨ６〜７に維持して水
散化すｌ−ＩＪウムを注意深く加える。混合物を室温で
ナオール反応陰性を示す才で激しく攪拌する。この混合
物を水で希釈し、Ｐ）（８に調節し、酢酸エチルで抽出
し、水層をｐＨ３まで調節し、再び酢酸エチルで抽出す
る。この抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮軟綱して標記化
合物を得た。

実施例９８ １−ｃ３−〔（４−メチルフェニル）ジチオ〕プロパノ
イル）−Ｌ−プロリンのｉ造ニー４−メチルフェニルス
ルフェニルクロＩＪ）’１．７６ｇとエーテル２０Ｊｌ
／の溶液を３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリン
２ｇと０．５Ｎ水酸化ナトリウム２０　ｍｌの溶液に、
水浴中で冷却しなから加える。混合物を１時間激しく攪
拌し、水性１−を分離し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。その有機層を水洗し、乾燥し、濃縮軟綱
して標記化合物を侍だ。

実施例９９ １−　ｊ　３−（フェニルジチオ）プロパノイル〕＋７
−プロリンの製造ニー チオスルフィン酸エチルの代わりにチオスルフィン酸フ
ェニル（ウニバー（Ｕ、ＶＶｅｂｅｒ　）　　オよびバ
ーター（Ｐ、　Ｈａｒｒ　ｔｅｒ　）、Ｚ、　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、第３５１巻１３８４頁（１９７
０年）にしたかいフェニルジスルフイドから製造）を用
い、実施例９７と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１００ １−　Ｃ３−Ｃ（、２−フェニルエナル）ジチオ〕プロ
パ／イル）−Ｌ−プロリンの製造ニーチオスルフィン酸
エチルの代わりに２−フェニルエチルチオスルフィン酸
（フェネチルジスルフィドから製造）を用い、実施例９
７と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１０１ １−　Ｃ３−Ｃ（、２−ヒドロキシエチル）ジチオ」プ
ロパノイル〕−１−−プロリンの製造ニー１、１’−（
−（スル：フィニルチオ）−ビス−（３−プロバノイル
）〕−〕ビスーＬ−プロリン２１１Ｌ！：メタノール１
００ｍＡの溶液に、メルカプトエタノール４．２りを加
え、この混合物を室温で４時間激しく攪拌し、メタノー
ルを減圧除去し、残留物をノリカケシカラム上でクロマ
トグラフィに付し精製して標記化合物を得た。

実施例１０２ １　　［：　２−（エチルジチオ）プロパノイル〕−１
・−プロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−ｔ−プロリンの代わりに
２−メルカプトプロパノイル−し−プロリンを用い、実
施例９７と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１０３ １４３−４（４−メチルフェニル）ジナオ〕フタノイル
）−Ｌ−プロリンのｈ造ニー３−メルカプトプロパノイ
ル−し−プロリンの代わり（こ３−メルカプトブタノイ
ル−し−プロリンを用い、実施例９８と同様に処理して
標記化合物を得た。

実施例１０４ ］　　＝３−＜エチルジチオ）−２−メチルプロパノイ
ル−１−、、Ｉ・−プロリン・メチルエステルの製造：
　− ３−メルカプトプロパノイル−１，−フロリンの代わり
に１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）川
−−プロリンを用い、実施例９７と同様に処理し、その
生成物をエーテル性ジアゾメタンを用い実施例７２と同
様（こ処理して標記化合物を得た。

実施例１０５ ］　−［３−（エチルジチオ）プロパノイル〕−Ｌ−ア
でチシンー２−カルボン酸の製造ニー３−メルカプトプ
ロパノイル−Ｌ−プロリンの代イつりに３−メルカプト
プロパノイル−し−アゼチジン−２−カルボン酸を用い
、実施例９７と同様（こ処理して標記化合物を得た。

実施例１０６ １　　〔３−Ｃ，（４−メチルフェニル）ジチオシー２
−メチルプロパノイル」−Ｌ−ヒドロ牛シブロリンの製
造ニー ３−メルカプトプロパノイル−■、−プロリンの代わり
に１−（３メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−ヒドロキシプロリンを用い、実施例９８と同様に処理
して標記化合物を得た。

実施例１０７ １−Ｃ４−（エチルジチオ）ブタノイル）−Ｌ−ピペコ
リン酸の製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代ワりに
４−メルカプトブタノイル−し−ピペコリン酸を用い、
実施例９７と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１０８ １−４３−（エチルジチオ）フロパ／　イル）　−５−
ヒドロキシ−し−ピペコリン酸の製造ニー３−メルカプ
トプロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（３−メ
ルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキシ−し−ピペコ
リン酸を用い、実施例９７と同様に処理して標記化合物
を得た。

実施例１０９ １−Ｃ３−［（２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジ
チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 密封フラスコ中乾燥チオシアン酸鉛を臭素７５μｅの酢
酸３鹸溶液とともに１ｏ分間振とうしてチオシアンの氷
酢酸溶液（０，５Ｍ）を製造し、臭化鉛と過剰のチオシ
アン酸鉛を遠心分離して除去した供、この溶液２．５　
ｍｌを前以って希水酸化ナトリウムで中和したシスティ
ン・塩酸塩の０．４１Ｍ溶液２．５　ｍｌと混合する。

この混合物をすばやく、予め希水酸化ナトリウムで中和
した３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの１．
９Ｍ溶液０．７５Ｉｌｌに加え、２０分後、混合物をア
ルコール性ヨードで初期かっ色まで滴定し、そしてｐＨ
３に調整する。沈殿物を硬去し、薄液をカチオン交換樹
脂（１）ｏｗｅｘ　５０　）カラムに流す。このカラム
を酸性物質か除去されてなくなるまで水洗し、ｐｉ−１
６，０のピリジン−酢酸緩衝液で溶離する。システィン
の二硫化物および３−メルカプトプロパノイル−し−プ
ロＩＪンを含む分画を合し、ｍ１Ｍ乾個して生成物を得
た。

実施例１１０ ■、１′−〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スーＬ−プロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリン０゜９５ｇ
を水２０１に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨを６
．５に調整する。注意ｉｆ＜ＩＮ水酸化ナトリウムを加
えてｐＨを６，５に調整しなからヨードのエタノール性
溶液を滴下する。永続性黄色になった時、ヨードの添加
を中止し、チオ硫酸ナトリウムの小量をもってこの色を
消失させる。反応混合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、濃縮軟綱して
標記化合物を得た。この遊離酸のアセトニトリル溶液に
ジシクロヘキシルアミンを加えてそのジシクロヘキシル
アンモニウム塩を得た。融点１７９〜１８０゛Ｃ０ 実施例１１１ １．１’−Ｃジチオビス（２−Ｄ−メチル−３−プロパ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリンノ製造ニー３メルカ
プトプロパノイル−し−プロリンの代わりに３−メルカ
プ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル−し−プロリンを用
い、実施例１１０と同様に処理して、標記化合物を得た
。融点２３６〜２３７°Ｃ０ 実ノＩＩ王イ３１す１１２ １．１′−〔ジチオビス（２−プロパノイル）−ビス−
トープロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
２−メルカプトプロパノイル−し−プロリンを用い、実
施例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１１３ １．１’−（ジチオビスアセチル）−ビスーＬ−ヒドロ
キシプロリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わり（
こ１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−ヒドロキシプ
ロリンを用い、実施例１１０と同様に処理して標記化合
物を得た。

実施例１１４ １．１’−（ジチオビスアセチル）−ビスーＬ−アゼチ
ジンー２−カルボン酸の製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−アセチジン−２
−カルボン酸を用い、実施例１１０と同様にして処理し
標記化合物を得た。

実施例１１５ １．１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スーＬ−ピペコリンの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−ピペコリン酸を用い
、実施例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１１６ １．１’−４ジチオビス（３−プロパノイル）〕〕−ビ
スー４−メチルし一プロリンのＵａ：　−３−メルカプ
トプロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（３−メ
ルカプトプロパノイル）〕〕−ビスー４−メチルーＬ−
プロリを用い、実施例１１０と同様に処理して標記化合
物を得た。

実施例１１７ １．１′−〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スー５−ヒドロキシし一ピペコリン酸の製造３−メルカ
プトプロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（３−
メルカプトプロパノイル）−５−ヒドロキシ−し−ピペ
コリン酸を用い、実施例１１０と同様に処理して標記化
合物を得る。

実施例１１８ １．１′−〔ジチオビス（２−ベンジル−３−プロパノ
イル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー３−メルカプ
トプロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（３−メ
ルカプト−２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
を用い、）ＪｌｌｌＯと同様に処理して標記化合物を得
た。

実施例１１９ １．１’−Ｃジチオビス（２−メチル−３−プロパノイ
ル）Ｊ〜ビス−Ｌ−ピペコリン酸の製造ニー３−メルカ
プトプロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−ピペコリ
ン酸を用−い、実施例１１０と同様に処理して標記化合
物を得た。

実施例１２０ １．１’−Ｃジチオビス（４−ブタノイル）〕−〕ビス
ーＬ−プロリの製造−一 ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
４−メルカプトブタノイル−し−プロリンを用い、実施
例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１２１ １．１’−Ｃジチオビス（２−ベンジル−４−ブタノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー３−メルカプト
プロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（４−メル
カプト−２−ベンジルブタノイル）−Ｌ−プロリンを用
い、実施例１１０と同様に処理し標記化合物を得る。

実施例１２２ １．１’−Ｃジチオビス（３−ブタノイル）〕−〕ビス
ーＬ−プロリの製造ニー ３−メルカプトプロパノイル−し−プロリンの代わりに
３−メルカプトブタノイル−し−プロリンを用い、実施
例１１０と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例１２３ １．１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビ
スーＬ−プロリンメチルエステルの製造ニーｘ、ｉ’＜
ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロ
リのメタノール溶液を黄色か持続するまでエーテル性ジ
アゾメタンで処理する。

１５分後、酢酸２〜３滴を加え、溶媒を減圧除去して標
記化合物を得る。

実施例１２４ １．１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕〕−ビ
スーＬ−プロリンアミドの製造ニー１．１’−Ｃジチオ
ビス（３−プロパノイル）〕〕−ビスーＬ−プロリンメ
チルエステルのメタノール溶液を水浴中で冷却しなから
アンモニアで飽和させる。反応混合物を室温で１６時間
、圧力ビン内で保持した後溶媒を減圧除去して標記化合
物を得た。

実施例１２５ １．１’−（ジチオビス〔２−フェニル−３−プロパ／
イル）〕−とスーし一プロリンの製造：　−３−メルカ
プトプロパノイル−し−プロリンの代わりに１−（３−
メルカプト−２−フェニルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ンを用い、実施例１１０と同様に処理して標記化合物を
得た。

実施例１２６ １．１’−４（スルフィニルチオ）−ビス−（３−プロ
パノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリのｍ造ニー水浴で冷
却しながら、過酢酸（，０，１２モル）を１．１’−Ｃ
ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロ
リン４０と氷酢酸５００ｄ溶液に攪拌しなから加える。

混合物を一夜室温に保持し、溶媒を減圧除去して標記化
合物を得た。

実施例１２７ １．１’−４（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー過酸化水素
３０％溶液２ｄを１．１’−Ｃジチオビス（３−７’ロ
バノイル）〕−〕ビスーＬ−７ロリン４ｇと氷酢酸８０
１＋１／の溶液に加え、溶液を３０時間室温に保持する
。溶媒を減圧除去して標記化合物を得た。

実施例１２８ １．１”４（スルフィニルチオ）−ビス−（２−プロパ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−７’ロリの製造ニー１．１’
−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕Ｌ−プロリ
の代わりに１．１’−Ｃジチオビス（２−７”ロバ／（
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリンヲ用イ実施例１２６と同
様に処理して標記化合物を得た。

実施例１２９ １．１’−Ｃ（スルフィニルチオ）−ビスーアセチル〕
−ビスーＬ−アゼチジン−２−カルボン酸の製造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−（ジチオビスアセチル）−ビスーＬ−アゼチジンカ
ルボン酸を用いて１．１’−Ｃ（スルフィニルチオ）−
ビス−アセチルジ−ビス−１−−アゼチジン−２−カル
ボン酸を得た。

実施例１３０ １’、　１’−Ｃ（スルフィニルチオ）−ビス−（３−
プロパノイル）〕−〕ビスー４−メチルーＬ−フ。

リンの製造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕〕−ビスー４
−メチルーＬ−プロリンヲいテ１．１’−Ｃ（スルフィ
ニルチオ）−ビス−（３−プロパノイル）〕−〕ビスー
４−メチルーＬ−プロリを得た。

実施例１３１ １．１’−Ｃ（スルフィニルチオ）−ビス−（２−ベン
ジル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーｔ、−７ロリン
の製造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−〔ジチオビス（２−ベンジル−３−プロパノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリを用いて１゜１′−〔（スルフ
ィニルチオ）−ビス−（２−ベンジル−３−プロパノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−７’ロリを得た。

実施例１３２ １．１′−〔（スルフィニルチオ）−ビス−（４−ブタ
メイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー実施例１２
６の方法で、１．１’−（ジチオビス（３−プロパノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１’−Ｃジチ
オビス（４−ブタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを用
いて１．１’−（（スルフィニルチオ）−ビス−（４−
ブタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。

実施例１３３ １．１’−４（スルフィニルチオ）−ビス−（３−ブタ
ノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニー実施例１２
６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−プロパノイ
ル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．ｔ’−ｃジチ
オビス（３−ブタメイル）〕−〕ビスーＬ−プロリを用
いて１．１’−［（スルフィニルチオ）−ビス−（３−
ブタノイル）〕−ビス−し一プロリンを得た。

実施例１３４ １、　ｌ’、−（（スルフィニルチオ）−ビス−（２−
メチル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの
製造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリンノりに１．１
’−Ｃジチオビス（２−メチル−３−プロパノイル）〕
−〕ビスーＬ−プロリを用いて１，１′−Ｃ（スルフィ
ニルチオ）−ビス−（２−メチル−３−７’ロバノイル
）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。

実施例１３５ １．１’−Ｃ（スルフィニルチオ）−ビス−（２−フェ
ニル−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製
造ニー 実施例１２６の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−Ｃジチオビス（２−フェニル−３−プロパノイル〕
−ビスーＬ−プロリンを用いて１．１′−Ｃ（スルフィ
ニルチオ）−ビス−（２−フェニル−３−プロパノイル
）〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。

実施例１３６ １−　Ｃ３−Ｃ〔３−（２−カルボキシ−１−ピロリジ
ニル）−３−オキソプロピル〕−ジチオ〕−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例９７の方法で、エチルチオスルフィネートの代り
に１．１’−Ｃ（スルフィニルチオ）−ビス−（２〜メ
チル−３−プロパノイル）〕−〕ビスー１　プロリンを
用いて１−１：３−Ｃ〔３−（２−カルボキシ−１−ピ
ロリジニル）−３−オキソプロピル〕ジチオ〕−２−メ
チルプロパノイル〕＝１、−プロリンを得た。

実施例１３７ １．１’−４（スルホニルチオ）−ビス−アセチル）〕
−〕ビスーＬ−ヒドロキシプロリの製造ニー実施例１２
７の方法で、１．１’−（ジチオビス（３−プロパノイ
ル５−ビスーＬ−プロリンの代すに１．１’−（ジチオ
ビスアセチル）−ビスーＬ−ヒドロキシプロリンを用い
て１．１’−Ｃ（スルホニルチオ−ビス−アセチル）−
ビスーＬ−ヒドロキシプロリンを得た。

実施例１３８ Ｌｌ’−Ｃ（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパノ
イル）〕−〕ビスーＬ−ピペコリンの製造ニ　一 実施例１２７の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−Ｃジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ
−ピペコリンを用いて１．１’−（（スルホニルチオ）
−ビス−（３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−ピペコ
リン酸ヲり。

実施例１３９ １．１’−Ｃ（スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパ
ノイル）〕−〕ビスー５−ヒドロキシし一ピペコリン酸
の製造ニー 実施例１２７の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−（ジチオビス（３−プロパノイル）〕−〕ビスー５
−ヒドロキシし一ピペコリン酸ヲ用いて１．１’−Ｃ（
スルホニルチオ）−ビス−（３−プロパノイル）〕−〕
ビスー５−ヒドロ＋シーＬ−ピペコリンを得た。

実施例１４０ １．１′−〔（スルホニルチオ）−ビス−（２−メチル
−３−プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−ピペコリンの製
造ニー 実施例１２７の方法で、１．１′−〔ジチオビス（３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの代りに１．１
’−Ｃジチオビス（２−メチル−３−プロパノイル）〕
−〕ビスーＬ−ピペコリンを用いて１．１’−Ｃ（スル
ホニルチオ）−ヒス−（２−メチル−３−プロパノイル
）〕−〕ビスーＬ−ピペコリンを侍だ。

実施例１４１ １．１’−［（スルホニルチオ）−ビス＝（２−ペンシ
ル−４−フタノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリの製造ニ
ー 実施例１２７の方法で、１．１’−Ｃジチオビス（３−
プロパメイル）〕−〕ビスーｔ−７’ロリの代りに１，
１′−１ジチオビス（２−ベンジル−４−ブタノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリを用いて１，１′−Ｃ（スルホ
ニルチオ）−ビス−（２−ベンジル−４−ブタノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリを得た。

実施例１４２ ３−アセチルチオ−２−フェニルプロパン酸の製造ニー 実施例２５の方法で、メタクリル酸の代りに２−フェニ
ルアクリル酸を用いて３−アセチルチオ−２−フェニル
プロパン酸を得た。

１−（３−アセチルチオ−２−フェニルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ　−ブチルエステルの製造ニー 実施例２８の方法で、３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパン酸の代りに３−アセチルチオ−２＝フエニルプロ
パン酸を用いて１−（３−アセチルチオ−２−フェニル
プロパノイル）−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを得た。

実施例１４３ １−（３−メルカプト−２−フェニルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９の方法で、１−（３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルの代りに１−（３−アセチルチオ−２−フェニル
プロパノイル）−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを用い、生成物を実施例３４のようにアンモノリシ
スに付し１−（３−アセナルチオ−２−フェニルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンを得た。

実施例１４４ １−〔３−（アセチルチオ）−ＤＬ−プロパノイル〕ピ
ペコリン酸の製造ニー ピペコリン酸６．５ｇをジメチルアセトアミド２０ＣＪ
ｒｔｒｌに懸濁させる。この懸濁液に２３”Ｃで３＝ア
セチルナオプロパメイルクロリド８．３ｇを滴加する。

澄明な画成か生成し、温度は２８゛Ｃに上昇）る。この
澄明な溶液に・Ｎ−メチルモルホリン（１０，１ｇ）を
加える。直ちに沈殿か生成し、温度は３４゛Ｃに一卜昇
する。この混合物を蒸気浴上で１時間加熱すると澄明な
溶液か生成する。冷却し、沈殿した固体を濾過し１−Ｃ
３−（アセチルチオ）−ＤＬ−プロパノイル〕ピペコリ
ン酸（融点１９０〜２００”Ｃ）５．１１を得る。溶媒
を除去し、粘稠な残渣をイソプルピルエーテルですり砕
き生成物（融点９８〜１０１”Ｃ）７．８ｇを得る。ア
セトン−ヘキサンから再結晶し一定の融点１０２〜１０
４”Ｃを有する固体を得た。ＲｆＯ，７２（シリカゲル
上、ベンゼン：酢酸（７：２））。

実施例１４５ ＤＬ−１−Ｃ３−メルカプトプロパノイル）ピペコリン
酸の製造ニー 濃水酸化アンモニウム１２ｍ／を窒素雰囲気下、１０゛
Ｃで約１５分間攪拌し、次いで固体の１−〔３−〔アセ
チルチオ）、−ＤＬ−プロパノイル〕ピペコリン１１１
６．６９を５〜１０゛Ｃで加える。２〜３分後に澄明な
溶液が生成する。水浴を取除き、溶液を室索士、室温で
４５分間攬袢する。この溶液を２０％塩酸（冷却）で強
酸性にし、沈殿した油状物を酢酸エチル３Ｘ１５０ｍ／
で抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を除去してＤＬ−１−（３−メルカプトプロ
パノイル）ピペコリン酸６．０ｇを得た。ＲｆＯ，７７
（シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（７：１））。

実施例１４６ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−ピペコリン
酸の製造ニー 実施例１４４の方法で、１）Ｌ−ピペコリン酸の代りに
Ｌ−ピペコリン酸を用い、次いで生成物を実施例１４５
の方法に付し、１〜〔３−（アセチルチオ）プロパノイ
ル〕−Ｌ−ピペコリン酸および１−（３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−ピペコリンｍＲｆｏ、８０（シリカ
ゲル上、ベンゼン０ ：酢酸（７：１））、〔α）Ｄ−５１，５（無水エタノ
ール中、Ｃ＝１．０）を得た。

実施例１４７ １−〔３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル
−ＤＬ−ピペコリン酸の製造ニーピペコリン酸６．５９
　（０，０５モル）をジメチルアセトアミド２００ｑに
懸濁させ、３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
クロリド９．０ｇ（０．０５モル）を滴加する。温度は
２９゛Ｃに上昇し、澄明な溶液か生成する。次いでＮ−
メチルモルホリン１０．１１ｉ’を一時に加えると温度
は３４゛Ｃに上昇する。この混合物を蒸気浴上で１時間
加熱すると澄明な溶液が生成する。これを室温で一夜放
置し、沈殿する固体を濾過して物質６．１ｇ（融点２０
３〜２０４’Ｃ）を得る。溶媒を除去し粘稠な残渣を水
および２０％塩酸ですり砕く。黄色油状物を酢酸エチル
３Ｘ１５０ｓＩ／で抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥して除去して１−［３−（アセチル
チオ）−２−メチルプロパノイル−ＤＬ−ピペコリン酸
１４ｇを粘稠な油として得た。

実施例１４８ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｄ
Ｌ−ピペコリン酸の製造ニー 水性水酸化アンモニウム（水３０ｇ（および濃水酸化ア
ンモニウム２０　ｗｌ　）を窒素下、１０’Ｃで１５分
間攪拌する。これを１−Ｃ３−（アセチルチオ）−２−
メチルプロパノイル’）−ＤＬ−ピペコリン酸１３．０
１７（０，０５モル）に加え、得られた溶液を窒素下で
１０分間、次いで室温で５０分間攪拌する。次に水およ
び２０％塩酸で処理し、黄色の油状物を酢酸エチル３　
Ｘ　１５０　ｔｕｇで抽出する。酢酸エチル抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し除去して１−（３−メルカプト
−２−メチルプロパメイル）−１）Ｌ−ピペコリン酸を
粘稠な油状物として得た。Ｒｆｏ、６２（シリカゲル上
、ベンゼン　：酉ト酸（７：２））　。

実施例１４９ ３−Ｃ（４−メトキシフェニル）メチルチオシー２−メ
チルプロパン酸の製造ニー Ｐ−メトキシーα−トルエンチオール１５．４ｇ（０，
１モル）をメタクリル酸８．６ｇ（０，１モル）の２Ｎ
水酸化ナトリウム５０ｍ１中の溶液に加える。この混合
物を蒸気浴上で３時間加熱し、次いで２時間還流させ冷
却する。この混合物をエーテル。

で抽出し、広いで水層を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメ
タンで抽出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発させる。得られた半固
体をジクロロメタン５０Ｍ１中に溶解し、ヘキサン５０
ｄで希釈し、冷却する。

３−（（４−メトキシフェニル）メチルチオシー２−メ
チルプロパン酸を白色結晶の固体として集める。融点７
４〜８２℃Ｃ５，５ｆ）。

実施例１５０ １−〔３−（４−メトキシフェニル）メチルチオジ−２
−メチルプロパノイル−し−プロリン・ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの製造ニー ３−Ｃ（４−メトキシフェニル）メチルチオシー２−メ
チルプロパン酸３．６ｇ（０，０１５モル）、Ｌ−プロ
リンｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６１０゜０１５モル
）およびジシクロへキシルカルボジイミド３．１１０．
０１５モル）をジクロロメタン５Ｑ　ａｔに溶解し、０
゛Ｃで３０分間攪拌する。冷却浴を取除き、混合物を一
夜（１６時間）＆袢する。

得られた懸濁液を濾過し、濾液を５％硫酸水素カリウム
、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発させる。得られ
た澄明な油状物を２５０−シリカゲルカラムに適用し、
溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロ
マトグラフィー処理する。主分画（Ｒｆ＝０．７０（シ
リカゲル上、酢酸エチル））を蒸発させて１−（３−（
４−メトキシフェニル）メチルチオジ−２−メチルプロ
パノイル−し−プロリン・ｔｅｒｔ　−ブチルエステル
５．５ｇ（９３％）を澄明な油状物として得た。

Ｒｆ＝０．７０（シリカゲル上、酢酸エチル）；梳ｆ−
０，６０（シリカゲル上、エーテル）。

実施例１５１ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー 実施例１５０からのエステル１．２ｇ（０，００３モル
）、アニソール５ｄおよびトリフルオロメタンスルホン
酸０．５−をトリフルオロ酢酸２０ｍ１に窒素十で浴解
し、得られた赤色の溶液を室温で１時間放血する。この
溶液を減圧で蒸発させて赤色の残渣を得、これを酢酸エ
チルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をヘキサンで繰返し
すり砕き、残ったヘキサンを蒸発させ、油状残渣０．４
ｇを得る。この物質の一部（１８０ｍｌ）を溶離剤とし
テヘンゼン／酢酸（７５：２５）を用いて２ＭＭシリカ
ゲルプレートでプレパラテブ薄層クロマトグラフィーに
付す。主ニトロプルシド陽性帯（Ｒｔ＝０．４０）を回
収し、１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン１３５Ｍｙを油状物として得た。ベン
ゼン／酢酸（７５：２５）を用いたときの薄層クロマト
グラフィーのＲ（−〇、　４およびクロロホルム／メタ
ノール／酢酸（５０：４０：１０）を用いたときの薄層
クロマトグラフィーのＲｆ＝０．６２゜ 実施例１５２ １−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー アルゴンガスシール下に１−し３−（アセチルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパ、ノイル〕−Ｌ−プロリン１０．
０ｇを１０゛Ｃで水１５０　ｌＩｌの中に混合する。こ
の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、溶液のｐＨを
１３に１．５時間保つ。この時間の後に水酸化すｌ−Ｉ
Ｊウムの消費か終り、溶液を濃硫酸でｐＨ＝　２．０に
調節する。

次いでこの水溶液を塩化メチレン１５０　ｗｉｌで３回
抽出し、合わせた塩化メチレン分画を油状物にａ酪する
。このａ細物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、濾液をヘ
キサン３０ｓＩ／で希釈する。ヘキサンの追加量を０．
５時間後に加え、次いでこの混合物を１０″Ｃに１時間
冷却する。

結晶を濾過しヘキサン（２×２５Ｒ／）で洗浄し、製置
になるまで乾燥し、１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリン６．２６ｇを白色の
結晶として得た。融点１００〜１０２”Ｃ０ 実施例１５３ １−Ｃ３−１−シルオキシ−２−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンの製造ニー 実施例２９Ｂの方法で、３−アセチルチオ−２−メチル
プロパン酸クロリドの代りに３−トシルオキシ−２−メ
チルプロパン酸クロリドを用い１−４３−１−シルオキ
シ−２−メチルプロパノイル’Ｊ　−、ｌ、−プロリン
を得た。

実施例１５４ １−〔３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンの製造ニー １−［３−）シルオキシ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン３．５ｇを千オール酢酸１．１４ｇおよび
トリエチルアミン３．５　ｄの酢酸エチル２０Ｍ１中の
溶液に加える。この溶液を３時間５゜“Ｃに保ち、冷却
し、酢酸エチル１００１で希釈し、希塩酸で洗浄する。

有機層を乾燥し減圧で濃縮軟綱する。残渣をアセトニト
リルに溶解し、ジシクロヘキシルアミンを加える。結晶
沈殿物をインプロパツールから再結晶し１−〔３−アセ
チルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ン・ジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点１８７〜１
８８”Ｃ０Ｃα〕背−６７°　（エタノール中、濃度Ｃ
＝１．４）。この塩を遊離酸に変換する。融点８３〜８
５　’Ｃ（結晶性物質を含有する溶液に高融点の物質の
棟を入れると融点１０４〜１０５°Ｃの同形が得られる
）。

実施例１５５ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−７’ロリン
・【−メチルエステルの製造ニープロリンｔ−ブチルエ
ステル１．７１ｇ（１０ミリモル）と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水化物１．３’５　ｆ　（１０ミリモ
ル）のへ、ヘージメｆ　／ｌ／ホルムアミド２０１Ｅ／
中の０〜５°Ｃで攪拌した浴液にＩ’Ｎ　、Ｎ／−ジシ
クロへキシルカルボジイミド２．０６９　（１０ミ＋）
モル）を加える。この混合物を１０分間償押した後、へ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド−２ｄ中の３−メルカプト
プロパン酸１．０６ｇ（１０ミル）を加える。この混合
物を仄いで０〜５’Ｃで１時間、室温で一夜攪拌する。

沈殿した１〜、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、連
成を減圧で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に洗浄し、乾燥し、減
圧で油状物２．５ｇに濃縮する。

この油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に溶解し
、シリカゲルカラム（１００ｇ）に通用する。酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：　１）で溶離し１−（３−メルカプ
トプロパノイル）−Ｌ−プロリン・（−メチルエステル
１．４０ｇ（５４％）ヲ油状物として得、放置すると結
晶する。エーテル−ヘキサンから再結晶し、実施例１７
の化合物に一致する融点５５〜６０“Ｃの無色結晶固体
０．９ｇを得た。

実施例１５６ １−（３−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー １−　Ｃ３−ＣＣ（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕
プロパノイル）−Ｌ−プロリン７５１１ｇ（０゜２７ミ
リモル）を濃水酸化アンモニウム１１１／および水１　
ｍｌに溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下に室温で１
８時間放置する。溶液を少量の水で希釈し、エーテルで
抽出する。水層を冷濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を合して乾燥し、減圧で濃縮し、実施例
１８の生成物と一致する化合物を得る。薄層クロマトグ
ラフィ（シリカゲル上、ベンゼン：酢酸（，７：３））
Ｒｆｏ。

４゜ 実施例１５７ メタクリロイル−し一プロリンの製造ニート−プロリン
２３．Ｏｆ　（０，２モル）を水１００ｍ１に溶解し、
水浴中で攪拌する。メチルイソブチルケトン２５ｍｅ中
のメタクリロイルクロリド１９゜６＋＋／（０，２モル
）を３時間で滴加する。反応混合物のｐＨを７．０番こ
保持して水酸化ナトリウム溶液（２へ）を同時に加える
。塩基の添加を酸クロリドの添加が完了後、塩基の添加
を４時間続ける。反応混合物を濃塩酸でｐＨ５に調整し
、酢酸エチルで抽出する。次いで水層をｐＨ２，５に調
整し、酢酸エチルで十分に抽出する。酸性の抽出液を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチ
ル溶液をジシクロヘキシルアミン４０１１／で処理し、
−夜冷却する。得られた白色沈殿を濾過し乾燥し融点２
０２〜２１０’Ｃの白色固体２９１３９％）を得る。こ
の固体をアセトニトリル／イソプロパツール（３：　１
’）１５００＋／から結晶化してメタクリロイル−し−
プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩１９．７ｆ／を微
細な白色針状晶として得る。融点２０２〜２１０”Ｃ０ この塩を水／酢酸エチルに溶解し、混合物を濃塩酸で酸
性にする。得られた懸濁液を濾過して微細な白色沈殿物
を除き、酢酸エチルでよく洗浄する。濾液を塩化す）　
ＩＪウムで飽和させ十分に酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、澄明
な油状物にまで蒸発させてこれを固化させる。酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化してメタクリロイル−し−プロ
リン７．５ｇ（８３％）を白色結晶固体として得た。融
点８９〜９３°Ｃ０再結晶して純品を得た。融点９５〜
９Ｂ”Ｃ０ 実施例１５８ １−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンの製造ニー メタクリロイル−し−プロリン１８３〜（０，００１モ
ル）をチオール酢酸０．５　ｍｌに溶解し室温で１６時
間放置する。この溶液を減圧下に蒸発させて黄色の残渣
を得る。プレパラテブ薄層りロマトクラフイ＝（シリカ
ゲル上、ジクロロメタン、／メタール／′酢酸（９０：
５：５））で主分画として澄明な油状物２４０１ｑを単
離する。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸（９０：５：５））でこの物質は実施例
２９Ｂの生成物に対応する１−（３−アセチルチオ−２
−υＬ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンであるこ
とを認めた。Ｒｔ　＝０．３５ｏ　（ベンゼン／酢殴（
７５：　２５　））Ｒｆ　＝０．３８゜この油状物をア
セトニトリル３ｄに溶解し、溶液か塩基性になるまでビ
シクロヘキシルアミンで処理し、冷却する。白色結晶固
体１０６〜を集める。融点１７５〜１８１°Ｃ０イソプ
ロパツールから結晶させ融点１８７〜１８８’Ｃの１−
（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩を得た。

この生成物は実施例２９Ａのものと一致する。

実施例１５９ １−しジチオビス−（２−メチル−３−プロパノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリのａ造ニー実施例２９Ｂの方法
で、３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の代りに
３，３′−ジチオビス−２−メチルプロパン酸を用いて
１−〔ジチオビス−（２−メチル−３−プロパノイル）
〕−〕ビスーＬ−プロリを得る。

実施例１６０ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）了し
一プロリンの製造ニー 亜鉛末１０．０１７を実施例１５９の生成物５．０ｇと
１．ＯＮ硫酸１００ｔ／のスラリーに加え、この混合物
を１８゛Ｃで窒素ガスシール下で４時間攪拌する。この
溶液を濾過し、亜鉛を水２０ｓｔ／で洗浄し、濾液を合
わせ、塩化メチレン（３Ｘ７５ｍ／）で抽出する。塩化
メチレン洗液で水（２５ｓｔ／）で逆抽出し、次いで有
機溶液を油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル２
０−に溶解し、濾過する。濾液にヘキサン１５ｍ／を加
え、この混合物を１５分間攪拌する。その後、追加のへ
キサン３０＊１を加え、この溶液を５　”Ｃに１時間冷
却する。この混合物を濾過し、生成物をヘキサン（２Ｘ
１０ｄ）で洗浄し、乾燥して生成物１−（３−メルカプ
ト−２−メチルプロパメイル）−Ｌ−プロリンの白色結
晶４．１７ｆｌを得た。薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ
＝０．６０（溶媒系：ベンゼン／酢酸（７５：２５））
。

実施例１６１ ３−ヘンシルチオ−２−メチルプロパン酸の製造ニー 実施例１４９の方法で、Ｐ−メトキシ−α−トルエンチ
オールの代りにα−トルエンチオールを用いて３−ベン
ジルチオ−２−メチルプロパン酸を得る。

実施例１６２ １−、（３＝（ベンジルチオ）−２−メチルプロハノイ
ル’１−Ｌ−フロリン・ｔｅｒｔブチルエステルの製造
ニー 実施例１５０の方法で、３−Ｃ（４−メトキシフェニル
）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代りに３−ベ
ンジルチ・オー２−メチルプロパン酸を用いて１−Ｃ３
−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステルを得る。

実施例１６３ １−Ｃ３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
〕−Ｌ−プロリンの製造ニー １−Ｃ３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
〕−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステル７．８ｇ
をアニソール５５１およびトリフルオロ酢酸１１０ｍ／
の混合物中に加える。１時間室温に放置した後、溶媒を
減圧で除去し、残渣をエーテル溶解し、飽和塩化ナトリ
ウムで数回洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、減圧で
蒸発乾個して１−〔３−（ベンジルチｔ）−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。ＲｆＯ，５（シ
リカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１））Ｒｆ　Ｏ，５
（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジ
ン／水（１４：１：２：１））。

実施例１６４ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−Ｃ３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
」−Ｌ−プロリン０．１ｇを沸騰液体アンモニア１０耐
中に懸濁させ、ナトリウムの小片を永続的な青色になる
まで攪拌しなから加える。色を硫酸アンモニウムの少数
の結晶で脱色させ、アンモニアを窒素気流下に蒸発させ
る。疾渣を希塩酸と酢酸エチルの混合物中に溶解する。

有機層を乾燥し、減圧で濃縮軟綱して１−（３−メルカ
プト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−−ｙｐロリンを
得□る。ＲｆＯ，３５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸
（３：１））、Ｒｆｏ、５（シリカゲル上、メチル−エ
チルケトン／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１）
）で実施例３４の化合物に一致する。

実施例１６５ ３−トリフェニルメチルチオ−２−メチルプロパン酸の
製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸１．２１ｉ＋と
トリチルクロリド２．９１／のメチレンクロリド５０ｍ
１溶液を室温に２時間保つ。この混合物を蒸気浴で２０
分間加温し、次いで減圧で蒸発乾個し、残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、溶液を酢酸エチルで洗
浄する。水層をｐＨ３の酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を乾燥し、濃縮乾個して３−トリフェニルメ
チルチオ−２−メチルプロパン酸を得た。Ｒｆｏ、８（
シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１））。

実施例１６６ １−（３−（トリフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステ
ルの製造ニー 実施例１５０の方法で、３−（（４−メトキシフェニル
）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代りに３−ト
リフェニルメチルチオ−２−メチルプロパン酸ヲ用いて
１−　Ｃ３−（１−ＩＪフェニルメチルチオ）−２−メ
チルプロパノイル’）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔ　ブチ
ルエステルを得た。

実施例１６７ １−（３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メナルブ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー３−トリフェニ
ルメチルチオ−２−メチルプロパノイル１．８ｆとＮ、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．８ｇを攪拌しなが
ら室温でテトラヒドロフラン１０Ｍ／に溶解する。２０
分後、この溶液をＬ−プロリン０．６ｇとへ一メチルモ
ルホリン１ｇとジメチルアセトアミド２０ｄの混合物に
加える。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮乾個
し、残渣を酢酸エチルと１０％硫酸水素カリウム水溶液
の混合物に溶解する。有機層を分離し、乾燥してｍｌｆ
で１ｍ乾軟綱、１−Ｃ３−（１−ＩＪフェニルメナルチ
オ）−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを得た
。Ｒ（ｏ、４（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１
））、、ｌＪｌ、ｏ（シリカゲル上、メチル−エチルケ
トン／酢Ｉ！’／ピリジン／水（１４：１：２：１））
。

実施例１６８ １−０３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−［３−（）リフェニルメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン・ｔｅｒｔブチルエステル
５ｇをアニソール５５ｍおよびトリフルオロ酢！１１０
ｍ１の混合物に溶解する。室温で１時間保持した後、溶
媒を減圧で除去し、残渣をベンゼン：酢酸（７５：２５
）で平衡させたシリカゲルのカラムに適用し、同じ溶媒
で溶離する。ＲｆＯ，４０の成分に相当する分画（同じ
系の薄層クロマトグラフィー・シリカゲル）を集めて濃
縮乾個し、１−〔３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンを得た。ＲｆＯ，６２（シリカゲ
ル上、クロロホルム／メタノール：酢酸：水（５０：４
０：１０））の生成物は実施例３４の化合物に一致する
。

実施例１６９ ３−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２−メチ
ルプロパン酸の製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸２．４ｆおよび
新しく蒸留した２、３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン１．９
ダのベンゼン６０ｍ溶液に三フッ化ホウ木エーテル錯化
合物２．８ｇを加える。２時間後、炭陵カリウム４ｇを
加え、この混合物を攪拌して濾過する。濾液を濃縮乾個
して３−（テトラヒドロビラン−２−イルチオ）−２−
メチルプロパン酸を得た。

実施例１７０ １−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル）−Ｌ−７’ロリンの製造ニー 実施例１６７の方法で、３−トリフェニルメチルチオ−
２−メチルプロパン酸の代りに３−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を用いて１
−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルチオ）−２−
メチルプロパノイルＪ−Ｌ−プロリンを得た。Ｒｆｏ、
８（シリカゲル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリ
ジン／水（１４：１：２：１））。

実施例１７１ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルチｔ）−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン１ｇをメタノー
ル２５鯉および濃塩酸２５ｗ１ｌの混合物に浴解し、こ
の溶液を室温で３０分間放置する。溶媒を減圧で除去し
て１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンヲ得た。ＲｆＯ，３５（シリカゲル上、ベ
ンゼン／酢酸（３：１））、Ｒｆｏ、５（シリカゲル上
、メチルーエチルケトン／酢酸／ピリジン／水（１４：
１：２：１））の物質は実施例３４の化合物に一致する
。

実施例１７２ ３−アセトアミドメチルチオ−２−メチルプロパン酸の
製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸２．４＆トヘー
ヒドロキシメチルアセトアミド１，８ｇをトリフルオロ
酢酸に溶解し、この溶液を室温で１時間貯蔵する。トリ
フルオロ酢酸を減圧で除去し、残渣を水酸化カリウム上
で減圧で乾燥して３−アセトアミドメチルチオ−２−メ
チルプロパン酸を得た。

実施例１７３ １−［３−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー実施例１７０の
方法で、３−（テトラヒドロビラン−２−イルチオ）−
２−メチルプロパン酸の代りに３−アセトアミドメチル
チオ−２−メチルプロパン酸を用いて１−［３−（アセ
トアミトメナルチオ）−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンを得た。ＲｆＯ，２（シリカゲル上、ベンゼ
ン／酢＃＆（３：１））Ｒｆ　　Ｏ，３（シリカゲル上
、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／水（１４：
１：２：１））。

実施例１７４ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー １−Ｌ３−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリン１，４ｇと酢酸水銀１．９
３ｇを酢酸２５ｇ／と水２５ｔｌの混合物に溶解する。

蒸気浴上で１時間攪拌した後、硫化水素を、もはや硫化
水銀の沈殿が見られなくなるまで旭立てる。混合物を飾
過し、沈Ｍをエタノールで洗浄し、濾液を減圧で濃縮乾
洞して１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンを得た。Ｒ［０，３５（シリカゲル上
、ベンゼン／酢酸（３：１））、ＲｆＯ，５（シリカゲ
ル上、メチル−エチルケトン／酢酸／ピリジン／水（１
４：１：２：１））の物質は実施例３４の化合物に一致
する。

実施例１７５ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリン・ｔｅｒｔ　フチルエステルノ製造ニー ３−メルカプト−２−メチルプロパン酸１．２ｆ（１０
ミリモル）とＬ−プロリン・（ｅｒｔ　ブチルエステル
１．７ｇ（１０ミリモル）のジクロロメタン５ｄ溶液の
冷（５”Ｃ）溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド
２．２６９のジクロロメタン５ｄ溶液を分けて加える。

室温で２時間後、酢酸５滴を加え、混合物を濾過し、濾
液油状残渣に蒸発させる。この残渣を石油エーテル−酢
酸エチル（３：１）２０Ｒｔに溶解し、石油エーテルで
調製した１　５０　ａｔシリカゲルカラムに適用する。

石油エーテル−酢酸エチル（１：１）で溶離した分画は
１−（３メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリン・ｔｅｒｔ　ブチルエステル生成物を含有する
。この分画０．６Ｆを五酸化燐上で減圧丁に１２時間乾
燥する。ＲｆＯ，６（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（
３：１））、ＲｆＯ，８（シリカゲル上、メチル−エチ
ルケトン／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））
。

実施例１７６ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー 実施例１８Ｇの方法で、１−（３−メルカプトプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン・（ｃｒｔ　ブチルエステルの代
りに１−（３−メルカプト−２−メチルプロパメイル）
−Ｌ−７’ロリン・（ｅｒｔ　　ブチルエステルを用い
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンを得た。Ｒｆｏ。

３５（シリカゲル上、ベンゼン／１ｌｌ（３：ｔ））、
Ｒｆｏ、５（シリカゲル、メチル−エチルケトン／酢酸
／ピリジン／水（１４：１：２：１））の物質は実施例
３４の化合物に一致する。

前記の実施例の何れかの最終生成物のラセミ体はＬ体で
はなくして出発アミノ酸のＯＬ体を用いて製せられる。

同様に、前記の実施例の何れかの最終生成物のＤ体はＬ
体ではなくして出発アミノ酸のＤ体を用いて製せられる
。

実施例１７７ １−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロＩＪン
を各１００ｑ含有する１０００錠を次の成分から製造す
る。

１−（２−メルカプトプロパノイル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　゛　１００９コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　５０　９セラチン　
　　　　　　　　　　　　　７．５Ｑアビセル（Ａｖｉ
ｃｅｌ）　（微細結晶のセルワース）　　　　　　　　
　　　　２５　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
　２，５９１−（２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−
プロリンとコーンスターチをゼラチンの水溶液で混合す
る。この混合物を乾燥し微粉末に粉砕する。

アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムヲ混合し顆
粒化する。次いでこれを錠剤に打錠し、活性成分を各１
００１！ｔｙ含有する１０００錠を得た。

実施例１７８ 実施例１７７において、１−（２−メルカプトプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンの代りに１−（３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパノイル）−１７−プロリン１００
ｇを用いて１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを各１００〜を含有する１０
００錠を製造した。

実施例１７９ １−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンを各２
００ｑ含有する１ｏｏｏ錠を次の成分がら製造した。

１−（２−メルカプトアセチル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　　２００　９ラ
クトース　　　　　　　　　　　　１００　ｇアビセル
　　　　　　　　　　　　１５０　　Ｅｌコーンスター
チ　　　　　　　　　　　５０　　ｇステアリン酸マク
ネシウム　　　　　　５ｇ１−（２−メルカプドア・七
チル）−Ｌ−プロリン、ラクトースおよびアビセルを混
合し、次いでコーンスターチで混合する。乾燥混合物を
打錠機で打錠し、活性成分を各２００１Ｒｇを含有する
５０５〜の錠剤１０００錠を得た。錠剤を色素として黄
色＃６含有するレーキを包含するメトセル（Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ　）　Ｅ　ｌ　５　（メチルセルロース）の溶液
で錠剤を被覆して製剤した。

１−（２−メルカフロハメイル）−Ｌ−プロリ△ ンを各２５０１１ｙ含有する２ピースの＃１ゼラチンカ
プセルは次の成分の混合物か充填される。

１−（２−メルカプトプロパノイル） −Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　　２５０ｍ９ス
テアリン酸マクネシウム　　　　　　７ｍｇＵＳＰラク
トース１９３　　ｍ９ 芙施例１８１ 注射液を次のように製造した。

１−（２−メルカプトプロパノイル） Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　　　５００　　ｍｇ
メチルパラベン　　　　　　　　　　　５ｇプロピルパ
ラベン　　　　　　　　　　　１ｇ塩化ナトリウム　　
　　　　　　　　２５　９注射用水を加えて　　　　　
　　　　・　５　　’１活性物質、保存剤および塩化ナ
トリウムを注射用水３ｅに溶解し、次いで容量を５ｅに
する。この浴液を、滅菌鋤過器で濾過し、あらかじめ滅
菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いであらかじめ
滅菌したゴム栓て密閉する。各バイアルは、注射液の罰
当り活性成分１００〜のａ度の溶液５ｍｌを含有Ｔる。

実施例１８２ １−〔２−メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリンの
代りに１．１’−Ｃジチオビス（２−Ｄ−メチル−３−
プロパノイル）〕−〕ビスーＬ−プロリン１００を用い
実施例１７７と同様に処理してｌ、１′−〔ジチオビス
（２−Ｄ−メチル−３−プロパノイル）〕〕＝ビスーＬ
−−７’ロリを各１００ｑ含有する１０００錠を製造し
た。

実施例１７７．１７９．１８０または１８１の活性成分
の代引こ前記各製造法の実施例で得られた生成物を活性
成分としてそれぞれ同様に製剤を行１よった。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンプ
・インコーホレイテッド 代　理　人　弁理士　青　山　　葆　　はが１名第１頁
の続き 優先権主張　＠１９７６年６月２１日■米国（ＵＳ）■
６９８４３２ ＠１９７６年１２月２２日＠米国（ＵＳ）■７５１８５
１ ０発　明　者　ディピッド・ダブリュ・クツシュマン アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・トレントン・レイク・ショ ア・ドライブ２０番アール・ディ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■１式：Ｒ３ 襲 Ｈ２Ｃ−（ＣＨ）ｍ １ ＨＮ−ＣＨ−ＣＵＲ で示される化合物と （１）式：　　　　　Ｒ４Ｒ□ ｌ Ｒ２−５−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−ＣＯＯ）Ｉで示される化
   合物を反応させるか、あるいはＸ−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−
   ＣＯＯＨ で示される化合物もしくはそのトシルオキシ誘導体、ま
   たは ＣＨ＝Ｃ−ＣＯＯＨ で示される化合物を反応させ、この反応成績体と式：　
   　Ｒ２−８Ｈ で示される化合物を反応させるか、あるいは（３２式：
   　　　Ｒ４ＲＩ １ ５−０・。 で示される化合物または 式：　　　　Ｒ４Ｒ１ Ｙ−５−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ，−Ｃ（ＪＯ）ｌで示される
   化合物を反応させ、生成物が保護基を伺】、るとき、こ
   の保護基を離脱せしめて式二に３ Ｒ４ＲＩＨ２Ｃ−（ＣＨ）ｒｎ Ｒ２−５−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｊ−Ｎ−ＣＨ−ＣＵ
   Ｒで示される化合物を得ることを特徴とするプロリン誘
   導体および関連化合物の製法 し式中、ｋはヒドロキシ、Ｎ　Ｒ２または低級アルコキ
   シを表わす。ｋよおよびに４はそれぞれ水素、低級アル
   キル、フェニルまたはフェニル（低級）アルキルを表わ
   Ｔ。Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル（ここに置換基はハロゲン、低級アルキルまたは低級
   アルコキシである。）、フェニル（低Ｍ）アルキル、ジ
   フェニル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）アル
   キル、低級アルキルチオメチノペフェニル（低級）アル
   キルチオメチノペ低級アルカノイルアミドメチル、Ｒ５
   −〇　　　　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　　　　　
   Ｍ−ｃ−１Ｒ５−Ｍ−Ｃ，Ｒ５−ＮＨ−Ｃ−１Ｒ６Ｓ−
   またはＲ７を表わす。Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低
   級アルキルを表わす。Ｒ５は低級アルキル、フェニルま
   たはフェニル（低級）アルキルを表わす。〜ハ低級アル
   キル、フェニル、置換フェニル（ここに置換基はハロゲ
   ン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。）、ヒ
   ドロキシ（低級）アルキルまたはアミノカルボキシ（低
   級）アルキルを表わす。艮、は式： ％式％） 示される基を表わす。ＭはＯまたはＳを表わす。 ｍは１．２または３、ｎおよびＰはそれぞれ０．１また
   は２を表わす。Ｘはハロゲン、ＹはＲ２または保護基、
   ｎ′は１または２を表わす。〕。