CS207579B2 - Způsob přípravy prolinových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy prolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS207579B2 CS207579B2 CS792329A CS232979A CS207579B2 CS 207579 B2 CS207579 B2 CS 207579B2 CS 792329 A CS792329 A CS 792329A CS 232979 A CS232979 A CS 232979A CS 207579 B2 CS207579 B2 CS 207579B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- hydrogen
- compound
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 furthermore Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SJAYUJDJZUWFDO-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(2-methylprop-2-enoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O SJAYUJDJZUWFDO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000270722 Crocodylidae Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy prolinových derivátů
Vynález se týká způsobu přípravy nových prolinových derivátů obecného vzorce I
Rl, R1 r i I I
R„r S- CHCH-CO“N-CHCOR
2» (I) kde znamená
R hydroxylovou skupinu, aminoskupinu NHz nebo alikoxyskupiinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ri a R4 každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylolvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Rž atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou popřípiadě atomem halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskujpinou ,s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkiylovou, difeinylalkylovou nebo trifenylaikyioivou sjkupňnu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v allkylclvém podílu, alkylthiomeithylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalíkylmethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alka.noyl-unidomeí hýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v .alkanoylovém podílu, skupinu obecného vzorce
O
Rs—C— ,
M
Rs—M—C— ,
M
Rs—NH—C— , nebo
Re—S— , kde znamená
Rs alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Re alikyloivou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou popřípadě .atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylo207579 vou, aminojkarboxy jalkylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
M atom kyslíku nebo síry,
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m číslo 1, 2 nebo 3, a jejich bazických solí.
Každý atom uhlíku, který má substituent Ri, R3 a R4, je asymetrický, jestliže uvedeným, suhstituenteim je jiná skupina než atom vodíku.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvlášť výhodné sloučeniny, ve kterých znamená
R hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ri atom vodíku nebo alkyloivou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Rž atom vodíku, skupinu obecného vzorce Rs—CO naho R6—S— ,
R.3 a Rd každý atom vodíku,
Rs alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště (methylovou nebo fenylovou skupinu,
Re alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště methylovou nebo ethylovou Skupinu, a lni číslo 2.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce II vzorce Π
COR (II1 kde znamená
R hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Rz atom' vodíku, skupinu obecného vzorce
Rs—CO— , R6—S— ,
Rs alkylovou Skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, zvláště však alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a
Re alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ze sloučenin obecného vzorce II jsou zvláště výhodnými podskupiny, jejíchž výhodnost stoupá od podskupiny a) po podskupnu q), přičemž tyto podskupiny představují obzvláště výhodné sloučeniny připravované způsobem'podle vynálezu.
a) R znamená hydroxylovou skupinu,
b) Rž znamená atomy vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
c) Rž zniamená atom vodíku,
d) Rž znamená acetylovou Skupinu,
e) Ri znamená atom vodíku ne!bo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
f) Ri znamená atom vodíku nebo methylovou Skupinu,
g) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu,
h) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo methylovou skupinu, Rž atom vodíku nebo acetylovou Skupinu,
i) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri a Rž každý atom vodíku,
J) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku, Rž acetylovou skupinu,
k) R znamená hydroxylovou skupinu, Rr methylovou Skupinu, Rž acetylovou Skupinu,
1} R znamená hydroxylovou skupinu, Ri a Rz každý atom vodíku,
m) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri methylovou skupinu, Rž atom vodíku, nj R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku, Rž alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
o) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku :nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíků, zvláště atom vodíku nebo methylovou skupinu,
p) Rž znamená skupinu obecného vzorce
M
II
R5—M—€— , kde M znamená atom kyslíku nebo síry,
q) Rž znamená Skupinu obecného vzorce
M
II
Rs—NH—C— , kde M znamená atom kyslíku nebo síry, s výhodou atom síry.
Připomíná se, že mezi výhodné skupiny sloučenin patří také sloučeniny s případnými kombinacemi uvedených Skupin.
Obzvláště výhodnými jsou steireoisomery, ve kterých je prolin v L-formě.
Alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku jsou alkyloyé Skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem od skupiny methylové po- heptylovou skupinu, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.-butylová, pentylová, isopentylová a podobné skupiny. Alkoxyskuplnami s 1 až 7 •atoímy uhlíku jsou skupiny téhož typu mající však atom; kyslíku, jako je například methoxyskuplna, ethoxysikupina, propoxySkupina, iisopropoxyskupina, butoxyskupina, isotoutoxy,skupina, ter,c.-butoxyskupina a podobné skupiny. Z alkylových skupin a z aikoxýskupin se dává přednost skupinám; s 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště s 1 až 2 atomy uhlíku. Výhodnou fenylalkylovou Skupinou je feinylmethylová skupina. Případným výra207579
S 'zem „nižší“ se vždy rozumí skupina s 1 až 7 atomy uhlíku.
Alfcanoylovýimi skupinami jsou skupiny s acylovým zbytkem alifatické kyseliny s 2 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina acetylová, piropionylová, butyrylová, isobutyryloyá a podobné skupiny. Dává se přednost alkanoylovým skupinám s až 4 atomy uhlíku a zvláště skupině acetylové.
Atomem, halogenu se míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, dává se však přednost atomu chloru a bromu. Substituovaná femylová skupina imá s výhodou substituent v poloze 4 kruhu. Hydroxyalkylová skupina má hydroxylovou skupinu na alkylovém popsaném řetězci, s výhodou na koncovém atomu uhlíku; jde např. o hydroxymethylovou skupinu nebo o 2-hydroxye.thylovou skupinu. Amiino(karboxy)alkylové skupiny máji jednu aminoískupinu a jednu kairboxylovou skupinu na charakterizované alkylové skupině, s výhodou obě na jednom atomu uhlíku, například na koncovém atomu uhlíku; výhodná je například 2-amino-2-karboxyeithylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují acylací sloučenin obecného vzorce III hn-ch-cor (III) kde R, Rs, m má význam uvedený u obecného vzorce I, kyselinou obecného vzorce IV
CH^C-COOH (IV) kde Rt, Rt má význam uvedený u obecného vzorce I, a na vzniklý produkt se aduje anion thiolu nebo kyselina obecného vzorce VII
Rz—SH , (VII) kde Rz má shora uvedený význam.
Kyselina akrylová se nejdříve převádí na formu halogenidu kyseliny, pak se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIII
Rit- Ri H2C~~~(ČjH)m. CH=Č-CO-N-CH-COR (Xllll a na tento meziprodukt se aduje thiol nebo ťhiokyselina obecného vzoiree VII.
Kyselina akrylová obecného vzorce IV se může také nechat reagovat nejdříve s thiokýseilinou obecného vzorce VII, kde Rz má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV,
Rt Ri
I I
I ]
R2—S--CH—CH—COOH , (XV) která se převádí na svůj halogenid kyseliny, například thionylchloridem, pak se kopuluje na sloučeninu obecného vzorce III.
Kyselina nebo ester obecného vzorce III se může také acylovat chráněnou formou ω-meirkaptoalkanové kyseliny obecného vzorce XVI
Rt Ri
I I | i
Rs—S—CH —CH—COOH , (XVI) kde Rs znamená chránící skupinu a Ri, Rt. mají shora uvedený význam.. Takovou chránící skupinou je například atom chloru nebo hromu, jodu nebo tosyloxyisfcupina nebo podobné skupiny. Po acylací se z produktů odštěpí, chránicí skupina známým způsobem, jako je například zpracování horkou trifluorootovou kyselinou, studenou trifluormethanisulfonovou kyselinou, octanem rtuťriatým, sodíkem v kapalném amoniaku, zinkem a chlorovodíkovou kyselinou a podobnými způsoby.
Produkty obecného vzorce I miají jeden nebo několik asymetrických atomů. Jestliže se Ri, R3 nebo Rt liší od atomu vodíku, je atoim uhlíku, na který jsou vázány, asymetrický.
Sloučeniny jsou proto stereoieomerní nebo jsou ve formě racemických směsí. Všechny formy sloučenin, spadají pod obecný vzorec I, se připravují způsobem podle vy„nálezu. Při způsobu podle vynálezu se může použít naeemátu nebo jednoho enantiomeiru jakožto výchozí látky. Jestliže se použije racemícké výchozí látky při způsobu podle vynálezu, mohou se· zíslkané stereoisomeiry oddělit obvyklou chromatografií nebo frakcionovanou kryistalizací. Obecně L-isomer se zřetelem, na atom uhlíku aminokyseliny představuje výhodnou isomerní formu. Také D-isomer se zřetelem na a-uhlíkový atom v acylovám postranním řetězci (například atom uhlíku nesoucí Ri), je výhodný.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, vytvářejí zásadité soli s různými anorganickými kyiseilinami nebo organickými kyselinami; tyto soli jsou rovněž ve vynálezu zahrnuty. Takové soli zahrnují amoniové soli, soli alkalických kovů jako sodíku a draslíku, které jsou vý207579 hodné, soli kovů alkalických zemin jako vápenaté a hořečnaté soli, soli organických zásad, například dicyiklohexýlaminová sůl, benziathiinová, N-methyl-D-glukamlnová, hydrabaiminová sůl, soli s aminokyselinami jako arginineim, lysinem a podobné soli. Výhodné jsou neitoxické, fyziologicky vhodné soli, jakékoliv jiné soli jsou rovněž použitelné, například při izolaci nebo čištění produktu, jak je objasněno v příkladech praktického provedení na, případu dicylklohexylaminové soli.
Soli se připravují běžným způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním nebo- několika ekvivalenty vhodné zásady poskytující žádaný kati,on v -rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém, je sůl nerozpustná, ineh-o ve vodě a odstraněním vody vymiraz,ovacím sušením. Zpracováním soli nerozpustnou kyselinou jako katexovou pryskyřicí ve vodíkové formě (například pryskyřicí na bázi polysty-rensu,lřo-nové kyseliny, jako je Dowex 50) nebo vodnou kyselinou a extrakcí organickým rozpouštědlem, -například ethylaceitátem, dichlormethaneim -nebo podobným rozpouštědlem se může získat ze soli kyselina ve volné formě a popřípadě -se může připravit jiná sůl.
V připojených příkladech jsou popsány případy zvlášť výhodného provedení způsobu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, inhibují konverzi deklapeptidangiotensiinu I na angiotensin II a jsou proto- užitečné pro snížení -ne-bo odstranění hypertense působené angiotenisine-m. Působení enzymu reninu na angiotensinogen, pseudoglobuii-n v krevní plazmě, produkuje angiotensin I. Angiotensin I se převádí enzymem převádějícím .angiotensin (ACE) na angiotensin II. Angiotensin II je aktivní, tlak snižující látkou, která se považuje za příčinu různých forem hype-r-tense u různý-ch druhů Savců, například u krys a psů. Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se podílí na sledu angiotensin (renin) -> angiotensin I -> angiotensin II inhibici enzymu převádějícího angiotensin a redukcí nebo eliminací tvoření tlak ovlivňující látky angiotensin II.
Při podání pircistředlku, obsahujícího jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo kombinaci sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodné soli, se tudíž odstraní angiotensinem vyvolaná hypertense u savců, -kteří jí trpí. Ke snížení krevního tlaku je vhodná jedna -dáv-ka nebo s výhodou dvě až čtyři rozdělené -denní dávky 0,1 až 100, -s výhodou až 50 -mg/kg denně, jak je ukázáno- při pokusech ná zvířatech popsaných S. L. Englem, T. R. Schaeffereim, M. H. W-aug-hem a B. Rubínem v Pro-c. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 ,(1973). Látka se s výhodou podává Prálně, může se však použít také parente-rálního způsobu jako subkutánního, intraimuskulárního, intravenózního nebo ihtpape-rit-o-neáliního.
Sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se může použít ke snižování krevního tlaku při zpracování na tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podání -nebo na sterilní roztoky -nebo suspenze pro pareniterální podání. Kolem. 10 až 500 mg -sloučenin obecného vzorce I nebo směsi sloučenin obecného vzorce I ne-bo jejich fyziologicky přijatelných solí se zpracovává s fyziologicky přijatelnými pojidly, nosiči, excipienty, preiservati-vy, stabilizátory, vonnými látkami atd. na jednotkové -dá-vky, které jsou přijatelné pro farmaceutickou praxi. Množství aktivní látky v -tě-cíhto přípravcích a formulacích je takové, aby se získala vhodná dávka pro indikaýané použití.
Jako pomocné přísady, kterých je možno použít pro tablety, kapsle a podobné foinmy se uvádějí: pojidla jako guma tragakant, akiacia, kukuřičný škrob -nebo želatina; excípienty jako dikalciurofosfát; desintegrační prostředky j-ako škrob obilný, š-kroib bramborový, kyselina alginoivá a podobné látky; -maziva jako steia-rát hořečnatý; sladidla jako sachiaróza, laktóza nebo sacha-rin; -vonné látky jaíko pepermint, olej libavky nebo višňový extrakt. Jestliže je dá-yko-vaeí formou kapsle, může obsahovat přídavně k již uvedeným, látkám kapalné nosiče jako jsou mlasitné oleje.
Může se použít také -různých dalších látek, jako jsou povlaky nebo jiné látky modifikující fyzikální formu jednotkové dávky. Například -se tablety mohou povléka-t šelakelm, cukirem nebo jak šelakem, tak cukrem. Sirup nebo elixír může obsahovat aktivní sloučeninu, -aacharózu jako sladidlo, methyl a propylparabem jako konzervační přísadu, barvivo a chuťovou přísadu jako- višňovou nebo pomerančovou esenci.
Sterilní přípravky pro injekce se mohou formulovat známými způsoby z farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v pojidle jako je voda, píro injekce, přírodní rostlinné oleje jako sežamoivý oilej, kokosový olej, podzemnicový olej, olej bavliníko-vých semen atd., -nebo syntetická mastná pojidla jako je e-thyloleát inebo podobné látky. Popřípadě se mohou Ipřidávat pufry, konzervační přísady, antioxidanty a podobné látky.
Způsob podle vynálezu objasňují připojené příklady, kteiré popisují zvláště výhodné způsoby provedení vynálezu.
Přikladl
Metakiryloylchlori-d (4,16 g) se přidá do roztoku L-prolinu (3,45 g) ve směsi s vodou (100 mil) a kyselým uhličitanem sodným (12 g), ochladí se v ledoivé vodě za intenzivního míchání. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a pak se extrahuje ethereim. Vodná fáze se okyselí lN-chloro.vodíko-vou kyselinou a extrahuje se e-thylacetáte-m. Organická fáze sé odpaří k suchu ve vakuu, zbytek se smíchá s thiioloctovou kyselinou (3,5 g ), přidá se několik krystalů ázobiisiisobuityironitrilu a směs se zahřívá na parní lázni po dobu dvou hodin. Reakční směs se rozpustí v systému benzein-octová kyselina (75:25), a vnese se na sloupec silikagelu. Elucí stejnou směsí rozpouštědel se získá l-(3-acetylthio--2-DL-methy]propanoyl)-L-prolin.
Příklad 2
Metakryloyl-L-prolin
L-prolin (23,0 g, 0,2 mol) se rozpustí v 100 ml vody a míchá se v ledové láizni. Metakryloylchloirid (19,6 ml, 0,2 mol) v 25 ml methylisobufylketonu se přidává po kapkách v průběhu tří hodin. 2N roztok hydroxidu sodného se přidává současně k udržování hodnoty pH reakční směsi na 7,0. V přidávání zásady se pokračuje po dobu čtyř hodin po dokončení přidání chloridu kyseliny. Hodnota pH reakční Směsi se nastaví na 5, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se pak okyselí na hodnotu pil
2,5 a extrahuje se dokonale ethylacetátem. Kyselé extrakty se promyjí solankou a vysuší se (síranem hořečnatýim). Ethylacetátový roztok se zpracovává dicyklohexylaminem (40 ml) a ochladí se přes noc. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a suší, čímž se získá 29 g (39 %) bílé pevné látky o ,teplotě tání 202 až 210 qC. Peviná látka se překrystaluje z 1,5 litru systému 3:1 aceitonitril/isopropanol, čímž se získá 19,7 g metakryloyl-L-prolinu ve formě dicykloíhexylamínové soli ve formě jemných bílých jehliček o teplotě tání 202 až 210 °C.
Sůl se rozpustí v systému voda/ethylacetát a směs se okyselí koncentrovanou chlorovodílkovou kyselinou. Vzniklá suspenze se filtruje k odstranění jemné bílé sraženiny, která se dobře promyje· ethylacetátem. Filtrát se nasytí chloridem, sodným! ia extrahuje se důkladně ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou, vysuší se (síranem hořečniatým) a odpaří se na· čirý olej, kteirý ztuhne. Krystalizací ze systému ethyliacetátem/hexan se získá 7,5 g (83 %) meitakryloyl-L-prolinu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 89 až 93 °C. Analytický vzorek se získá přefcrystalováhíím a má teplotu tání 95 atž 98 °C.
Příklad 3
1- (3-Acetylthio-2-D-methylpropainoyl) -L-prolin
Metakryloyl-L-prolin (183 mg, 0,001 mol) se rozpustí v thioloctové kyselině (0,5 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu za vzniku žlutého zbytku. Prepairaliviní chiromiatografie v tenké vrstvě (Silikagel, systém diehlormethan/methanol/octová kyselina 90: :5:5) umožňuje izolaci čirého oleje (240 miligramů) jakožto hlavní frakce. Chromiatografie v tenké vrstvě (systém· dichlormethan/methanol/octová kyselina 90:5:5) potvrzuje, že materiál je l-(3-acetylthio-2-DL-methylpropanoyl) -L-prolin.
Rf = 0,35; (systém benzen/ocitová kyselina 75:25) Rf = 0,38.
Olej se rozpustí v 3 ml acetonitrilu, zpracovává se dicyklohexylaminem až do- zásadité reakce a ochladí se. Shromažďuje se bílá, krystalická sraženina (106 mg) o teplotě tání 175 až 181 °C. Krystalizací z isopropanolu se získá l-(3-iaceltylthio-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin ve formě dlcyklohexylamínové soli, o teplotě tání 187 až 188 °C.
Claims (20)
- fRedmít1. Způsob pro přípravu prolinových derivátů obecného vzorce IR%RfS- CH-Ct-h CO-N-CH-COR (n kde znamenáR hydroxystkupinu, aminoskupinu NHa nebo alkoxyslkupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,Ri a R4 ikaždý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou sSKUipinu nebo íenylalkylovou Skupinu s i až 7 atomy uhlíku v alkylOvém podílu,Rz atom, vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomemi halogenu, alkylovou Skupinou nebo alkoxyškupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená fenylalikylovou, difenylalkylovou nebo trifenylalkylovou skupinu vždy s 1 áž 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylthiomethylovou skupinu, fenylalíkylmethylovou skupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkanoylanndomeithylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylovém podílu, skupinu obecného vzorce·OIIR5—c— ,MIIR5__M—C— ,ΜR5—NH—C— , neboRe-S— , tede znamenáRs alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou Skupinu nebo fenylalkyloivou sik-upinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu,Re alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu substituovanou .popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxySkupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atolmy uhlíku, amino-jkarhoxyjalkylovou skupinu obecného vzorceOIIHzN-C—Y—, kde znamená Y alkylovou skupinu s 1 až 7 ato;my uhlíku,M atom kyslíku nebo síry,R3 atom vodíku, hydroxyliovou slkupinu nebo alkylovou slkupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ni číslo 1, 2 nebo 3, a jejich bazických solí, vyznačený tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce IIII3H2C-(CH)^ hn-ch-cor (lil) kde R, R3 a m mlají shora uvedený význam, kyselinou obecného vzoirce IVCH=C-C00H (IV) kde Ri a Ri mají shora uvedený význam, a na vzniklý produkt se aduje anion thiolu nebo thiokyselina Obecného vzorce VIIRz—SH (Vlij, kde Rz má shora uvedený význam.
- 2. Způsob podle hodu 1 pro· přípravu sloučenin obecného vzorce II or-s-(chz)-ch-co-n-Lc0R ,kde znamená R hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Ra atom vodíku uebo alikanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich fysiologicky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzohce V s kyselinou obecného vzorce VIRiIRa—S—CHz—CH—COOH (VI), kde R, Ri a Rz mají uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nelchá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde R znamená hydroxylovou skupinu a Ri, Ra mají význam uvedený v bodu 2.
- 4. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená Rz atom vodíku nebo alkanoylbvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R a Ri mají význam uvedený v bodu 2.
- 5. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného· vzoirce VI, kde znamená R2 atom vodíku a R a Ri mají význam uvedený v bodu 2.
- 6. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce V s kyselinou obecného· vzotnce VI, kde znamená Ra aceitylovou skupinu a R a Ri mají význam uvedený v bodu 2.
- 7. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného· vizorce VI, tede znamená Ri atom vodíku nebo allkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R a Rz miají význam uvedený v hodu 2.
- 8. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzoirce VI, kde znamená Ri atom vodíku nebo· methylovou skupinu a R a Rz mají význam uvedený v hodu 2.
- 9. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného Vzorce V is kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo methylovou slkupinu a R2 má význam uvedený v bodu 2.
- 10. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou slkupinu, Ri atom vodíku nebo methylovou slkuipinu, R2 atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
- 11. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vizorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri a R2 každý atom vodíku.
- 12. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou slkupinu, Ri atom vodíku a R2 acetylovou skupinu.
- 13. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina, obecného vzorce V s kyselinou obecného; vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri methylovou skupinu a R2 acetylovou slkupinu.
- 14. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce VI, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri a R2 znamená atom vodíku.
- 15. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce Ví, kde znamená R hydroxylovou skupinu, Ri methylovou skupinu a Ř2 atom vodíku.
- 16. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce VI, kde Ri a R2 mají význam uvedený v bodu 2 v L-formě.
- 17. Způsob podle bodu 15 vyznačený tím, že se nechá reagovat prolin v L-formě.
- 18. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde znamená R hydroxylovou slkupinu, Ri atom vodíku, R2 alkylithioskupínu s 1 až 7 atomy uhlíku.
- 19. Způsob podle bodu 14 vyznačený tím, že prolin je v L-formě.
- 20. Způsob podle bodu 13 vyznačený tím, že prolin je v L-formě.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792329A CS207579B2 (cs) | 1976-02-13 | 1979-04-05 | Způsob přípravy prolinových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/657,792 US4046889A (en) | 1976-02-13 | 1976-02-13 | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| CS77925A CS207578B2 (en) | 1976-02-13 | 1977-02-11 | Method of preparation of the proline derivatives |
| CS792329A CS207579B2 (cs) | 1976-02-13 | 1979-04-05 | Způsob přípravy prolinových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207579B2 true CS207579B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745354
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792330A CS207580B2 (cs) | 1976-02-13 | 1979-04-05 | Způsob přípravy průlinových derivátů |
| CS792329A CS207579B2 (cs) | 1976-02-13 | 1979-04-05 | Způsob přípravy prolinových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792330A CS207580B2 (cs) | 1976-02-13 | 1979-04-05 | Způsob přípravy průlinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS207580B2 (cs) |
-
1979
- 1979-04-05 CS CS792330A patent/CS207580B2/cs unknown
- 1979-04-05 CS CS792329A patent/CS207579B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207580B2 (cs) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| SU818479A3 (ru) | Способ получени меркаптоацилами-НОКиСлОТ | |
| CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| CS199514B2 (en) | Method of producing proline derivatives | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| JPH06506445A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体、それらの製造方法及び用途 | |
| US4261895A (en) | Alkanoyl-proline derivatives and homologues thereof | |
| BR112012007869B1 (pt) | Processo de síntese de ergotioneína e seus derivados | |
| IE42409B1 (en) | Acetylene derivatives of amino acids | |
| US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
| SU818481A3 (ru) | Способ получени производных бен-зАМидА или иХ СОлЕй или РАцЕМичЕСКиХСМЕСЕй, или СТЕРЕОизОМЕРОВ | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| EP0057881A2 (en) | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| EP0008831A1 (en) | Process for the preparation of 1-(3-mercapto-2-D-methyl-propionyl)-L-proline and derivatives thereof | |
| DE69418110T2 (de) | N-Heteroaryl substituierte Propanamid-Derivate brauchbar zur Behandlung cardiovascularer Krankheiten | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| CS207579B2 (cs) | Způsob přípravy prolinových derivátů | |
| CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| US4525476A (en) | N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators | |
| CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
| SU505358A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина | |
| US4474795A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
| EP2486019A1 (fr) | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues |