CS207580B2 - Způsob přípravy průlinových derivátů - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy prolinoivých derivátů obecného vzorce I Rif. Rj H- S~(CH fcCH-CO-k—CH-COR (I) kde znamená R hydroxylovou skuipinu, amiinoislkupinu NHz nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Ri a Ri každý atom vodíku, alikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenyloyou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkyloivém podílu, R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m číslo 1, 2 neibo 3, n číslo 1 nebo 2 a jejich bazických solí. Každý atom uhlíku, který miá substituent Ri, R3 a R4, je asymetrický, jestliže uvedeným isuibstituentem je jiná skupina než atom vodítku.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy prolinoivých derivátů obecného vzorce I

Rif. Rj

H- S~(CH fcCH-CO-k—CH-COR (I) kde znamená

R hydroxylovou skuipinu, amiinoislkupinu NHz nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ri a Ri každý atom vodíku, alikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenyloyou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkyloivém podílu,

R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m číslo 1, 2 neibo 3, n číslo 1 nebo 2 a jejich bazických solí.

Každý atom uhlíku, který miá substituent Ri, R3 a R4, je asymetrický, jestliže uvedeným isuibstituentem je jiná skupina než atom vodítku.

Ze sloučenin obecného vzorce I Jsou zvlóat výhodné sloučeniny, ve kterých znamená

R hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskiupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R3 a R4 každý atom vodíku, m číslo 2 a n číslo 1 nebo 2.

Obzvláště výhodnými sloučetainaimii obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce II

kde znamená

R hydroxyloyou skupinu nebo· alkoxyskupiinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ri atom vodíku nebo· alikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a η 1 nebo 2.

Ze sloučenin obecného vzorce II mají obzvláštní význam sloučeniny podskupin, je207580 jichž výhodnost stoupá od podskupiny a) po mj.

a) R znamená hydroxylovou skupinu, b ] u znamená 1, cj Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

d] Ri znamená atom vodíku neibo methylovou sikupinu, ej R znamená hydroxyloivou Skupinu, Ri atom, vodítku nebo methylovou Skupinu,

f) R znamená hydroxylovOu Skupinu, Ri atojm vodíku nebo methylovou Skupinu, n číslo 1 neibo 2,

g) R znamená hydroxylovou skupinu, Ri. atom vodítku a n nulu, hj R znamená hydroxylovou Skupinu, Ri atom vodíktu a n číslo 1,

i) R znamená hydroxylovou Skupinu, Ri methylovou skupinu, a n číslo 1, jj R znamená hydroxylovou Skupinu, Ri atotm vodíku a n číslo 1, k ] R znamená hydroxylovou Skupinu, Ri methylovou sikupinu a n číslo 1,

l) R znamená hydroxylovou-Skupinu, Ri atom vodíku a n číslo 1,

m] R znamená hydroxylovou Skupinu, Rj atom, vodíku nebo alkylovou Skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zyláště atom vodíku nebo methylovou skupinu, n nulu, číslo 1 nebo 2, zvláště číslo 1.

Připomíná se, že mezi výhodné skupiny sloučením patří také sloučeniny s případnými kombinacemi uvedených Skupin.

Obzvláště výhodnými jsou stereoisomery, ve kterých je prolin ve sivé L-fortmě.

Alikylovýjmi skupinami s 1 ,aiž 7 atomy uhlíku jsou altkylojvé skupiny s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, od methylové po heptylovou Skupinu, jako je například Skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, teirc.-butylolvá, pentyloivá, isopeptyloivá a podobné Skupiny. AlikoxySkUpiny s 1 až 7 atomy uhlíku jsou skupiny stejného typu s vázaným atomem, kyslíku, jalko je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxysikupiina, isopropoxysikupima, butoxyskupinla, isobutoxyskupina, tere.-butoxysikupina a podobné skupiny. Z alkylových skupin a z alkoxy,skupin s 1 až 7 atomy Uhlíku se dáýá přednost skupinám s 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště skupinám s 1 až 2 atomy uhlíku. Výhodnou fenylalkylovou skupinou je skupina fenylmethylová.

Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připirlavuijí tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II hn-ch-cor (II) sloučeninou obecného vzorce

s—c=o (III) přičemž R, Ri, R3, Rd, to a n mají shora uvedený význam.

Způsobem podle vynálezu se talké připravují soli sloučenin obecného vzorce I.

Jakožto thiolaktonu obecného vzorce III se používá například /S-propioíbiolaktonu, a-methyl-/3-propioithiolak'tonu nebo podobných sloučenin.

Při acylaci esteru sloučeniny obecného vzorce II, například v případě, že R znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště teirc.-butoxyskupiinu, thiolaktonem, například j3-!prqpiothlola!ktonem, a-methyl-jS-jpropiothioiaikitoinem nebo podobnou sloučeninou, se reakce může provádět v beizvodéim rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, methylencihlorid neibo podobné rozpouštědlo, při teplotě 0°C až přii teplotě místnosti. Esterová Skupina se pak může odštěpit zpracováními esteru trifluoroctovou kyselinou a anilsolem za získání odpovídající volné kyseliny.

Produkty obecného vzorce I mají jeden nebo několik asymetrických uhlíkových atomů. Jestliže má Ri, R3 nebo- R4 jiný význam než atoim vodíku, je atom uhlíku, n,a který jsou vázány, asymetrický. Připravené sloučeniny jsou proto ve stereOisoímerní formě neibo ve formě racemickýichi směsí. Všechny tyto isomety spadají pod obecný vzorec I. Při způsobu podle vynálezu se může použít rlacetoátu nebo jednoho· z enamtiomerů, jakožto výchozí látky. Jestliže se použije racemické výchozí látky při způsobu podle vynálezu, mohou se získané stereoizomery oddělit obvyklou chromatografií ne,bo frakciionovanou krystalizací. Obecně L-izomer se zřetelem na atom uhlíku amínoskupiny představuje výhodnou izomermí formu. Také D-izomeir se zřetelem na α-uhlíkotvý atom v acylovém postranním řetězci (například atom uhlíku nesoucí Skupinu Ri) je výhodný.

Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, vytvářejí zásadité soli s různými anorganickými a organickými zásadami; soli jsou ve vynálezu rovněž zahrnuty. Takové soli zahrnují amonioivé soli, soli alkalických kolvů jako isodíku a draslíku, které jsou výhodné, soli kovů alkalických zemin jako vápenaté a horečnaté soli, soli organických zásad, například dicyklohexylaminoivá sůl, behizathinová, N-methyl-D-glukaminová, hydrabaminolvá sůl, soli s aminokyselinami jako jsou argininem, lysinem a podobné soli. Výhodné jsou netoxické, fysiologtdky vhod207580 mé soli, jakékoliv jiné soli jsou rovněž použitelné, například při izolaci melbo čištění produktu.

Soli se připravují běžným způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním nebo několika ekvivalenty vhodné zásady poskytující žádaný kation v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo* ve vodě ta odstraněním vody vymrazovacím sušením. Zpracováním soli nerozpustnou kyselinou jjalko katexovou pryskyřicí ve vodíkové formě (například pryskyřicí polystyrensulfonové kyseliny, jako je Dowex 50} nebo vodinou kyselinou a extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylaeetátem, dichtonmethanem nebo podobným rozpouštědlem¹ se může získat ze soli kyselina ve volné formě a popřípadě se může připravit jiná sůl.

V připojeném příkladě je popsán, případ avlášť výhodného provedení způsobu podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, inhibuijí konversi dekapeptidangiotensinu I na amgiiotensim II, a jsoiu proto užitečné pro snížení nebo odstranění hyperteh.se působené angioteinsiinem. Působení enzymu remin na angiotensinogem, piseudoglobulín v krelvní plazmě, produkuje angiotenisin I. Angibtemšim I se přévádí enzymem převádějícími angiotensin (ACE) na angiotensin II. Angiotensin II je aktivní, tlak snižující látkou, ikitená se považuje za příčinu různých torem hypertense u různých druhů savců, například u krys a psů. Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se podílí ná sledu.

angiotensin (remin} -> angiotensin I -» ~> angiotensin II iííhibicí enzymu převádějícího angiotensin a redukcí nebo eliminací tvoření tlak ovlivňující látky angiotensin II.

Při podání prostředku, obsahujícího jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo kombinaci sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyslologicky vhodné soli, se tudíž odstraní angiotensínem vyvolaná hypertense u savců, kteří jí trpí. Ke snížení krevního tlaku je vhodná jedna dávka nebo s výhodou divě až čtyři rozdělené denní *dá)vky 0,1 až 100 ímg/kg, s výhodou 1 až 50 img/fcg denně, jak je ukázáno při polkuisech nia zvířatech popsaných S. L. Englem, T. R. Schiaefferem, Μ, H. Waughem. a B. Rubineni v Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Látka se s výhodou podává iperoirálně, může se však použít také parenteirálního* způsobu jako suibkutánního, intramufekulárního, imtinalvenózního nebo introperitoneálního.

Sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se může použít ke snižování krevního tlaku při zpracování rta tablety, kapsle nebo elixíry pro* orální podání nebo na Sterilní roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Kolem 10 až 50*0 mg sloučeniny obecného* vzorce I nebo smě.si sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí se zpracovává s fyziologicky přijatelnými pojidly, nosiči, excipienty, preseirvativy, stabilizátory, vonnými látkami atd. n,a jednotkové dávky, které jsou přijatelné pro* farmaceutickou praxi. Množství aktivní látky v těchto přípravcích a formulacích je takové, aby se získala vhodná dávka pro indikované použití.

Jako pomocné přísady, kterých je možno použít pro tablety, kapsle, *a podobné foťmy se uvádějí: pojidla jako guma tragakant, akacia, kukuřičný škrob nebo želatina; excipienty jako dikalciumf ostát; desintegrační prostředky jako škrob obilný, škrob bramborový, kyselina aiginová a podobné látky; maziva jako stearát horečnatý; sladidla jako sacíharóza, laktoisia nebo sacharin; vonné látky jako pepermint, olej libaylky nebo višňový koncentrát. Jestliže je dávkovači formou kapsle, může obsahovat přídavně k již uvedeným látkám kapalné nosiče jialko jsou mastné oleje. Může se použít také různých dalších látek, jako jsou povlaky nebo jiné látky modifikující fyzikální formu jednotkové dávky. Například se tablety mohou povlékat še,laikem, cukrem nebo jak šelakem, talk cukrem. Sirup nebo elixír může obsahovat aktivní sloučeninu, sachairózu jako* sladidlo, methyl- a propylparaben jako konzervační přísadu, barvivo a chuťovou přísadu, jako višňovou nebo pomerančovou esenci.

Sterilní přípravky píro injekce se mohou formulovat známými způsoby z farmiaceutiícké praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v pojidle jako* je voda pro injekce, přírodní rostlinné oleije Jako *sešiamový olej, kokosový olej, podzeminieový olej, olej bavllníkovýCih semen atd., nebo syntetická ‘mastná pojidla, jako je ethyloleát nebo podobné látky. Popřípadě se mohou přidávat pufry, konzervační přísady, antioxidanty a podobné látky.

Způsob podle vynálezu objasňuje připojený příklad, který popisuje zvláště výhodný způsob provedení vynálezu.

Přikladl

Terc.butylester 1- (S-merkapitopropanoyl J -L-prolimu

Do roztoku terc.butyleste.ru L-proliinu (3,42 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů} zchlazeného v ledové lázni, se přidá propiothioakton (1,76 g). Po 5 minutách prodlevy v ledové lázni a ,po třech hodinách při teplotě místnosti se reakční šmiěs zředí ethylaeetátem (20*0 ml} a promyje se 5% roztokem kyselého síranu draselného a vody. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve iviaíkuu. Zbylý terc.butylester 1-(3-merkaptopropapoyl)-L-prolinu se překrystaluje ze systému ether-hex*a*n; výtěžek je 3,7 g, teplota tání je 57 až 58 °C.

Claims (1)

1. PREDMET

   Způsob přípravy prolínových derivátů obeoného vzorce I f³

   Kf H₂C— (CHlnt

   H- S-(CH foCH-CO-k--CH--COR (U kde znamená

   R hydroxylovou skupinu, amiín-osjkuipinu N1H2 nebo alikoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

   Ri a Ri každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v allkylovém podílu,

   R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, na číslo 1, 2 nebo 3, n číslo 1 nebo 2

   VYNALEZU a jejich bazických solí, vyznačený tím, že se acyiuje sloučenina obecného vzorce II

   HH—CH—COR lili sloučeninou obecného vzorce III ?*· Ri s—c=o (lili přičemž R, Ri, R3, R4, m a n mají shora uvedený význam.

   severografia, n. p., xívod 7, Most