CH634830A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierten aminosaeuren. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierten Acylderivate von Aminosäuren sowie deren Ester der allgemeinen Formel I
X-R_
R,-(CH) A B
I " | | (I
R S (CH,) CH CO N CH-CO-R.,
z n * * 1
in der
Rj eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, Rj ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Hy-droxy-nieder-alkylenrest und B ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Hydroxy--nieder-alkyl-, Hydroxlphenyl-nieder-alkyl-, Amino-nieder--alkyl-, Guanidino-nieder-alkyl, Imidazolyl-nieder-alkyl-, Indolyl-nieder-alkyl-, Mercapto-nieder-alkyl-, nieder-Alkyl--mercapto-nieder-alkyl-, Carbamoyl-nieder-alkyl- oder Carb-oxy-nieder-alkylrest darstellt oder A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel -(CH2)P- bedeuten, der mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder ógliedrigen Ring vervollständigt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4, n den Wert 0 oder 1 und p den Wert 3 oder 4 hat, sowie deren Salze mit Säuren.
In der vorstehenden allgemeinen Formel I bedeuten die Sterne Asymmetriezentren.
Die Verbindungen der Erfindung weisen an den Seitenketten am Kohlenstoffatom in der ß-Stellung zum Stickstoffatom substituierte Acylgruppen auf. Eine Seitenkette weist eine oder zwei schwefelhaltige Gruppen auf, während die andere Seitenkette eine sauerstoff- oder schwefelhaltige Gruppe aufweist. Aufgrund ihrer Eigenschaften sind von den Verbindungen der allgemeinen Formel I bestimmte Untergruppen bevorzugt.
Allgemein bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die von folgenden Aminosäuren abgeleitet sind oder deren Struktur einschliessen: Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin und Tryptophan.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit folgenden Bedeutungen bevorzugt:
Rj bedeutet eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest (insbesondere ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Acetylgruppe), R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest (insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe), R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkan-oyl- oder Benzoylrest (insbesondere ein Wasserstoff atom oder die Acetylgruppe), X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, B einen niederen Alkyl-, Guanidino--nieder-alkylrest (insbesondere die Guanidinopropylgruppe), Amino-nieder-alkylrest (insbesondere einen Amino-C3-C4--niederalkylrest) oder Phenyl-nieder-alkylrest (insbesondere die Phenylmethylgruppe) oder A und B vervollständigen einen 5- oder ógliedrigen Ring, m hat den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0 oder 1. Vorzugsweise ist nur ein Alkylsub-stituent R3 vorhanden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von Prolin ableiten und der allgemeinen Formel II entsprechen,
X-R.,
*1
R-(CH)
3 i II (II)
R.-S (CH,) CH CO N CH-CO-R,
^ / n * * x wobei die einzelnen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Unter dem Ausdruck «niederer Alkylrest» sind beliebige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen von Methyl bis Heptyl zu verstehen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro-pyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentyl-gruppe.
Eine entsprechende Bedeutung weisen die niederen Alk-oxyreste auf, bei denen zusätzlich eine Bindung an Sauerstoff vorliegt. Beispiele dafür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy und tert.-Butoxy-gruppe. Von den vorgenannten Resten sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Ein bevorzugter Phenyl-nie-der-alkylrest ist die Phenylmethylgruppe. Als niedere Alk-oxygruppen sind die Methoxy- und tert.-Butoxygruppe besonders bevorzugt. Unter den niederen Alkanoylresten sind vorzugsweise Acylreste von niederen Fettsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele dafür sind die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Die Acetylgruppe wird besonders bevorzugt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, wird eine Aminosäure der allgemeinen Formel III
A B
I Ì (HI)
HN-CH-COR^
in der A, B und Rj die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV
5
10
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30
35
40
45
50
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60
65
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4
X-R,
X-R,
Vf'.
R.-S-(CH_) -CH-COOH 4 Z. n
(IV)
R -CcH) 3 m
A B
-S-(CH-) £ n
III
-CH-CO-N-CH-
COR,
in der R2, R3, R4, X, m und n die vorstehende Bedeutung haben, acyliert. Dazu wird vorzugsweise ein an sich übliches Verfahren angewendet, bei dem die Säure der allgemeinen Formel IV vor der Umsetzung mit der Aminosäure der allgemeinen Formel III aktiviert wird, beispielsweise durch Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, durch Verwendung von Woodward-Reagenz K, N,N'-Carbonylbisimidazol, EEDQ (N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin) oder dgl. Ein Überblick über derartige Methoden findet sich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974).
Wenn man als Produkt einen Ester erhält, beispielsweise wenn Rt die tert-Butoxygruppe bedeutet, lässt sich dieser Ester in die freie Carboxylgruppe überführen, indem man ihn mit Trifluoressigsäure und Anisol und anschliessend mit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Umgekehrt kann die freie Säure nach üblichen Verfahren ver-estert werden.
Die Säuren der allgemeinen Formel IV, in der n den Wert 1 hat, lassen sich nach verschiedenen Verfahren synthetisieren. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Addition von Thiolessigsäure an eine substituierte Acylsäure der allgemeinen Formel V
X-R~
bedeutet, erhält man durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
10
15
X-R-
1
R -(CH) 3 I m
A B
(VIII)
HS- (CH2)n-CH-CO-N-CH-COR1
20
beispielsweise mit einer alkoholischen Jodlösung.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel IV besteht in der Umsetzung eines Halogenderivats der allgemeinen Formel IX
Halogen i
25
30
35
ch2
(V)
40
co2h.
R--(CH)
3 j m
Halogen-CH2_CH-C02H
oder der allgemeinen Formel X
X-R0
I 2
R - (CH)
3 j m
Halogen-CH2-CH-C02H
mit Thiolessigsäure oder p-Methoxybenzylmercaptan unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
S-Rc
(IX)
(X)
Wenn n den Wert 0 hat, lassen sich die Säuren der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung eines a-Halogenderi-vats der allgemeinen Formel VI
45
3 | m R5-S-CH2CH-C02H
(XI)
X-R,
R-r((rH)m 3 T m bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
X-R-
(VI)
50
Halogen-CH-COOH
R0-(CH) 3 I m
(XII)
mit einer Thiolessigsäure oder Thiobenzoesäure herstellen, wobei man eine Säure der allgemeinen Formel VII
55
R5-S-CH2CH-C02H
wobei R5 einen niederen Alkanoylrest, beispielsweise die
X-R,
(ÇH-R-) 3 m
Acetylgruppe oder den Rest CH
f
(VII)
60
R6-C0-S-CH-C02H
in der R6 einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, oder einen Phenylrest bedeutet.
Disulfide der allgemeinen Formel I, in der R4 einen Rest der allgemeinen Formel
65
bedeutet. Nach der Kupplungsreaktion der Säuren der allgemeinen Formel XI oder XII an die Aminosäure der allgemeinen Formel III wird der niedere Alkanoylrest durch Ammonolyse, beispielsweise mit konzentriertem Ammoniak,
und die ch3Q-^-CH2-
5
634830
-Gruppe durch Acidolyse, beispielsweise mit Trifluormethan-sulfonsäure, entfernt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung intramolekularer Disulfide, wobei die beiden Schwefelatome, wenn X ein Schwefelatom bedeutet, einen Dithiolan-ring bilden. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel XIII
S
/ \
S CH
| ,| Z A B (XIII)
H2C CH- CO-N- CH- CO-
auf, in der Rj, A und B die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III auf die vorstehend beschriebene Weise mit l,2-Dithiolan-4-carbonsäure acyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome, die wie vorstehend erwähnt, in der eingangs angegebenen Formel durch Sterne gekennzeichnet sind. Diese Verbindungen existieren dem-gemäss in diastereoisomeren Formen oder als racemische Gemische. Sämtliche dieser Formen fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Die vorstehend erwähnten Synthesen können unter Verwendung der Racemate oder eines der Enantiomeren als Ausgangsprodukte durchgeführt werden. Bei der Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials können die im Produkt enthaltenen Stereoisomeren nach üblichen chromatographischen Verfahren oder durch übliche fraktionierende Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen wird das im bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure L-Isomere bevorzugt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die bevorzugten Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin-salze, Benzathine, N-Methyl-D-glucamine, Hydrabamin-salze und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Bevorzugt werden die nicht toxischen physiologisch verträglichen Salze, wenngleich auch die anderen Salze wertvolle Produkte darstellen, beispielsweise bei der Isolierung oder Reinigung der Produkte.
Die Salze werden auf an sich übliche Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten einer entsprechenden Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder einem Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser unter anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen hergestellt. Durch Neutralisation der Salze mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform, beispielsweise das Polystyrol-Sulfonsäure-Harz Dowex 50 (vgl. Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand, 1961, S. 256), oder mit einer wässrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlormethan, erhält man die freien Säuren, worauf gegebenenfalls andere Salze hergestellt werden können.
Weitere experimentelle Details ergeben sich aus den nachstehenden Beispielen, die auch als Modelle für die Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung dienen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Sie sind daher wertvolle Wirkstoffe zur
Senkung oder Behebung von durch Angiotensin bedingter Hypertension. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I gebildet. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu Angiotensin II umgewandelt.
Das letztgenannte Produkt ist eine aktive Pressorsub-stanz, die bei verschiedenen Arten von Hypertension bei verschiedenen Arten von Säugetieren, wie beim Menschen sowie bei Ratten und Hunden, als Verursacher verwickelt sind. Die Verbindungen der Erfindung wirken in die Reaktionsfolge Angiotensinogen -* Angiotensin I -» Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin Converting Enzyme hemmen und die Bildung der Pressorsubstanz Angiotensin II vermindern oder ganz unterdrücken.
Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in vitro mit isoliertem Angiotensin Converting Enzyme aus Kaninchenlungen gemäss dem Verfahren von Cushman und Cheung [vgl. Biochem. Pharmacol., Bd. 20 (1971), S. 1637] und mit isoliertem glatten Muskel [vgl. I. O'Keefe und Mitarb., Fédération Proc., Bd. 31 (1972), S. 511] gemessen werden. Dabei zeigen die Verbindungen eine starke Hemmwirkung auf die kontrahierende Aktivität von Angiotensin I und eine potenzierende Wirkung auf die kontrahierende Aktivität von Bradykinin.
Durch eine Verabfolgung von Präparaten mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen an Patienten oder Säugetiere mit Hochdruck wird die angio-tensinabhängige Hypertension verringert. Dabei sind zur Blutdrucksenkung Einzeldosen oder vorzugsweise 2- bis 4fach unterteilte tägliche Dosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg und vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg pro kg und Tag geeignet. Die von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483, beschriebenen Tierversuche geben dafür wertvolle Anhaltspunkte.
Vorzugsweise werden die Präparate oral verabfolgt. Es kann auch eine parenterale Verabfolgung, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Weg erfolgen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zur oralen Verabfolgung zu Arzneipräparaten, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder zur parenteralen Verabfolgung zu sterilen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Dazu werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff oder dgl. nach üblicher pharmakologischer Praxis zu den jeweiligen Dosiseinheiten verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung innerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, sowie die Herstellung von Ausgangsmaterialen.
Beispiel 1
2-(Acetylthiomethyl)-3-( acetylthio)-propansäure
Eine Lösung von 3,36 g (40 mMol) Thiolessigsäure in 40 ml 1 n Kaliumhydroxidlösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 2-Brommethyl-3-brompropansäure in 20 ml 1 n Kaliumhydroxidlösung gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester
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extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in das Dicyclohexylammoniumsalz vom F. 116 bis 118°C übergeführt. Das Salz wird durch Verteilung zwischen Essig-säureäthylester und lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung wieder in die freie Säure 2-(Acetylthiomethyl)-3--(acetylthio)-propansäure zurückverwandelt.
Beispiel 2
l-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L--prolin-tert.-butylester
2,36 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure werden zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,71 g L-Prolin-tert.-butylester, 1,35 g Hydroxybenzotriazol und 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Dicyclo-hexylharnstoffs wird das Filtrat bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,7 g l-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L--prolin-tert.-butylester als schweres Öl vom Rf-Wert 0,7 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 7 : 1).
Beispiel 3
l-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-prolin
A) 2,7 g l-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propan-oyl]-L-prolin-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gelöst. Das Gemisch wird
1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung gewaschen. Diese wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester rückextrahiert.
Diese zweite organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäure (7 : 1) chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,3 g l-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(ace-tylthio)-propanoyl]-L-prolin als Öl vom Rf-Wert 0,3 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 75: 25).
B) Eine Lösung von 1,44 g L-Prolin und 2,7 g Natrium-carbonat in 25 ml Wasser wird auf einem Eisbad mit 3,9 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäurechlorid (hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure und Thionylchlorid) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die wässrige Phase angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene l-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)--propanoyl]-L-prolin wird gemäss dem unter A) angegebenen Verfahren chromatographiert.
Beispiel 4
l-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
1,2 g l-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]--L-prolin werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 20 Minuten wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das als kristalliner Niederschlag ausgefallene l-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,63 g Produkt vom F. 138 bis 140°C.
Beispiel 5 2,3-(Diacetylthio)-propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und verwendet 2,3-Di-brompropansäure anstelle von 2-Brommethyl-3-brompro-pansäure. Man erhält 2,3-(Diacetylthio)-propansäure in Form eines Öls vom Rf-Wert 0,4 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 7: 1).
Beispiel 6
1 -[2,3-(Diacetylthio)-propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 2,3-(Di-acetylthio)-propansäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3--(acetylthio)-propansäure. Man erhält l-[2,3-(Diacetylthio)--propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester in Form eines Öls vom Rf-Wert 0,5 (Kieselgel, Chloroform/Methan 98: 2).
Beispiel 7 l-[2,3-(Diacetylthio)-propanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3 A, verwendet aber l-[2,3--(Diacetylthio)-propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester anstelle von 1- t(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl] -L-prolin--tert.-butylester. Man erhält l-[2,3-(Diacetylthio)-propan-oyl]-L-prolin vom Rf-Wert 0,45 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 75: 25).
Beispiel 8 l-[ 2,3-Dimercaptopropanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 4, verwendet aber l-[2,3--(Diacetylthio)-propanoyl]-L-prolin anstelle von l-[(2-Ace-tylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-prolin. Man erhält l-[2,3-Dimercaptopropanoyl]-L-prolin. Dieses Produkt wird nach Ansäuerung des Reaktionsgemisches durch Extraktion mit Essigsäureäthylester in Form eines Öls vom Rr-Wert 0,43 (Kieselgel, kein Indikator, Benzol/Essigsäure 75 : 25) gewonnen.
Beispiel 9
2-Brom-3-(4-methoxybenzylmercapto)-propansäure
Verwendet man im Verfahren von N. Izumiya, Chemical Abstracts, Bd. 47, 3236, 3-(4-Methoxybenzyl)-cystein anstelle von S-Benzylcystein so erhält man 2-Brom-3-(4-meth-oxybenzylmercapto)-propansäure.
Beispiel 10
3-(4-M ethoxybenzylmercapto)-2-(methylthioj-pro pansäure
Eine Lösung von 15 g 2-Brom-3-(4-methoxybenzyl-mercapto)-propansäure, 3 g Methylmercaptan und 4,6 g Natriumhydroxid in 25 ml 95prozentigem Äthanol wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Natriumbromid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essig: säureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3-(4--Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propansäure.
Beispiel 11
l-[3-mercapto-2-(methylthio)-propanoyI]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 3-(4--Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propansäure an3
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stelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure. Man erhält l-[3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)--propanoyl]-L-proIin-tert.-butylester.
0,5 g l-[3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)--propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester werden unter Argon in einem Eisbad in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan und 1,1 ml Anisol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Trifluor-methansulfonsäure wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt. Die organische Phase wird 6mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält l-[3-Mercapto-2-(methylthio)-propanoyl]-L--prolin.
Beispiel 12 Äthyl-2-methylthiomethylacrylat
Eine Lösung von 4,8 g Methylmercaptan und 2,3 g Natrium in 75 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 19,3 g Äthyl-2-brommethylacrylat in 25 ml Äthanol gegeben. Nach 2 Stunden wird mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Äthyl-2-me-thylthiomethylacrylat.
Beispiel 13 (2-Methylthiomethyl)-acrylsäure
5 g Äthyl-2-methylthioacrylat werden 1 Stunde mit 100 ml lOprozentiger Schwefelsäure auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert. Man erhält (2-Methylthiomethyl)-acrylsäure.
Beispiel 14
3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propansäure
Ein Gemisch aus 5,5 g 2-(Methylthiomethyl)-acrylsäure und 5 ml Thiolessigsäure wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis das NMR-Spektrum das Verschwinden des Vinyl-protons anzeigt. Sodann wird das Gemisch zur Entfernung von überschüssiger Thiolessigsäure eingeengt. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propansäure.
Beispiel 15
1-1(3-Acetylthio)-2-methylthiomethyl)-propanoyl]-L-prolin
Eine Lösung von 1,44 g L-Prolin und 2,7 g Natrium-carbonat in 25 ml Wasser wird auf einem Eisbad mit 3,6 g 3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propansäurechlorid (hergestellt aus der Säure von Beispiel 15 und Thionyl-chlorid) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden heftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die wässrige Phase angesäuert und mit Es-sigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-[3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]-L--prolin.
Beispiel 16
l-[3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]-L-prolin
1,2 g l-[3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]--L-prolin werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält l-[3--Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 17 2-A cetoxymethyl-3-(acetylthioj-propansäure
A) Man verfährt wie in Beispiel 14, verwendet aber
2-(Acetoxymethyl)-acrylsäure [vgl. J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 2835] anstelle von 2-(Methylthiomethyl)-acryl-säure. Man erhält 2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propan-säure.
B) Man verfährt wie in Beispiel 14, verwendet aber 2--(Hydroxymethyl)-acrylsäure [vgl. J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 2835] anstelle von 2-(Methylthiomethyl)-acryl-säure. Das erhaltene Produkt wird mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Man erhält 2-Hydroxymethyl-3-(acetylthio)-pro-pansäure und 2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propansäure.
Beispiel 18
l-[2-(A cetoxymethyl)-3-(acetylthioj-propanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2--(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propansäure anstelle von
3-Acetylthio-2-methylthiomethylpropansäure. Man erhält l-[2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 19
1 -( 2-Hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
1,5 g l-[2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propanoyl]-L--prolin werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in etwa zur Trockne eingedampft und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird auf eine mit dem Kationenaustauscherharz Do-wex 50 in der Wasserstofform gepackte Säule aufgesetzt. Das wässrige Eluat wird auf ein geringes Volumen eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhält l-(2-Hydroxymethyl)-3--mercaptopropanoyl)-L-prolin.
Beispiel 20
2-Acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptansäure
Man verfährt wie in Beispiel 14, verwendet aber 2-Me-thylen-5-oxo-6-methyheptansäure (vgl. Agr. Biol. Chem., Bd. 37 (1973), S. 2365) anstelle von (2-Methylthiomethyl)--acrylsäure. Man erhält 2-Acetylthiomethyl-5-oxo-6-me-thylheptansäure.
Beispiel 21
l-[2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]-L-prolin--tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 2-Ace-tylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptansäure anstelle von 2--(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropansäure. Man erhält l-[2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]-L-prolin--tert.-butylester.
Beispiel 22
l-[2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3, verwendet aber l-[2--(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]-L-prolin-tert.--butylester anstelle von l-[2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthio-propanoyl]-L-prolin-tert.-butylester. Man erhält l-[2-(Ace-tylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]-L-prolin.
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Ii
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Beispiel 23
l-[2-(A cetylthiomethyl)-5-hydroxy-6-methylheptanoyl]-
-L-prolin
1,5 g l-[2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl]--L-prolin werden in 10 ml kaltem Methanol gelöst und mit 0,12 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1 - [2-( Acetylthiomethy l)-5 -hy droxy-6-methylheptanoyl] -L--prolin.
Beispiel 24
l-[2-Mercaptomethyl-5-hydroxy-6-methylheptanoyl]-
-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber l-[2--(Acetylthiomethyl)-5-hydroxy-6-methylheptanoyl]-L-prolin anstelle von l-[3-Acetylthio-2-(methylthiomethyl)-propan-oyl]-L-prolin. Man erhält l-[2-Mercaptomethyl-5-hydroxy-6-methyl-heptanoyl] -L-prolin.
Beispiel 25
l-[2-Benzoylthio-3-methoxybutanoyl]-L-prolin
Eine Lösung von 5,75 g L-Prolin in 50 ml 1 n Natriumhydroxidlösung wird in einem Eisbad gekühlt und unter heftigem Rühren mit 25 ml 2 n Natriumhydroxidlösung und 10,7 g 2-Brom-3-methoxybuttersäurechlorid (hergestellt aus 2-Brom-3-methoxybuttersäure [vgl. J. Am. Chem. Soc., Bd. 71 (1949), S. 1096] und Thionylchlorid) versetzt. Nach 3 Stunden werden 7,5 g Benzoesäure und 4,8 g Kaliumcar-bonat zugegeben. Sodann wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von Benzol und Essigsäure chromatographiert. Man erhält l-[2-Benzoylthio-3-methoxybutanoyl]--L-prolin.
Beispiel 26 l-[2-Mercapto-3-methoxybutanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber l-[2--Benzoylthio-3-methoxybutanoyl]-L-prolin anstelle von l-[3--Acetylthio-2-(methylthiomethyI)-propanoyl] -L-prolin. Man erhält l-[2-Mercapto-3-methoxybutanoyl] -L-prolin.
Beispiel 27
l-[2-Benzoylthio-3-( methylthioj-propanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 25, verwendet aber 2-Brom--3-(methylthio)-propansäure (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 47, 3236) anstelle von 2-Brom-2-methoxybuttersäure. Man erhält l-[2-Benzoylthio-3-(methylthio)-propanoyl]-L-prolin.
Beispiel 28
l-[2-Mercapto-3-(methylthio)-propanoyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber l-[2--Benzoylthio-3-(methylthio)-propanoyl]-L-prolin anstelle von 1- [3-Acetylthio-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]-L-prolin. Man erhält l-[2-Mercapto-3-(methylthio)-propanoyl]-L-pro-lin.
Beispiel 29
l,r-{Dithiobis-[2-(methylthiomethyl)-3-propanoyl]}-bis--L-prolin
5 2,0 g l-[3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]-L--prolin werden in 40 ml 0,5 n Natriumhydroxidlösung gelöst. Sodann wird eine äthanolische Jodlösung bis zur beständigen Gelbfärbung zugesetzt, wobei der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von 1 n Natriumhydroxidlösung im Belo reich von 5 bis 7 gehalten wird. Die gelbe Farbe wird durch Zusatz einer geringen Menge Natriumthiosulfat beseitigt. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 15 Man erhält l,l'-{Dithiobis-[2-(methylthiomethyl)-3-pro-panoyl] }-bis-L-prolin.
Beispiel 30
l,l'-[Dithiobis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl)]-bis-L-prolin
20
Man verfährt wie in Beispiel 29, verwendet aber l-(2--Hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin anstelle von l-[3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl]-L-prolin. Man erhält l,r-[Dithio-bis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl)]-25 -bis-L-prolin.
Beispiel 31
l-[2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl]-pipecolinsäure
30 Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber Pipeco-linsäure-tert.-butylester anstelle von L-Prolin-tert.-butylester. Das Produkt wird anschliessend den Verfahren von Beispiel 3 und 4 unterworfen. Man erhält l-[2-(Acetylthiome-thyl)-3-(acetyIthio)-propanoyl]-pipecolinsäure-tert.-butyl-35 ester, l-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]--pipecolinsäure und l-[2-Mercaptomethyl-3-mercaptopro-panoyl ] -pipecolinsäure.
Beispiel 32
40 l-[ 2-Hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl]-pipecolinsäure
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber Pipecolinsäure anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält l-[2-45 -Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propanoyl]-pipecolinsäure und l-[2-Hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl]-pipecolinsäure.
Beispiel 33
50 N-[2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-leucin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Leu-cin anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält l-[(2-Acetylthio-55 methyl)-3-acetylthiopropanoyI]-L-leucin und l-[2-Mer-captomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-leucin.
Beispiel 34
60 N-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-phenyl-
alanin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Phenylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das 65 Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält l-[2--(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-L-phenylalanin und l-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-pheriyl-alanin.
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Beispiel 35
Na-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-arginin
8,7 g L-Arginin werden in 50 ml 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Sodann werden 25 ml 2 n Natriumhydroxidlösung und hierauf 15,6 g 2-(Acetylthiomethyl)-3--acetylthiopropansäurechlorid zugesetzt. Das Gemisch wird vom Eisbad weggenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird auf eine mit dem Kationenaustauscherharz Dowex 50 in der Wasserstofform beschickte Säule aufgesetzt. Nach Waschen mit Wasser, um saures Material zu eluieren, wird mit Pyri-din-Essigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 N«-[2-(Acetylthio-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-arginin eluiert.
Beispiel 36
Na-[2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl]-L-arginin
1 g Na-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]--L-arginin wird in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 30 Minuten wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit Dowex 50 in der Wasserstofform gepackte Säule aufgesetzt. Nach Waschen mit Wasser zur Entfernung von saurem Material erhält man durch Elution mit Pyridin--Essigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 Na-[2-Mercaptome-thyl-3-mercaptopropanoyl]-L-arginin.
Beispiel 37
Na-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl-Nt-tert.--butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber NMert.--Butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester anstelle von L--Prolin-tert.-butylester. Man erhält Na-[2-(Acetylthiomethyl)--3-(acetylthio)-propanoyl]-Ns-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin--tert.-butylester.
Beispiel 38
Na-[2-A cetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoylJ-L-lysin
3 g Na-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]--Ne-tert.-butyloxycarbonyl-L-Iysin-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyl-äther und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird auf eine mit Dowex 50 gepackte Säule aufgesetzt. Nach dem Auswaschen von sauren Bestandteilen mit Wasser erhält man durch Elution mit Pyridin-Essigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 Na-[2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthio-propanoyl]-L--lysin.
Beispiel 39
Na-[2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl]-L-lysin
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber N-[2--(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-lysin anstelle von Na-[2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L--arginin. Man erhält N«-[2-Mercaptomethyl-3-mercapto-propanoyl]-L-lysin.
Beispiel 40
N-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-glycin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber Glycin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[2-(Acetylthiomethyl)--3-(acetylthio)-propanoyl]-glycin und N-[2-(Mercaptome-thyl)-3-mercaptopropanoyl]-glycin.
Beispiel 41
N-[ 2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-glutamin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Glutamin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[2-(Acetylthio-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl)-L-glutamin und l-[2-(Mer-captomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-glutamin.
Beispiel 42
N-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-threonin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Threonin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[2-(Acetyl-thiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-threonin und l-[2--(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-threonin.
Beispiel 43
l-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-hydroxy--L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber 4-Hy-droxy-L-prolin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält l-[2--(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-4-hydroxy-L--prolin und l-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]--4-hydroxy-L-prolin.
Beispiel 44
Na-[2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-histidin
Man verfährt wie in Beispiel 35, verwendet aber L-Histi-din anstelle von L-Arginin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 36. Man erhält Na-[2-(Mercapto-methyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-histidin.
Beispiel 45
N-[2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-tryptophan
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Tryptophan anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-[2-(Ace-tylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl)-L-tryptophan und N-[2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-tryptophan.
Beispiel 46
Na-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-arginin
Man verfährt wie in Beispiel 35, verwendet aber 2-(Acet-oxymethyl)-3-(acetylthio)-propansäurechlorid anstelle von 2-(AcetylthiomethyI)-3-(acetylthio)-propansäurechlorid und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 36. Man erhält N«- [2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl] -L--arginin und Na-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]--L-arginin.
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Beispiel 47
Na[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-lysin
Man verfährt wie in Beispiel 37, verwendet aber 2-(Acet-oxymethyl)-3-(acetylthio)-propansäure anstelle von 2-(Acetyl-thiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 38 und 39. Man erhält Na-[2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-Ne-tert.--butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester, N°-[2-(Acetoxy-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-lysin und Na-[2-(Hy-droxymethyl)-3-mercaptopropanoyl)-L-lysin.
Beispiel 48
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-glycin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber Glycin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxymethyl)--3-(acetylthio)-propanoyl]-glycin und N-[2-(Hydroxymethyl)--3 -mercaptopropanoyl] -glycin.
Beispiel 49
N-[ 2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-leucin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-Leu-cin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxyme-thyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-leucin und N-[2-Hydroxy-methyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-leucin.
Beispiel 50
N-[ 2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-phenylalanin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-Phe-nylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxy-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-phenylalanin und N-[2--(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-phenylalanin.
Beispiel 51
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-serin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-Serin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxymethyl)--3-(acetylthio)-propanoyl]-L-serin und N-[2-(Hydroxyme-thyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-serin.
Beispiel 52
N-[ 2-( Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-cystein
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber S-Äthyl-carbamoyl-L-cystein anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-S-äthyl-carbamoyl-L-cystein und N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercapto-propanoyl] -L-cystein.
Beispiel 53
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-methionin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-Me-thionin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxy-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-methionin und N-[2--(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-methionin.
Beispiel 54
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-asparagin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-s Asparagin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxy-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-asparagin und N-[2--(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-asparagin.
io Beispiel 55
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-gutamin-säure
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-Glut-15 aminsäure anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxy-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-L-glutaminsäure und N-[2--(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-glutaminsäure.
20 Beispiel 56
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-tyrosin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber L-Tyro-sin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem 25 Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxyme-thyl)-3-(acetylthiomethyl)-propanoyl]-L-tyrosin und N-[2--(Hydroxymethyl)-3-(mercapto)-propanoyl]-L-tyrosin.
30 Beispiel 57
N,N'-[Dithiobis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl)]-bis--L-phenylalanin
Man verfährt wie in Beispiel 29, verwendet aber N-[2-
35 -Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-L-phenylalanin anstelle von l-[3-Mercapto-2-methylthiopropanoyl]-L-prolin. Man erhält N,N'-[Dithiobis-(2-hydroxymethyl)-3-propan-oyl] -bis-L-phenylalanin.
40 Beispiel 58
2-Acetoxy-3-acetylthiopropansäure
Man verfährt wie in Beispiel 14, verwendet aber 2-Acet-oxyacrylsäure anstelle von 2-(Methylthiomethyl)-acrylsäure.
45 Man erhält 2-Acetoxy-3-acetylthiopropansäure.
Beispiel 59 Na-(2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl)-L-lysin
50
Man verfährt wie in Beispiel 37, verwendet aber 2-Acet-oxy-3-(acetylthio)-propansäure anstelle von 2-(Acetylthio-methyI)-3-(acetylthio)-propansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 38 und 39. Man erhält 55 Na-[2-Acetoxy-3-(acetyIthio)-propanoyl]-NE-tert.-butyloxy-carbonyl-L-lysin-tert.-butylester, N°-[2-Acetoxy-3-(acetyl-thio)-propanoyl-L-lysin und Na-(2-Hydroxy-3-mercapto-propanoyl)-L-lysin.
60 Beispiel 60
l-[(l,2-Dithiolan-4-yl)-carbonyl]-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 1,2-Di-thiolan-4-carbonsäure anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-65 -acetylthiopropansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 3. Man erhält l-[(l,2-Dithiolan-4-yl)--carbonyl]-L-prolin-tert.-butylester und l-[(l,2-DithioIan-4--yl)-carbonyl]-L-prolin.
■11
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Beispiel 61
N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl]-N-methyl--L-phenylalanin
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber N-Me-thyl-L-phenylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 19. Man erhält N-[2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-N-methyl-
-L-phenylalanin und N-[2-(Hydroxymethyl)-3-mercapto-propanoyl]-N-methyl-L-phenylalanin.
Die racemischen Formen der Endprodukte der vorstehenden Beispiele werden gebildet, wenn man von den jewei-3 ligen Ausgangsaminosäuren anstelle der L-Form die DL-Form verwendet.
In entsprechender Weise erhält man die Endprodukte in der D-Form, wenn man Ausgangsaminosäuren in der D-Form anstelle der L-Form einsetzt.
v
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierten Aminosäuren und Ester der allgemeinen Formeln
X-R,
I 2
R,-(CHÌ A B
III (I)
R4— s — (CH2) — CH CO—N—CH—CO —Rj und f 9H2 A B H 2C CH-CO-N-CH-CO-^ (XIII)
in der
Ri eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoyl-gruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Hy-droxy-nieder-alkylrest und B ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, Hydroxy--nieder-alkyl-, Hydroxyphenyl-nieder-alkyl-, Amino-nieder--alkyl-, Guanidino-nieder-alkyl-, Imidazolyl-nieder-alkyl-, Indolyl-nieder-alkyl-, Mercapto-nieder-alkyl-, nieder-Alkyl--mercapto-nieder-alkyl-, Carbamoyl-nieder-alkyl- oder Carboxy-nieder-alkylrest darstellt oder A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel -(CH2)P-bedeuten, der mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder ógliedrigen Ring vervollständigt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4, n den Wert 0 oder 1 und p den Wert 3 oder 4 hat, sowie deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, dass man (a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel III
A B
I I (HI)
HN CH CORj^
in der R15 A und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
X—R_
I 2
E3-<ÇH)m (IV)
R4 - s—(ch2>5 CH —C00H
in der R2, Rs, X, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R4' den Rest R4 oder den Rest eines Thioäthers bedeutet, oder mit deren reaktivem Derivat, umsetzt und falls R4' den Rest eines Thioäthers bedeutet diesen Rest durch Hydrolyse oder Acidolyse abspaltet, oder (b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit l,2-Dithiolan-4-carbonsäure oder deren reaktivem Derivat umsetzt und gegebenenfalls die vorstehend unter (a) oder (b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
x-R_
I
R4—S—(CH2)^ CH CO-N— CH-CO—Rx dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)3- bedeuten einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest
A B -N-CH-CO-R/j einen von Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin, Tryptophan oder N-Methyl-phenylalanin abgeleiteten Rest bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass A und B zusammen den Rest -(CH2)4- bedeuten und somit einen ógliedrigen Ring vervollständigen.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Rx eine Hydroxylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, B einen niederen Alkyl-, Guanidino-nieder-alkyl-, Amino-nie-der-alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest bedeutet, m den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0 oder 1 hat.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, Rj,, R3, X, m und n die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Schwefelatom bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Hydroxylgruppe, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff atom und X ein Schwefelatom bedeutet und m und n jeweils den Wert 1 haben.
10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Hydroxylgruppe, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff atom und X ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 0 und n den Wert 1 hat.
11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Hydroxylgruppe und A und B zusammen die Gruppe -(CH2)3- bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I oder XIII, in der Rt einen niederen Alkoxyrest bedeutet, zur entsprechenden Säure der Formel I oder XIII in der Rt eine Hydroxylgruppe bedeutet, hydrolysiert.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I oder XIII in der Rj eine Hydroxylgruppe bedeutet zu einer Verbin5
10
is
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3
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dung der Formel I in der Rj einen niederen Alkoxyrest bedeutet verestert.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I oder XIII in der R4 eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet hydro-lysiert.
15. Verwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Salzen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 den Rest
./X
Rj <K2-CH)„ (CH-»!),
-S—(CH.) CH— CO—N CH—CO—R
2 P
bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |