FI68221C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI68221C FI68221C FI773639A FI773639A FI68221C FI 68221 C FI68221 C FI 68221C FI 773639 A FI773639 A FI 773639A FI 773639 A FI773639 A FI 773639A FI 68221 C FI68221 C FI 68221C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- proline
- acetylthio
- angiotensin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Γ^|*ρ7] rgi KUULUTUSJULKAISU *ο00Λ
11 UTLÄGGNINGSSKRIFT OÖZ/I
• C Patentti myönnetty 12 08 1985
Patent meddelat (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 c 07 D 207/16, 211/60, C 07 C 149/1*» SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 773639 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 01.1 2.77 iFh ' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01.12.77 (41) Tullut iulkiseksi — Blivit offentlig 04.06.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nihtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.-
Patent* och registerstyrelsen ' } Ansökan utlagd och utkskriften publicerad 30 *0^.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begärd prioritet 03.12.76 usa(us) 747280 (71) E.R. Squibb & Sons, Inc., Lawrencevi11e-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 08540, USA(US) (72) Miguel Angel Ondetti, Princeton, New Jersey, Frank Lee Weisenborn,
Titusville, New Jersey, USA(US) (74) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten proliini- ja pipekoliini-happojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt användbara derivat av prolin och pipekolinsyra
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten proliini- ja pipekoliinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
S-r9
l xiayN
R.--S-(CH0) -CH-CO-N--CH-CO-R.
4 2 n 1 jossa R on hydroksiryhmä tai enintään 7 hiiliatomia sisältävä al-koksiryhmä, R2 ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai enintään 7 hiili-atomia sisältävää alkanoyyliryhmää; Z on CH2 tai sidos; n on O tai 1; ja p on 3 tai 4; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
2 68221
Alemmilla alkoksiryhmillä tarkoitetaan vastaavia happipitoi-sia ryhmiä, joita ovat esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, tert.-butoksi tms. Kaikista näistä ovat C^-C^-ryhmät, ja· varsinkin C^- ja C^-ryhmät, edullisia. Fenyylimetyyli on edullinen fenyylialempialkyleeniryhmä ja metoksi ja tert.-butoksi ovat edullisia alempialkoksiryhmiä.
Alemmat alkanoyyliryhmät tarkoittavat alempien (enintään 7 hiiliatomia) rasvahappojen asyyliradikaaleja, joita ovat esim. as-etyyli, propionyyli, butyryyli tms. asetyylin ollessa etusijalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden alaryhmiä voidaan syntetisoida useilla menetelmillä. Edullisessa menetelmässä asy-loidaan aminohappo, jonka kaava on II
/(CH2’p\
Hn/-JCH-COF^ jossa ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan III mukaisella hapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella f-R2
Z
R4-S-(iH2) -CH---COOH III
jossa ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttämällä jotakin tunnettua menetelmää, jossa ennen aminohapon III kanssa tapahtuvaa reaktiota happo aktivoidaan muodostamalla seka-anhydridi, symmetrinen anhydridi, happokloridi, aktiivinen esteri, Woodward-reagenssi K, Ν,Ν'-karbonyylibisimidatsoli, EEDQ (N-etoksikarbonyyli-2-etoksi- 1,2-dihydrokinoliini) tai vastaava. (Näistä menetelmistä on esitetty yhteenveto teoksessa Metoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Voi. XV, osat 1 ja 2 (1974)).
Jos saatu yhdiste on esteri, esim.. R-^ on tert.-butoksi, esteri voidaan muuttaa vapaaksi karboksiryhmäksi käsittelemällä tri-fluorietikkahapolla ja anisolilla ja sen jälkeen emäksellä kuten natriumbikarbonaatilla. Vapaa happo voidaan puolestaan esteröidä tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan III mukaiset hapot, joissa n on 1, voidaan synteti-
II
3 68221 soida useilla menetelmillä. Edullisessa menetelmässä lisätään tiolietikkahappoa substituoituun akryylihappoon, jonka kaava on S-R»
I 2 Z
«L (IV)
CH2 C02H
Kun n on 0, kaavan III mukaiset hapot syntetisoidaan saattamalla kaavan V mukainen -halojohdannainen S-R0 1 (V)
Halogeeni-CH-COOH
reaktioon tiolietikkahapan tai tiobentsoehapon kanssa kaavan (VII) mukaisen hapon saamiseksi S-R0 I 2 Z (VI) r6-co-s-(!:h-co2h jossa Rg on alempi alkyyli, edullisesti metyyli tai fenyyli.
Kaavan III mukaisten happojen vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä on saattaa halogeenijohdannainen, jonka kaava on
Halogeeni | (VII)
Halogeeni-CH2~CH-C02-H
tai |-R2 Z (VIII)
Halogeeni-CH2_ d;H-C02H
reagoimaan tiolietikkahapon tai p-metoksibentsyylimerkaptaanin 68221 kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on fR5 z (IX) r5-s-ch2<!:h2-co2h jossa Rj. on alempi alkanoyyli, esim. asetyyli. Sen jälkeen kun happo IX on liitetty aminohappoon II, alempi alkanoyyliryhmä poistetaan ammonolyysillä, esim. väkevällä ammoniakilla.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaksi tai kolme asymmetristä hiiliatomia. Näin ollen yhdisteet esiintyvät diastereoiso-meerisinä muotoina tai näiden raseemisina seoksina. Nämä kaikki kuuluvat keksinnön kattamaan alaan. Edellä kuvatuissa synteeseissä voidaan käyttää lähtöaineena rasemaattia tai enantiomeeriä.
Jos synteesin lähtöaineena käytetään rasemaattia, stereoisomeerit voidaan erottaa tuotteesta tavanaomaisilla kromatografisilla tai jakokiteytysmenetelmillä. Edullinen isomeerimuoto on yleensä L-isomeeri aminohapon hiilen suhteen.
Keksinnön kattamaan alaan kuuluvat myös ne emäksiset suolat, jotka keksinnön yhdisteet muodostavat erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa. Tällaisia suoloja ovat mm. ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat kuten natrium- ja kaliumsuo-lat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostuneet suolat kuten disykloheksyyliamiinisuolat, bentsatiini-, N-metyyli-D-glukamiini- ja hybrabamiinisuolat, ja aminohappojen kuren argi-niinin, lysiinin tms. kanssa muodostuneet suolat. Myrkkyvaiku-tuksettomat, fysiologisesti hyväksyttävät suolat asetetaan etusijalle, mutta myös muut suolat ovat hyödyllisiä esim. tuotetta eristettäessä tai puhdistettaessa.
Suolat muodostetaan tavanomaisesti saattamalla tuote vapaana happona reaktioon yhden tai useamman ekvivalentin kanssa tarvittavan emästä liuottiraessa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai vedessä ja poistamalla vesi kylmäkuivauksella. Kun suola neutraloidaan liukenemattomalla hapolla kuten vetymuodossa olevalla kationinvaihtohartsilla (esim. polystyreenisulfonihappo-hartsi "Dowex 50" (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic.
tl 68221
Methods (Van Nostrand, 1961) s. 256) tai hapon vesiliuoksella ja uutetaan orgaanisella liuottimena, esim. etyyliasetaatilla, di-kloorimetaanilla tms., saadaan vapaa happomuoto,joka haluttaessa voidaan muuntaa toiseksi suolaksi.
Lisää yksityiskohtia löytyy esimerkeistä, joissa on selostettu edullisia valmistustapoja ja yhdisteryhmän muiden jäsenten valmistusmalleja.
Keksinnön yhdisteet estävät dekapeptidityyppisen angio-tensiini I:n muuttumisen angiotensiini II:ksi ja ovat siitä syystä hyödyllisiä alennettaessa tai helpotettaessa angiotensiinin yhteydessä olevaa liiallista verenpainetta. Angiotensiini I syntyy, kun reniinientsyymi vaikuttaa angiotensinogeeniin, joka on veriplasmassa oleva pseudoglobuliini. Angiotensiiniä muuntava entsyymi (ACE) muuntaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi. Viimeksi mainittu on aktiivinen painetta aiheuttava aine, josta eri nisäkäslajien, esim. rotat, koirat jne., eri tyyppisten korkeiden verenpaineiden on arveltu johtuvan. Tämän keksinnön yhdisteet häiritsevät siirtymä-ketjua angiotensinogeeni--> angiotensiini I -> angioten siini II inhiboimalla angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä ja siten vähentäen painetta aiheuttavan angiotensiini II:n muodostumista tai eliminoiden sen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden angiotensiiniä muuntavan entsyymin inhibitiota voidaan mitata in vitro kaniinin keuhkoista saadulla angiotensiiniä muuntavalla entsyymillä noudattamalla Cushmanin ja Cheungin menetelmää (Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)) ja jännittyneen sileän lihaksen mittauksella (E. O'Keefe, et ai., Federation Proc. 31, 511 (1972)), jolloin keksinnön yhdisteet ovat osoittautuneet voimakkaiksi angiotensiini I:n supistavan vaikutuksen inhibiittoreiksi ja bradykiniinirs supistavan vaikutuksen tehostajiksi.
Angiotensiinistä riippuvaista nisäkkään korkeata verenpainetta voidaan lievittää antamalla seosta, joka sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa. Sopiva verenpainetta alentava vaikutus saavutetaan, jos vuorokaudessa annetaan yksi annos tai edullisesti 2-4 annosta niin, että koko vuorokausiannokseksi kertyy 5-1000 mg/kg, edullisesti 10-5000 mg/kg. Hyödyllisenä ohjeena voidaan käyttää 6 68221 eläinkoemalleja, joita on selostettu julkaisussa S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh ja B. Rubin, Proc. Exp. Biol. Med.
1343, 483 (1973).
Yhdiste on edullista antaa oraalisesti, mutta parenteraa-lisia antotapoja, kuten ihon sisäistä, lihaksen sisäistä, laskimon sisäistä tai vatsaontelon sisäistä, voidaan myös käyttää.
Verenpaineen aleneminen voidaan saavuttaa käyttämällä tämän keksinnön yhdisteitä oraalisesti annettaessa tablettien, kapselien tai eliksiirien muodossa ja parenteraalisesti annettaessa steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa. Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai niiden seosta tai fysiologisesti hyväksyttävää suolaa sekoitetaan fysiologisesti hyväksyttävään apuaineeseen, kantimeen, laimentimeen, sideaineeseen, säilöntäaineeseen, stabilisaattoriin, maksuaineeseen jne., niin, että saadaan farmaseuttisen tavan mukainen yksikköannos. Näiden seosten tai valmisteiden sisältämä aktiivinen määrä on sellainen, että saavutetaan mainittu sopiva annos.
Määritettiin esimerkeissä 4,7 ja 8 valmistettujen yhdisteiden kyky estää angiotensiini L:n konversio angiotensiini II:ksi, mikä tuloksena on angiotensiiniin liittyvän hypertension aleneminen. Tulokset on ilmoitettu arvona Ij.q, joka on pitoisuus, joka 50-%:i.sesti estää angiotensiiniä muuttavan entsyymin aktiviteetin, sekä arvona ECj-g, joka on väkevyys, joka vaaditaan estämään 50-%:isesti angiotensiini I:n sykkyräsuolta supistava vaikutus marsulla.
Tulokset olivat seuraavat:
Yhdiste I5Q()ug/ml) EC50(/ag/ml) esim. 4 0,75 0,003 " 7 3,1 0,52 " 8 1,5 0,058
Keksintöä valaistaan seuraavilia esimerkeillä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 2-(asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)propaanihappc (välituote)
Liuos, jossa on 3,36 g (40 mmoolia) tiolietikkahappoa 40 ml:ssa IN kaliumhydroksidia, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 2-bromimetyyli-3-bromipropaanihappoa IN kaliumhydroksissa (20 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen se il 68221 tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä.
Jäännös muunnetaan disykloheksyyliammoniumsuolaksi (sp. 116-118°) ja suola muunnetaan takaisin vapaaksi hapoksi, 2-(asetyylitiome-tyyli)-3-(asetyylitio)propaanihapoksi, jakamalla etyyliasetaatin ja 10 % kaliumbisulfaattiliuoksen välille.
Esimerkki 2 1- /2-(asetyylit iometyy1i)-3-(asetyy1it io)propanoyy1i/-L- proliinin tert.-butyyliesteri 2- (asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)propaanihappoa (2,36 g) lisätään jäähauteessa jäähdyttäen liuokseen, jossa on L-proliinin tert.-butyyliesteriä (1,71 g), hydroksibentsotriatsolia (1,35 g) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,06 g) dikloorimetaanissa (15 ml). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, disyklo-heksyyliurea suodatetaan pois ja suodos pestään neutraaliksi. Kun orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, saadaan 3,7 g 1-/2-asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)-propanoyyli/-L-proliinin tert.-butyyliesteriä raskaana öljynä.
Rf: 0,7 (silikageeli, bentseeni-etikkahappo 7:1).
Esimerkki 3 1-/2-asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)propanoyyli7-L-pro- liini A) 1 -/2-asetyylitiometyyli) -3- (asetyylitio) propanoyy proliinin tert.-butyyliesteriä (2,7 g) liuotetaan trifluorietikka-hapon ja anisolin seokseen ja näin saatua seosta pidetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen. Näin saatu vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla, tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Näin saatu orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Jäännös kromatografioidaan silikageelipylväässä bentseenietikka-happoseoksella (7:1). Kun haluttua materiaalia sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 1,3 g öljymäistä 1-/~(2-asetyylitiometyyli) -3- (asetyylitio) propanoyyli/-L-proliinia .
Rf: 0,3 (silikageeli, bentseeni-etikkahappo 76:25).
B) Jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on L-proliinia (1,44 g) ja natriumkarbonaattia (2,7 g) vedessä (25 ml), lisätään 2-(asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)propaanxhappokloridia (3,9 g) (valmistettu 2-(asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)-propaanihaposta 8 68221 ja tionyylikloridista) ja näin saatua seosta sekoitetaan voimakkaasti huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Uutetaan etyyliasetaatilla, vesikerros tehdään happamaksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatu 1 -Z"2-asetyylitiometyyli) -3- (asetyylitio) propanoyyli/-L-pro-liini kromatografoidaan kohdassa (A) esitetyllä tavalla.
Esimerkki 4 1-(2-merkaptometyyli-3-merkaptopropanoyyli)-L-proliini 1 -/l2-asetyylitiometyyli-3- (asetyylitio) propanoyyli.7-L-proliini (1,2 g) liuotetaan argonilmakehässä seokseen, jossa on vettä (12 ml) ja väkevää ammoniakkia (12 ml). 20 minuutin kuluttua seos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla. Kun kiteinen 1-(2-merkaptometyyli-3-merkaptopropanoyyli)-L-proliinisakka suodatetaan ja kuivataan, saadaan 0,63 g tuotetta, jonka sp. on 138-140°C.
Esimerkki 5 2,3-(diasetyylitio)propaanihappo (välituote)
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä, mutta 2-bromimetyyli- 3-bromipropaanihappo korvataan 2,3-dibromipropaanihapolla, saadaan öljymäistä 2,3-(diasetyylitio)propaanihappoa. Rf: 0,4 (silikageeli, bentseeni-etikkahappo 7:1).
Esimerkki 6 1-/2,3-(diasetyylitio)propanoyyli/-L-proliinin tert.-butyyli- esteri
Kun noudatetaan esimerkin 2 menettelyä, mutta 2-(asetyylitio-metyyli)-3-(asetyylitio)propaanihappo korvataan 2,3-(diasetyylitio)-propaanihapolla, saadaan öljymäistä 1-/2,3-(diasetyylitio)propano-yyli7-L-proliinin tert.-butyyliesteriä. Rf: 0,5 (silikageeli, kloroformi-metaani 98:2).
Esimerkki 7 1-/2,3-(diasetyylitio)propanoyyli/-L-proliini
Kun noudatetaan esimerkin 3A menettelyä, mutta 1-/(2-asetyyli-tiometyyli) -3-asetyylitiopropanoyyli_7-L-proliinin tert. -butyylies-teri korvataan 1 -/2,3-(diasetyylitio) propanoyyli_7-L-proliinin tert.-butyyliesterillä, saadaan 1 -/2,3- (diasetyylitio) propanoyyli_7-L-pro-liinia. Rf: 0,45 (silikageeli, bentseeni-etikkahappo 75:25).
Esimerkki 8 1-/2,3-dimerkaptopropanoyyli/-L-proliini
Kun noudatetaan esimerkin 4 menettelyä, mutta 1 -/'(2-asetyyli-tiometyyli-3-(asetyylitio)propanoyyli/-L-proliini korvataan 1-/2,3-(diasetyylitio) propanoyyli_7-L-proliinilla, saadaan 1 -/2,3-dimerkap- 9 68221 topropanoyyli7-L-proliini. Kun reaktioseos tehdään happamaksi ja uutetaan etyyliasetaatilla, saadaan öljymäinen tuote. Rf: 0,43 (si-likageeli, ilman indikaattoria, bentseeni-etikkahappo 75:25).
Esimerkki 9 2-asetoksimetyyli-3-(asetyylitio)propaanihappo A) Kun noudatetaan esimerkin 15 menettelyä, mutta 2-(metyy-litiometyyli)akryylihappo korvataan 2-(asetoksimetyyli)akryyliha-polla (J.Org.Chera., 28, 2835 (1963)), saadaan 2-asetoksimetyyli-3-(asetyylitio)propaanihappoa.
B) Kun noudatetaan esimerkin 15 menettelyä, mutta 2-(metyyli-tiometyyli)akryylihappo korvataan 2-(hydroksimetyyli)akryylihapolla (J.Org.Chem., 28, 2835 (1963)) ja sen jälkeen tuote asetyloidaan etikkahappoanhydridillä, saadaan 2-hydroksimetyyli-3-(asetyylitio)-propaanihappoa ja 2-asetoksimetyyli-3-(asetyylitio)propaanihappoa.
Esimerkki 10 l-^2-merkaptometyyli-3~merkaptopropanoyyli7pipekoliinihappo
Kun noudatetaan esimerkin 2 menettelyä, mutta L-proliinin tert.-butyyliesteri korvataan pipekoliinihapon tert.-butyyliesterillä ja sen jälkeen tuote käsitellään esimerkkien 3 ja 4 menetelmillä, saadaan 1-/2-(asetyylitiometyyli)-3-(asetyylitio)propanoyyli/pipe-koliinihapon tert.-butyyliesteri, l-/'(2-asetyylitiometyyli) -3-(asetyylitio)propanoyyli/pipekoliinihappoa ja l-/2-merkaptome-tyyli-3-merkaptopropanoyyli7pipekoliinihappoa.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten proliini- ja pipekoliinihapnojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I f R2 JCH-) f f ‘Λ R.-S-(CH„) -CH-CO-N-CH-CO-R. 4. n 1 jossa R, on hydroksiryhmä tai enintään 7 hiiliatomia sisältävä al-koksiryhmä, R2 ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai enintään 7 hiili-atomia sisältävää alkanoyyliryhmää; Z on CH2 tai sidos; n on 0 tai 1; ja p on 3 tai 4; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II ,(CH„) ^ ΡΛ HN--CH-C0R1 II jossa R^ ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa S-R„ I 2 Z R,-S-(CH_)-CH-COOH III 4. n jossa R2, R^, Z ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kun R2 ja R^ tarkoittavat alempaa aikanoyyliä, mainitut ryhmät mahdollisesti poistetaan ammonolvysillä, ja että saatu happo haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on SH i f > HS-{CH-) -tH-CO-N-COR.
2. I jossa R^ , Z ja n tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että ammonolysoidaan yhdiste, jonka kaava on ?-R2 I I R.-S-(CH„ ) -CH-CO-N-—COR1 4. n I jossa R2 ja R^ tarkoittavat korkeintaan 7 hiiliatomia sisältävää aikanoyyliä ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74728076 | 1976-12-03 | ||
| US05/747,280 US4116962A (en) | 1976-12-03 | 1976-12-03 | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773639A FI773639A (fi) | 1978-06-04 |
| FI68221B FI68221B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68221C true FI68221C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=25004419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773639A FI68221C (fi) | 1976-12-03 | 1977-12-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4116962A (fi) |
| JP (1) | JPS5371014A (fi) |
| AR (1) | AR220525A1 (fi) |
| AT (1) | AT362780B (fi) |
| AU (1) | AU513051B2 (fi) |
| BE (1) | BE861453A (fi) |
| CA (1) | CA1080729A (fi) |
| CH (1) | CH634830A5 (fi) |
| CS (1) | CS199514B2 (fi) |
| DD (1) | DD134224A5 (fi) |
| DE (1) | DE2752720A1 (fi) |
| DK (1) | DK539077A (fi) |
| EG (1) | EG12981A (fi) |
| ES (1) | ES464463A1 (fi) |
| FI (1) | FI68221C (fi) |
| FR (1) | FR2372803A1 (fi) |
| GB (1) | GB1591229A (fi) |
| GR (1) | GR72452B (fi) |
| HK (1) | HK8882A (fi) |
| HU (1) | HU176021B (fi) |
| IE (1) | IE46264B1 (fi) |
| IL (1) | IL53292A0 (fi) |
| IT (1) | IT1112112B (fi) |
| NL (1) | NL187163C (fi) |
| NO (1) | NO774125L (fi) |
| NZ (1) | NZ185603A (fi) |
| PH (2) | PH13488A (fi) |
| PT (1) | PT67353B (fi) |
| RO (1) | RO74877A (fi) |
| SE (1) | SE423994B (fi) |
| SU (1) | SU731891A3 (fi) |
| YU (1) | YU283877A (fi) |
| ZA (1) | ZA776508B (fi) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4198517A (en) * | 1976-12-03 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Histidine derivatives |
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4284780A (en) * | 1977-01-17 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4284779A (en) * | 1977-01-17 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
| US4179568A (en) * | 1978-07-31 | 1979-12-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| NZ190995A (en) * | 1978-09-05 | 1982-03-09 | American Cyanamid Co | Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| GR73585B (fi) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4311697A (en) * | 1978-12-22 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4217359A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| US4329473A (en) * | 1979-06-01 | 1982-05-11 | Almquist Ronald G | Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme |
| US4549992A (en) * | 1979-07-13 | 1985-10-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive amides |
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
| US4330548A (en) * | 1980-01-14 | 1982-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid |
| US4296113A (en) * | 1980-01-14 | 1981-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid |
| IT1144077B (it) * | 1980-01-29 | 1986-10-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
| US4321392A (en) * | 1980-02-06 | 1982-03-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-oxazolidine-carboxylic acids |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4342691A (en) * | 1980-04-28 | 1982-08-03 | American Cyanamid Company | ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines |
| US4342689A (en) * | 1980-04-28 | 1982-08-03 | American Cyanamid Company | ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines |
| US4342690A (en) * | 1980-04-28 | 1982-08-03 | American Cyanamid Company | ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines |
| US4299769A (en) * | 1980-04-28 | 1981-11-10 | American Cyanamid Company | ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines |
| US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4499287A (en) * | 1981-02-02 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain-4-hydroxy-proline derivatives |
| US4456761A (en) * | 1981-02-02 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Substituted dehydroprolines |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4521607A (en) * | 1981-02-27 | 1985-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chromanyl glycines |
| US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
| US4442038A (en) * | 1982-09-17 | 1984-04-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Converting enzyme inhibitors |
| DE3243369A1 (de) | 1982-11-24 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bis-(benzoylthio)-carbonsaeuren, ihre herstellung und verwendung zur herstellung von wirkstoffen |
| JPS61502468A (ja) * | 1984-06-08 | 1986-10-30 | チバ・ガイギ−・アクチェンゲゼルシャフト | Ｎ−置換ブチルアミド誘導体 |
| US5096925A (en) * | 1984-06-08 | 1992-03-17 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives |
| EP0225292A3 (en) * | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
| US5166212A (en) * | 1985-12-06 | 1992-11-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain n-substituted butyramide derivatives |
| EP0384636A1 (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-29 | FISONS plc | Pharmaceutically active compounds |
| CA2141739A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | Alfons M. Verbruggen | Method for preparing a metal-radionuclide-labelled protein |
| US20070087061A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components |
| US20070086958A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
| JP6735518B2 (ja) * | 2015-01-06 | 2020-08-05 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714119A (en) * | 1953-08-07 | 1955-07-26 | Sterling Drug Inc | Process for preparing amides of alphamercapto lower fatty acids |
| US3510504A (en) * | 1965-01-21 | 1970-05-05 | Lilly Co Eli | Adamantyloxycarbonyl derivatives of alpha-amino acids |
| US3624143A (en) * | 1968-05-10 | 1971-11-30 | Merck & Co Inc | Compounds of the class {62 -aralkylthio-substituted-{60 -amino acids |
| BE792042A (fr) * | 1971-11-30 | 1973-05-29 | Ciba Geigy | Procede de preparation de nouvelles alcenylene-amines substituees en 3 |
| US3971828A (en) * | 1972-10-03 | 1976-07-27 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | N-(mercaptoacyl)aminoacids |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
-
1976
- 1976-12-03 US US05/747,280 patent/US4116962A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-31 CA CA289,839A patent/CA1080729A/en not_active Expired
- 1977-11-01 ZA ZA00776508A patent/ZA776508B/xx unknown
- 1977-11-02 NZ NZ185603A patent/NZ185603A/xx unknown
- 1977-11-03 IL IL53292A patent/IL53292A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-09 AU AU30485/77A patent/AU513051B2/en not_active Expired
- 1977-11-14 GR GR54801A patent/GR72452B/el unknown
- 1977-11-15 PH PH20435A patent/PH13488A/en unknown
- 1977-11-16 NL NLAANVRAGE7712612,A patent/NL187163C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-22 GB GB48626/77A patent/GB1591229A/en not_active Expired
- 1977-11-24 IT IT51939/77A patent/IT1112112B/it active
- 1977-11-25 IE IE2396/77A patent/IE46264B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 DE DE19772752720 patent/DE2752720A1/de not_active Ceased
- 1977-11-25 ES ES464463A patent/ES464463A1/es not_active Expired
- 1977-11-28 CS CS777852A patent/CS199514B2/cs unknown
- 1977-11-29 FR FR7735939A patent/FR2372803A1/fr active Granted
- 1977-11-30 AT AT0857477A patent/AT362780B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 AR AR270202A patent/AR220525A1/es active
- 1977-12-01 RO RO7792274A patent/RO74877A/ro unknown
- 1977-12-01 YU YU02838/77A patent/YU283877A/xx unknown
- 1977-12-01 FI FI773639A patent/FI68221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 HU HU77SU959A patent/HU176021B/hu unknown
- 1977-12-02 DD DD77202381A patent/DD134224A5/xx unknown
- 1977-12-02 BE BE183132A patent/BE861453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 SU SU772549899A patent/SU731891A3/ru active
- 1977-12-02 CH CH1479977A patent/CH634830A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 NO NO774125A patent/NO774125L/no unknown
- 1977-12-02 DK DK539077A patent/DK539077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-02 PT PT67353A patent/PT67353B/pt unknown
- 1977-12-02 SE SE7713721A patent/SE423994B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-03 JP JP14651777A patent/JPS5371014A/ja active Granted
- 1977-12-03 EG EG667/77A patent/EG12981A/xx active
-
1978
- 1978-03-24 US US05/889,769 patent/US4154936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-24 US US05/889,768 patent/US4140864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-05 PH PH21886A patent/PH14255A/en unknown
-
1982
- 1982-02-25 HK HK88/82A patent/HK8882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68221C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra | |
| US4129566A (en) | Derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| US4128721A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4046889A (en) | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4154960A (en) | Amino acid derivatives | |
| Smith et al. | Synthesis and pharmacological activity of angiotensin-converting enzyme inhibitors: N-(mercaptoacyl)-4-substituted-(S)-prolines | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| IE46169B1 (en) | Thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters | |
| US4165320A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4179434A (en) | Amino acid derivatives | |
| CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
| US4228077A (en) | N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes | |
| US4284779A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4198517A (en) | Histidine derivatives | |
| US4284780A (en) | Amino acid derivatives | |
| US4178291A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
| US4206121A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
| US4175199A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
| CH637374A5 (en) | Substituted amino acids | |
| IE47075B1 (en) | N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters | |
| GB1600187A (en) | N-acylated thiazolidine thiazane and morpholine carboxylic acids and esters | |
| SE426698B (sv) | Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| NL8104050A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |