CS199514B2 - Method of producing proline derivatives - Google Patents

Method of producing proline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS199514B2
CS199514B2 CS777852A CS785277A CS199514B2 CS 199514 B2 CS199514 B2 CS 199514B2 CS 777852 A CS777852 A CS 777852A CS 785277 A CS785277 A CS 785277A CS 199514 B2 CS199514 B2 CS 199514B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
proline
acetylthio
salts
Prior art date
Application number
CS777852A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
Frank L Weisenborn
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CS199514B2 publication Critical patent/CS199514B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Ri . znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxysikupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 0 nebo 1, a m má hodnotu 0 nebo 1, a jejich solí,' kteréžto sloučeniny jsou užitečné k redukování nebo potlačování hypertenze způsobované angiotensinem.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného· vzorce I připravují tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce II
SRs (CřfcU · a5S-(CH2)°-CH<0-N—CHCC-R^ ‘ (II) ve . kterém
Ri, m a n mají shora uvedený význam a
Rs představuje alkanoylovou skupinu s '1 až 4 atomy . uhlíku, hydrolýzou . odštěpí alkanoylové skupiny ve významu symbolu Rs.
Hydrolýza podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou působením koncentrovaného amoniaku.
Sloučeniny obecného vzorce I .obsahují dva asymetrické atomy uhlíku. Tyto asymetrické uhlíky jsou v obecném vzorci I označeny symbolem „x“. Popisované sloučeniny existují tedy v diastereoisomerních formách nebo v racemických směsích těchto forem. Všechny tyto formy a směsi spadají do rozsahu vynálezu. Při shora popsané reakci je možno jako výchozí -materiál použít racemát nebo některý z enantiomerů. Použije-li se při reakci racemický výchozí materiál, je možno· stereoisomery obsažené v reakčním produktu oddělit běžnými chromatografickými . metodami nebo· frakční krystalizací. Obecně platí, že L-isomer (pokud jde o uhlík aminokyseliny) představuje výhodnou isomerní formu.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, kteréžto soli rovněž .spadají do- · rozsahu vynálezu. Mezi tyto soli náležejí soli amonné, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a soli draselné (které jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, jako například s dicyklohexylamineim, benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminem, soli s aminokyselinami, ' jako. s argininem, lysinem apod. Výhodnými solemi jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, i když užitečné jsou i jiné soli, například k izolaci nebo čištěni produktu.
Zmíněné soli se připravuji běžným způsobem reakci sloučeniny podle vynálezu ve formě volné kyseliny .s jedním nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytující žádaný katíont, v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je vzniklá sůl nerozpustná, nebo ve vodě s .následujícím odstraněním vody lyofilizací. Neutralizací soli nerozpustnou kyselinou, jako katexovou pryskyřicí v H+-cyklu [například pryskyřicí na bázi polystyrensulfonové kyseliny — Dowex 50 . (Mikeš, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van No-st-rand, 1961, str. .,256)] nebo vodnou kyselinou a následující extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem apod., je možno získat opět volnou kyselinu .a tu pak, je-li to žádoucí, převést na jinou sůl.
Výchozí látky -obecného· .vzorce II je možno vyrobit různými syntetickými postupy. V souhlase s výhodným provedením se postupuje- tak, že se aminokyselina obecného vzorce III • Hlír^CH-CO^ (Hí) ve kterém Ri má shora uvedený význam, acyluje kyselinou obecného vzorce IV
SRs
I (CH2)m
R-S- (CH2j:i—CH-COOH (IV), ve kterém
Rs, m a n mají shora uvedený význam, za použití některého ze známých postupů, při nichž se kyselina obecného vzorce IV před reakcí s aminokyselinou obecného- vzorce . III aktivuje,· jako· přípravou smíšeného anhydridu, symetrického anhydridu, chloridu kyseliny, -aktivovaného . esteru, . působením Woodwardo-va činidla K, N,N‘hkarbonyl-bišimidazolu, N-i^itho'xy^'arbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu apod. Přehled těchto metod je uveden v publikaci Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), sv. XV, části 1 a 2 (1974).
Pokud produktem této reakce je ester, například znamená-li Ri terc.butoxylovou skupinu, je možno toto. esterové seskupení převést na volnou karboxylovou skupinu pů4 sobením trifluoroctové kyseliny a . anlsolu a pak .působením báze, jako hydrogemuhličitanu .sodného. Naopak . je možno volnou kyselinu e-sterifikovat běžným způsobem.
Kyseliny obecného vzorce IV, ve kterém n má hodnotu 1, je možno připravit několika postupy. Výhodná metoda spočívá v adici thioloctové kyseliny na substituovanou akrylovou kyselinu obecného vzorce V
S-Rs
I (CH2)m c ' У\ CH2 COžH . (V),
Pokud n má hodnotu 0, připravují se kyseliny obecného vzorce IV .reakcí a-halogenderivátu obecného vzorce VI
S—Rs
I (CH2)m halogen—CH—COOH (VIJ, s thioloctovou kyselinou za vzniku kyseliny obecného vzorce VII
S—Rs (^2)™
R5—S—CH—CO2H [VII],
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n ,má hodnotu 0, spočívá v acylaci aminokyseliny obecného vzorce III kyselinou obecného vzorce VI a v následující substituční reakci s .thioloctovou kyselinou.
Další alternativní způsob přípravy kyselin obecného vzorce IV spočívá v reakci halogenderivátu . .obecného vzorce IX nebo, X halogen (CH2)m I halogen—CH2—CH—CO2H (IX),
S—Rs (CH2) halogen—CH2—CH—CO2H (X) , s thioloctovou kyselinou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
S—Rs
I (CH2)m
H5—S—CHzCH—CO2H (XI).
Další experimentální detaily jsou uvedeny v příkladech provedení, které popisují výhodná provedení a slouží jako modelové postupy к přípravě ostatních sloučenin po dle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují konverzi dekapeptidu anglotensinu I na angiotensin II a jsou proto užitečné к redukování nebo potlačování hypertenze způsobované angiotensinem. Působením enzymu reninu na angiotensinogen (pseudoglobulin v krevní plasmě) vzniká angiotensin I. Angiotensin I se působením enzymu přeměňujícího angiotensin přeměňuje na angiotensin II. Angiotensin II je účinnou presorickou látkou způsobující různé formy hypertenze u různých druhů savců, například u krys, psů apod. Sloučeniny podle vynálezu zasahují do konverze angiotensinogen - angiotensin I -+ angiotensin II tím, že inhibují enzym přeměňující angiotensin a redukují nebo eliminují vznik presorické látky angiotensinu II.
Inhibici enzymu přeměňujícího angiotensin, kterou způsobují sloučeniny obecného vzorce I, je .možno měřit in vitro za použití enzymu přeměňujícího angiotensin, izolovaného z králičích plic postupem, který popsali Cushman a Cheung v Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)- a za použití testu na části hladkého svalu [viz E. O‘Keefe a spol., Federation Proč. 31, 511 (1972)], kde se popisované sloučeniny projevily jaiko účinné inhibitory účinnosti angiotensinu I na kontraktilltu a jako látky potencující účinnost bnadykininu na kontraktilitu.
Aplikace prostředků obsahujících jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí hyperteinsivním savcům zmírňuje nebo potlačuje hypertenzi způsobenou angiotensinem. К snížení krevního tlaku je vhodná jednorázová denní dávka nebo výhodně dvě až čtyři dílčí denní dávky, jimiž se aplikuje denně cca 5 až 1000 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou cca 10 až 500 mg/kg. Jako užitečné vodítko slouží modelové pokusy n!a zvířatech, které popsali S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh a B. Rubín v Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (197'3).
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají orálně, lze však použít i parenterální způsoby podání, jako aplikaci subkutánní, intramuskulární, intravenózní nebo intraperitoneální.
К snižování krevního tlaku je možno sloučeniny podle vynálezu používat ve formě farmaceutických preparátů, jako tablet, kapslí či elixírů pro orální podání nebo sterilních roztoků či suspenzí pro podání parenterální. V souhlase se standardní farmaceutickou praxí se cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, kombinuje s fyziologicky přijatelnými nosnými látkami, ředidly, pojidly, ochrannými látkami, stabilizátory, činidly zlepšujícími organoleptické vlastnosti apod., к výrobě jednotkových dávkovačích forem. Množství účinné látky v těchto prostředcích se volí tak, aby se dosáhlo vhodné dávky ve shora uvedeném rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny teploty jsou v těchto příkladech uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1
2- (Acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanová kyselina
К roztoku 2-brommethyl-3-brompropanové kyseliny ve 20 ml 1 N hydroxidu draselného se přikape roztok 3,36 g (40 mmol) thioloctové kyseliny ve 40 ml 1 N hydroxidu draselného. Směs se přes noc míchfí při teplotě místnosti, pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zahustí se ve vakuu. Zbytek se převede na dicyklohexylamoniovou sůl tající při 116 až 118 °C a sůl se roztřepáním rtiezi ethylacetát a 10% roztok hydrogensíranu draselného převede zpět na volnou kyselinu, tj. na 2-(acetylthiomethyl )-3-( acetylthio jpropanovou kyselinu.
Příklad 2 terc.Butylester 1-(2-( acetylthiomethyl )-31 (acetylthio Jpropanoyl] -L-prolinu
К roztoku 1,71 g terc.butylesteru L-prolinu, 1,35 g hydroxybenzotriazolu a 2,06 g dlcyklohexylkiarbodiimidu v 15 ml dichlormethanu, chlazenému v ledu, se přidá 2,36 g 2- (acetylthiomethyl) -3- (acetylthio) propanové kyseliny. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vzniklá dlcyklohexylmočovina odfiltruje a filtrát se promyje do neutrální reakce. Organická vrstva se vysuší a zahustí se ve vakuu к suchu. Získá se 3,7 g terc.butylesteru l-[2- (acetylthiomethyl )-3-( acetylthio) propanoyl]-L-prollnu ve formě těžkého oleje, který při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému benzen-kysellna octová 7:1 má Rf 0,7.
Příklad 3
1-(2-( Acetylthiomethyl )-3-( acetylthio) propanoyl ] -L-prolin
A) 2,7 g terc.Butylesteru l-[2-( acetylthiomethyl ) -'3- (acetylthio )pr opanoyl] -L-pr olinu se rozpustí ve směsi kyseliny trlfluoroctové a anlsolu, a reakční směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vzniklý vodný roztok se extrahuje ethylacetátem, pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje ethylacetátem. Tato druhá organická fáze se vysuší, zahustí se ve vakuu к suchu a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi benzenu a kyseliny octové (7:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný materiál se spojí a zahustí se к suchu. Získá se 1,3 g
1-(2-( acetylthiomethyl )-3-( acetylthio )pr opanoyl]-L-prolinu ve formě oleje, který při chromatografli na tenké vrstvě silikagelu v systému benzen-kyselina octová 75:25 má Rf 0,3.
B) К roztoku 1,44 g L-prolinu a 2,7 g uhli- čitanu sodného ve 25 ml vody se za chlazení ledem přidá 3,9 g chloridu 2-(acetylthiomethyl)-3- (acetylthio) propanové kyseliny [připraveného z 2-(acetylthiometihyl)-3-(acetylthio )propanové kyseliny a thionylchloridu] a reakční směs se 2 htodiny intenzívně míchá při teplotě místnosti. Po extrakci ethylacetátem se vodná vrstva okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zahustí se к suchu. Zbytek obsahující l-[2-(acetylthiomethyl)-3- (acetylthio Jpropanoyl]-L-prolin se chromatografuje postupem popsaným výše v odstavci A). ·
Příklad 4
1- (2-Merkaptomethyl-3-merkaptopropanoyl)-L-proliin
1,2 g l-[ 2-(Acetylthiomethyl )-3-( acetylthio Jpropanoyl]-L-pr olinu se v argonové atmosféře rozpustí ve směsi 12 ml vody a 12 ml koncentrovaného amoniaku. Po 20 minutách se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážený krystalický 1- (2-merkaptomethyl-3-merkaptopropanoyl)-L-priolin se odfiltruje a vysuší se. Výtěžek produktu tajícího při 138 až 140° Celsia činí 0,63 g.
Příklad 5
2,3-(Diacetylthio) propanová kyselina '
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se náhradou 2-brommethyl-3-brompropanové kyseliny 2,3-dlbrompropanovou kyselinou získá 2,3-(diacetylthio)propanová kyselina ve formě oleje, který při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému benzen-kyselina octová 7:1 má Rf 0,4.
Příklad 6 terc.Butylester 1- [ 2,3- (diacetylthio) propanoyl] -L-prolinu
Náhradou 2- (acetylthiomethyl )-3-( acetylthio) propanové kyseliny při práci postupem podle příkladu 2 2,3-(diacetylthio)propanovou kyselinou se získá olejovitý terc.butylester 1- [ 2,3- (diacetylthio) propanoyl ] -L-prolinu, který při chromatografli na tenké vrstvě silikagelu v systému chloroform-methanol 98:2 má Rf 0,5.
Příklad 7
1- [2,3-( Diacetylthio) propanoyl ] -L-prolln
Náhradou terc.butylesteru l-[2-(iacetylthiomethyl )-3-( acetylthio Jpropanoyl ]-L-prollnu při práci postupem podle příkladu ЗА terc.butylesterem 1-[2,3-( diacetylthiopropanoyl]-L-prolinu se získá l-[2,3-(diacetylthio jpropanoyl]-L-prolin, který při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému benzen-kyselina octová 75:25 má Rf 0,45.
Příklade l-(2,3-Dimerkaptopropanoyl)-L-prolin ! p·, . -uNáhradou l-[2-(acetylthlomethyl)-3-(acetylthio)propanoyl]-L-prolinu při práci postupem podle příkladu 4 1-[2,3-(diacetylthio jpropanoyl]-L-prollnem se získá 1-(2,3-dimerkaptopropanoylJ-L-prolin. Tento produkt se po okyselení reakční směsi izoluje extrakcí ethylacetátem a získá se ve formě oleje, který při chromatografli ná tenké vrstvě silikagelu bez indikátoru v syistélmu benzen-kyselina octová 75:25 má Rf 0,4‘3.

Claims (1)

  1. PREDMÉT VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů prolinu obecného vzorce I
    SH (СН&)п ..
    HS-iCH^ffCH-CO-N—CH-CO(/) ve kterém
    Ri znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 0 nebo 1 a m má hodnotu 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce II
    SRS
    R SS ’(CH2 laCH-CO-N—CH- CO-fy * * (in ve kterém
    Ri, m a n mají shora uvedený výzinam, a
    Rs představuje alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrolýzou, s výhodou působením koncentrovaného amoniaku, odštěpí alkanoylové skupiny ve významu symbolu Rs.
CS777852A 1976-12-03 1977-11-28 Method of producing proline derivatives CS199514B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/747,280 US4116962A (en) 1976-12-03 1976-12-03 Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199514B2 true CS199514B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=25004419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS777852A CS199514B2 (en) 1976-12-03 1977-11-28 Method of producing proline derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (3) US4116962A (cs)
JP (1) JPS5371014A (cs)
AR (1) AR220525A1 (cs)
AT (1) AT362780B (cs)
AU (1) AU513051B2 (cs)
BE (1) BE861453A (cs)
CA (1) CA1080729A (cs)
CH (1) CH634830A5 (cs)
CS (1) CS199514B2 (cs)
DD (1) DD134224A5 (cs)
DE (1) DE2752720A1 (cs)
DK (1) DK539077A (cs)
EG (1) EG12981A (cs)
ES (1) ES464463A1 (cs)
FI (1) FI68221C (cs)
FR (1) FR2372803A1 (cs)
GB (1) GB1591229A (cs)
GR (1) GR72452B (cs)
HK (1) HK8882A (cs)
HU (1) HU176021B (cs)
IE (1) IE46264B1 (cs)
IL (1) IL53292A0 (cs)
IT (1) IT1112112B (cs)
NL (1) NL187163C (cs)
NO (1) NO774125L (cs)
NZ (1) NZ185603A (cs)
PH (2) PH13488A (cs)
PT (1) PT67353B (cs)
RO (1) RO74877A (cs)
SE (1) SE423994B (cs)
SU (1) SU731891A3 (cs)
YU (1) YU283877A (cs)
ZA (1) ZA776508B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284779A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4284780A (en) * 1977-01-17 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NZ190995A (en) * 1978-09-05 1982-03-09 American Cyanamid Co Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions
NL7809120A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GR73585B (cs) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4311697A (en) * 1978-12-22 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4297282A (en) * 1979-03-02 1981-10-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Resolution of mercaptopropionic acids
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
US4549992A (en) * 1979-07-13 1985-10-29 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive amides
US4256761A (en) * 1979-07-13 1981-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
US4595675A (en) * 1979-09-19 1986-06-17 Hoechst Aktiengesellschaft Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4296113A (en) * 1980-01-14 1981-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
US4330548A (en) * 1980-01-14 1982-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
IT1144077B (it) * 1980-01-29 1986-10-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Carnitinammidi di amminoacidi otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione
US4321392A (en) * 1980-02-06 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-oxazolidine-carboxylic acids
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342689A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342691A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342690A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4499287A (en) * 1981-02-02 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain-4-hydroxy-proline derivatives
US4456761A (en) * 1981-02-02 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Substituted dehydroprolines
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
DE3243369A1 (de) * 1982-11-24 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Bis-(benzoylthio)-carbonsaeuren, ihre herstellung und verwendung zur herstellung von wirkstoffen
FI860471A7 (fi) * 1984-06-08 1986-07-31 Ciba Geigy Ag N-substituoidut butyyriamidi -johdannaiset.
US5096925A (en) * 1984-06-08 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation N-substituted butyramide derivatives
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US5166212A (en) * 1985-12-06 1992-11-24 Ciba-Geigy Corporation Certain n-substituted butyramide derivatives
EP0384636A1 (en) * 1989-02-21 1990-08-29 FISONS plc Pharmaceutically active compounds
WO1994025488A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for preparing a metal-radionuclide-labelled protein
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
US20070087061A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components
JP6735518B2 (ja) * 2015-01-06 2020-08-05 国立研究開発法人理化学研究所 新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2714119A (en) * 1953-08-07 1955-07-26 Sterling Drug Inc Process for preparing amides of alphamercapto lower fatty acids
US3510504A (en) * 1965-01-21 1970-05-05 Lilly Co Eli Adamantyloxycarbonyl derivatives of alpha-amino acids
US3624143A (en) * 1968-05-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Compounds of the class {62 -aralkylthio-substituted-{60 -amino acids
BE792042A (fr) * 1971-11-30 1973-05-29 Ciba Geigy Procede de preparation de nouvelles alcenylene-amines substituees en 3
US3971828A (en) * 1972-10-03 1976-07-27 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. N-(mercaptoacyl)aminoacids
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CH634830A5 (de) 1983-02-28
PT67353B (fr) 1979-05-15
IT1112112B (it) 1986-01-13
JPS5371014A (en) 1978-06-24
SE423994B (sv) 1982-06-21
EG12981A (en) 1980-10-31
GB1591229A (en) 1981-06-17
IL53292A0 (en) 1978-01-31
RO74877A (ro) 1980-10-30
YU283877A (en) 1983-01-21
NO774125L (no) 1978-06-06
NL187163C (nl) 1991-06-17
PH13488A (en) 1980-05-21
US4116962A (en) 1978-09-26
FI773639A7 (fi) 1978-06-04
IE46264L (en) 1978-06-03
PH14255A (en) 1981-04-13
PT67353A (fr) 1978-01-01
FR2372803A1 (fr) 1978-06-30
JPS6121225B2 (cs) 1986-05-26
AR220525A1 (es) 1980-11-14
HK8882A (en) 1982-03-05
SE7713721L (sv) 1978-06-04
DD134224A5 (de) 1979-02-14
FR2372803B1 (cs) 1981-07-03
US4140864A (en) 1979-02-20
ZA776508B (en) 1978-08-30
US4154936A (en) 1979-05-15
NL7712612A (nl) 1978-06-06
ES464463A1 (es) 1978-09-01
IE46264B1 (en) 1983-04-20
FI68221C (fi) 1985-08-12
DK539077A (da) 1978-06-04
FI68221B (fi) 1985-04-30
BE861453A (fr) 1978-06-02
DE2752720A1 (de) 1978-06-08
HU176021B (en) 1980-11-28
NL187163B (nl) 1991-01-16
CA1080729A (en) 1980-07-01
SU731891A3 (ru) 1980-04-30
AU513051B2 (en) 1980-11-13
ATA857477A (de) 1980-11-15
AU3048577A (en) 1979-05-17
NZ185603A (en) 1982-03-09
GR72452B (cs) 1983-11-09
AT362780B (de) 1981-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS199514B2 (en) Method of producing proline derivatives
US4128721A (en) Amino acid derivatives
US4113715A (en) Amino acid derivatives
US4052511A (en) Carboxyacylproline derivatives
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
US4165320A (en) Amino acid derivatives
US4179434A (en) Amino acid derivatives
CS199693B2 (cs) Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin
US4228077A (en) N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes
US4176235A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4284779A (en) Amino acid derivatives
US4198517A (en) Histidine derivatives
US4284780A (en) Amino acid derivatives
US4206121A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4178291A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
US4175199A (en) Substituted acyl derivatives of amino acids
KR800000920B1 (ko) 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법
IE47075B1 (en) N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters
SE426698B (sv) Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin