DD152130A5 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeurederivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von neuen Penicillansaeurederivaten der Formel mit R&ind1! = H oder Niederalkyl: R&ind2! = H oder OH: R&ind32! = OH, n = 2 oder 3. Ziel der Erfindung ist es, die Wirksamkeit aehnlicher Verbindungen zu verbessern. Die Herstellung erfolgt durch Abspaltung der Schutzgruppen an den Substituenten R&ind32!, R&ind2! und /oder der Carboxylgruppe. Die neuen Verbindungen sind besonders gegenueber zur Familie Pseudomonas seruginosa gehoerenden Bakterien wirksam und daher als Arzneimittel in der Medizin einsetzbar.
Description
Verfahren zur Herstellung yon Penicillansäurederivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Penicillansäurederivate, die wegen ihrer antibakteriellen Wirkung als Arzneimittel einsetzbar sind,
In der GB-PS 1.250.611, der US-PS 3.931.405, der DE-OS 2.311.328 und der DA-OS 3532/78 werden eine Vielzahl von o^-Benzoylureido- cyj-benzylpenicillinen offenbart, aber in keiner dieser dem bisherigen Stand der Technik entsprechenden Veröffentlichungen werden Verbindungen genannt, in denen die Benzoylgruppe durch eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe substituiert ist.
In den GB-PS 1.301.961 und .1,426.199 sowie in den US-PS 3.933.795, 3.936.442, 3.939.149, 3,959.258, 3.974.140, 3.978.223, 3.980,792 und 4.016.282 wird eine Vielzahl von O^-Benzoylureido-ofS-benzylpenicillinen offenbart, aber in keiner v/erden Verbindungen erwähnt, in denen die Benzoylgruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Die in diesen, den bisherigen Stand der Technik beschreibenden Veröffentlichungen enthaltene Definition von Substituenten für die Benzoylgruppe umfaßt "niedere Alkanoyloxy", aber keine weitere Erklärung, die auf die Anzahl der niederen Alkanoyloxygruppen und die Bindung an benachbarte Kohlenstoffatome hinweist, ,
28e 5. 80 GZ 57 563 12
In der GB-PS 1·260*882 werden o6-Benzoylureido-os-benzylpenicilline offenbart, für die die 4~Chlor-3-hydroxybenzoylgruppe, 3-Chlor-4-hydroxybenzoylgruppe, rn-Hydroxybenzoylgruppe, als Beispiele für die Benzoylgruppe angeführt werdene In dieser früheren Veröffentlichung werden auch die p-Acetoxybenzoylgruppe, 2-Acetoxy-3-chlorbenzoylgruppe, o-Acetoxybenzoylgruppe, 2-Acetoxy-3-methyl-5-chlorbenzoylgruppe, 2~Acetoxy-5-methylbenzoylgruppe, 2~Acetoxy-4,6-dimethylbenzoylgruppe, 2-Acetoxy-5-t-butylbenzoylgruppe , 3-Methyl-2-pivaloyloxybenzoylgruppe und 2,4-Diacetoxybenzoylgruppe offenbart. Erwähnt wird jedoch koine Benzoylgruppe mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen oder keine, die zahlreiche benachbarte niedere Alkanoylgruppen hat.
In der DE-OS 1.904*851 wird eine Anzahl von oC -Benzoylureido» oC-benzylpenicillinen offenbart» Obwohl darin eine Verbindung offenbart wird, in der die Benzoylgruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist, und zwar D~<*--(N-p-hydroxybenzoylureido) benzylpenicillin, so wird doch keine Verbindung erwähnt, in der die Benzoylgruppe durch zwei oder mehr Hydroxylgruppen oder durch niedere Alkanoyloxygruppen substituiert ist·
Dem bisherigen Stand der Technik entsprechende Literaturangaben, die ve -Benzoylureido-Oi-benzylpenicilline offenbaren, in denen die Benzoylgruppe eine Vielzahl benachbarter Substituenten hat, vor allem sauerstoffhaltige Gruppen, sind zuerst die DE-OS 1*904.851, in der D-o£-(N-3,4-methylendioxybenzoylureido)benzylpenicillin erwähnt wird, und zweitens die GB-PS l„260e882# in der die 3,4-Diinethoxybenzoylgruppe, 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe und 2«3-Diniethoxybenzoylgruppe als Beispiele für die Benzoylgruppe angeführt
28. 5. 80 GZ 57 563 12
werden· Oedoch wird in keiner der beiden Veröffentlichungen eine Verbindung vorgestellt, in der die Benzoylgruppe zahlreiche benachbarte Hydroxylgruppen oder niedere Alkanoylgruppen hat·
Wie oben erläutert wurde, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Penicillansäurederivat der Formel (I) um eine neuartige Verbindung, die in keiner den bisherigen Stand der Technik darlegenden Veröffentlichung genannt wird.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, Penicillansäurederivate bereit·» zustellen, in denen die Benzoylgruppe zwei bis drei Hydroxylgruppen oder niedere Alkanoyloxygruppen trägt, von denen wenigstens zwei miteinander benachbart sind, und die daher eine bessere Wirkung haben als irgendeine der Verbindungen, die in den oben angeführten, den bisherigen Stand der Technik beschreibenden Literaturangaben genannt werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäurederivate zu entwickeln.
Erfindungsgemäß hergestellt werden Penicillansäurederivate der Formel:
28. 5* 80 GZ 57 563 12
CONCONH - CH
R-
CONH.
worin R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; R32 eine Hydroxylgruppe ist; η = 2 oder 3 ist; mindestens zwei von R„2 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, die Stellung des Substituenten R32 unter der 3- bis 5-Stellung ausgewählt ist, wenn R. eine niedere Alkylgruppe ist und unter der 2- bis 6-Stellung, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist oder ein Salz davon.
Das erfindungsgemäße Penicillansäurederivat zeigt im Invitro-Test und beim Tierversuch eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber- zu den Pseudomonas gehörenden Bakterien als die in den oben genannten früheren Veröffentlichungen aufgeführten Verbindungen oder als Carbenicillin, das als typisch für ein Mittel angesehen wird, das gegenüber zu den Pseudomonas gehörenden Bakterien wirksam ist; und auch das Derivat zeigt ein starkes Potential bei der Verhütung von Infektionen durch diese Bakterien« Außerdem ist das erfindungsgemäße Penicillansäurederivat nicht nur unter neutralen Bedingungen haltbar, sondern es ist auch unter sauren Bedingungen verhältnismäßig beständig« Daher ist das Penicillansäurederivat der Formel (I) ein wirksames antibakterielles Mittel,
28. 5. 80 GZ 57 563 12
Die durch R1 in der ο. g. Formel dargestellte niedere Alkylgruppe hat.l bis 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein oder nicht; Beispiele dafür sind eine Methylgruppe, Äthylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, t-Butylgruppe usw. Bevorzugte Beispiele sind eine Methylgruppe und eine Äthylgruppe. Die niedere Alkanoylgruppe der durch R32 dargestellten niederen Alkanoyloxygruppe hat 2 bis 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein oder nicht; Beispiele sind eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, n-Butyrylgruppe und Isobutyrylgruppe. Bevorzugt wird eine Acetylgruppe.
Wenn R1 eine niedere Alkylgruppe und R,2 eine Hydroxylgruppe ist, wenn die Hydroxylgruppe am Benzoylkern in der 2- oder 6-Stellung vorhanden ist, wird die Ureidogruppe unbeständig und somit die Stellung von Substituent R32 eingeschränkt. Daher befindet sich der Substituent R32* wenn R1 eine niedere Alkylgruppe und R32* eine Hydroxylgruppe ist, entweder in der 3- und 4-Stellung oder der 3-, 4- und 5-Stellung. Bei anderen Kombinationen von R- und R,o ist die
1 32
Stellung des Substituenten R32 entweder die 2- und 3-Stellung, 3- und 4-Stellung, 2-, 3- und 4-Stellung, 3-, 4- und 5-Stellung, 2-, 4- und 5-Stellung, 2-, 3- und 5-Stellung oder 2-, 3- und 6-Stellung; die 2- und 3-Stellung, 3- und 4-Stellung oder 3-, 4- und 5-Stellung wird bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Penicillansäurederivat der o. g. Formel besitzt eine Carboxylgruppe, und daher kann es Salze mit verschiedenen basischen Substanzen in dieser Gruppe bilden.
28, 5. 80 GZ 57 563 12
Alle diese Salze liegen auch innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung* Beispiele eines Salzes der erfindungsgemäßen Verbindung sind anorganische basische Salze, zum Beispiel Salze von Alkalimetallen wie Natrium und Kalium, Salze von Erdalkalimetallen wie Calcium und organische basische Salze, zum Beispiel Procain- und Dibenzyläthylendiaminsalze» Diese Salze können durch die Behandlung einer freien Carboxylgruppe des Penicillansäurederivats mit den oben beschriebenen anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden.
Infolge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 6-Acetoemidogruppe haben einige erfindungsgemäße Endverbindungen ihre optischen Isomere, z, B, DL-, D- und L-Isomere* Diese Isomere liegen ebenfalls alle im Geltungsbereich der Erfindung, '
Das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung eines Penicillansäurederivats der obigen Formel (I) , worin R,„ eine Hydroxylgruppe ist, und seines Salzes umfaßt die Entfernung der Schutzgruppen von einem geschützten Penicillansäurederivat, das durch die Formel
CONCONH - CH
CONH
CH3
CH3 (III) COOY
28. 5. 80 GZ 57 563 12
dargestellt wird, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R21 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist; eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe
ist; η = 2 oder 3 ist; mindestens zwei von R31 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, wobei die Stellung des Substituenten R31 zwischen der 3- bis 5-Stellung gewählt wird., wenn R. eine niedere Alkylgruppe ist, und zwischen der Z- bis 6-Stellung, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, Y ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist und mindestens eines von R21, R31 und Y eine Schutzgruppe oder geschützt ist, um ein Penicillansäurederivat zu gewinnen, das durch die Formel
CONCOHN - CH
Ri
CONH
(IV)
dargestellt wird, worin R1 und R die für Formel (I) angeführte Bedeutung haben, R32 eine Hydroxylgruppe ist und mindestens zwei von R32 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und die Stellungen des Substituenten R32 der für R3 in Formel (I) definierten entsprechen.
In der Formel (III) kann eine Hydroxylschutzgruppe für R^1 oder R31 eine beliebige Schutzgruppe sein, die unter milden Bedingungen leicht entfernt werden kann« Beispiele für eine solche Schutzgruppe sind eine niedere Alkynoylgruppe wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe«
28» 5. 80 GZ 56 563 12
Wenn auch die Entfernung einer solchen niederen Alkanoylgruppe in einer beliebigen herkömmlichen Weise, wie sie für Penicillinderivate angewandt wurde, erfolgen kann, so empfiehlt es sich doch, eine Technik anzuwenden, durch die die Selektivität für die Entfernung der niederen Alkanoylgruppe ausgezeichnet ist und die folgende Reinigung des Produktes einfach durchgeführt werden kann* Unter diesen Aspekten ist eine Technik unter Anwendung einer Base am günstigsten» Die für dieses Verfahren geeignete Base ist eine organische Base, wie ein Ammonium- oder Alkalimetallsalz einer schwachen Säure, zum Beispiel Kohlensäure, Essigsäure oder Phosphorsäure, Ammoniak oder eine Ammoniumform eines schwach sauren lonenaustauscherharzes; oder eine organische Base, wie ein primäres, sekundäres oder tertiäres niederes Alkylamin oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amin mit einer bis drei niederen Hydroxyalkylgruppen oder ein alizyklisches Amin, zum Beispiel Piperidin oder Morpholine
Die Entfernung der Schutzgruppen mit Hilfe dieser Technik wird durch Zugabe einer derartigen Base zu einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Substanz, die eine alkoholische Hydroxylgruppe(n) hat, ausgeführt» Bei dieser Ausführungsform empfiehlt sich die Verwendung einer Base, die in der die alkoholische(n) Hydroxylgruppe(n) enthaltenden Substanzen und dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, vorzugsweise einer Base, die mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält, wie Ammoniak, Propylamin, Diäthylamin, Tri-äthylamin, Diäthylaminoäthanol, Äthanolamin, Triethanolamin, Piperidin oder Morpholin, Außer diesen Basen kann eine Ammoniumform eines schwach sauren lonenaustauscherharzes als Suspension in dem Lösungsmittel verwendet werden,
222 85t
28. 5. 80 GZ 56 563 12
Die für die Verwendung in Frage kommende Substanz mit der (den) alkoholischen Gruppe(n) umfaßt einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, oder ein Hydroxy-niederes Alkylamin wie Diäthylaminoäthanol, Äthanolsmin oder Triäthanolamin.
Es kann das Lösungsmittel verwendet werden, das das Salz der Base mit dem geschützten Penicillansäurederivat und ein Penicillansäurederivat, das Zielprodukt, auflösen kann. Beispiele für solche Lösungsmittel sind nicht-protonische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid; und nicht-polare Lösungsmittel wie Dichlormethan und Chloroform. Des weiteren können auch die Substanzen mit der (den) alkoholischen Hydroxygruppo(n) als günstiges Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß eine solche Substanz den an ein Lösungsmittel nach obiger Erklärung gestellten Anforderungen entsprechen kann, zum Beispiel Methanol und Glycerin.
Bevorzugte Kombinationen aus der Substanz und dem Lösungsmittel für die Entfernung der Schutzgruppe sind Methanol-Ammoniak, Triethylamin,Triäthanolamin-Dimethylformamid und dergleichen· Die Menge der Base schwankt je nach der Anzahl der Schutzgruppen in dem geschützten Penicillansäurederivat der Formel (III) und der Gesamtmenge der in dem Reaktionssystem vorhandenen basischen Substanz· Die Base ist jedoch im allgemeinen in einer Menge von 1 ··· 15 Mol, vorzugsweise 3 ··· 10 Mol, pro Mol geschütztes Penicillansäurederivat vorhanden·
Die Menge der Substanz mit alkoholische^n) Hydroxylgruppe^,) übersteigt normalerweise die Menge des geschützten
28« 5β 80 GZ 57 563 12
Penicillansäurederivats* Wenn auch eine solche Substanz als Lösungsmittel in einer sehr reichlichen Menge verwendet werden kann, so wird sie doch meist in einer Menge von 2 ·»» 10 Mol pro Mol geschütztes Penicillansäurederivat eingesetzt, wenn sie nicht als Lösungsmittel benutzt wird«
Falls ein T.riäthylamin-Triäthanolamin-Dimethylf ormamid-System, eine der bevorzugten Kombinationen, verwendet wird, dann wird Triethylamin gewöhnlich in einer Menge von 0,1 ♦ «. 10 Mol, vorzugsweise 2 ··« 4 Mol und Triethanolamin, normalerweise von 0,7 «.* 10 Mol, vorzugsweise von 3 ··· 5 Mol pro Mol geschütztes Penicillansäurederivat verwendet* Falls ein Methanol-Ammoniak-System verwendet wird, liegt die Menge des Ammoniaks im Bereich von 1,1 ♦,, 10 Mol, vorzugsweise 2 e.. 3 Mol pro Mol Penicillansäurederivat, und das Methanol wird in einer ausreichenden Menge, daß es als Lösungsmittel dienen kann, verwendet.
Wenn auch die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der betreffenden Substanz mit der (den) alkoholischen Hydroxylgruppe^), der Base und dem verwendeten Lösungsmittel schwankt, so, wird sie doch meist im Bereich von -30 ..« 40°C liegend gewählt. Vor allem in dem Fall, in dem die Substanz mit alkoholische^n) Hydroxylgruppe(n) als Base wirkt, beträgt die Temperatur gewöhnlich 10 eee 40 0C, vorzugsweise 20 ·»· 35 0C, und falls die Substanz mit alkoholischer(n) Hydroxylgruppe(n) auch als Lösungsmittel wirkt, dann liegt die Temperatur gewöhnlich zwischen -30 und 40 0C, vorzugsweise zwischen -25 und 35 0C*
Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 Minuten ««, β 20 Stunden, vorzugsweise 1 ,.„ 10 Stunden.
28. 5. 80 GZ 57 563 12
Außer der oben für die Entfernung der Schutzgruppen erläuterten Äusführungsforrn können andere Techniken für die Entfernung der Schutzgruppen von dem geschützten Penicillansäurederivat der Formel (III) angewendet werden. Eine derartige Technik besteht darin, daß eine Kombination einer Stickstoffatom(e) enthaltenden Base, wie Ammoniak oder primäres oder sekundäres niederes Alkylamin mit einem nichtprotonischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid verwendet wird, die das Salz des Penicillansäurederivats mit einer derartigen Base lösen kann.
Eine andere Möglichkeit ist· die Verwendung (a) einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie Ammoniak, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat, Ammoniumphosphat, Ammoniumacetat, Alkalimetallhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbopat oder Alkalimetallacetat; einer organischen Base, wie A'thylamin, Diethylamin, Triethylamin, Piperidin oder Morpholin, oder einer Ammoniumform eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes und (b) eines Lösungsmittels wie Wasser oder ein wäßriges Geraisch von hydrophilem, nichtprotonischem Lösungsmittel wie Dioxan oder Aceton.
Eine Schutzgruppe für R21 in der Formel (III) kann eine Benzylgruppe sein. In diesem Fall wird eine Benzylgruppe durch katalytische Reduktion mit einem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator entfernt«
.Eine Schutzgruppe für Y in der Formel (III) kann eine Gruppe, ζ. B. eine Trimethylsilylgruppe sein, die mit der Carboxylgruppe Ester bilden kann. Die mit der Carboxylgruppe gebundene Trimethylsilylgruppe kann durch die Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden. Zu ge-
28. 3. 80 GZ 57 563 12
eigneten Schutzgruppen für Y gehören eine organische oder anorganische Base, die ein Salz der Carboxylgruppe bilden kann, wie Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und tertiäre Amine, ζ, B. Triethylamin, N-Methylpiperidin und Pyridin« Diese salzbildenden Basen werden durch Behandlung mit einer Säure entfernt.
Das geschützte Penicillansäurederivat der Formel (III) kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden» Beispielsweise wird es durch Umsetzen eines substituierten Ureidophenylessigsäurederivats, das durch die Formel (II)
CONCONH - CH
COOH
oder die folgende Formel dargestellt wird:
COOH
28. 5. 80 GZ 57 563 12
worin η, R
31»
unc^ R
21
Bedeutung haben oder
seines reaktionsfähigen Derivats mit 6-Aminopenicillansäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat der Formel:
CH3 COOY
(VI),
worin Y die oben in Formel (III) definierte Bedeutung hat, hergestellt« Die für die durch die Formeln (V) und (VI) dargestellten Verbindungen gebrauchten Bezeichnungen "reaktionsfähiges Derivat" haben die gleiche Bedeutung wie oben. Die Reaktionsbedingungen für die Amid-Bildungsreaktion sind die gleichen wie die für die Amid-Bildungsreaktion bereits erläuterten«
Falls eine Verbindung der Formel (VI)# worin Y eine Schutzgruppe für Carboxyl ist, verwendet wird, kann die Amid-Bildungsreaktion wirksam durch die Verwendung eines Kondeneationsmittels wie Carbodiimid, z. B» N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder dergleichen ohne vorherige Umwandlung der substituierten Ureidophenylessigsäure in ihr reaktionsfähiges Derivat durchgeführt werden.
Bei dieser Amid-Bildungsreaktion ist es selbstverständlich, daß eine substituierte Ureidophenylessigsäure vor der Amid-Bildungsreaktion mit einem Carbodiimid zur Aktivierung der Carboxylgruppe umgesetzt wird.
28. 5β 80 GZ 57 563 12
Alternativ kann das geschützte Penicillansäurederivat der Formel (III) durch Umsetzen einer oC -Aminogruppe in einer ct-Aminobenzylpenicillansäure der Formel:
CH - CONH
NH2
(VII),
worin R2* und Y die für Formel (III) definierte Bedeutung haben, mit einem Benzoylisdcyanat der Formel
CO - N - C = O
(VIII),
worin η = 2 oder 3 ist und R33 eine geschützte Hydroxylgruppe ist, wenigstens zwei von R , an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, die Stellung des Substituenten unter der 2- bis 6-Stellung ausgewählt wird, oder mit einem N-Benzoylcarbamoylhalogenid der Formel
(IX) f
11
worin η und R33 die oben angeführte Bedeutung haben, mit dem Unterschied, daß die Stellung von R33 unter der 3~ bis
28. 5. 80 GZ 57 563 12
5-Stellung ausgewählt wird und X ein Halogenatom ist und R1 ein niederes Alkyl ist, gewonnen v/erden.
Weiterhin kann das geschützte Penicillansäurederivat der Formel (III), worin R21 ein Wasserstoffatom ist, durch die Umsetzung eines ot'-Ureidobenzylpenicillins oder seines reaktionsfähigen Derivats der Formel
H - CONH - CH - CONH ^S ^ . CH
CH3 (X) , COOY
worin R. und Y die oben angeführte Bedeutung haben, mit einem Benzoylhalogenid der Formel
(XI) ,
worin n, R33 und X die oben angeführte Bedeutung haben, hergestellt werden«
Ein optisches Isomer wie D- oder L-Isomer der Zielverbindung der Formel (I) kann mit Hilfe einer optisch aktiven Ausgangsverbindung wie einer Aminosäure oder einer substituierten Ureidophenylessigsäure, die durch eine gewöhnliche optische Auflösungstechnik hergestellt wurde, zum Beispiel eine von D. Pe Greeristein, M. Wini.tz in "Chemistry of the Amino Acide" (Chemie der Aminosäuren), Bd* 1, S. 715 - 760, CJohn Wiley and Sons, N, Υ· (1961) erläuterte Technik, gewonnen werden.
& £. & *g«$ s. 28. 5. 80
GZ 57 563 12
- 16 -
Die erfindungsgemäße Zielverbindung kann zu den verschiedensten pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für verschiedene Verabreichungswege, wie sie auch für andere Penicillinverbindungen angewendet werden, geeignet sind. Daher betrifft auch ein Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für Menschen oder Tiere« Das Präparat wird durch Verwendung eines herkömmlichen pharmazeutischen Trägermittels, Verdünnungsmittels und/oder Arzneimittelträgers hergestellt»
Für die Injektion kann insbesondere eine Emulsion, Lösung oder Suspension in einem wäßrigen oder öligen Vehikel formuliert werden» Suppositorien sind durch die Verwendung eines herkömmlichen Suppositorienausgangsmittels wie Kokosnußöl oder andere Glyceride auch möglich«
Der Gehalt der aktiven Verbindung wird je nach dem Verabreichungswege unterschiedlich sein, liegt aber gewöhnlich über 0,1 %, d. h. zwischen 5 und 99 %, vorzugsweise zwischen 10 und 60 %,
Die Verabreichungsmenge für einen Menschen liegt normalerweise zwischen 100 und 3000 mg pro Tag für einen Erwachsenen. Die Verabreichung einer zwischen 500 und 2000 mg pro Tag liegenden Menge ist für einen Erwachsenen am besten, allerdings wird die Menge je nach Körpergewicht, Alter, Symptom, Verabreichungsweg oder Häufigkeit der Verabreichung unterschiedlich sein.
Die Mindestinhibitionskonzentration (MIC) für verschiedene Arten .von Bakterien wurde in bezug auf verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen und Carbenicillin (Carboxybenzyl-
28. 5. 80 GZ 57 563 12
penicillin) bestimmt, und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt..Es wurden folgende Verbindungen getestet:
(1) 6-/D(-)- cc- £3-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-l-uraidoj; -^C phenylacetamido/penicillansäure.
(2) 6-/D(-)- oc- {3~(3,4-Dihydroxybenzoyl)~l-ureidoi -«T phenylacetamido/penicillansäure*
(3) 6-/D(-)-oC- {3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-l-ureido} - <^ (4-hydroxyphenyl)acetamido/penicillansäure.
(4) 6-/D(-)-oi~ {3-(3,4,5-Trihydroxyben2oyl)-l-ureidoj[-phenylacetarnido/penicillansau re.
(5) 6-/D(-)~cC- {3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-methyl-lureidol - ^-(4-hydroxyphenyl)acetamido/penicillansäure.
(6) 6-/D(~)-«i- {3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-methyl-lureidoj -^-phenylacetamido/penicillansäure.
(7) 6-/D(.t.)-ei- {3-(3t4f5-Trihydroxybenzoyl)-3-methyll-ureido3~ "C'-phenylacetamido/penicillansäure.
(8) 6-/DC-)-0^- {3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-äthyl-lureidoj - ou-phenylacetamido/penicillansäure.
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) Carbeni-
i . u. cillin
Bacillus
subtilis PCI-219 o.4 0.1 =0.05 0.4 =0.78 =0.78 =Όβ78 =0.78 =0.78
Staphylococcus ,
au reus 209 P 0.4 0.1 0.2 0.4 =0.78 =Ό.73 1.56 =0.78 =0,78
Staphylococcus - ' *
au reus OU-5 6.25 3.15 3.12 100 6.25 3.12 25 12.5 6.25 g
Sarcina Iutea B 0.1 <0.05 <0.05 0.1 =0.78 =0.78 =0.78 =0.78 ^Q.78 , '
Escherichia coil
NIHO 0.1 0.4 0.1 1.56 =0.78 =0.78 0.78 =0.78 3.12
Shigella fle^neri
2b \ 0.2 0*4 0.1 50 =0.78 =0.78 1.56 =0.78 1.56
Salmonella
paratyphi A 0.4 0.2 <0e05 0.78 =0.78 =0#78 1.56 =0.78 =0.78
Klebsiella
pneumoniae 15C 1.56 6.25 1.56 200< 3.12 =0.78 6.25 1.56 200
Proteus mirabilis
9s 0.78 1.56 0.78 50 0.78 0.78 3.12 , 1.56 =0*78
| O | co |
| N | |
| U! | |
| vl | « |
| tn | OD |
| O | |
| W | |
| ro | |
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) Carbeni-
cillin
Pseudomonas
aeruqinosa 0-2720.05 0.2 0.1 0.78 =0.78 =0.78 12.5 0.78 200
Pseudomonas . ' ,
aeruqinosa J- 169 0.2 0.4 0.2 1.56 =0.78 =Ό.78 6.25 3.12 400
Pseudomonas aeruginosa
q-169-CM222__ · 0.78 1.56 3.12.12.5 0.78 .1-56 12.5 6.25 400 Pseudomonas aerugino-
sa KAN- 2 0.1 0.1 0.05 0.4 0.78 0.78 1.56 0.78 50
Pseudomonas -
aeruqinosa GNB-78 <0.05 0.2 <0.05 0.4 -=0.78 *=0.78 3.12* 0.78 25
Pseudomonas . *
aeruqinosa GN3-75 <0.05 0.1 <0.05 0.2 =0.78 =0.78 1.56 =0.78 0.78
Pseudomonas
aeruginosa ^
GMB-75-M57740 0.05 0.05 0,05 0.05 =0.78 =0.78 =0.78 =0.78 0,39 M
| O N | to ω |
| Ul Nl | in |
| 563 | 00 O |
28. 5. 80 GZ 57 563 12
(1) Eine Lösung von Triethylamin (6,04 g) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von N-Methyl-3,4-diacetoxybcn zamid (15,0 g) und Trimethylsilylchlorid (6,49 g) in wasserfreiem Dichlormethan (70 ml) gegeben« Nachdem das Gemisch 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht worden war, wurde eine Lösung von Phosgen (42 ml) in wasserfreiem Dichlormethyn (82 ml) bei einer zwischen -5 und 5 0C liegenden Temperatur zu dem Gemisch gegeben, dessen Temperatur dann allmählich bis auf Raumtemperatur ansteigen konnte« Überschüssiges Phosgen und verwendetes Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und es wurde rohes N-(3,4-Diacetoxybenzoyl)~N-methylcarbamoylchlorid gewonnen* Das Produkt wurde in kaltem wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst und wurde nach der Entfernung unlöslicher Substanzen durch Filtration für die anschließende Reaktion zur Verfugung gestellt.
(2) N ,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (11,8 ml) wurde zu einer Suspension von Amoxicillintrihydrat (10,00 g) in wasserfreiem Dichlormethan (70 ml) bei 15 ·., 20 0C gegeben, und anschließend wurde bis zur Erzielung eines klaren Gemisches gerührt« Dem klaren Gemisch wurden tropfenweise 14 ml wasserfreie Dichlormethanlösung von N-(3,4-Diacetoxybenzoyl) -N-'methylcarbamoylchlorid, hergestellt wie oben zugesetzt. Nach l,5stündigem Rühren bei 5 .β* 10 0C wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Tpockne eingedampfte Dem Rückstand wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut zur Trockne unter redu-
2 S51
28. 5. 80 GZ 57 563 12
1 - 21 -
ziertem Druck eingedampft. Äthylacetat (200 ml) und kalte IN Salzsäure (50 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die organische Schicht wurde zurückgewonnen. Die organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 300 ml extrahiert. Die zusammengenommene wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit 50 ml η-Hexan ergab 6~/b(~)-°t {3-(3 ^-DiacetoxybenzoylJ-S-methyl-l-ureidoJ-oC -(4-hydroxyphenyl)acetamid^ penicillansäure in Form eines weißen Pulvers.
TLC: Rf 0,40, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
IR-Spektrum: «, KBr Λ
möV (cm"1) 3700-2300, 1770, 1720-1620, 1510
NMR-Spektrum: (DMS0-d6, 60 YiHz.) (f (ppm) 1,45 (3H,s), 1,57.
(3 H1S-), 2,28 (6Hfs).. 3,11 (3H,s), 4,23 (IH.s, 5,3-5,8 (3H,m) , 6,6-7,8) 7H,m)e
28. 5. 80 GZ 57 563 12
(3) Das wie oben gewonnene weiße Pulver (1,0 g) wurde in Äthanol (30 ml) aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde tropfenweise 29%iges wäßriges Ammoniak (0,47 ml) unter Kühlen mit Eiswasser gegeben. Nach einer Rührzeit von 30 Minuten bei 0 »·«, 5 C wurde die Lösung in kalte IN Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Äthylacetat,(100 ml) extrahiert* Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und mit einer kalten.gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe von" kalter 2N Chlorwasserstoff säure erneut mit Äthylacetat (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit n-Hexan (50 ml), ergab 6-/*D (-)-£<Γ- (3-(3 ,4-Dihydroxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoj-°d-(4-hydroxyphenyl)acetamid _/ penicillansäure«
TCL Rf 0,38, Trägen Silicagel 60 F054 (eine vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1), Volumenanteile)
IR-SpektrumsV " (cm-l} 3700_2300, 1770, 1750-1620
ΠΙ SX
NMR-Spektrum: (DMS0-d6, 60 MHz) </(ppm) 1,42 (3H,s), 155 - (3H,s), 31,0 (3H,s), 4,20 (IH, s) , 5,3-5,7 (3H,m) , 6,5-7,4 (7H4In).
28. 5. 80 GZ 57 563 12
UV-Spektrum: (C2H5OH)Ti max (nm) 275, 280 (Schulter),
290 ,(Schulter) Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün).
Die in Beispiel 1 (2) angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß anstelle von Amoxicillintrihydrat (10,00 g) Ampicillintrihydrat (9,64 g) zur Gewinnung von 6-/" D(-)-<t - { 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3~methyl-1-ureidoj - oi-phenylacetamido^/ penicillansäure in Form eines weißen Pulvers verwendet wurde,
TLC: Rf 0,44, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
IR-Spektrum: ,, KBr Λ
7 Ββν- (cm"1) 3700-2300, 1780, 1720-1620, max
1510
NMR-Spektrurn: (CDCl3, 60 MHz) , c/^ppm) , 1,48, (6H,s),
2,27,
(6Hfs), 3,18 (3H,s),4,34 (IH,s), 5,35-5,75 (3H,m), 7,1-7,6 (8H,m).
(2) Zu einer Methanollösuncj (5 ml) von in (1) oben gewonnener 6-/~D(-)-<K,- £3-(3 ,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido} -oc-phenylacetamidoJ^penicillansäure (1,0 g) wurden unter Rühren tropfenweise 3 ml methanolisches Ammoniak (0,075 g/ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen -15 und -10 0C gehalten wurde und anschließend bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt.wurde. Danach wurde das Reaktions-
28e 5. 80 GZ 57 563 12
gemisch in ein Gemisch von 5%iger Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und Äthylacetat (20 ml) unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren gegossen« Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde erneut mit 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht zusammengenommen« Die zusammengenommene Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und nach Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe von kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut mit Äthylacetat (30 ml) extrahiert« Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung mit n-Hexan (50 ml) ergab 6-/' D(-)~K - {3-(3 ,4-Dihydroxybenzoyl)3-methyl~l-ureidoj - «: -phenylacetamido_7penicillansäure als einen hellgelben, amorphen Feststoff.
IR-Spektrum:
Rf 0,39, Träger: Silicagel 60 F „. (eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
KBr
— 1
) 3700-2300, 1775, 1740-1620
NMR-Spektrum: (DMS0-d6# 60 MHz) <f(ppm) 1,41 (3Hts), 154
(3H,s), 3,10 (3H,s), 4,20 (lH,s), 5,3-5,8 (3H,m) , 6,6-7,5 (8Hfm)«.
UV-Spektrum: (C2H5OH)^ max (nm) 270, 295 Farbreaktion mit Eisen(III)»chlorids positiv (dunkelgrün)
851 28· 5* 80
GZ 57 563 12
- 25 --
(1) Oxalylchlorid (10,1 g) wurde zu einer Lösung von 3,4-Diacetoxybenzamid (7,5 g) in 1,2-Dichloräthan (80 ml) unter Rühren und Kühlen gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf die Rückflußtemperatur erwärmt und 13 Stunden lang unter Kochen am Rückfluß umgesetzt* Nach Beendigung der Reaktion wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, um 3,4-Diacetoxybenzoylisocyanat zu gewinnen, das in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) für die anschließende Reaktion gelöst wurde.
(2) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Ampicillintrihydrat (12,8 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und anschließend wurde gerührt, bis das Gemisch klar war. Die vorher nach (1) oben hergestellte Lösung in
'Dichlormethan wurde tropfenweise zu der gewonnenen klaren Lösung gegeben, wobei deren Temperatur zwischen 5 und 10 °C gehalten wurde, worauf das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Danach wurde das Gemisch unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, und zu dem Rückstand wurde wasserfreies Methanol gegeben, und das Gemisch wurde erneut unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat (300 ml) und kalte 2N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt« Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in einer Gesamtmenge von 200 ml extrahiert. Die zusammengenommene wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (200 ml) gewaschen und nach.der Einstellung ihres pH-Wertes auf 2,5 mit kalter 2N Chlorwasser-
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stoffsäure erneut mit Äthylacetat (150 ml) extrahiert. Die abgetrennte "organische Schicht wurde mit kalter gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Eindampfen unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt* Der Rückstand wurde mit n-Hexan (80 ml) behandelt und ergab 8,0 g 6-/J" D(~)-^ - {3(3,4-Diacetoxybenzoyl)-l~ureidol - oC -phenylacetaniido^/penicillansäure in Form schwach gelber amorpher Feststoffe»
TCLi Rf 0,43, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1 Volumenanteile)
IR-Spektrum: ~. KBr 1
V mov (cm"·1) 3700-2300, 1770, 1700-1620,1525,
ίΠ el λ
1490
NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz)/(ppm) 1,42 (3H,s), 1,54
(3H,s), 2,28 (6H,s), 4,23 (IH,s), 5,3-61 (3H,m) , 7,0-8,0 (8H,m).
(3) In 30 ml Methanol wurde in Beispiel 1 gewonnene 6-/~D (-)-oc -{3-( 3 ,4-Diacetoxybenzoyl)-l-ureidoj· - oC- phenyl acetamido /penicillansäure (2,0 g) gelöst, und 3,7 ml methanolisches Ammoniak (0,075 g/ml) wurden tropfenweise der Lösung unter Rühren zugesetzt, wobei ihre Temperatur im Bereich von -15 *.. -10 0C gehalten wurde« Das Rühren wurde 75 Minuten lang fortgesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs langsam auf etwa 0 C zur Beendigung der Reaktion ansteigen konnte» Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 150 inl Seiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und
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150 ml Äthylacetat unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und mit 100 ml kalter, gesättigter wäßriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und nach dem Einstellen ihres pH-Wertes auf 2,5 mit kalter 2N Chlorwasserstoff säure erneut mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 ml η-Hexan behandelt und ergab 1,2 g 6-/* D(-)-oC -{3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-l-ureido} -c£-phenylacetamido ./penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes,
TCL: RF 0,39, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylac-etat-Äthanol-
Essigsäure (25:5:1 Volumenanteile)
IR-Spektrum: -. KBr 1
max (cm ' 3700-2300, 1770, 1740, 1690-1620
1550-1480, NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) cf (ppm) 1,41 (3H,s) 1,53
(3H,s), 4,22 (lH,s), 5.3-6.0 (3H,m),
6,6-7,7 (8H,m)
UV-Spektrum: (C2H5OH) C\ max (nra) 260, 295 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün)
28, 5. 80 GZ 57 563 12
(1) Die in Beispiel 3 (2) angewandte Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß Amoxicillintrihydrat (13,1 g) anstelle von Ampicillintrihydrat (12,8 g) zur Gewinnung von 9,0 g 6~£ D(-)-^-{3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-lureidoj -c^-(4-hydroxyphenyl)acetamido_7penicillansäure in Form eines hellgelben amorphen Feststoffes verwendet wurde«
TLC:
RF 0,40, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler; · Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1) Volumenanteile)
IR-Spektrum
NMR-Spektrum
KBr
(cm
maX
} 3700-2300,1770, 1710-1630, 1550-1450
(DMSO-dß , 60 MHz) , <f (ppm) 1,47 (3H,s), 1,56
(3H,s), 2,28 (6H,s), 4,24 (IH,s) , 5,3-6,0 (3H,m) 6,6-8,2 (7H,m).
Die in (1) oben gewonnene 6~/" D(-)-o(i-ί3-(3 ,4-Diacetoxybenzoyl)-l-ureido3~oC -(4~hydroxyphenyl)acetamido _/penicillansäure (2,0 g) wurde wie in Beispiel 3 (3) zur Gewinnung von 1,1 g 6-/D(-)-<^--(.3-(3 ,4-Dihydroxybenzoyl) -1-ureidoJ-oi -(4-hydroxyphenyl)acetamido /penicillansäure in Form eines hellgelben amorphen Feststoffes verwendet. "
TLC:
RF 0,35, Träger: Silicagel 60 F254 (eine • vorbeschichtete Platte)
Entwickler:
Äthylacetat-Äthanol-Essig säure (25:5s 1 Volurnenanteile)
28, 5. 80 GZ 57 563 12
IR-Spektrum: KBr _^
max (Cm ^ 3700-2300, 1770, 1740-1630,
1560-1480 NMR-Spektrum: (DMS0-d6# 60 MHz) <f (ppm) 1,43 (3H,s), 1,57
(3H,s), 4,22 (IH,s), 5,3-5,9 (3H,m), 6,5-7,6
(7H,m),
UV-Spektrum: (C2H5OH) /f max (nm) 266, 295 Farbreaktion mit Eisen(III)-Chlorid: positiv (dunkelgrün)
(1) Die in Beispiel 3 (1) angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, nur wurden 3,4,5-Triacetoxybenzamid (8,0 g) und Oxalylchlorid (8,6 g) anstelle von 3,4-Diacetoxybenzamid (7,5 g) und Oxalylchlorid (10,1 g) zur Gewinnung einer Lösung von 3,4,5-Triacetoxybenzoylisocyanat in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) verwendet.
(2) Ampicillintrihydrat (10,9 g) wurde mit dem in (1) oben gewonnenen Isocyanat in einer Weise wie in Beispiel 3 (2) oben umgesetzt, um 5,0 g 6-/Ό(-)-ο^-ί3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)-l-ureidojoC-phenylacetamido /penicillansäure als schwachbraunen amorphen Feststoff zu gewinnen,
TLC: Rf 0,41, Träger: Silicagel 60 F254-(eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
IR-Spektrum: r KBr Λ
* m*v (cm ) 3700-2300, 1775, 1700-1600, 1520,
1485
NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 6p MHz), <f(ppm) 1,46 (3H,s), 1,55
(3H,s), 2,30 (9H,s), 4,26 (IH ,2) , 5,3-6,1 (3H,m), 7,2-7,7 (5H,m), 7,83 (2H,s)·
t f 2fe 28, 5. 80
. GZ 57 563 12
" ' - 30 - '
(3) In (2) oben gewonnene 6-/~ D(-)- <*Γ- {3-(3,4,5-Triacetoxy- benzoyl)^l-ureldo} - oo-phenylacetamido _/penicillansäure (2 ,2 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und zu der Lösung wurden tropfenweise 3,7 ml methanolisches Ammoniak (0,075 g/ml) unter Rühren und Halten der Temperatur zwischen -15 und -12 0C gegeben« Das Rühren wurde weitere 40 Minuten lang fortgesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs allmählich auf -9 »·* -8 0C zur Beendigung der Reaktion ansteigen konnte« Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 3 (3) behandelt und ergab 1,0 g 6-/ D(~)-Qc:~ (3-(3 ,4,5-Trihydroxybenzoyl)-l-ureido]-c5(i -phenylacetamido J^penicillansäure in Form eines hellgelben amorphen Feststoffes.
TLC: Rf 0,34, Träger: Silicagel 60 F054 (Gine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
IR-Spektrum: KBr 1
V moV (era"1) 3700-2300, 1770, 1750-1630, max
1560-1470 NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), /(ppm) 1,42 (3H,s),l,53
(3H,s), 4,23 (IH.s), 5,3-7,0 (3H,m), 6,8-
7,7 (7H,m).
UV-Spektrum: (C2H5OH), /^ max (nm) 268 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelblau)
(1) Eine Lösung von Triäthylamin (-8,04 g) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von N-Methyl-3,4-diacetoxybenzamid (20,0 g) und Trimethylsilylchlorid (8,65 g) in wasserfreiem Dichlormethan (70 ml) gegeben« Nachdem das Gemisch 20 Minuten lang
28. 5. 80 GZ 57 563 12
am Rückfluß gekocht worden war, wurde eine Lösung von Phosgen (56 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (82 ml) bei einer zwischen -5 und 5 C liegenden Temperatur zu dem Gemisch gegeben, dessen Temperatur dann allmählich bis auf Raumtemperatur ansteigen konnte. Überschüssiges Phosgen und verwendetes Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und es wurde rohes N-(3,4-DiacetoxybenzoylJ-N-methylcarbamoylchlorid gewonnen. Das Produkt wurde in kaltem wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst und wurde nach der Entfernung unlöslicher Substanzen durch Filtration für die anschließende Reaktion zur Verfugung gestellt.
(2) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (44,3 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von D(-)-Phenylglycin (18,7 g) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) gegeben, und dem Gemisch wurde tropfenweise die Lösung von N-(3,4-DiacetoxybenzoylJ-N-methylcarbamoylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan, das zuvor unter (1) gewonnen worden war, unter Rühren zugesetzt. Nach l,5stündigem Rühren bei 5 ... 10 C wurde das Gemisch'bei Raumtemperatur unter reduzier-, tem Druck zur Trockne eingedampft, und nach der Zugabe von wasserfreiem Methanol zu dem Rückstand wurde das Gemisch erneut bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft.
Äthylacetat (500 ml) und kalte IN Salzsäure (80 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die' organische Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (500 ml) gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydragencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 700 ml extrahiert.
28. 5c 80 GZ 57 563 12
Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes mit kalter 2N-Chlorwasserstoffsäure auf etwa 2,5 erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um 20,0 g D(-)-cc -/" 3-(3 ^--DiacetoxybenzoylJ-S-methyl-l- ureidoJ- «^-phenylessigsäure in Form einos schwach gelben Pulvers zu gewinnen« . .
TLC: Rf 0,52, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
IR-Spektrum: KBr Λ
V m v (cm""1) 3700-2400, 1775, 1740, 1700, max
1510.
NMR-Spektrum: (OMSO-dg, 60 MHz) /(ppm) 2,29 (6H,s),3,12
(3H,s), 5,35 (IH,d, 0=7 Hz), 7,2-7,6
(8H,m),'9,65 (lH,d, 0 = 7 Hz).
(3) In (2) oben gewonnene D(~)-o*~/3~(3,4-Diacetoxybenzoyl)- -3-methyl-l-ureidoJ?- ^-phenylessigsäure (20,0 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst und auf eine unter -15 C liegende Temperatur abgekühlt« Der Lösung wurden bei dieser Temperatur tropfenweise Pivalylchlorid (5,8 ml) und danach Triäthylamin (6,6 ml) unter Rühren zugesetzt«, Nach Istündigem Rühren wurde dem Gemisch unter Rühren bei einer unter -15 0C liegenden Temperatur tropfenweise eine Dichlor» methanlösung von ö-Afninopenicillansäuretriäthylaminsalz zugegeben, das als 12,8 g 6~Amino~penicillansaure hergestellt worden war. Nach weiterem istündigem Rühren wurde das Reak-
28. 5. 80 GZ 57 563 12
tionsgeraisch in 100 ml einer kalten wäßrigen Natriumchloridlösung, die 15 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, gegossen. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde mehrmals mit einer kalten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit η-Hexan trituriert und ergab 26,7 g rohe 6-/"D(-)~ ai,-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido_7- oC-phenylacetamido-penicillansäure.
(4) Das in (1) oben gewonnene rohe Produkt (26,7 g) wurde in Dimethylformamid (52 ml) aufgelöst, und nach der Zugabe von kaltem Triethanolamin (26 ml) und Triethylamin (18 ml) wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei einer zwischen Raumtemperatur und 35 0C liegenden Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in ein Gemisch aus 300 ml Eiswasser, 39 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure und 140 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde zurückgewonnen, mit Wasser gewaschen und unter .Kühlung mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) extrahiert. Nach dem Waschen der wäßrigen Schicht mit Äthylacetat wurde die wäßrige Schicht zurückgewonnen und in ein Gemisch aus Eiswasser (200 ml) und Äthylacetat (100 ml) gegossen. Zur Einstellung seines pH-Wertes auf 3 wurde dem Gemisch tropfenweise 6N Chlorwasserstoff säure unter Rühren zugegeben. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde mit η-Hexan behandelt und ergab ein rohes Produkt (16 g), das mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung einer mit 480 g Sephadex LH-20 (einem Hydroxypropylderivat eines
(59
fcs.
28. 5. 80
GZ 57 563 12 c
- 34 -
.vernetzten Extrangels, hergestellt von Pharmacia Fine Chemi cals, Schweden) gefüllten Säule und von Dichlormethan-Aceton (1:1, Volumenanteile) als Entwickler gereinigt wurde und 11,2 g 6-»/"D(~)~ oC~ £3-(3,4-Dihydroxybenzoyl-3-methyl~ l-ureido^~ #-phenylacetamido ./penicillansäure in Form, eines weißen Pulvers ergab» Der Rf-Wert (TLC) ; die IR-, NMR- und UV-Spektren und das Ergebnis der Farbreaktion des Produktes mit Eisen(III)~chlorid waren denen des in Beispiel (2) gewonnenen Produktes gleich»
Die in Beispiel 6(1) angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß N-Äthyl-3,4~diacetoxybenzamid (15,84 g) zur Gewinnung von N-(3,4~Diacetoxybenzoyl)-N-äthylcarbamoylchlorid verwendet wurde. Das Produkt wurde mit D(-)-Phenylglycin (14,00 g) umgesetzt und wie in Beispiel 6 (2) behandelt und ergab 14,00 g D(-)-oc-/" 3-(3 ,4~Diacetoxybenzoyl)-3-äthyl-1-ureidoj7-oC-phenylessigsaure,
TLC: Rf 0,54, Träger: Silicagel 60 F054 (eine
vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile
IR-Spektrum: . KBr ,,
* mov (cm"1) 3700-3200, 1775, 1750, 1700, max
1510 NMR-Spektrum: (CDCl3, 60 MHz) c/(ppm) 1,10 (3H,t, Ό =
7Hz)., 2,28 (6H,s), 3,75 (2H,q, 0=7 Hz), 5,53 (IH,d, D = 6,5 Hz), 7,2-7,5 (8H(m), 9,70 (IH.d, D= 6,5 Hz).
28· 5. 80 GZ 57 563 12
(2) Mit der Hilf© der in Beispiel 6 (3) und (4) angewandten Verfahrensweise wurde D(-)~ ^-/3-(Z,4-Diacetoxybenzoyl)-3-äthyl-l-ureido,,/- uC -phenylessigsäure (10,0 g) behandelt, um 6-/" D(-)-oc- {3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-äthyl-l-ureido } - oc -phenylacetamido /penicillansäure in Form eines weißen amorphen Feststoffes zu gewinnen.
TLC: " ' Rf 0>42, Träger: Silicagel 60 F354 (eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (256:1, Volumenanteile)
KBr
IR-Spektrum: NMR-Spektrum
KBr ,, V m v (cm~ ) 3700-2300, 1775, 1750-1620, 1515
ill Qa .
(DMSO-dg, 60 MHz) /(ppm) 0,8-1,3 (3H,m), 1,43 (3H,s), 1,57 (3H,s) 3,4-4,0 (2H,m), 4,23 (IH,s) , 5,3-5,8 (3H,m), 6,7-7,5 (8H,m).
(1) N-Methyl-3,4,5-triacetoxybenzarnid (4,5 g) wurde anstelle von N-Methyl-3,4-diacetoxybenzamid (15,00 g) verwendet und mit Hilfe der in Beispiel 6 (1) angewandten Verfahrensweise behandelt, um N-(3^,S-TriacetoxybenzoylJ-N-methylcarbamoylchlorid zu gewinnen« Das Produkt wurde mit D(-)-Phenylglycin (4,5 g) umgesetzt und wie in Beispiel 6 (2) behandelt, um 3,0 g D(-)-c< -/~3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)-3-methyl~lureido7-oC-phenylessigsäure in Form eines hellroten Pulvers zu gewinnen.
Rf 0,51, Träger: Silicagel 60 F254 (eine vorbeschichtete Platte)
Entwickler:
Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
Jf, gs fiäa <sof' 1^
28* 5« 80 GZ 57 563 12
IR-Spektrum: y (cm"1) 3700-2300, 1780, 1750-1570, 1510
111 3 X
NMR-Spektrum: (CDCl3, 60 MHz) cf (ppm) 2,21 (9!!,s), 3,14
(3H1S) f 5,49 (lH,d, D= 6,5 Hz), 7,1-7,5 (7H,m), 9,88 (lH.d, D= 6,5Hz).
(2) Mit Hilfe der in den Beispielen 6 (3) bis (4) angewandten Verfahrensweise wurde D(-)- o£-/" 3-(3,4,5~Triacetoxy~ benzoyl)-3~methyl-l~ureido J7- ^-phenylessigsäure (1,1 g) so behandelt, daß 0,4 g 6-/" D(-)-oC-{3-(3 ,4,5-Trihydroxybenzoyl) ~3~rnethyl-l»ureidoJ- ού-phenylacetamido J7P en icil lan säure in Form eines hellbraunen amorphen Feststoffes gewonnen wurde«
TLC: Rf 0,36, Träger: Silicagel 60 F254 (eine
vorbeschichtete Platte)
Entwickler? Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)
i/n«
IR-Spektrum: I/ (cm"*1) 3700-2200, 1770, 1740-1620, 1515
ff) QX
NMR-Spektrum: (DMSO-d6, 60 MHz) (ppm) 1,42 (311,s), 1,56
(3H,s), 3flO (3H,s), 4,20 (IH,s), 5,2-5.8 . (3H,m), 6,5 (2H.S) 7,1-7,5 (5H,s)
UV-Spektrum: (C2H5OH) max (nm) 260 (Schulter), 270 (Schulter), 285
Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelblau)
(1) Oxalylchlorid (5,3 g) wurde zu einer Lösung von 2,3™ Diacetoxybenzamid (4,0 g) in 1,2-Dichloräthan (40 ml) unter Rühren und Kühlen gegeben« Das Gemisch wurde langsam bis zu einer Rückflußternperatur erhitzt und 10 Stunden lang zur
28. 5. 80 GZ 57 563 12
Λ . - 37 -
Reaktion unter Rückfluß gekocht. Danach wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2,3-Diacetoxybenzoylisocyanat zu gewinnen, das für die anschließende Reaktion in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) gelöst wurde.
(2) Die in (1) . erhaltene Lösung v/urde wie im Beispiel 3 (2) behandelt. Man erhielt 6-/D-(-)- cC-£5-(2,3-diacetoxybenzoyl) -l-ureido} - ^-phenylacetamido^/penicillansäure.
TLC (Dünnschichtchromatographie)
Rf 0,41, träger: Silicagel-60 F2 r4 (e^ne vorbeschichtete Platte)
Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (Volumenverhältnis 25:5:1) IR (Infrarpt)'-Spektrum:
KBr 1 Vmav (cm"1) 3700 ... 2300, 1775, 1700
Ul α Λ
1620, 1530, 1490
NMR (Magnetisches Kernresonanz)
-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) </(ppm)
1,42 (3H, s) , 1,56 (3H,s) , 2,24 (3H,s), 2,27 (.3H,s), 4,22 (IH,s) , 5,3 ... 6,1 (3H, m) , 7,0 ... 8,0 (8H, m)
(3) Die in (2) erhaltene Verbindung wurde wie in Beispiel 3(3) behandelt. Man erhielt 6/*D(-)-c£_ 3_(2,3-diacetoxybenzoyl)-l-ureido ^ -' °c -phenyl acetamid ο _/penicillansäure.
TLC: Rf 0,37, Träger: Silicagel 60 F35. (eine
vorbeschichtete Platte)
28« 5. 80 GZ 57 563 12
IR-Spektrum:
Entwickler: Athylacetat-Äthanol-Essig-
säure (25s5:l, Volumenanteile)
KBr 1
(cm"1) 3700-2300, 1770, 1745-1625.
1560-1450
NMR-Spektrurn: (DMS0~d6, 60 HHz) cf(ppm) 1,41 (3H,s),l,56
(3H,s), 4,23 (IH,s), 5,3-6,0 (3H,m)( 6,6-7,7 (8H,m)e
UV-Spektrum: (C2H5OH) Sx max (nm) 254, 322 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün)
Claims (31)
1. Verfahren zur Herstellung von Penicillansäurederivaten der Formel:
CONCONH-CH - CONH <
R.
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R~ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; R-Z2 e^nG Hydroxylgruppe ist; η = 2 oder 3 ist, mindestens zwei von R32 an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, die Stellung des Substituenten R_2 zwischen der 3- bis 5-Stellung, wenn R. eine niedere Alkylgruppe ist, und zwischen der 2- bis 6-Stellung ausgewählt wird, wenn R. ein Wasserstoffatom ist, oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß die Schutzgruppen für R31. R21 und/oder Y von einem Penicillansäurederivat mit Schutzgruppen abgespalten werden, das die allgemeine Formel ''/'.
- CONH.
-N
CH3 CH3 COOY
2. Verfahren nach Punkt 1, .gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der R~* eine geschützte Hydroxylgruppe ist.
3« Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R^1 eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.
4» Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß R^1 eine Acetoxylgruppe ist.
5* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der R1 ein Wasserstoffatom ist,
6« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der R. ein Wasserstoffatom ist, R?i ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R_. eine
niedere Alkanoyloxylgruppe ist und Y ein Wasserstoffatom ist.
7# Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß es •sich bei der niederen Alkanoylgruppe für R^1 um eine
Acetoxylgruppe handelt.
Acetoxylgruppe handelt.
8. Verfahren nach Punkt I1 gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R,^ eine niedere Alkanoylgruppe ist und Y ein Wasserstoffatom ist.
9· Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der niederen Alkynoylgruppe für R31. um eine
Acetoxylgruppe handelt.
Acetoxylgruppe handelt.
10, Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
CONCONH - CH - CONH-,— /S\^· CH
'3
COOH
CH3 HO
OH
oder ihres Salzes, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel:
28β.5β 80 GZ 57 563 12
CH3CO'0
CH3CO1O
- 42 -
CONCONH - CH - CONH-
CH-
COOH
OH
mit einer Base behandelt wird«
11* Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
CONCONH Cl-U
- CONH
oder seines Salzes, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel:
CH3CO1O
CONCONH - CH - CONH
CH3CO4O
CH.
-N
CH
COOH
mit einer Base behandelt wird,
12, Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die niedere Alkanoyloxygruppe für R-,, in eine Hydroxylgruppe durch die Wirkung einer Base umgewandelt wird, die aus der als anorganische Basen Ammonium- oder Alkalimetall-
13» Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion durch die Verwendung einer Base mit einem oder mehreren Stickstoffatomen als ein Ausgangsstoff in Gegenwart einer Substanz mit der (den) alkoholischen Hydroxylgruppe(n) ausgeführt wird.
14. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Base aus einer Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre niedere Alkylamine, primäre, sekundäre Amine mit einer bis drei Hydroxy-niedere Alkylgruppe(n), alizyklischen Amine wie Piperidin und Morpholin und die Ammoniumform schwach saurer Ionenaustauscherharze umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
15. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Base in einer Menge von 1 bis 15 Mol pro Mol Penicillansäurederivat mit der Schutzgruppe verwendet wird,
16. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die die alkoholische Hydroxylgruppe(n) aufweisende Substanz aus der Alkohole wie Methanol, Äthanol, Äthylenglycol und Glycerin und primäres, sekundäres oder tertiäres Amin mit einer bis drei Hydroxy-niedere Alkylgruppe(n) wie
17, Verfahren nach Punkt 12t gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion unter Verwendung von Ammoniak als Base in einer Menge von 1,1 bis 15 Mol pro Mol Penicillansäurederivat mit der Schutzgruppe in Gegenwart von Methanol als die die alkoholische Hydroxylgruppe(n) aufweisende Substanz in einer als Lösungsmittel ausreichenden Menge durchgeführt wird»
18« Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer zwischen -30 und 40 C liegenden Temperatur 0,5 bis 20 Stunden lang durchgeführt wird«
19« Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem nicht-protonischen,'polaren oder nicht-polaren Lösungsmittel durchgeführt wird»
.20* Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel aus der Dimethylformamid, Dichlormethan und Chloroform umfassenden Gruppe ausgewählt ist«
21* Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Substanz mit einer oder mehreren alkoholischen Hydroxylgruppe(n) in einer Menge von 2 bis 10 Mol pro Mol Penicillansäurederivat mit der Schutzgruppe verwendet wird»
22. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer zwischen -30 und 40 0C liegenden Temperatur 0,5 bis 20 Stunden lang durchgeführt wird.
23. Verfahren nach Punkt 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion unter Verwendung von 0,1 bis 10 Mol Triäthylamin als Base und 0,7 bis 10 Mol Triethanolamin als die Substanz mit der (den) alkoholischen Gruppe(n) pro Mol Penicillansäurederivat mit der Schutzgruppe in Dimethylformamid als den nicht-protonischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
24. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion durch die Verwendung einer Base mit einem oder mehreren Stickstoffatomen in einem nicht-protonischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
25. Verfahren nach Punkt 24, gekennzeichnet dadurch, daß die Base aus der Ammoniak und primäre oder sekundäre niedere Alkylamine umfassenden Gruppe ausgewählt wird und es sich bei dem Lösungsmittel um Dimethylformamid handelt.
26. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion durch die Verwendung einer organischen oder anorganischen Base in einem aus der Wasser und wäßrige Gemische des mit Wasser mischbaren nicht-proto-
• nischen Lösungsmittels umfassenden Gruppe ausgewählten Lösungsmittel durchgeführt wird.
27. Verfahren nach Punkt 26, gekennzeichnet dadurch, daß die Base aus der Ammoniak, Ammonium- oder Alkalimetall-
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salze der Essigsäure, Carbonsäure und Hydrogencarbonsäure, primäre, sekundäre oder tertiäre-niedere Alkylamine und alizyklische Amine umfassenden Gruppe ausgewählt ist,
28* Verfahren nach Punkt 26, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel aus der Dioxan und Aceton umfassenden Gruppe ausgewählt ist«
28. 5. 80 GZ 57 563 12
28. 5. 80 GZ 57 563 12
Diäthylaminoäthanol, Äthanolamin und Triethanolamin umfassenden Gruppe ausgewählt ist«
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salze der Kohlensäure, Essigsäure oder Phosphorsäure, der Ammoniumform schwach saurer Ionenaustauscherharze und Ammoniak, und als organische Basen primäre, sekundäre oder tertiäre niedere Alkylamine, primäres, sekundäres oder tertiäres Amin mit ein bis drei Hydroxy-niederen Alkylgruppe(n) und alizyklische Amine wie Piperidin und Morpholin umfassenden Gruppe ausgev/ählt ist.
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aufweist, worin R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und η = 2 oder 3 ist; R„. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist; R.,,. eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist; die Stellung von R-,. der für R,2 definierten entspricht; Y ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, und mindestens eines von R51 , R-,. und Y eine Schutzgruppe darstellt oder geschützt ist«
29« Verfahren nach einem der Punkte 12 bis 28, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der R?1 eine niedere Alkanoyloxylgruppe ist und die niedere Alkanoyloxylgruppe mit Hilfe eines in den Punkten 13 bis 27 definierten Verfahrens in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird,
30. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der Rp. eine Benzyloxylgruppe ist und die Benzyloxylgruppe durch katalytische Reduktion mit Pallar dium-Kohlenstoff in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird,
31. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Penicillansäurederivat um eine Verbindung handelt, in der Y eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist und die Schutzgruppe durch die Verwendung von Wasser einem Alkohol oder einer Säure in ein Wasserstoff atom umgewandelt wird«
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6216478A JPS54154782A (en) | 1978-05-26 | 1978-05-26 | Penicillin derivative and its salt |
| JP7036578A JPS54163590A (en) | 1978-06-13 | 1978-06-13 | Penicilunic acid derivative and salt thereof |
| JP9730978A JPS5524135A (en) | 1978-08-11 | 1978-08-11 | Penicillin derivative and its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD152130A5 true DD152130A5 (de) | 1981-11-18 |
Family
ID=27297756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD79222851A DD152130A5 (de) | 1978-05-26 | 1979-01-25 | Verfahren zur herstellung von penicillansaeurederivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD152130A5 (de) |
| SE (1) | SE7904575L (de) |
-
1979
- 1979-01-25 DD DD79222851A patent/DD152130A5/de unknown
- 1979-05-25 SE SE7904575A patent/SE7904575L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7904575L (sv) | 1979-11-27 |
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