DE2553914A1

DE2553914A1 - 7-acylamino-7-methoxy-3-formyl-2(oder 3)cephem-4-carbonsaeuren und -ester

Info

Publication number: DE2553914A1
Application number: DE19752553914
Authority: DE
Inventors: Douglas Overbaugh Spry
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-12-04
Filing date: 1975-12-01
Publication date: 1976-06-10
Also published as: DE2553912A1; JPS5176288A; IE41864B1; BE836294A; IL48284A; FR2293207B1; IL48429A0; JPS5191285A; IL48284A0; BE836295A; FR2293207A1; IE41864L; JPS6133838B2; NL7514000A; FR2293206B1; CA1041480A; GB1525739A; US4001226A; CH623825A5; NL7514113A

Description

25539H

L£iüi

Χ-4192Α

Eli Lilly and Company, Indianapolis/ Indiana, V. St. A.

7-Acylamino-?-methoxy-3-formy1-2 (oder 3)cephem-4-carbon-

säuren und -ester

Die Erfindung betrifft neue 7-Acylamino-7-methoxy-3-formyl-2-(oder 3) cepheiu-4-carbonsäuren und -ester, die wertvolle Antibiotica sowie Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica sind.

Es wurden bereits zahlreiche Antibiotica der Cephalosporinklasse beschrieben, die in Stellung 3 eine Reihe von Substituenten aufweisen. Beispiele für am Kohlenstoff in Stellung 3 befindliche Substituenten sind Hydroxymethyl, Alkylthiomethyl, Heteroarylthiomethyl, Methoxymethyl, Brommethyl oder Carboxy. Verbindungen mit einem 3-Formylsubstituenten sind aus
US-PS 3 351 596 bekannt. 7-Methoxycephalosporine mit einem
3-Formylsubstituenten wurden bisher jedoch nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Verbindungen aus der Klasse der Cephalosporine, bei denen eine Formylgruppe direkt an das in Stellung 3 befindliche Kohlenstoffatom des Dihydrothiazinrings eines 7-Acylamino-7-methoxycephalosporins gebunden ist.

H U a 8 '2 4 / UJ 3

3 2

Die erfindungsgemäßen neuen /\ -oder /\--Cephemcephalosporine haben die Formel I

I ,

>R

R für Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe steht und

.. Wasserstoff oder Acyl der Formel

R¹-C-

bedeutet, worin der Substituent R'

(a) C₁-C₇-AIlCyI, C₃-C₇-Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl oder 4-geschütztes Amino-4-geschütztes Carboxybutyl,

(b) C₁-Cg-AIkOXy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder 4-Methoxybenzyloxy,

(c) den Rest -R", bei dem R" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder ein- bis dreifach substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Cj-C.-Alkyl, C. -C.-Alkoxy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder geschütztes Aminomethyl sind,

7 R S 3 9 H

(d) Arylalkyl der Formel

R"-

worin R" obige Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für O oder 1 steht,

(e) substituiertes Arylalkyl der Formel

H
R¹ "-C-

worin R¹" für den oben angegebenen Substituenten R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, W Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Carboxy oder geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino bedeutet, oder

(f) Heteroarylmethyl der Formel

R¹ " ¹CH₂- ,

worin R¹¹¹' für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl steht,

bedeutet,

oder sind/falls der Substitüent R für Wasserstoff steht, pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze dieser Säuren.

Die erfindungsgemäßen 7-Acylamino-7-iaethoxy-3-formy 1-2 (oder 3)-cephem-4-carbonsäuren und -ester der eingangs genannten Formel I lassen sich herstellen, indem man ein 3-Hydroxymethy!cephalosporin der Formel II

(i U ¹J 8 2 i / ι η 3 S
ORIGINAL INSPECTED

? 5 5 39 H

C 3

i J, li___ru _m it

00R

worin die Substituenten R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxydiermittel umsetzt.

Die bei obiger Formel I angegebenen allgemeinen Definitionen der Substituenten haben folgende Bedeutungen:

Unter der Angabe C₁-C₇-AIlCyI werden beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, Pentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl oder n-Heptyl verstanden.

Die Angabe C-,-C₇-Alkenyl bezieht sich auf ungesättigte Kohlenwasserstoffketten, wie Propenyl (Allyl), Butenyl, Pentenyl, Hexenyl oder Heptenyl.

Unter Halogenmethyl versteht man beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl oder Jodmethyl.

Die Angabe C.-C,--Alkoxy bezieht sich beispielsweise auf Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, Cyclohexyloxy, 2-Methylbutoxy oder n-Bütoxy.

Steht der Substituent R" bei obiger Definition für substituiertes Phenyl, dann kann es sich dabei im einzelnen um folgende Reste handeln: Ein mono- oder disubstituiertes HaIogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, ein Mono- oder Dihydroxyphenyl, wie

r> U9 87W103S ORIGINAL iNSPECTED

75339U

4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl oder 2,4-D!hydroxyphenyl, ein Mononitrophenyl, wie 3- oder 4-Nitrophenyl, ein Cyanophenyl , wie 4-Cyanophenyl, ein mono- oder disubstituiertes Niederalkylphenyl, wie 4-Methy!phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Isopropy!phenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, oder einen mono- oder disubstituierten Niederalkylphenyläther, wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl oder 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl. Der Substituent R" kann ferner für disubstituiertes Phenyl stehen, bei dem die Substituenten verschieden sind, wie 3-Methy1-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-nitrophenyl oder 2-Hydroxy-4-chlorphenyl.

Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich nach obiger Definition auf eine Aminogruppe, die mit einer üblichen Aminoschutzgruppe substituiert ist, v/ie tert.-Butoxycarbonyl (tert.-BOC) , Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyi, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, dem mit Methylacetoacetat gebildeten 1-Carbomethoxy-2-propenyl oder Trimethylsilyl. Die Art solcher Aminoschutzgruppen ist nicht kritisch, sofern die geschützte Aminofunktionalität unter den angewandten Reaktionsbedingungen stabil ist.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxygruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzhydryloxy, Trityloxy, p-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyl.

Unter geschütztem Carboxy wird eine Carboxygruppe verstanden, die durch eine zur Blockierung oder zum Schutz der Carboxyfunktionalität üblicherweise verwendete Esterschutzgruppe für die Carbonsäure geschützt ist, während Reaktionen durchgeführt werden, die an anderen funktionellen Stellen der Verbindung

G U 9824/1035

2 5 5 39 H

angreifen. Solche geschützte Carboxygruppen lassen sich durch hydrolytische oder hydrogenolytische Verfahren leicht wieder unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele für Carbonsäureschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diraethylallyl, C₃-C₆-Alkanoyloxymethyl, ß-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, p-Halogenphenacyl oder 2,2,2-Trichloräthyl. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der damit gebildete Ester unter den angewandten Reaktionsbedingungen stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl, DimethyIaIIyI oder tert.-Butyl.

Bei den oben stehenden Definitionen sind die Hydroxy-, Amino- oder Carboxyschutzgruppen nicht erschöpfend beschrieben. Die Funktion solcher Gruppen besteht in einem Schutz der reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte und einer anschließenden Abspaltung dieser Schutzgruppen ohne Beeinträchtigungen des restlichen Moleküls. Dem Fachmann ist eine Reihe solcher Schutzgruppen bekannt. Andere derartige Gruppen, die sich genau so gut bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und dem vorliegenden Verfahren einsetzen lassen, sind in J. F. W. McQmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, beschrieben. In den vorliegend verwendeten Schutzgruppen wird daher nichts Neues oder Erfinderisches gesehen.

Il

Beispiele für Acylgruppen der Formel R¹-C- sind unter anderem Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Heptanoyl, 2-Pentenoyl, Acryloyl, 5-Aminoadipoyl, Chloracetyl oder Bromacetyl.

Il

Beispiele für Acylgruppen der Formel R"-C- sind Benzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 4-Cyanobenzoyl, 3-Brombenzoyl, 3-Aminobenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl.

603824/1Ö3S

- *>- 25539H

Il

Beispiele für die Acylreste der Formel R'-C- , falls R¹ einen Rest der Formel R"-(Y)_1n-CH₂- bedeutet und m für 0 steht, sind Cyclohexa-1,4-dien-1-acetyl, Pheny!acetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 3-Hydroxypheny!acetyl, 3-Cyanophenylacetyl, 4-Hydroxy-3-methylphenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 4-Äthoxyphenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl oder 3,4-Dimethoxyphenylacetyl. Steht in obiger Formel m für 1 und ist darin Y Sauerstoff, dann sind Beispiele für solche Acylgruppen Phenoxyacetyl, 3-Hydroxyphenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, 3,4-Dichlorphenoxyacetyl, 2-Chlorphenoxyacetyl, 4-Methoxyphenoxyacetyl, 2-Äthoxyphenoxyacetyl, 3,4-Dimethylphenoxyacetyl, 4-Isopropylphenoxyacetyl, 3-Cyanophenoxyacetyl oder 3-Nitrophenoxyacetyl. Steht in obiger Formel m für 1 und ist Y darin Schwefel, dann sind typische Phenylthioacetylgruppen beispielsweise Phenylthioacetyl, 2,5-Dichlorphenylthioacetyl, 3-Chlor-4-fluorphenylthioacetyl, 4-Cyanophenylthioacetyl oder 3-Bromphenylthioacetyl.

Beispiele für Acylgruppen, bei denen der Substituent R¹ für substituiertes Arylalkyl der Formel

H
R¹ "-C-

steht, sind die hydroxysubstituierten Arylalkylreste, wie die 2-Hydroxy-2-phenylacetylreste der Formel

* * OH

oder die 2—Formyloxy-2-phenylacetylreste der Formel

OCHO

CU ¹J 8 2W1Q35

25 539H i

und einzelne solche Acylreste sind.2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl) · acetyl, 2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-Formyloxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-Hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetyl, 2-Formyloxy-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-Formyloxy-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)acetyl öder 2-Hydroxy-2-(3-chlorphenyl)acetyl.

Steht der Substituent R* für eine durch Carboxy- oder durch Alkoxycarbonyl substituierte Arylalkylgruppe, dann sind Beispiele typischer solcher Acylreste 2-Carboxy-2-phenylacetyl, 2-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylacetyl, 2-Benzyloxycarbonyl-2-(4-chlorphenyl)acetyl, 2-Carboxy-2-(4-methoxyphenyl)acetyl oder 2-Carboxy-2-(3-nitrophenyl)acetyl.

Bedeutet der Substituent R' ein aminosubstituiertes Arylalkyl oder ein Derivat hiervon, dann sind Beispiele für Acylreste dieser Art 2-Amino-2-pheny!acetyl, 2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-i-yl)acetyl, 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetyl oder 2-Araino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl.

Il

Typische Acylreste der Formel R¹-C-, bei der der Substituent R' für Heteroary!methyl der Formel R¹" '-CH₃- steht, sind beispielsweise 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 2-Thiazoly!acetyl der Formel

ΓΊ

-CH -C- 2

1-Tetrazoly!acetyl der Formel

V/

Γ. U y H 2 U I 1 0 3 5

7 5-3914

oder 5-Tetrazolylacetyl der Formel

O Il -CH -C-

Die 7-Acylamino-7-methoxy-3-formy!cephalosporine können nach Verfahren hergestellt v/erden, v/ie sie zur Herstellung von 7-Acylamino-3-formylcephalosporinen bekannt sind. Die Herstellung der 3-Formylcepherae erfolgt im allgemeinen durch Oxydation der entsprechenden 3-Hydroxymethylcephemderivate mit Mangandioxid oder Chromtrioxid, insbesondere und vorzugsweise mit Chromtrioxid in Schwefelsäure-Wasser, und dieses Reaktionsgemisch bezeichnet man normalerweise als Jones- Reagens. Ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäureestern ist in Journal of Medicinal Chemistry 10, 967 (1967) beschrieben. Hiernach werden die entsprechenden 7-Acylamino-3-hydroxymethy1-3-cephem-4-carbonsäuren zuerst in bekannter Weise verestert, worauf man die erhaltenen Ester mit Mangandioxid oder Jones-Reagens in der oben angegebenen Weise zu 3-Formy!derivaten oxydiert.

Wahlweise lassen sich die 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-2-cephern~ 4-carbonsäuren unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon nach den Angaben der US-PS 3 682 903 auch direkt in die entsprechenden 3-Formylderivate oxydieren und anschließend verestern.

Die 7-Amino-7-raethoxy-3-formy 1-2 (oder 3) -cephem-4-carbonsäuren und -ester können durch direkte Oxydation aus den entsprechenden 7-Amino-7-methoxy-3-hydroxymethy!verbindungen hergestellt werden.

- JpO -

Wahlweise kann man die 7-Amino-7-methoxy—3-formyl-2(oder 3)-cephem-4-carbonsäuren und -ester der Formel I auch aus den entsprechenden 7-Acy!aminoverbindungen durch übliche Spaltung mit Phorphorpentachlorid oder aus den entsprechenden 7-Alkyl-(oder Arylalkyl)oxycarbony!aminoverbindungen durch Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse herstellen.

Die. auf diese Weise erhaltenen 7-Aminoderivate können zur Bildung der bevorzugten 7-Acylaminoseitenketten in bekannter Weise reacyliert werden. Beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann man daher von Ausgangsmaterialien ausgehen, die über Seitenketten verfügen, die für das Herstellungsverfahren (aufgrund ihrer günstigen Verfügbarkeit oder Stabilität gegenüber den angewandten Reaktionsbedingungen) besonders geeignet sind, und diese Seitenketten dann durch andere 7-Acylaminoseitenketten ersetzen.

Die Umwandlung der Cephem-4-carbonsäureester in die entsprechenden Cephem-3-carbonsäureester erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wobei die jeweils hierzu angewandte Methode von der jeweils vorhandenen Esterschutzgruppe abhängt. Die bevorzugten Carbonsäureesterschutzgruppen sind obigen Beispielen zufolge tert.-Butyl, Benzhydryl, Dimethylallyl oder 4-Methoxybenzyl. Diese Gruppen lassen sich durch Behandeln mit Säure, wie Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, normalerweise in Gegenwart eines Carboniumionenstabilisators, wie Anisol, leicht abspalten. Diese Arbeitsweise läßt sich genau so gut auch zur Abspaltung ähnlicher Schutzgruppen einsetzen, die eventuell an anderen Stellen der Cephemverbindungen vorhanden sind. Eine mit einer tert.-Butoxycarbonylgruppe oder einer 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminfunktion kann daher deblockiert v/erden, indem man die geschützte Verbindung in einem Gemisch aus gleichen Volumina Anisol und Trifluoressigsäure bei 0 ⁰C löst. Unter ähnlichen Bedingungen erfolgt die Umwandlung von Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-phenylacetamido)-3-formy1-3-cephem-4-carboxylat in 7-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure.

6U9824/103S

? 5 5 3 9 H

Die freien Säuren der Formel I bilden mit einer Reihe anorganischer oder organischer Basen Carboxylatsalze. Pharmazeutisch unbedenkliche Carboxylate entstehen durch Umsetzen der freien Säuren mit Basen/ wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Kalium-2-äthylhexanoat_f Calciumcarbonat, Äthylamin oder 2-Hydroxyäthylamin. Bevorzugte Carboxylate sind die Alkalisalze. Eine bevorzugte Base zur Bildung des Kaliumsalzes ist Kalium-2-äthylhexanoat. Die Carboxylate lassen sich durch Ansäuern wieder in die freien Säuren überführen. Die freien Säuren und ihre Carboxylate sind als erfindungsgemäß einander äquivalent anzusehen.

Beispiele für erfindungsgeraäße 7-Methoxy-3-formy!verbindungen der Formel I sind folgende:

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-formy1-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-T-acetamido-T-methoxy-S-formyl^-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-T-phenylacetamido-V-methoxy-S-formyl-2-cephem-4—carboxylat,

Benzhydryl^-phenoxyacetamido-?-methoxy-3-formy 1-2-cephem-4-carboxylat,

2'-Jodäthyl-7-(2-furylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(5-amino-5-tert.-butoxycarbonylvaleramido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat_/

4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat,

8 U ¹J M 2 U f 1 [) 3 b

? 5 5 3 9 H

Benzhydryl-7- {4-chlorphenoxyacetamido) -7-methoxy-3-f ormyl-2-cephem-4-carboxylat,

4'-Nitrobenzyl^-phenylacetamido^-methoxy-S-f ormyl-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(5-tert.-butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxycarbonylvaleramido)-7-me thoxy-3-f ormy l^-cephenr^-carboxy lat,

Benzhydryl-7-(3-thienylacetamido) ^-methoxy-S-formyl^- cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephera-4-carboxylat,

4-Methoxybenzyl-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydry 1-7-amino-7-me thoxy-3-f ormy 1-2-cephern-4-carboxy lat,

4' -Methoxybenzyl^-benzamido^-methoxy^-f ormyl-2-cephem-4-carboxylat,

2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-7-methoxy-3-formy1-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-chloracetamido-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7- (4-nitrobenzyloxycarbonylami.no) -7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-(1-tetrazolylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-phenylacetamido)· 7-methoxy-3-formyl-2-cephem-4-carboxylat.

BU "J a 7 I / 1 U 3 B

sowie die entsprechenden 3-Cephemverbindungen und die entsprechenden Carbonsäuren.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 7-Acylamino-7-methoxy-3-hydroxymethylcephalosporine können nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden 3-Acetoxymethy!verbindungen hergestellt werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

A. 7-(2-Thienylacetamido)-T-methoxy-S-acetoxymethyl-^-cephem-

4-carbonsäure

Eine gekühlte (0 ⁰C) Lösung von 7,75 g 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure /hergsteilt aus Cephalothin nach den Angaben in J. Amer. Chem. Soc. 95, 24Ο3 (1973J_/ in 46 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren mit 5,02 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktiosngemisch wird 2 Stunden unter Kühlen gerührt, worauf man das Gemisch im Vakuum praktisch zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, worauf man die erhaltene Lösung dreimal mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit Äthylacetat überschichtet und mit kalter 1 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen dieser Schicht im Vakuum zur Trockne erhält man 5,29 g (68,2 %) der Titelverbindung in Form eines braunen Schaums. Durch Dünnschichtchromatographie des unter Verwendung von Diazomethan hergestellten Methylesterderivats erhält man einen einzigen Fleck. Zu Zwecken der Identifizierung führt man ferner eine geringe Menge der entstandenen Säure unter Verwen-

H U ¹J 8 2 4 / TO 3 S ORIGINAL INSPECTED

2 5 5 3 9 H-

dung von Diphenyldiazomethan in den entsprechenden Benzhydrylester über. Durch Chromatographie über einer kleinen Silicagelsäule erhält man reines Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-T-methoxy-S-acetoxymethyl-^-cepheiri-'i-carboxylat: IR (CHCl-.) 1780 cm"¹ (ß-Lactam); NMR (CDCl₃) S 1,92 (s, 3, OAc), 3,42 (s, 3, OCH₃), 3,85 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,55 (s, 2, -CH₂OAc), 5,01 (m, 1, C₄-H), 5,35 (s, 1, C₅-H) und 6,35 (m, 6, C₀H).

B. Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)^-

2-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,34 g 7-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Aceton und 40 ml Wasser wird mit 6,3 ml 1 η Natriumhydroxid versetzt. Die erhaltene braune Lösung wird 15 Stunden bei 45 ⁰C gerührt /J. Chem. Soc. 1142 (1966j_/. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit kalter 1 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 1,06 g (87,5 Prozent) 7-(2-Thienylacetamido) -7-methoxy-3-hydroxymethyl-2-cephem-4-carbonsäure in Form eines braunen Schaums. Die rohe Säure wird in 200 ml Aceton gelöst und mit 1,15 Äquivalent Chromsäure oxydiert. Das Oxydationsgemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser 5 Minuten dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

2 5 5 3 9 H

und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man 637 mg 7-(2-Thienylacetamido)-V-methoxy-S-formyl-^-cephem-4-carbonsäure in Form eines Schaums erhält. Die erhaltene Säure wird anschließend in 3 ml Aceton und 100 ml Äthylacetat gelöst und mit überschüssigem Diphenyldiazomethan umgesetzt. Das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlen läßt. Durch Chromatographieren über 10,0 g Silicagel unter Verwendung eines Toluol-Äthylacetat-Gradienten erhält man 0,509 g (33,8 %) eines weißen Schaums, dessen NMR-Spektrum zeigt, daß es sich dabei um ein Gemisch aus dem Benzhydrylester des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Acetoxymethyl-2-cephems und der Titelverbindung Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-formyl-2-cephem—4-carboxylat handelt: NMR (CDCl₃) (5"3,4O (s, 3, OCH₃), 3,84 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,60 (s, 2), 4,88 (C₂-H) und 9,20 (s, 1, -CHO).

Claims

-.-ve- 25539U

1b

Patentansprüche

7-Acylamino-7-methoxy-3-formyl-2(oder 3)cephem-4-carbonsäure und -ester der Formel

H (
I ( ^Ν\ A ι N-. CX)OR ο'

—Ciio

R für Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe steht und

R₁ Wasserstoff oder Acyl der Formel

Il

R'-C-

bedeutet, worin der Substituent R¹

(a) C₁-C₇-AIlCyI, C^-C^-Alkenyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, 4-Amino-4-carboxybutyl oder 4-geschütztes Amino-4-geschütztes Carboxybutyl,

(b) C.-Cg-Alkoxy, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder 4-Methoxybenzyloxy,

(c) den Rest -R", bei dem R" 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder ein- bis dreifach substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten Hydroxy, Nitro, Cyano, Tr if luormethyl, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOXy, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl oder geschütztes Aminomethyl sind,

(3 u a 0 7 u 11 η 3 5

(d) Arylalkyl der Formel

R»-(Y)_m-CH₂- ,

worin R" obige Bedeutung hat, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für 0 oder 1 steht,

(e) substituiertes Arylalkyl der Formel

H R¹ "-C- ,

worin R¹'' für den oben angegebenen Substituenten R¹', 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, W Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Carboxy oder geschütztes Carboxy, Amino oder geschütztes Amino bedeutet, oder

(f) Heteroarylmethyl der Formel

R¹¹¹¹CH₂-

worin R'¹¹¹ für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl steht,

bedeutet,

und, falls der Substituent R für Wasserstoff steht, die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze dieser Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für Wasserstoff, Benzyl, C₂-Cg-Alkanoyloxymethyl, ß-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Phenacyl, p-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl,

ÜLiö-7 L f 1 0 3 S ORIGINAL INSPECTED

2 5 5 3 9 H

Diphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl, Dimethylallyl oder tert.-Butyl steht, oder daß es sich dabei um ein pharmazeutisch unbedenkliches nichttoxisches Salz der jeweiligen freien Säure handelt, falls,R Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Doppelbindung in Stellung /\? befindet.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Doppelbindung in Stellung A, befindet.
5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennz eichnet, daß der Substituent R₁ ein Acylrest der Formel

Il

R¹-C-
6. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R' ein Arylalkylreät der Formel R"-(Y)-CH₉- ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennz eichnet, daß der Substituent R¹ ein substituierter Arylalkylrest der Formel

H
R¹¹¹C-

W
ist.

2 5 5 λ 9 H
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R¹'' Phenyl bedeutet und W für Hydroxy oder Formyloxy steht.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R¹ ein Heteroarylmethylrest der Formel R¹'·'-CH₂- ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R¹ für Thienylmethyl steht.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁ Wasserstoff bedeutet.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für Wasserstoff steht.
13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) ^-methoxy-S-formyl^-cephem^-carboxylat handelt.
14. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-7-methoxy-3-formyl-2(oder3)cephem-4-carbonsäuren und -estern der in Anspruch 1 genannten Formel I, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein 3-Hydroxymethy!cephalosporin

U Uati λ Ul Λ Q 3 5 ORIGINAL INSPECTED

25539H

der Formel

N. >-CH OH

II

worin die Substituenten R und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chromtrioxid in Schwefelsäure/Wasser, Chromsäure, Mangandioxid oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon verwendet.

6US824/1Ö35