CN1025620C - 1-碳代(去硫杂)头孢菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种游离基法,用2-取代甲基头孢菌素1,1-二氧化物制备1-碳代(1-去硫杂)头孢菌素抗菌素,其中2-亚甲基的取代基是游离基前体基团,如苯基或烷硒基。在40℃至150℃下,将后者的二氧化物与游离基前体(如氢化三烷基锡或光化放射物)反应,得1-碳代-3-头孢菌素和1-碳代-2-头孢菌素产物。本发明还提供了作为本发明的中间体而形成的游离基化合物。
Description
本发明涉及1-碳代(去硫杂)头孢菌素抗菌素化合物的制备方法,尤其涉及将头孢菌素1,1-二氧化物转化为1-碳代(去硫杂)头孢菌素的游离基方法。
业已由全合成法获得1-碳代(去硫杂)头孢菌素。如Christensen等人的美国专利No.4,226,866介绍了3-取代甲基1-碳代头孢菌素的制备方法,而Evans等人的美国专利No.4,665,171介绍了不对称全合成方法。人们对1-噁(去硫杂)头孢菌素和头孢菌素本身已进行了广泛研究,并开发了大量这类具治疗价值的抗菌素。在同样试验中,1-碳代(去硫杂)头孢菌素则不容易得到。因此,需努力探索1-碳代头孢菌素的制备方法,尤其适于大规模生产的方法。
本发明提供一种通过游离基中间体而将2-取代甲基头孢菌素1,1-二氧化物直接转化为1-碳代(去硫杂)头孢菌素的方法。基中取代基是游离基前体(如苯基硒基)的2-取代甲基头孢菌素与游离基引发剂(如氢化三烷基锡、氢化三芳基锡、三烷基或三芳基氢化锗)反应,得1-碳代(去硫杂)-3-头孢菌素-4-羧酸或其酯。
1-碳代(去硫杂)-3-头孢菌素产物可以转化为所要求的1-碳代-3-头孢菌素抗菌素,或在一定条件下,从该方法直接得到所要求的抗菌素。
根据本发明方法,在惰性溶剂中,将式1表示的2-取代甲基头孢菌素1,1-二氧化物与游离基引发剂反应,形成由式2表示的1-碳代(去硫杂)头孢菌素或头孢菌素酯。所述式如下:
式中
Z是由下式表示的二价基团:
R是氨基,酰氨基,被保护氨基或C1-4烷基磺酰氨基;
R1是氢或C1-4烷氧基;Y是游离基前体基团;
R2是氢,C1-6烷基,C2-6链烯基,卤素,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,三(C1-4烷基)-甲硅烷氧基,C2-6烷酰氧基,C1-4烷基磺酰氧基,三氟甲磺酰氧基,或由式-CH2R′2表示的取代甲基,其中R′2是羟基,C1-6烷氧基,C1-6烷酰氧基,苯甲酰氧基,C1-6烷硫基,苄硫基,苄氧基,杂环硫基,其中杂环是含1至4个环氮原子和/或氧或硫环原子的5-或6-元杂环,且其中杂环通过碳原子键合到硫基;
R3是氢,或C1-3烷基;及
A是被护羧基,
所述式2如下:
式中R、R1、R3、A和Z的定义同上。
可在温度约45℃至150℃、最好约60℃至90℃下实施本发明的游基基法。该方法最好在惰性溶剂中实施。惰性溶剂可以是普通有机溶剂或此类溶剂的混合物,例如,醚,醇,腈,酮,酰胺和酯之类的溶剂,均可用于本方法。头孢菌素砜1至少可部分溶解于这类溶剂。可采用的溶剂实例是二丙醚,二丁醚,二甘醇二甲醚,而噁烷,乙醇,丙醇,丁醇,乙二醇,乙腈,丁腈,苄腈,二乙酮,甲基异丁酮,环己烷酮,二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,六甲基磷酰胺,乙酸乙酯,丙酸甲酯,丁酸乙酯和苯甲酸甲酯。本方法可免除已知游离基清除剂或捕集剂(如硝基苯)之类的溶剂。
本文将头孢菌素砜1的基团Y称作“游离基前体基团”。在游离基化学中,这类基团被认为具有如下性质,即:在产生游离基的条件下,经相互作用,很容易形成游离基。在本发明范围内,基团Y是能提供式A游离基的任何基团,式A如下:
许多此类基团是已知的,具体实例为硒化物R4Se-或硫化物R4S-,式中R4是C1-6烷基,C3-8环烷基,C2-6链烯基,C2-6链炔基,苯基,萘基,嘧啶基,四唑基,吡啶基,苯并噻吩基或苯并呋喃基;羧基;硫代碳酸盐,ArOC(S)O,ArS,C(S)O,式中Ar是苯基或萘基;或杂环硫酮酯,如(N-吡啶基-2-硫酮)一氧羰基和(N-嘧啶基-2-硫酮)氧羰基。Y还可是钴1萨罗汾,如用钴离子和二苄叉亚乙基二胺通过配位共价键合(其中钴键合到2-亚甲基1)形成的一类。用CoI萨罗汾和射线(如UV射线)产生游离基A。本发明的最佳游离基前体基团是硒化物R4Se,尤其是芳基硒化物,如其中Y是C6H5Se-的苯基硒化物。
用于本发明的游离基引发剂可以是紫外线照射产生的放射物,如由汞汽灯产生的放射物;过氧化物,如过氧化二苯甲酰,氢化有机锡,如氢化三(C1-4烷基)锡,氢化三芳基锡(Ar)3SnH,其中Ar是苯基,C1-4烷基苯基,氯苯基,氢化三芳烷基锡,如氢化三苄基锡和取代氢化三苄基锡,如氢化三-(4-甲基苄基)锡,以及类似的氢化有机锡;三烷基氢化锗,如三乙基氢化锗,或三芳基氢化锗,如三苯基氢化锗。本发明最佳游离基起始剂是氢化有机锡,尤其是氢化三烷基锡。这些最佳锡氢化物的实例是:氢化三甲基锡,氢化三乙基锡和氢化三正丁基锡。氢化有基锡可与诸如偶氮化合物的其它游离基引发剂(例如2-2′-偶氮双异丁腈)一起使用,以加快本方法的引发。
加热下,过氧化物引发剂可引发游离基法,而射线会直接引发该过程。
本发明方法发生得很迅速,将头孢菌素(呈砜形)转化为相应的1-碳代(去硫杂)头孢菌素。下述反应图解说明本方法中游离基反应的全过程:
如上所述,关键游离基B是通过A分子内转移失去SO2形成的。游离基B崩解成游离基C后,用氢原子终止该过程。通过用于该过程的氢化物或来自其它源(如溶剂)可提供该终止氢。
按常规方法从反应混合物回收该过程中得到的产物2,并与副产物分离,通过层析纯化。当起始原料1是3-头孢菌素(Z=-R2)时,)时1-碳代-3-头孢菌素产物2伴有某种异构1-碳代-2-头孢菌素(Z=-R2)。该异构体与叔胺(如三乙胺)反应,可容易地异构成所要求的3-头孢菌素。在采用有机锡氢化物的过程中,经常观察到的副产物是2-甲基-3-头孢菌素砜酯。该副产物显然是通过2-电子还原而不是游离基过程形成的。
本发明还提供一种由上述式A和B表示的游离基。这些游离基化合物是瞬时中间产物,不仅通过如上图解反应所得到的该产品,而且由游离基捕集试验均可证明瞬时中间产物的存在。例如,当化合物1在上述反应条件下反应时,产生游离基A,除了将10%硝基苯加到该反应混合物之外,捕集基A,通过2-电子法形成的还原产品代替由游离基法生成的所述产物。通过物理方法也可证明这些游离基的存在。
当R是酰氨基,尤其是苯乙酰氨基和苯氧基乙酰氨基,R3是氢,A是叔丁基,烯丙基或苄基时,本发明最佳游离基化合物由式A和B表示。这两种最佳游离基的例子是:
起始材料1可为式1定义的7-酰氨基取代头孢菌素砜。此类基团的实例包括:羧酸,尤其是存在于头孢菌素7位和青霉素抗菌素6位的酰基,特别是,酰氨基R4CONH的酰基R4CO-是C1-3烷酰基,由卤素,氰基或羟基取代的取代C2-5烷酰基;由下式表示的芳基乙酰基或杂芳基乙酰基:
式中Ra是噻吩基,苯并噻吩基,呋喃基,苯并呋喃基,噻唑基,噁唑基,异噁唑基,异噻唑基,吡啶基,噻二唑基,噁二唑基,吡啶基,或由C1-4烷基,氨基,被护氨基或羟基取代的杂环基;环己二烯基、萘基、苯基或由下式表示的取代苯基:
式中a和a′各为氢,卤素,羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,氨基,氨甲基,甲磺酰氨基,羟基甲基,三氟甲基,羧基,被护羧基,羧甲基或被护羧甲基,Q是氢,羟基,C1-4烷酰氧基,羧基,被护羧基,磺基(-SO3H),氨基,被护氨基,或由下式表示的取代氨基:
式中R′是呋喃基,噻吩基,苯基,卤素,卤代苯基,甲苯基,苯乙烯基,卤代苯乙烯基,甲基苯乙烯基或由下式表示的基团:
式中R11是氢,C1-4烷基,苄基,C2-5烷酰基或C1-3烷基磺酰基;当X和Y分离时,为氢或C1-4烷基,当X和Y结合在一起时,形成由下式表示的5-或6-元环:
式中R″的定义同上,q是2或3;或者
Q是下式表示的取代氨基:
或Q为下式表示的苯甲酰氨基:
式中b′是整数1-3;
或R4CO是下式表示的酰基:
式中a和a′的定义同上,Z是O或s,n是0或1;或由下式表示的肟基取代的酰基:
式中R0的定义同上,R……是氢,C1-4烷基,或由下式表示的羧基取代烷基或环烷基:
式中m是0-3,当c和d分离时,它们各自为氢或C1-3烷基,当它们与碳原子结合在一起时,键合形成3至6元碳环,其中R……是氢,C1-4烷基或保护羧基的成酯基团。
当R是酰氨基时,如上定义的酰基实例是:乙酰基,丙酰基,氰乙酰基,溴乙酰基,苯乙酰基,苯氧乙酰基,苯硫代乙酰基,苯甲酰基,噻吩乙酰基,呋喃乙酰基,苯并噻吩乙酰基,苯并呋喃乙酰基,苯基甘氨酰,扁桃酰,苯基丙二酰,α-磺苯基乙酰基,α-(4-羟基苯甲酰氨基)苯乙酰,α-(4-乙基吡嗪-2,3-二酮-1-基羰基氨基)-α-苯乙酰基,4-氯-苯硫代乙酰基,4-羟苯基甘氨酰,2,6-二甲氧基-苯甲酰基,3-氯-4-羟苯基甘氨酰,2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基,和2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亚氨基乙酰基。
本发明的最佳酰基是苯乙酰基和苯氧乙酰基。
由R表示的被护氨基是通常用来暂时保护氨基的常规保护基,在化合物制备中,为防止因未被保护的氨基所引起的不需要的副反应产生,常常采用此类基团,例如,当氨基在同一分子的不同部位直接与酰化反应或酯化试剂对抗时,则被保护。这类常规保护基的实例是:芳基,芳烷基,烷基,环
烷基或双环-氧羧基:
式中R5是芳基,如苯基,4-甲基苯基,或萘基;芳烷基,如苄基或4-甲氧苄基;烷基,如C1-4烷基,例如甲基,乙基或叔丁基;环烷基,如环丙基,环戊基,环己基;双环烷基,如金刚烷基或双环庚烯基等,氨基保护基还可以是游离氨基和β-酮酯或β-二酮(如乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰丙酮或苯甲酰丙酮等)形成的烯胺。可由R表示的其它常规保护剂包括:三苯基甲氨基,二苯基甲氨基,“OX”基团(其中R是4,5-二苯基-4-噁唑啉-2-酮-1-基)或卤代乙酰基(如氯乙酰基或二氯乙酰基)。
式1中由A表示的羧基保护基是常规保护基,通常用于β-内酰胺,使酸性羧基暂时保护,以免与分子其它部位实施的所需反应相对抗。此类保护剂的实例是:烷基,链烯基,卤代烷基,芳烷基,甲硅烷基,用N-羟基化合物酐形成的活性酯等。此类基团的实施是:烷基,如甲基,乙基,叔丁基或叔戊基;链烯基,如烯丙基,2-丁烯基或2,2-二甲基丙烯基;芳烷基,如苄基或取代苄基,如4-甲氧苄基或二苯甲基;甲硅烷基,如三(C1-4烷基)甲硅烷基[如三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,叔丁基-二甲基甲硅烷基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基];用N-羟基化合物(如苯二酰亚氨基,琥珀酰亚胺基或苯基三唑)形成的活性酯;由羧基与卤代甲酸酯反应形成的酐,例如与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸异丁酯形成的酐;用其它酸(如乙酸或苯甲酸)形成的酐;用酚(如五氯苯酚)形成的活性酯;以及其它常规羧基保护基,如苯甲酰甲基或氯苯甲酰甲基。
根据式Ⅰ的R2,“C1-6”指的是直链和支链烷基,例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基,正戊基,新戊基,正己基等;“C2-6链烯基”指的是乙烯基,烯丙基,2-丁烯基,3-戊烯基等;“卤素”指的是氟,溴和碘;“C1-4烷氧基”指的是甲氧基,乙氧基,丙氧基,叔丁氧基,亚丁氧基等;“C1-4烷硫基”指的是甲硫基,乙硫基,丙硫基,正丁硫基等;“三(C1-4烷基)甲硅烷基”指的是三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三-(正丁基)甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基等;“C2-6烷酰氧基”指的是乙酰氧基,丙酰氧基,丁酰氧基等;“C1-4烷磺酰氧基”指的是甲磺酰氧基,乙磺酰氧基,正丁磺酰氧基等。
由R′2表示的“杂环硫基”指的是具有键合到杂环环碳原子的硫原子的5-和6-元杂环。下文提供了此类基团的实例,为方便起见人为命名作杂环,指明硫基(-S-基)键合到环的位置,如吡咯-2-硫基指的是下述基团:吡啶-2-硫基,吡啶-3-硫基,吡啶-4-硫基,咪唑-2-硫基,吡嗪-2-硫基,嘧啶-2-硫基,S-三嗪-2-硫基,S-三嗪-5-硫基,噻吩基-2-硫基,呋喃基-2-硫基,吡喃-2-硫基,硫代吡喃-2-硫基,三唑基-2-硫基,噁唑基-2-硫基;1,3,4-噁二唑基-2-硫基,1,3,4-噻二唑基-2-硫基,四唑-2-硫基,及类似的5-和6-元杂环硫基。
由其中Y是R4Se-或R4S-的式Ⅰ表示的2-取代甲砜是由式3表示的2-亚甲基砜与硒醇化合物R4SeH或硫醇R4SH反应制得的,其中R4的定义同上。例如,苯硒酚可与3反应,得到2-苯硒基甲砜1。按Wright等人的美国专利No.3,660,395介绍的方法,用头孢菌素砜代替Wright等人采用的头孢菌素亚砜,可以实施硫醇或硒醇化合物的反应。Wright等人介绍的任何2-硫基取代甲基头孢菌素化合物均可以砜型用作本发明的起始原材料。
通过2-未取代头孢菌素砜的曼尼型反应,可制备2-外亚甲基砜(3)。例如7-酰氨基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸酯砜R3(CO)H和仲胺盐酸盐(如氯化二甲基铵)反应,得到不稳定的二甲基氨甲基加合物,该不稳定加合物分解形成2-外亚甲基头孢菌素砜(3)。制备(3)的方法参见Wright的美国专利No.3,660,396,其中亚砜型头孢菌素转化成2-外亚甲基亚砜。由Wright提供的3采用头孢菌素砜取代亚砜型。
醛R3(CO)H的实例是甲醛,乙醛和丙醛。
用已知的2-羧基头孢菌素可以制备其中Y是羧基的起始原料(1)。用过量过酸(如m-氯过苯甲酸,过硫酸),或用高锰酸盐首先将2-羧基头孢菌素酯氧化成砜,然后,2-羧基头孢菌素砜转化为酰氯,通过阿恩特-艾斯特反应,与重氮甲烷反应得到2-羧甲基头孢菌素砜(1)。
用于本发明方法的头孢菌素砜(1)的实例示于表1。
表Ⅰ
式Ⅰ的2-取代甲基头孢菌素砜
见文后
在本发明的最佳实施例中,采用具有如下特征的式1化合物,即式中Y是R4Se-,R3是氢,Z是R2,其中R2是氯,甲基或氢,R1是氢,R是被护氨基的苯基甘氨酰氨基,A是烯丙基,苄基,二苯甲基,或叔丁基,游离基引发剂是氢化三(正丁基)锡。
本发明的另一最佳实施例包括采用化合物(1),式中R1是氢,Z是=CH2,R3是氢,Y是C6H5Se-,A是烯丙基。
下述实施例用以进一步说明本发明,而不是限制本发明。
制备方法1
7β-苯氧基乙酰氨基-2-外亚甲基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸烯丙基酯1,1-二氧化物的制备。
将42.85g(200mmole)7-氨基-脱乙酰氧基头孢菌素酸(7-ADCA)的400ml二烷200ml水的浆料与200ml1N氢氧化钠反应30分钟,将130ml丙酮中溶有29ml(210mmole)苯氧基乙酰氯的溶液和100ml 2N氢氧化钠以保持浆料pH为8-9的速度分别和同时滴入该浆料中,得到的溶液减压蒸发,除去挥发物,内二乙醚提取,以除去中性物质。
将71.3g(210mmole)氢氧化四正丁基铵硫酸盐溶于700ml二氯甲烷和700ml水中,该溶液用2N氢氧化钠调节至pH7.5,加入7-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸钠,将得到的混合物搅拌约5分钟,分离二氯甲烷层,水相用二氯甲烷提取二次,提取液与有机层合并,该有机层用MgSO4干燥,蒸发至棕色油,将该油溶于250ml氯仿,搅拌下加入34.6ml(400mmole)烯丙基溴(已通过活性铝土预过滤),在室温下,将该混合物搅拌约19小时,当薄层层析显示残留起始物时,加入17ml烯丙基溴,将该混合物于搅拌下加热至50℃反应约2小时,反应混合物置于旋转式汽化器,蒸发除去氯仿,浓缩物溶于二乙醚∶二氯甲烷(3∶1V/V)中,该溶液用pH7缓冲液提取两次,盐水提取1次,用硫酸镁干燥,减压蒸发该溶液,得7-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸烯丙酯,粗制黄色固体。
将粗酯(约200mmole)溶于800ml DMF,将该溶液冷却至5℃,将43.9g(210mmole)m-过苯甲酸(85%tech)的250ml乙酸乙酯溶液以保持温度低于25℃的速度加入冷却溶液中,加完后,薄层层析显示绝大部分是亚砜,另有微量砜,但无起始材料,然后,该混合物升温至室温,得亚砜和砜的混合物,所得混合物与其它砜制剂的化合如下所述:
在室温下,24g(59.3mmole)7-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸烯丙基酯1-氧化物的200mlDMF与13.6g(65mmole)m-氯过苯甲酸反应,将反应混合物倒入乙酸乙酯中,该溶液用1NNCl∶盐水(1∶1)提取3次,pH7缓冲液提取1次,碳酸氢盐提取1次,干燥,蒸干,残留物与上述得到的亚砜-砜混合物化合,该砜用二异丙醚-二氯甲烷结晶,母液通过制备性HPLC层析,得到较多的砜产品,所得砜的化合量为43.0g。
将150ml37%甲醛水溶液加到43.0g(102.2mmole)砜、烯丙基7β-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯、1,1-二氧化物的600ml二噁烷溶液中,在室温下搅拌该混合物,加入12.64g(155mmole)氯化二甲基铵,该混合物于室温搅拌约2小时,减压蒸发除去约1/2二噁烷后,形成固体。含固体的所有混合物分配在乙酸乙酯∶1N盐水(1∶1)之间,分离乙酸乙酯层,用硫酸镁干燥,置于旋转式汽化器中蒸干,产品的固体残留物用二异丙醚-二氯甲烷结晶,得40.3g(91%)所要求的产品,7β-苯氧基乙酰氨基-2-外亚甲基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸烯丙基酯,1,1-二氧化物。
质谱(场解析):M+432
UV光谱(C2H5OH)λmax307nmε=4092
λmax261nmε=7558
IR光谱(KBr):1772cm-1(β-内酰胺羰基)
1732cm-1(酯羰基)
NMR:(CDCl3)δ2.23(s,3H),4.59(s,2H),4.80(d,2H),4.91(d,1H),5.35(d,1H),5.39(d,1H),5.95(m,1H),6.20(d,1H),6.25(d/d,1H),6.65(d,1H),6.90-7.38(芳香H),8.02(d,1H).
制备方法2
7β-苯氧基乙酰氨基-2-苯基硒基甲基-3-甲基-4-羧酸烯丙基酯,1,1-二氧化物。
将过量苯硒酚加到按制备方法1制得的1.30g(3mmole)2-亚甲基砜的10.5ml乙腈溶液中,该溶液在室温下搅拌约30分钟,产物从反应混合物中沉淀,过滤,减压干燥,得446mg标题化合物,无色晶体,将滤波蒸干,用二氯甲烷-二异丙醚结晶产品残留物,得第二批产品。
质谱(场解析):M+590
UV(C2H5OH):λmax239nmε=13481.6
NMR:(CDCl3)δ2.03(s,3H),3.40(d,2H),3.95(t,1H),4.59(s,2H),4.69-4.81(m,3H),5.32(d/d,1H),5.38(d/d,1H),5.85-6.00(m,1H),6.19(d/d,1H),6.90-7.62(芳香H),8.10(d,1H).
IR(KBr):1766cm-1(β-内酰胺羰基)
1727cm-1(酯羰基)
实施例1
7β-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-1-碳代(去硫杂)-3-头孢菌素-4-羧酸烯丙基酯
将6.77ml(25.7mmole)氢化三正丁基锡加到5g(8.5mmole)7β-苯氧基乙酰氨基-2-苯基硒基甲基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸烯丙基酯,1,1-二氧化物的混悬液中,将反应混合物加热至约100℃,在86℃左右,气体开始从反应混合物放出,持续约15分钟后减少,最高温度可达112℃。
在25分钟后,小部分混合物进行薄层层析,以乙酸乙酯∶二氯甲烷(15∶85V/V)为洗脱剂。层析显示所有起始材料都已反应。
然后,将该反应混合物蒸发,除去二甘醇二甲醚,使残留物溶于乙腈中,该溶液用戊烷洗涤,蒸干,得8.9g黄色油,该油用Florisil层析,第一次用二氯甲烷洗脱,第二次用乙酸乙酯∶二氯甲烷(20∶80,V/V)洗脱,第三次用乙酸乙酯洗脱。收集多重馏份,较早得到的馏份是1.12g7β-苯氧基乙酰氨基-2-(三正丁基锡)甲基-3-甲基-3-头孢菌素-4-羧酸酯,1,1-二氧化物;中间馏份含1.66g未鉴别的还原产品,最终馏份为0.93g1-碳代-3-头孢菌素和还原产品的混合物,该混合物用硅胶层析,乙酸乙酯∶己烷60∶40(V∶V)洗脱后,显示出3斑。
1-碳代-3-头孢菌素和还原产品的混合物用硅胶层析,0-60%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱,得A),19mg1-碳代-3-头孢菌素;B),510mg混合物;C),73mg薄层上移动较慢的色斑。
根据质谱测定,1-碳代-3-头孢菌素A)7β-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-1-碳代(去硫杂)-3-头孢菌烯-4-羧酸烯丙基酯的分子量为370,光谱性质如下:
UV(C2H5OH):λ268;ε=8,584
NMR(CDCl3):δ1.42(m,1H),1.91(m,1H),2.05(s,3H),2.31(m,2H),3.85(m,1H),4.55(s,2H),4.65-4.80(m,4H),5.95(m,1H),6.85-7.30(芳香H).
将510mg混合物B),用硅胶层析,梯度洗脱,得49mg7β-苯氧基乙酰氨基-3-甲基-1-碳代(去硫杂)-2-头孢菌素-4-羧酸烯丙基酯。
质谱:370=M+
NMR(CDCl3):δ1.80(s,2H),2.40(m,1H),2.62(m,1H),3.80(t,1H),4.55(s,2H),4.82(d,1H),5.30(d,1H),5.40(d,1H),5.70(s,1H),5.95(m,1H),6.90-7.42(芳香H)。
UV(C2H5OH):λ268;ε=12970
λ275;ε=2430
1-碳代-3-头孢菌素(A)的结构式如下:
由混合物B所得1-碳代-2-头孢菌素的结构式如下:
R R1R2R3Y A
1 C6H5CH2C(O)NH- H -CH3H C6H5Se- 烯丙基
2 C6H5OCH2C(O)NH- H -Cl H C6H5Se- 烯丙基
3 C6H5OCH2C(O)NH- -OCH3H H C6H5-S- pMB1
4 C6H5OCH2C(O)NH- H -CH=CH2H CH3Se -CH3
5 C6H5CH(NH2)C(O)NH- H -Cl H n-C4H9Se- TCE2
6 2-噻吩基乙酰氨基 H SCH3H -COOH 烯丙基
7 t-C4H9OC(O)NH- H -OCH3-CH3C6H5-S- pMB
8 t-C4H9OC(O)NH- H CH2R2′ H C6H5-S- pMB
9 CH3C(O)NH- H -CH2OC(O)CH3H C2H5Se- t-C4H9
10 C6H5OC(O)NH- H -CH2OC(O)CH3嘧啶-2-Se t-C4H9
11 C6H5C(O)NH- H -CH3n-C4H9Se- DPM3
12 C6H5-CH2C(O)NH- H - H C6H5Se- DPM
13 2-噻吩基乙酰氨基 H - H 吡啶基-2-Se- 烯丙基
14 2-氨基噻唑-4- -
基-2-甲氧氨基-
乙酰氨基 H H C6H5-3- C6H5CH2-
15 C6H5OCH2C(O)NH- H - H 5-四唑基-Se C6H5CH2-
16 2-呋喃基乙酰氨基 H - H C6H5-S- C6H5CH2-
17 t-CH4H9OC(O)NH- H - C2H5C6H5-Se 烯丙基
-
1/pMB=甲氧苄基
2/TCE=2,2,2-三氯乙基
3/DPM=二苯甲基
Claims (6)
1、一种式2所示1-碳代(1-去硫杂)头孢菌素化合物的制备方法,其特征在于该方法包括在45℃至150℃,于惰性溶剂中将式A所示2-取代甲基头孢菌素1,1-二氧化物与游离基引发剂反应,所述式2如下:
式中:
R是氨基,酰氨基,被保护氨基或C1-4烷基磺酰氨基;
R1是氢或C1-4烷氧基;
Z是由下式表示的二价基团;
式中R2是氢,C1-6烷基,C2-6链烯基,卤素,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,三(C1-4烷基)-甲硅烷氧基,C2-6烷酰氧基,C1-4烷基磺酰氧基,三氟甲磺酰氧基,或由式-CH2R′ 2表示的取代甲基,其中R′ 2是羟基,C1-6烷氧基,C1-6烷酰氧基,苯甲酰氧基,C1-6烷硫基,苄硫基,苄氧基,杂环硫基,其中杂环是含1至4个环氮原子和/或氧或硫环原子的5-或6-元杂环的杂环硫基,且其中杂环通过碳原子键合到硫基;
R3是氢,或C1-3烷基;及
A是羟基保护基,
式中R、R1、R3、A和Z的定义同上,Y是游离基前体基团。
3、按权利要求1的方法,其中Y是游离基前体基团R4Se-或R4S-,
式中R4是C1-4烷基,C3-8环烷基,C2-6链烯基,C2-6链炔基,苯基,萘基,嘧啶基,四唑基,吡啶基,苯并噻吩基或苯并呋喃基。
4、按权利要求3的方法,其中游离基引发剂是氢化三烷基锡。
5、按权利要求4的方法,其中引发剂是氢化三-(正丁基)锡。
6、按权利要求2的方法,其中R基团中的酰氨基是苯氧基乙酰氨基。
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