JP2001019695A - デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して製造し
た７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸の有機アミン塩をカルバモイル化して７-
アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造し、これをエス
テル化して対応する７-アシルアミノ-３-カルバモイル
オキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルを
製造する。 【効果】 収率向上。生成物の純度向上。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は経口セファロスポリン
抗生物質として有用な７-アシルアミノ-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エステルの
製法、特に７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して７-ア
シルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カル
ボン酸有機アミン塩を製造する方法およびこの生成物を
カルバモイル化して７-アシルアミノ-３-カルバモイル
オキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸有機アミン塩
とした後、エステル化して、７-アシルアミノ-３-カル
バモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エス
テルを製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキ
シメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルの代表
例は次の化合物を含む。すなわち、７-（４-ブロモ-３-
オキソブタナミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル（特開昭６３-２７７６８４号）、７-（フェニルアセ
トアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム
-４-カルボン酸アセトキシメチルエステル（独公開２２
０３６５３号）、７-（ｐ-ヒドロキシフェニル-２-（４
-ヒドロキシ-１,５-ナフチリジン-３-カルボニルアミノ
アセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（米国特許４１３８５５４号）、７-（２-フリル-２-オ
キソアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエステル
（独公開３９１４６７２号）、７-（２-フリル-２-メト
キシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエ
ステル（独公開２７０６４１３号）、７-（２-フリル-
２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸１-オキシド・
１-アセトキシエチルエステル（英特許２２１８０９４
号）、７-（２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒド
ロキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメ
チル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル（独公開２７２７７５３号）、７-（２-（２
-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテンアミド）-３-カ
ルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル（独公開３６１０５８１
号）、７-（２-（２-アミノ-１,３,５-チアジアゾリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル（欧公開２２２４５号）など。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】７-アシルアミノ-３-
ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸をカルバ
モイル化する従来法では反応系が酸性になるため３位の
ヒドロキシメチル基と４位のカルボキシ基が結合して部
分的にラクトン化する結果、収率は低かった。

【０００４】

【発明を解決するための手段】今回、発明者は７-アシ
ルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸の有機アミン塩をカルバミン酸の反応性誘導体と反
応させることにより、収率を向上させると共に、円滑な
反応により、操作性の向上が達成できることを発見し
て、この発明に至った。

【０００５】［化合物］ （７位アシル基）７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-アシルアミノ-
３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸の有機アミン塩における７位アシル基としては、以
下の代表的アシル基を例示できる。アシル基は脂肪族、
脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸のアシル
基で、天然または合成セフアロスポリンなどのアミド側
鎖を構成するアシル基は、すべてこのアシル基に含まれ
る。下式のアシル基は代表例である。 １） Ｒ10ＣＨ2ＣＯ- ２） Ｒ10ＯＣＨ2ＣＯ- ３） Ｒ10ＳＣＨ2ＣＯ- ４） Ｒ10ＣＨ(-Ｒ11)ＣＯ- ５） Ｒ10Ｃ(=Ｒ12)ＣＯ- ６） Ｒ13ＣＯ- （式中、Ｒ10は水素、脂肪族基、芳香族基、異項環基、
脂環基など、Ｒ11は置換されたヒドロキシ基、アミノ
基、カルボキシ基、スルホ基、メルカプト基、シアノ基
など、Ｒ12はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロ
キシイミノ基、アルコキシイミノ基、アリ−ルオキシイ
ミノ基、アルキリデン基など、Ｒ13は水素、アルコキ
シ、アラルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環オキシ、芳
香族基、異項環基などを示す）

【０００６】脂肪族基Ｒ10には置換基を有していてもよ
いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含み、芳
香族基Ｒ10には置換基を有していてもよいフエニル基、
ナフチル基などを含み、異項環基にはヘテロ原子として
窒素４個までと酸素原子、硫黄原子を有していてもよい
五員環または六員環の単環または双環の異項環を含み、
脂環基Ｒ10には四員環〜六員環の二重結合１または２を
有しうるシクロアルキル基を含む。

【０００７】Ｒ11で表わされる基が保護されている場
合、合成工程における不都合な変化を防ぐ合成用保護基
と生理学的ないし薬学的性状を変化させる薬理学的活性
基がある。合成用保護基Ｒ11の代表例には、Ｒ11がヒド
ロキシ、アミノ、スルフヒドリルである場合、アルキル
または異項環（ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルなど）、アルケニル（エノ−ルエー
テル形成基、エナミン形成基など）、アルキルシリル、
アルコキシシリル、スタニルなど、アラルキル（トリチ
ル、ジフエニルメチル、フエナシルなど）、アシル（ア
ルカノイル、アルケノイル、アロイル、炭酸アシルな
ど）；Ｒ11がカルボキシ、スルホなどである場合、エス
テル形成基（アルキル、アラルキル、アリ−ルなど）、
アミド形成基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルヒ
ドラジノなど）などがあり、分子中の他の部分に悪影響
なく除去できるものである。後者の代表例としては、Ｒ
11がヒドロキシの場合、スルホ、カルバモイル、スルフ
アモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、シ
アノ、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、異項
環カルボニルなどである。さらに、Ｒ11がアミノの場合
は、アルキルスルホニル、アルキル化オキソイミダゾリ
ジニルカルボニル、ジケトピペラジニルカルボニル、ア
ルキルウレイドカルボニル、チオウレイドカルボニルな
どがある。Ｒ11がカルボキシまたはスルホの場合には、
生体内で除去される形の保護基が薬理学的活性エステル
として利用できることもある。

【０００８】アルコキシイミノまたはアルキリデン基Ｒ
12の置換基としてはカルボキシ、エステル化またはアミ
ド化されたカルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、アルコ
キシなどがあり、いずれも飽和または不飽和の鎖状また
は環状であつてもよい。Ｒ13基は置換基を有していても
よい単環または双環のアリ−ル基、異項環および対応す
るＲ13オキシ基である。Ｒ13が縮合環のとき、第二の環
は芳香環でなくてもよい。また、Ｒ13がアルコキシ、ア
ラルコキシ、アリ−ルオキシなどであって、アシル基が
炭酸アシル基を構成するものであってもよい。

【０００９】これらＲ10〜Ｒ13基は、いずれもさらに置
換基を有していてもよい。これらアシル基が目的抗菌性
化合物に残存する場合、通常は炭素数２０以下が好まし
い。典型的なアシル基としては、炭素数１〜８のアルカ
ノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、アリ−ル
部分が窒素、酸素、硫黄などの異原子を持つ複素環であ
ってもよい単環アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイ
ルなど）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（こ
こにアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロ
プロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである）、炭
素数８〜１５のアラルコキシカルボニル（ここにアラル
キル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベンジ
ルなど）、炭素数３〜１０の二塩基性酸アシル（サクシ
ニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０〜
１０の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロ
ホスホリルなど）などのアシル基を例示できる。

【００１０】（エステル基）７-アシルアミノ-３-カル
バモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エス
テルの有機アミン塩におけるエステル基として、以下の
薬理的活性エステル形成基を例示できる。

【００１１】代表例には、炭素数２〜１５の１-酸素置
換アルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカ
ノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセ
トキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロ
ヘキシルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカ
ルボニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ-ブトキシカル
ボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオ
キシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２-オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラル
キル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２
のアリ-ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、
炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、２-オキソ-１,
３-ジオキソリル）メチルなど）などがある。

【００１２】（有機アミン）７-アシルアミノ-３-ヒド
ロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-ア
シルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム
-４-カルボン酸の有機アミン塩における有機アミンとし
ては２級アミンまたは３級アミンが好ましく、特に２級
アミンが好ましい。代表例としては炭素原子１〜１８を
持つ次の有機アミンを例示できる。 （１級アミン）メチルアミン、エチルアミン、イソプロ
ピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチルアミン、シ
クロヘキサンメチルアミン、テトラヒドロフルフリルア
ミン、ベンジルアミン、ｐ-メトキシベンジルアミン、
フェネチルアミン、ｐ-メトキシフェネチルアミン、ホ
モベラトリルアミン、ｐ-クロルフェネチルアミン、フ
ェニルプロピルアミン、フルフリルアミン、アニリン、
ｐ-クロルアニリン、（１級および３級ジアミン）２-ピ
コリルアミン。 （２級アミン）ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプ
ロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ジフェニルアミン、ピペリジン、ピペリジ
ン、モルホリン。 （３級アミン）トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリ-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ
-ｎ-オクチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、Ｎ-エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノピリジン、α-ピコリン、β-ピコリン、２,６-ル
チジン。その他で代表される低級アルキルアミン、低級
アラルキルアミン、シクロアルキルアミン、ジ低級アル
キルアミン、アリ−ルアルキルアミン、含窒素飽和環化
合物、飽和炭素環化低級アルキルアミン、ジ飽和炭素環
化アミン、トリ低級アルキルアミン、アリ−ルジアルキ
ルアミン、アラルキルジアルキルアミン、芳香族塩基な
ど。

【００１３】前記アシル基、エステル基、有機アミンは
後述の置換基を有していてもよい。なお、炭素数は置換
基を含めたものである。

【００１４】（各基の範囲）前記各基のアルキル部分は
直鎖、分枝または環状のアルキルである。炭素数１〜１
２のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シ
クロプロピルエチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、シクロ
ペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、シ
クロオクチル、シクロヘキシルエチル、ノニル、ドデシ
ルなど）が代表例である。これらは不飽和結合または後
述するような置換基を有していてもよい。

【００１５】アラルキル部分はアルキル部分とアリ−ル
部分の結合したものである。炭素数７〜１４のアラルキ
ル基（ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェ
ニルイソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェ
ニルメチル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニル
プロピル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イ
ミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチ
ル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベ
ンゾチアゾリルメチル、キノリルメチルなど）が代表例
である。これらは何れも後述するような置換基を有して
いてもよい。

【００１６】アシル部分は前記の如き構造のアシル基で
ある。炭素数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸
アシル（直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環ま
たは双環でヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカノ
イル、アリールアルケノイルなど）、スルホン酸アシル
（アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、炭
酸アシル（カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボア
ラルコキシなど）、スルホなどが代表例である。これら
は何れも後述するような置換基を有していてもよい。

【００１７】アリ−ル部分は単環または双環で、５〜６
員環の炭素環または異項環のアリール基である。この異
項環基は異原子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭
素数１〜１０のアリール基、例えば、炭素環のアリール
基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テ
トラリニルなど）と異項環のアリール基（フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリ
ル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラ
ニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジニ
ル、キノリル、ピリドピリジル基など）が代表例であ
る。これらは何れも後述するような置換基を有していて
よいものとする。

【００１８】（置換基例示）前記のような各基に結合で
きる置換基の代表例としては炭素官能基（直鎖、分枝ま
たは環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラル
キル、アリ−ル、異項環基、カルボン酸アシル、カルバ
モイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノなど）；
窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレ
イド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシ
アノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能
基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環
オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸アシルオキシ、
スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキシなど）；硫
黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アリ−ルチオ、アリ−ルスルホニル、異項環チ
オ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキソ、スル
ホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨ−ドなど）；シュ−ドハロゲン（低級アルカン
スルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホ
ニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリフル
オロアセトキシ、シアノ、チオシアナト、イソシアノな
ど）；シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアル
コキシシリルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニ
ルなど）などを例示できる。

【００１９】［製 法］ （アシル化反応）この発明は７-アミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に該
アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体を常法により
作用させて目的とする７-アシルアミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製
造する方法を提供する。

【００２０】該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導
体は酸無水物｛対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸（り
ん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、有機酸（アルカン
酸、アラルカン酸、スルホン酸など）との混合酸無水物
など］、分子内無水物（ケテン、イソシアネ−トな
ど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合酸無水
物）など｝、酸ハロゲン化物、活性エステル［エノ−ル
エステル（ビニルエステル、イソプロペニルエステルな
ど）、アリ−ルエステル（フエニルエステル、ハロフエ
ニルエステル、ニトロフエニルエステルなど）、異項環
エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエス
テルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、ジア
シルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドイルエステルなど）、チオ−ルエステル（アラルキ
ルチオ−ルエステル、異項環チオ−ルエステルなど）そ
の他］、活性アミド［芳香族アミド（イミダゾ−ル、ト
リアゾ−ル、２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン
などとのアミド）、ジアシルアニリドなど］、その他の
反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸捕捉剤
［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸
化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他］の存在下に作用させ
る。この反応は、好ましくは７-アミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対
して該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体１〜２
モルと酸捕捉剤０〜２モルを溶媒中で作用させる。酸ハ
ライドなどは水性溶媒中でも反応できる。

【００２１】（付加的カルバモイル化反応とエステル化
反応）また、この発明は７-アシルアミノ-３-ヒドロキ
シメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に
カルバミン酸の反応性誘導体を常法により作用させて目
的とする７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造す
る方法も提供する。

【００２２】カルバミン酸の反応性誘導体は分子内無水
物であるイソシアネ−ト、酸ハロゲン化物などである。
酸捕捉剤として第三級アミン、芳香族塩基などを追加す
ることができる。カルバミン酸のアミノ基はアルカンス
ルホニル、アリ−ルスルホニル、アセチル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ホスホ、アルキルホ
スホリル、ジアルキルホスホリル、トリアルキルホスホ
リルなどの保護基で保護しておいてもよい。

【００２３】この反応は、好ましくは反応性水素のない
溶媒中、７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対してカルバミ
ン酸の反応性誘導体１〜２モルを作用させる。酸ハライ
ドの場合は水性溶媒中でも反応できる。

【００２４】さらに、７-アシルアミノ-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミ
ン塩にエステル化剤を常法により作用させて最終目的
物、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３
-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造する方
法も提供する。

【００２５】エステル化剤は該エステル基のハロゲン化
物などの反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸
捕捉剤の存在下にも使用できる。

【００２６】この反応は、好ましくは反応性水素のない
溶媒中、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対して
エステル化剤１〜２モルを作用させる。

【００２７】［反応条件等］前記各合成法は通常−３０
〜１００℃、とくに−２０〜５０℃の温度で１０分間〜
１０時間反応させることが多い。生成物が反応液中で安
定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には所
望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌などの
常法を適用できる。

【００２８】反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、
ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エ−テル（ジエチルエ−テ
ル、メチルイソブチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチ
ル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭
化水素（ニトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリ
ル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド
（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドな
ど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、
有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、コリジン、キノリンなど）、アルコ−ル
（メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ヘキサノ−
ル、オクタノ−ル、ベンジルアルコ−ルなど）、水、そ
の他の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示
できる。

【００２９】目的とする生成物は反応液から夾雑物（未
反応原料、副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、
洗浄、濃縮、沈殿、ロ過、乾燥など）により除去したの
ち、常用の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、ク
ロマトグラフィ−など）を組合せて処理すれば単離する
ことができる。

【００３０】

【効果・作用】７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸に該アシル基を持つカルボン酸の
反応性誘導体を常法により作用させて目的とする７-ア
シルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カル
ボン酸を製造する従来の技術によれば、７-アミノ-３-
ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の分子内
エステル化が進行して７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-
３-セフェム-４-カルボン酸４→３ラクトンが主成分と
なり、工業的利用はできない。本発明によれば、ラクト
ンの生成は１％未満である。上記の付加的カルバモイル
化およびエステル化の２工程もそれぞれ高純度の生成物
を高収率で与える。

【００３１】

【実施例】以下、実施例により本発明の態様を説明す
る。 実施例１（Ｂｏｃ−Ｓ−１１０８）

【００３２】Ａ．（モルホリン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸６１ｇをエタノール９２mlとモルホリン４５.６mlの
混液に溶解し、−１０℃の酢酸エチル９１０ml中、トリ
エチルアミン５１.２mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸１０１.９ｇと塩化メタンスルホニル２９.６mlから
合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合
無水物の酢酸エチル９５０ml溶液を加え、１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢酸エ
チルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイル
アミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸モルホリン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1770, 1720, 1660, 1630, 1555. ２）カルバモイル化：塩化水素１３.７ｇの酢酸エチル
２３０ml溶液に７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミ
ノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
モルホリン塩を含む残留物を窒素中約−４０℃で滴下す
る。３０分撹拌後、クロルスルホニルイソシアネート２
５.２mlを３時間かけて滴下後、１時間撹拌する。反応
液を水２００mlで薄め、１時間撹拌する。有機層を分
取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、アセトン８５ml
を加える。有機層を分取し、水で洗い、減圧濃縮する。
残留液にモルホリン２１.８mlを加え、酢酸エチルで薄
め、３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮すれば、７β
-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン
塩１５３ｇを得る。収率：９１％。 IR νmax cm-1: 1775, 1720, 1700, 1680, 1630, 1560. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸モルホリン塩８９.９ｇをメチルイソブチル
ケトン３００mlと４.５％硫酸水１５０mlにとかす。有
機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水１５０mlを加
えて数分撹拌後、水層を分取し、メチルイソブチルケト
ン３５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム５.９ｇ
およびピバリン酸ヨードメチルエステル４１.０ｇを順
次加える。混合物を中性に保ちながら４時間撹拌後、メ
タノール２８０mlを加え、３時間撹拌し、析出する結晶
を濾取する。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、
減圧乾燥すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル７６.９ｇ
を得る。無色結晶。収率：８２％。 NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.07(t, J=7.5Hz, 3H), 1.23
(s, 9H), 1.56(s, 9H),2.47(quint, J=7.5Hz, 2H), 3.4
0, 3.56(ABq,J=18.0Hz, 2H), 4.79, 5.07(ABq,J=13.5H
z, 2H), 5.02(d, J=5.0Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 5.87(s,
2H), 5.90(dd,J=5.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.41(t, J=7.5
Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.74(d, J=8.5Hz, 1H), 9.11
(s, 1H).

【００３３】Ｂ．（ジエチルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸３３ｇをメタノール１２０mlとジエチルアミン２９.
６mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００ml
中、トリエチルアミン２９.３mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸５５.６ｇと塩化メタンスルホニル１４.６mlから合
成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合
無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹拌してアシル
化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］
-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエ
チルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1785, 1710, 1660, 1635, 1570. ２）カルバモイル化：これを塩化水素７.４３ｇの酢酸
エチル１１９ml混液に窒素中約−１０℃でとかし、クロ
ルスルホニルイソシアネート１４.８mlを滴下後、１時
間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水２００mlで
うすめ、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化
する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン６６ml
を加え、有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液
を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジエチルアミン１
３.５mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイル
アミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ジエチルアミン塩６４.５ｇを得る。収
率：７２％。 IR νmax cm-1: 1785, 1725, 1660, 1565. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジエチルアミン塩５０ｇをメチルイソブチル
ケトン１００mlと４.５％硫酸水９５mlにとかす。有機
層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水９５mlで逆抽出
する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５ml、臭化テ
トラ-ｎ-ブチルアンモニウム２.４ｇおよびピバリン酸
ヨードメチルエステル２１.６ｇを順次加え、中性に保
ちながら２０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合
物３２.９ｇを得る。無色結晶。収率：６５％。

【００３４】Ｃ．（ジプロピルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸１４.２ｇを９５％エタノール７５mlとジプロピルア
ミン２０.９mlの混合物にとかし、−１０℃の酢酸エチ
ル５００ml中、トリエチルアミン１２.３mlと（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-ペンテン酸２３.９ｇと塩化メタンスルホニル６.６m
lから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン
酸混合無水物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間
撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1790, 1695, 1660, 1630, 1565. ２）カルバモイル化：これを塩化水素３.１９ｇの酢酸
エチル６４ml溶液に窒素中約−４０℃で加え、クロルス
ルホニルイソシアネート６.６mlを滴下、１時間撹拌し
てカルバモイル化する。反応液を水４.２mlで薄め、２
０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応
液を重曹水でpH２.４とし、アセトン１４mlを加える。
有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エ
チルで薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン８.２mlを
加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］
-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ジプロピルアミン塩２７.４ｇを得る。収率：６８
％。 IR νmax cm-1: 1790, 1740, 1720, 1700, 1660, 1565. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩２１.５ｇをメチルイソ
ブチルケトン６５mlと４.５％硫酸水４５mlにとかす。
有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水４５mlで逆
抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン６ml、臭化
テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.３ｇおよびピバリン
酸ヨードメチルエステル９.１ｇを順次加え、中性に保
ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合
物１４.０ｇを得る。無色結晶。収率：６４％。

【００３５】Ｄ．（ジイソプロピルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸１６.５ｇをメタノール５０mlとジプロピルアミン２
２.１mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００m
l中、トリメチルアミン１５.４mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸２７.８ｇと塩化メタンスルホニル７.７mlから合成
した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水
物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間撹拌してア
シル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミ
ノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
ジプロピルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1790, 1690, 1660, 1625, 1565. ２）カルバモイル化：これを−４０℃に保った塩化水素
３.７２ｇの酢酸エチル８０ml溶液に加え、クロルスル
ホニルイソシアネート７.６mlを滴下、１時間撹拌して
カルバモイル化する。反応液を水９８mlで薄め、２０℃
で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を
重曹水でpH２.４とし、アセトン３３mlを加える。有機
層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチル
で薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン９.８mlを加え
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-
カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
ジプロピルアミン塩２８.０ｇを得る。収率：６０％。 IR νmax cm-1: 1780, 1730, 1680, 1650, 1620, 1565. 同様の条件下に製造したイソプロピルアミン塩の赤外線
吸収スペクトル。 IR νmax cm-1: 1760, 1720, 1700, 1650, 1620, 1555. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩２５.０ｇをメチルイソ
ブチルケトン１００mlと４.５％硫酸水５０mlにとか
す。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水５０ml
で逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５m
l、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.６ｇおよびピ
バリン酸ヨードメチルエステル１１.８ｇを順次加え、
中性に保ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化
し、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と
同一の化合物１４.８ｇを得る。無色結晶。収率：５８
％。

【００３６】Ｅ．（ジイソブチルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸１０.６ｇをメタノール３２mlとジイソブチルアミン
１７.６mlの混合物に加えてとかし、−１０℃の酢酸エ
チル１５０ml中、ジイソブチルアミン９.９mlと（Ｚ）-
２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテン酸１７.８ｇと塩化メタンスルホニル
４.９ｇから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンス
ルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹
拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノ
イルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジイソブチルアミン塩を得る。 ２）カルバモイル化：これを塩化水素２.３８ｇの酢酸
エチル５０ml溶液に窒素中、冷時加え、クロルスルホニ
ルイソシアネート６.４ｇを滴下後、１時間撹拌してカ
ルバモイル化する。反応液を水６０mlで薄め、２０℃で
１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重
曹水でpH２.４とし、アセトン２５mlを加え、有機層を
分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄
め、減圧濃縮後、ジイソブチルアミン９.２mlを加えれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カ
ルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
イソブチルアミン塩１９.４ｇを得る。収率：６２％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジイソブチルアミン塩５２.１ｇをメチルイ
ソブチルケトン８０mlと４.５％硫酸水３５mlにとか
す。有機層を分取、７％炭酸水素ナトリウム水３５mlで
逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン１０ml、
臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム０.７７ｇおよびピ
バリン酸ヨードメチルエステル７.５２ｇを順次加え、
中性に保ちながら４時間撹拌してエステル化後、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．と同一の生成物９.２
９ｇを得る。無色結晶。収率：５７％。

【００３７】Ｆ．（他の有機アミン塩） モルホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイ
ソプロピルアミンまたはジイソブチルアミンの代わりに
次の有機アミンを用いて実施例１のＡ．Ｂ．Ｃ．Ｄ．ま
たはＥ．の反応を行なえば、前記Ａ．と同一の生成物を
得る。ジメチルアミン、ジブチルアミン、メチルイソブ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ジフェニルアミン、トリエチルアミン、トリ
-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-
オクチルアミン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-
メチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、トリベンジルアミン、ピリジン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン。

【００３８】実施例２（セフロキシム・アクセチル） Ａ．（ジエチルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸６９３mgをメタノール４mlとジエチルアミン０.６９m
lの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル１０ml中、ト
リエチルアミン０.９４mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-フ
リル）-２-メトキシイミノ酢酸１１６mgと塩化メタンス
ルホニル０.３６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸混合無水
物の酢酸エチル２ml溶液を加え、−２.５℃で１時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢
酸エチルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を
得る。 ２）カルバモイル化：塩化水素１５６mgを酢酸エチル５
mlにとかし、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メト
キシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を含む残留物を
窒素中−３０℃で滴下する。３０分撹拌後、クロルスル
ホニルイソシアネート０.６１mlを３時間に滴下後、１
時間撹拌する。反応液を水８mlで薄め、１時間撹拌す
る。有機層を分取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、
アセトン３mlを加える。有機層を分取、水で洗い、減圧
濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮する。
残留液にジエチルアミン０.２８mlを加え、酢酸エチル
で薄めて室温で３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮す
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイ
ミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩１.０５ｇを
得る。収率：７０％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-
メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ジエチルアミン塩
７９８mgをメチルイソブチルケトン７mlと４.５％硫酸
水２mlの混液にとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素
ナトリウム水１.７mlを加え、数分撹拌する。水層を分
取し、メチルイソブチルケトン１ml、臭化テトラ-ｎ-ブ
チルアンモニウム１０１mgおよび酢酸１-ヨードエチル
エステル９２８mgを順次加える。混合物をpH５に保ちな
がら２０℃で４時間撹拌後、メタノール６mlを添加後、
１時間と５℃で２時間撹拌し、析出する結晶を濾取す
る。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、減圧乾燥
すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシ
イミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-
３-セフェム-４-カルボン酸アセトキシエチルエステル
５８８mgを得る。無色結晶。収率：７２％。 NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.51(d, J=6Hz, 3H), 2.08(s,
3H), 3.77, 3.55(ABq,J=18Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.8
7, 4.65(ABq, J=12Hz, 2H), 5.31, 5.27(d, J=5Hz, 1
H), 5.94(m, 1H), 6.6〜6.8(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.0
4, 6.94(m, 1H),7.89(m, 1H), 9.80(d, J=9Hz, 1H).

【００３９】Ｂ．（ジシクロヘキシルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸４２９mgを５％含水プロパノール２.５mlとジシクロ
ヘキシルアミン０.９mlの混液にとかし、−１０℃の酢
酸エチル１２ml中、トリエチルアミン０.５６mlと
（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸７２
２mgと塩化メタンスルホニル０.２２mlから合成した
（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸メタ
ンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時
間撹拌してアシル化すれば、β-［（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩を得る。 ２）カルバモイル化：これを塩化水素９７mgの酢酸エチ
ル３ml溶液に約−４０℃で加え、３０分後、クロルスル
ホニルイソシアネート３７８mlを滴下、１時間撹拌して
カルバモイル化する。反応液を水５mlで薄め、２０℃で
１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重
曹水でpH２.４とし、アセトン１.５mlを加える。有機層
を分取し、水洗、減圧濃縮する。残留液を減圧濃縮後ジ
シクロヘキシルアミン０.３５mlを加え、酢酸エチルで
薄めれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキ
シイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル
-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
７１０mgを得る。収率：６３％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-
メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩６００mgをメチルイソブチルケトン５mlと４.５
％硫酸水１.５mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸
水素ナトリウム水１mlで逆抽出する。抽出液にメチルイ
ソブチルケトン０.５５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアン
モニウム７２.８ｇと酢酸１-ヨードエチルエステル３３
７mgを順次加え、中性に保ちながら４時間撹拌してエス
テル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、実施例２の
Ａ．と同一の生成物３１３mgを得る。収率：６２％。

【００４０】Ｃ．（他の有機アミン塩） ジエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンの代わり
に次の有機アミンを用いて実施例２のＡ．またはＢ．の
反応を行なえば、実施例２のＡ．と同一の生成物を得
る。イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジ
-ｎ-プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブ
チルアミン、メチルイソブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ジフ
ェニルアミン、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミ
ン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-オクチルアミ
ン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルホ
リン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミン、トリベンジルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、２-ピコリル
アミン。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３
   -セフェム-４-カルボン酸の２級アミン塩。
2. 【請求項２】７β−[（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
   カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイ
   ルアミノ]−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
   −カルボン酸の２級アミン塩である、請求項１記載のア
   ミン塩。
3. 【請求項３】ジイソプロピルアミン塩である、請求項２
   記載のアミン塩。
4. 【請求項４】７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシ
   メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の２級アミン塩。
5. 【請求項５】７β−[（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
   カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイ
   ルアミノ]−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
   ェム−４−カルボン酸の２級アミン塩である、請求項４
   記載のアミン塩。
6. 【請求項６】ジイソプロピルアミン塩である、請求項５
   記載のアミン塩。