CZ168896A3 - Oxaindene derivatives and process for preparing thereof - Google Patents
Oxaindene derivatives and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ168896A3 CZ168896A3 CZ961688A CZ168896A CZ168896A3 CZ 168896 A3 CZ168896 A3 CZ 168896A3 CZ 961688 A CZ961688 A CZ 961688A CZ 168896 A CZ168896 A CZ 168896A CZ 168896 A3 CZ168896 A3 CZ 168896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- group
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 22
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- BMRGTCJDJUHASV-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CC=CC2=C1 BMRGTCJDJUHASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKKFKQSVZRIPNX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-trimethyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-5ah-cyclohepta[b][1]benzofuran-2-ol Chemical compound C1CCCCC2C3=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C3OC21 WKKFKQSVZRIPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 33
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 8
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N nordihydroguaiaretic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylhydroquinone Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1O AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BXJGUBZTZWCMEX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzene-1,4-diol Chemical compound CC1=C(C)C(O)=CC=C1O BXJGUBZTZWCMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GXAVBFNRWXCOPY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2,6-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1O GXAVBFNRWXCOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 4
- JNUUNUQHXIOFDA-JGKLHWIESA-N 5(S)-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@@H](OO)CCCC(O)=O JNUUNUQHXIOFDA-JGKLHWIESA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAQYHRQFABOIFD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyhydroquinone Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1O LAQYHRQFABOIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- IGRLIBJHDBWKNA-SYDPRGILSA-N (1r,3s)-cyclopent-4-ene-1,3-diol Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](O)C=C1 IGRLIBJHDBWKNA-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- XMTVIMLHAWZAAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethoxycyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(OCC)=CC1=O XMTVIMLHAWZAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-1,4-benzoquinone Natural products COC1=CC(=O)C(OC)=CC1=O RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJCPHKWYYCHCQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzene-1,4-diol Chemical compound COC1=CC(O)=C(OC)C=C1O GLJCPHKWYYCHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLOVRSDDIMPEF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dipropoxybenzene-1,4-diol Chemical compound CCCOC1=CC(O)=C(OCCC)C=C1O KNLOVRSDDIMPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNGKIFUTBFGAG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzene-1,4-diol Chemical compound CCOC1=CC(O)=CC=C1O PHNGKIFUTBFGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDJWGTWIKJHMO-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=CCC=CCC=CC=CC(CCCC)O Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CC=CC(CCCC)O MVDJWGTWIKJHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- ZDXJRBVLHVZIHJ-VOMIJIAVSA-N Cl.C(C)(C)N(CCOC=1C(=C(C=2O[C@@H]3[C@H](C2C1C)CCC3)C)C)C(C)C Chemical compound Cl.C(C)(C)N(CCOC=1C(=C(C=2O[C@@H]3[C@H](C2C1C)CCC3)C)C)C(C)C ZDXJRBVLHVZIHJ-VOMIJIAVSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VETGQECQXHDROF-UHFFFAOYSA-N azulen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC=C2C(O)=CC=C21 VETGQECQXHDROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FDODVZVWGKVMBO-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC1CCC(O)C=C1 FDODVZVWGKVMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IGRLIBJHDBWKNA-UHFFFAOYSA-N cyclopent-4-ene-1,3-diol Chemical compound OC1CC(O)C=C1 IGRLIBJHDBWKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů oxaindenu, postupu jejich přípravyz farmaceutických přípravků tyto obsahujících, použití zmíněných oxaindenových derivátů pro léčení nemocí a pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčení nemocí.
Dosavadní stav techniky
Tricyklické sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou popsány v sovětské patentové přihlášce č. 869,278. Tyto látky mají účinky b-adrenoblokační, hypotenzivní, spazmolytické a neurodepresivní.
Deriváty benzofuranu napojené na cyklohexenový a cyklopentanový kruh jsou popsány v J. Org. Chem. 1978, 43 (14), 2752-7 a v J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1981 (10), 2760-6. Těmto sloučeninám se nepřipisuje žádný účinek.
V evropské patentové přihlášce č. 84,856 jsou popsány tricyklické sloučeniny podobné sloučeninám dle vynálezu. Těmto sloučeninám se přisuzují účinky inhibice vředů trávicí trubice a účinky hypotenzivní.
Podstata- vynálezy
Předmětem tohoto vynálezu jsou látky obecného vzorce (I),
OX
A‘ (I) kde
R1 představuje nižší Cx_4 alkyl, nižší alkoxy-skupinu nebo nižší C3 ť_ cykloalkyl,
R2 znamená vodík, nižší Cx_4 alkyl, nebo nižší C3S cykloalkyl,
R3 znamená vodík, nižší C14 alkyl, nižší 0χ_4 alkoxy- nebo benzyl oxy- ,
X značí vodík, alifatický Ci_4-acyl nebo benzoyl nebo naftoyl, popřípadě substituované jednou nebo více nitro nebo C14-alkoxy skupinami nebo skupinou vzorce RSRS=N-R7, kde Rs, R6 a R7 každý zvlášť představují nižší Ci4 alkylen, nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidylovou nebo morfolinylovou skupinu,
A a B dohromady tvoří etylenovou nebo vinylenovou skupinu a n j e 1, 2 nebo 3, stereoizomery a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
Tyto nové látky obecného vzorce (I) jsou silné inhibitory enzymu 5-lipooxygenázy (5-LO).
V přednostní skupině sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu jsou R1, R2 a R3 nezávisle vodík, nižší alkyl, X značí vodík, A a B spolu představují vinylenovou skupinu a n je 1 nebo 2.
V další přednostní skupině látek obecného vzorce (I) podle vynálezu jsou R1, R2 a R3 nezávisle vodík, nižší alkyl, X představuje vodík, A a B spolu představují ethylenovou skupinu a n je 1 nebo 3.
Zvláště přednostními zástupci látek podle vynálezu jsou následující molekuly:
cis-4,6,7-trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol, 1,2,4-trimetyl-4b,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-3-ol a cis-4,6,7-trimetyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol.
Výraz nižší'1 užívaný ve specifikaci a nárocích znamená 1 až 4 atomy uhlíku nebo v případě cykloalkylové skupiny 3 až 6 atomů uhlíku. Výraz nižší alkyl se vztahuje k nerozvětveným nebo rozvětveným alkylům jako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl atd., mezi nimiž lze za přednostní pokládat metyl. Výraz nižší cykloalkyl zahrnuje cyklické skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl) . Vhodné nižší alkoxy-skupiny mohou zahrnovat metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-skupiny a podobně; mezi nimi za přednostní lze pokládat metoxy. Výraz acyl zahrnuje alifatickou C14-acylovou nebo benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, případně substituovanou 1 nebo více nitro- nebo C3__4-alkoxy-skupinami.
Podle dalšího zřetele tohoto vynálezu se uvádí postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I), který zahrnuje
a) přípravu sloučenin obecného vzorce (I) , kde A a B společně tvoří vinylenovou skupinu a R1, R3, R3, X a n jsou vysvětleny výše, reakcí derivátu hydrochinonu obecného vzorce (II),
(II) kde R1, R2 a R3 odpovídají výše uvedenému vysvětlení a R4 představuje vodík nebo nižší alkoxy-skupinu, s cykloalkylenovým derivátem obecného vzorce (III),
(III) kde n odpovídá tomu, co bylo vysvětleno výše, v roztoku, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, a, pokud je to žádoucí, podrobení tak získané sloučeniny obecného vzorce (I), kde X představuje vodílk, acylaci nebo alkylaci, nebo
b) přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří ethylenovou skupinu, bl) podrobením sloučeniny obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří vinylenovou skupinu, X značí vodík a R1, R2, R3 a n jsou vysvětleny výše, katalytické hydrogenaci, nebo b2) reakcí derivátu hydrochinonu obecného vzorce (II), kde R1, R2 a R3 odpovídají výše uvedenému vysvětlení a R4 představuje vodík, s derivátem cykloalkadienu obecného vzorce (IV) (IV) kde n bylo vysvětleno výše, v rozpouštědle v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, a, je-li to žádoucí, podrobením tak získané sloučeniny obecného vzorce (I), kde X představuje vodík, acylaci nebo alkylaci, a, je-li to možné a žádoucí, převedením tak získané baze obecného vzorce (I) v její adiční sůl kyseliny.
Podle varianty a) postupu podle vynálezu reaguje derivát hydrochinonu obecného vzorce (II) s derivátem cykloalkenu obecného vzorce (III) v rozpouštědle, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny. Jako rozpouštědlo pro reakci lze použít bezvodá aprotická rozpouštědla, přednostně aromatické uhlovodíky (jako benzen, toluen nebo xylen) nebo halogenované uhlovodíky (např. metylenchlorid, chloroform, 1,2-dichloretan atd.). Reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny (např. p-toluensulfonová kyselina, kafrosulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina atd., přednostně kafrosulfonová kyselina). Pracuje se při zvýšené teplotě, přednostně mezi 60 °C a 110 °C. Tak získanou sloučeninu obecného vzorce (I) lze izolovat např. ochlazením reakční směsi na obyčejnou teplotu, protřepáním s malým množstvím vody, oddělením fází, extrakcí vodné fáze vhodným organickým rozpouštědlem (např. dichlormetan), promytím a vysušením spojených organických fází a oddestilováním rozpouštědla. Tak získaná slloučenina obecného vzorce (I) se případně přečistí krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Podle varianty b) postupu podle vynálezu se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří etylenovou skupinu. Podle varianty bl) se sloučenina obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří vinylenovou skupinu, X představuje vodík a R1, R2 R3 a n byly vysvětleny výše, podrobí katalytické hydrogenaci. Jako katalyzátor lze přednostně požít paladium (např. paladium na aktivním uhlí). Katalytickou hydrogenaci lze uskutečnit v polárním rozpouštědle (přednostně v nižším alkoholu, jako je metanol) při teplotě mezi 0 °C a 30 °C, za atmosférického nebo mírně zvýšeného tlaku. Přednostně se pracuje při obyčejné teplotě a za atmosférického tlaku. Tak získaná látka obecného vzorce (I), kde X znamená vodík, se oddělí z reakční směsi odfiltrováním katalyzátoru, odpařením filtrátu a popřípadě přečištěním zbytku rekrystáližací nebo sloupcovou chromatografií.
Podle varianty b2) postupu podle vynálezu reaguje derivát hydrochinonu obecného vzorce (III) s cykloalkadienem obecného vzorce (IV). Reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny. K tomu účelu lze použít např. p-toluensulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kafrosulfonovou kyselinu atd. Reakce se provádí v rozpouštědle, přednostně v bezvodém aprotickém rozpouštědle. Přednostně lze jako reakční prostředí použít benzen, toluen, xylen nebo jejich směsi. Reakce se přednostně provádí při zvýšené teplotě, přednostně při teplotě mezi 30 °C a 90 °C. Tak získaná sloučenina obecného vzorce (I) obsahující vodík na místě X může být izolována z reakční směsi např. jejím ochlazením na obyčejnou teplotu, promytím, vysušením a odpařením. Zbytek lze popřípadě přečistit rekrystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Sloučeninu obecného vzorce (I) obsahující na místě X vodíkový atom, získanou kteroukoliv z výše uvedených reakcí lze popřípadě acylovat nebo alkylovat. Acylaci lze provést organickými karboxylovými kyselinami obsahujícími acylovou skupinu, která má být zavedena, nebo jejich funkčními deriváty (např. halidy kyselin, anhydridy kyselin atd.). Jako halid kyseliny se přednostně používá chlorid kyseliny.
Jestliže se jako karboxylačního činidla použije kyrboxylové kyseliny, provádí se reakce přednostně v aprotickém bipolárním rozpouštědle (jako dimetylformamid), v přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzační činidlo lze použít např. sloučeniny karbodiimidového typu (přednostně dicyklohexylkarbodiimid).
Acylaci anhydridy kyselin lze provést v nepolárních aprotických rozpouštědlech (jako ether, dioxan, benzen, chloroform, dichlormetan atd.). Reakce se provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu (např. uhličitany alkalických kovů, hydrid sodný nebo organické baze). Některé organické baze (např. pyridin) mohou sloužit jak jako rozpouštědla, tak jako činidla vážící kyselinu .
Acylaci halidy kyselin - přednostně chloridy kyselin - lze provést v inertním organickém rozpouštědle. Jako rekční prostědí mohou být použity alifatické étery (např. dietyléter, tetrahydrofuran atd.), popř. halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormetan), ale jako reakční prostředí může rovněž sloužit činidlo vázající kyselinu (např. pyridin).
Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí, ale reakce se přednostně provádí při obyčejné teplotě. Přednostně se provádí v přítomnosti činidla vážícího kyselinu. K tomu účelu lze použít terciární organické baze (např. trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin atd.). V některých případech mohou organické baze sloužit zároveň jako rozpouštědla a činidla vázající kyselinu.
Alkylaci sloučenin obecného vzorce (I), které na místě X obsahují atom vodíku, lze provést pomocí RsRs-N-alkyl halidů, kde Rs a Rs byly vysvětleny výše. Alkylace se přednostně provádí v přítomnosti baze (např. hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu, hydridu sodného nebo organické baze).
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená skupinu vzorce RSRS-N-R7, mohou tvořit s farmaceuticky přijatelnými kyselinami adiční soli kyselin. K tomu účelu lze použít anorganické kyseliny (např. hydrohalidy, jako kys. chlorovodíková nebo bromovodíková, sírová, fosforečná, nebo perhalogenkyseliny jako kys. chloristá), organické karboxylové kyseliny (např. fumarová, octová, propionová, glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, askorbová, citrónová, jablečná, salicylová, mléčná, skořicová, benzoová, fenyloctová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminosalicylová atd.), alkyl sulfonové kyseliny (např. metansulfonová, etansulfonová), nebo arylsulfonové kyseliny (např. p-toluensulfonová, p-bromofenylsulfonová, nyftylsulfonová, sulfanilová).
Výchozí sloučeniny obecných vzorců (II), (III) a (IV) užité k přípravě sloučenin obecného vzorce (I) jsou známy. Jsou obchodně dosažitelné nebo mohou být připraveny jak je popsáno v následujících publikacích: W. Baker: Journal of Chemical Society, 1941, 662; L. N. OWEN et al.: ibid. 1952, 4035; E. Knoevenagel et al.: Berichte, 34, 3993 (1901); J. E. Backvall et al.: Journal of Organic Chemistry 49, 4619 (1984) .
Nové sloučeniny obecného vzorce (I) jsou silné inhibitory enzymu 5-lipooxygenázy (5-LO). Jsou o jeden nebo dva řády účinnější než AA-861, známý selektivní inhibitor 5-LO. Inhibitory
5-lipooxygenázy účinné jak in vitro, tak in vivo mohou být použity pro léčení alergických onemocnění (např. alergické rýmy), kloubových nemocí (např. reumatoidní artritidy), nemocí trávicího traktu (např. ulcerozní colitis), astmatu a některých kožních chorob (např. psoriasis).
Účinnost nových sloučenin je demonstrována následujícími pokusy :
1. Měření aktivity enzymu 5-LO v bezbuněčném systému připraveném z lidských leukocytů
Enzymová aktivita byla měřena modifikovanou metodou dle Ochiho et al. [K. Ochi, T. Yoshimoto, S. Yamamoto, K. Taniguchi,
T. Miyamoto: Arachidonate 5-lipoxygenase of guinea pig peritoneal polymorphonuclerar leucocytes, J. Biol. Chem. 258, 5754-5758 (1983)]. Princip metody je tento: při reakci katalyzované 5-LO se v in vitro systémech z arachidonové kyseliny tvoří 5-hydroperoxy-6,8,11,14-eikosatetraenová kyselina (5-HPETE), která se pak přeměňuje na kyselinu 5-hydroxy-6,8,11,14-eikosatetraenovou (5-HETE). Jak 5-HPETE, tak 5-HETE mají absorpční maximum při 236 nm, takže aktivitu enzymu 5-LO lze stanovit měřením změny absorbance při 236 nm. 5-LO byla připravena z lidských polymorfonukleárních leukocytů jednoduchým purifikačním postupem. Buňky byly promyty a lyžovány na sonickém desintegrátoru. Lyzát byl odstředěn a enzym v cytosolu byl částečně přečištěn frakcionací síranem amonným (enzym se sráží při 50 % nasycení). Reakční směs (50 mmol/1 Tris-HCl pH 7,5, 2 mmol/1 CaCl2, 0,1 mmol/1 ATP, 0,02 mmol/1 kys. arachidonová) byla inkubována 5 min při 37 °C. Reakce byla zahájena přidáním arachidonové kyseliny a zastavena přidáním
I mmol/1 kys. citrónové. Tak získané 5-HPETE a 5-HETE byly extrahovány směsí dietyéteru a hexanu 6:4a absorbance organické fáze pří 236 nm byla změřena spektrofotometricky.
2. Stanovení aktivity enzymu 5-LO z lidských leukocytů měřením jejich produkce leukotrienu B4
Bylo použito metody Mita et al. [H. Mita, Y. Yui a T. Shida: Effect of AA-861, a 5-lipoxygenase inhibitor on leukotriene synthesis in human polymorphonuclear leucocytes and on cyclooxygenase and 12-lipoxygenase activities in human platelets, Allergy 41, 493 - 498, (1986)]. Princip pokusu je tento: ionofor vápníku A-23187 indukuje syntézu a uvolňování LTB4 lidskými polymorfonukleárními leukocyty. Množství LTB4 uvolněné do inkubačního prostředí obráží aktivitu enzymu 5-LO v intaktních buňkách. Inkubační prostředí bylo Hankovo vyvážené médium (HBBS) obohacené o 17 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,2), 1,22 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgCl2, 0,001 mmol/1 A-23187 a 104 PMN leukocytů na mililitr reakční směsi. Reakce byla zahájena přidáním ionoforu a pak inkubováno při 37 °C po dobu 15 min. Reakce byla zastavena přidáním 5 mmol/1 EDTA a ochlazením vzorků v ledové lázni. Vzorky byly odstředěny a množství LTB4 v supernatantu stanoveno radioimunoanalýzou (RIA) .
3. Edém ucha vyvolaný arachidonovou kyselinou u myší
Zánět ucha byl vyvolán arachidonovou kyselinou s použitím modifikované verze postupu popsaného Youngem et al. .[Young, J.M., Spires, D.A., Bedord, C.J., Wagner, B., Ballaron, S. J., De Young, L.M.: The mouše ear inflammatory response to topical arachidonic acid, J. Invest Dermatol. 82, 367 - 371 (1984)]. Pokusy se prováděly na myších samicích kmene NMRI o váze 25 až 30 g (8 zvířat ve skupině). Drogy byly aplikovány místně v acetonu nebo etanolu automatickou pipetou v objemech 10 1 jak na vnitřní, tak na vnější stranu ucha. Za 30 min od podání drogy nebo vehikula byly obě strany levého ucha potřeny 3 mg kys. arachidonové ve 20 1 acetonu a obě strany pravého ucha jen 20 1 acetonu. Za 60 min byla zvířata usmrcena éterem a potom byl z každého ucha vystřižen kotouč o průměru 7 mm. Hmotnost každého kotouče byla určena na analytických vahách a pro každou skupinu byl vypočítán průměr rozdílů mezi levým a pravým uchem. Hodnoty ID5Q byly určeny vynesením logaritmu dávky (log-dose) proti procentu odpovědi v porovnání se zvířaty, na která se působilo pouze vehikulem.
4. Test na anafylaktický šok vyvolaný PAF u myší
Byla použita modifikace metody podle Younga et al. [Young,
J.M., Maloney, P.J., Jubb, S.N. and Clark, J.S.: Pharmacological investigation of the mechanisms of platelet-activating factor índuced mortality in the mouše, Prostaglandins 30, 545 - 551 (1985)] . Pokusy se prováděly na samcích NMRI myší o váze 20 - 25 g (10 zvířat ve skupině). Testované látky byly suspendovány v 0,4 % metylcelulóze a podávány intraperitoneálně v objemu 10 ml/kg. Myši v kontrolní skupině dostaly pouze vehikulum. Po 30 min dostala zvířata intravenózně PAF v dávce 100 g/kg. Mortalita byla určena jednu hodinu po podání PAF. Každý pokus byl opakován třikrát (n = 30). Podíl mortality pokusných zvířat byl srovnán s hodnotou získanou na kontrolních myších. Hodnoty IDso byly vypočítány lineární regresní analýzou.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Jako referenční sloučeniny byly použity fenidon (l-fenyl-3-pyrazolidinon), AA-861 [2-(12-hydroxy-5,10-dodekadiinyl)-3,5,6-trimetyl-p-benzochinon] a NDGA [nordihydroguaiaretová kyselina, l,4-bis(3,4-dihydroxyfenyl)-2,3-dimetylbutan].
| Sloučenina | Arachidonová kyselina edém ucha u myší | letaiita na PAF u myší | inhibice enzymu 5-lipoxygenázy | |
| (číslo | ID» | ID» | přímo | v celé buňce |
| příkladu) | mg/ucho | mg/kg | IC50 | ΙΟ» |
| mol/l | mol/l | |||
| 4 | 65,2 | 1,2x10’6 | 3,0χ10-7 | |
| 2 | -0,18 | 16,2 | 3,9*10'7 | 5,0x10'8 |
| 6 | 0,23 | 100 | 1,2χ10® | |
| 8 | 45 | 4,9χ10'7 | ||
| 10 | 0,16 | 22,5 | 9,9χ10’8 | 7,0χ108 |
| 3 | - | - | 5,5χ10·6 | 5,0χ10-7 |
| 1 | 51,7 | 7,4χ108 | 6,8χ10'7 | |
| 5 | 0,18 | - | 2,7χ10 6 | 3,0χ10-7 |
| 7 | 0,11 | 27,3 | 1,7χ10’6 | 3,0χ10'7 |
| 23 | 23,2 | 5,4χ10’7 | 1,4χ10-7 | |
| AA-861 | 0,13 | 58,9 | 4,1x1ο-6 | 1,1x10-® |
| fenidon | 0,18 | 14,2 | 3.3Χ10-6 | 6,3χ10-7 |
| NDGA | > 1,0 | 29,2 | 2,1 χ10’7 | 1.4Χ.10-7 |
Jak je z tabulky zřejmé, účinek některých látek podle vynálezu je v těchto testech větší, než účinek selektivního inhibitoru enzymu 5-lipooxygenázy AA-861, přičemž jejich aktivity jsou srovnatelné s aktivitami dvojitých inhibitorů fenidon a NDGA.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se uvádějí framaceu13 tické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo jejich adiční sůl farmaceuticky přijatelné kyseliny ve směsi se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu lze připravit metodami známými per se smícháním aktivní složky se vhodnými inertními, nejedovatými pevnými nebo kapalnými nosiči a převedením směsi do galenické formy.
Dává se přednost konečně upravit sloučeniny obecného vzorce (I) do tablet nebo dražé, ale mohou být podávány také ve formě roztoku nebo suspenze. Denní dávka je obecně 1 až 800 mg, přednostně 10 až 500 mg.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se uvádí užití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich adičních solí farmaceuticky přijatelných kyselin pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných zvláště k léčení alergických onemocnění, nemocí kloubů, astmatu, nemocí trávicí trubice a kožních chorob.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu se uvádí metoda antialergické, antiartikulární, antiulcerické a antiastmatické léčby, která zahrnuje podávání účinného množství látky obecného vzorce (I) nebo její adiční soli farmaceuticky přijatelné kyseliny pacientovi.
Příklady provedení vynálezu
Další podrobnosti tohoto vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, aniž by rozsah ochrany byl na tyto příklady omezen.
Příklad 1 cis-4,6,7-trimetyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]-inden-5-ol (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = H, A + B = vinylen, n = 1)
K suspenzi 35,0 g (0,23 mol) trimetylhydrochinonu (II: R1 =
R2 = R3 = Me, R4=H) a 25,0 g (0,25 mol) cis-cyklopenten-1,3-diolu (III: n=l) ve 300 ml bezvodého toluenu se přidá 2,0 g D-kafro-10sulfonové kyseliny a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 40 h, Pak se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a rekrystalizují z etanolu. Získá se tak 25 g (50,3 %) bílých jehlovitých krystalů.
Bc: 140 °C ^H-NMR (CDC1J : 2,10 (3H, s, CHJ . 2,12 (3H, s, CHJ , 2,17 (3H,
S, CH3), 2,52 a 2,92 (2H, m, CHJ, 4,08 (1H, m, CH), 4,16 (1H, s, OH), 5.79 (1H, m, CH), 5,91 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=).
Příklad 2 cis-4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklo-penta[a]inden-5-ol (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = H, A + B = etylen, n = 1)
a) 4,0 g produktu připraveného podle příkladu 1 se rozpustí ve 300 ml bezvodého metanolu a hydrogenuje se za katalýzy 0,2 g 10 % paládia na aktivním uhlí. Jakmile se spotřebuje teoretické množství vodíku (450 ml, 45 min), katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpaří a zbytek se rekrystalizuje z etanolu. Získá se tak 3,5 g (86 %) bílého krystalického produktu.
B_: 141 °C.
a-H-ŇMR(CDCl3) : 1,5 - 1,8 (5H, m, 5H ze Skupiny 3CH2) , 1,8
- 2,0 (1H, m, H ze skupiny CH2), 2,09 (3H, s, CH3), 2,12 (3H, s, CH3), 2,16 (3H, s, CH3), 3,76 (1H, m-t, J = 7 Hz, CH-O).
b) K roztoku 15,2 g (0,1 mol) trimetylhydrochinonu (II: R1 = R2 = R3 = Me a R4 = H) a 7,26 g (0,11 mol) 1,3- cyklopentadienu (IV: n = 1) ve 225 ml bezvodého toluenu a 75 ml bezvodého éteru se přidá 3,8 g (22 mmol) kys. p-toluensulfonové a směs se zahřívá na olejové lázni 70 °C po dobu 14 h. Pak se ochladí, přidá se 200 ml éteru, promyje se vodou, vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rekrystalizuje z metanolu.
Získá se tak 13,2 g (60,5 %) bílého krystalického produktu.
B : 141 °C.
tt
Příklad 3 cis-6,7-Dimetyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (I: R1 = R2 = Me, R3 = X = H, A + B = vinylen, n = 1)
K suspenzi 11,5 g (83 mmol) 2,3-dimetylhydrochinonu (II: R1 = R2 = Me, R3 = R4 = H) a 8,34 g (83 mmol) cis-4-cyklopenten-1,3-diolu (III: n = l) v 90 ml bezvodého toluenu se přidá 0,9 g D-kafr-10-sulfonové kyseliny a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 40 h. Pak se ochladí, zředí se 400 ml etylacetátu a promyje 200 ml vody. Vodná fáze se extrahuje 100 ml etylacetátu, organické fáze se spojí a promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel G, hexan : aceton 10 : 1). Získá se tak 5,65 g (34 %) bílých jehličkovitých krystalů.
Β : 159 °C.
t m-NMR (CDC13) : 2,11 (6H, s, 2CHJ , 2,52 a 2,88 (2H, m, CHJ , 3,8 (1H, s, OH), 4,0 (1H, m, CH), 5,76 (1H, m, CH-O), 5,84 (1H, m, CH=) , 5,98 (1H, m, CH=), 6,48 (1H, s, aromatický proton)
Příklad 4 cis-6,7-Dimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden5-ol (IíR1 = R2 = Me, R3 = X = H, A + B = etylen, n = l)
a) 3,0 g (15 mmol) produktu připraveného podle příkladu 3 se hydrogenuje ve 150 ml etanolu za katalýzy 0,2 g 5 % paládia na aktivním uhlí. Jakmile se spotřebuje teoretické množství vodíku (360 ml, 45 min), katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpaří a zbytek se rekrystalizuje z etanolu. Získá se tak 1,9 g (63 %) bílého krystalického produktu.
B : 142 °C ^H-NMR (CDC13): 1,5 (1H, m, jeden H z CHJ, 1,6 - 1,9 (4H, m, 2CH2) , 2,05 (1H, m, jeden H z CH_.) , 3,77(1H, t + d, J = 7 a 1 Hz, CH), 4,4 (1H, S, OH), 5,20 (1H, m-t, J = 6 Hz, CH-O), 6,46 (1H, s, aromatický proton)
b) 13,8 g (0,11 mol) 2,3 dimetylhydrochinonu (II: R1 = R2 = Me, R3 = R4 = H) a 7,26 g (0,11 mol) cis-1,3-cyklopentadienu (IV: n= 1) se rozpustí ve směsi 75 ml bezvodého éteru a 225 ml bezvodého toluenu, k roztoku se přidá 3,8 g (22 mmol) p-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá na olejové lázni 80 °C po dobu 16 h. Směs se pak ochladí, zředí se
200 ml éteru, promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rekrystalizuje z etanolu. Získá se tak 10,3 (50,5 %) bílého krystalického produktu.
B : 142 °C.
Příklad 5 cis-6-Metoxy-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (IzR1 = MeO, R2 = R3 = X = H, A + B = vinylen, n = 1)
K roztoku 8,0 g (47,1 mmol) 2,5-dimetoxyhydrochinonu (II: R1 = r4 = MeO, R2 = R3 = H) a 5,0 g (51 mmol) 4-cyklopenten-l,3-diolu (III: n = 1) ve 100 ml bezvodého toluenu se přidá 0,5 g D-kafr-10-sulfonové kyseliny a reakční směs se míchá pod argonovou atmosférou při teplotě 70 °C po dobu 6 h. Pak se ochladí, vyloučený vedlejší produkt (2,5- dimetoxychinon) se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a rekrystalizuje z hexanu. Získá se tak 1,3 g (28 %) bílého krystalického produktu.
B : 116 - 118 °C.
tc XH-NMR (CDC1 ): 2,52 a 2,86 (2H, m, CH ) , 3,81 (3H, s, OCH ), «λ -3
4,00 (1H, m, CH), 5,25 (1H, s, OH), 5,79 (1H, m, CH-O), 5,82 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=), 6,38 (1H, s, aromatický proton), 6,72 (1H, m, aromatický proton).
Příklad 6 cis-6-metoxy-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (I:RX = MeO, R2 = R3 = X = H, A + B = etylen, n = 1)
a) Roztok 3,6 g (19 mmol) produktu připraveného tak, jak je uvedeno v příkladu 5 ve 200 ml metanolu se podrobí hydrogenaci za katalýzy 1,0 g 5 % paládia na aktivním uhlí. Jakmile se spotřebuje teoretické množství vodíku (460 ml, 20 min), katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se podrobí chromatograf ii na krátké koloně (Kieselgel 60, hexan-aceton 10 : 0,3). Získá se tak 0,7 g (19 %) bílého krystalického produktu. B : 100 - 103 °C ^-H-NMR (CDC13): 1,49 (1H, m, CHJ , 1,6 - 1,9 (4H, m, 2CHJ ,
2,03 (1H, m, CHa), 3,76 (1H, m-t, J = 8 Hz, CH), 3,81 (3H, s, OCH3), 5,16 (1H, s, OH), 5,22 (1H, m-t, O-CH), 6,32 (1H, S, aromatický proton), 6,68 (1H, s, aromatický proton).
b) 5,0 g (36 mmol) 2-metoxyhydrochinoňu (II: R1 = MeO, R2 = R3 = R4 = H) a 7,0 g cis-1,3-cyklopentadienu (IV: n = 1) se rozpustí ve směsi 60 ml bezvodého toluenu a 20 ml éteru, k roztoku se přidá 5,0 g D-kafr-10-sulfonové kyseliny a při teplotě 40 °C se míchá po 24 h. Pak se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se tak 1,0 g (15 %) bezbarvého oleje.
TLC: Re =0,6 (hexan-aceton 10 : 4)
Příklad 7:
cis-6-Etoxy-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (I: R1 = EtO, R2 = R3 = X = H, A + B = vinylen, n = 1)
Ke směsi 14,5 g (73 mmol) 2,5-dietoxyhydrochinonu (II: R1 = R4 = Eto, R2 = R3 = H) a 7,9 g (81 mmol) cis-4-cyklopenten-l,3-diolu (III: η = l) ve 140 ml bezvodého toluenu se přidá 0,7 g D-kafr-10-sulfonové kyseliny a směs se míchá v argonové atmosféře při teplotě 70 °C po dobu 30 h. Pak se ochladí, vyloučený 2,5-dietoxy-l,4-benzochinon se odfiltruje, matečný louh se odpaří, zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel, hexan:aceton 5 : 0,2) a rekrystalizuje z hexanu. Získá se tak 4,1 g (51,5 %) bezbarvého krystalického produktu.
Bt: 94 - 96 °C 1H-NMR (CDC13) : 1,40 (3H, t, J = 6 Hz, CHJ . 2,52 a 2,86 (2H, m, CH2), 4,02 (3H, m, CH a CH2-0),5,28 (1H, s, OH), 5,79 (1H, m, CHO), 5,82 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=), 6,38 (1H, s, aromatický proton), 6,72 (1H, s, aromatický proton).
Příklad 8 cis--6-etoxy-2,3,3a, 8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (I: R1 = Eto, R2 = R3 = X = Η, A + B = etylen, n = 1)
Roztok 4,0 g (18,3 mmol) produktu připraveného podle příkladu 7 ve 200 ml bezvodého metanolu se podrobí hydrogenaci. Jako katalyzátoru se použije 1,0 g 5 % paládia na aktivním uhlí. Jakmile se spotřebuje teoretické množství vodíku (440 ml, 20 min), katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rekrystalizuje z hexanu. Získá se tak 2,0 g (50 %) bílého krystalického produktu.
Bc: 94 - 96 °C.
| 1H-NMR (CDC13) : | 1,42 | (3H, t, | J = 6,5 Hz, | CH3). 1,48 (1H, m, |
| CH2), 1,6 -1,9 | (4H, | m, 2CH2) | , 2,04 (1H, m, | CH2), 3,77 (1H, m, |
| J = 8 Hz a 2,5 | Hz, | CH), 4,03 | (2H, q, J = | 6,5 Hz, OCH2), 5,52 |
(1H, m, J = 8 Hz, O-CH), 5,26 (1H, s, OH), 6,30 (1H, s, aromatický proton), 6,69 (1H, s, aromatický proton).
Příklad 9 cis--1,2,4-Trimetyl-4b,6,7,9a-tetrahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen3-ol (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = H, A + B = vinylen, n = 3)
K roztoku 10,0 g (66 mmol) trimetylhydrochinonu (II: . R1 = r2 = R3 = Me, R4 = H) a 14,0 g (0,109 mol) 2-cyklopenten-l,4-diolu (III: n = 3) ve 150 ml bezvodého toluenu se přidá 2,0 g kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 6 h. Pak se ochladí, přidá se 100 ml éteru, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel 60, hexan : éter 1 : 1). Získá se tak4,8 g (30 %) bílé pevné látky.
^H-NMR (CDC1 ): 1,5 - 1.9 (6H, m, 3CH ), 2,02 (6H, S, 2CH ), 2,08 (3H, S, CH3), 3,25 (1H, m, CH), 4,18 (1H, S, OH), 5,22 (1H, m, CH-O), 5,4 - 6,2 (2H, m, CH=CH).
Příklad 10
1,2,4-Trimetyl-4b,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-3-ol (I: Rx = R2 = R3 = Me, X = H, A + B = etylen, n = 3)
a) 3,0 g (12,3 mmol) látky připravené podle příkladu 9 se hydrogenuje ve 100 ml metanolu. Jako katalyzátor se použije 0,1 g 10 % paládia na aktivním uhlí. Jakmile se spotřebuje vypočí21 tané množství vodíku (300 ml, lh) katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje pod vakuem a zbytek se rekrystalizuje z hexanu. Získá se tak 1,8 g (59 %) bílého krystalického produktu.
B : 112 - 114 °C.
| 1H-NMR (CDC13): | 1,28 - 1.95 | (9H, m, 9H z | 5CHJ, | 2,11 | (3H, s, |
| CH3), 2,13 (3H, | s, CH3), 2,15 | (3H, S, CH3), | 2,25 | (1H, m | , j eden |
| H Z CH2), 3,33 | (1H, m, CH), | 4,16 (1H, s, | OH) , | 4,79 | (1H, m, |
CH-O).
b) K suspenzi 24,73 g (0,16 mol) trimetylhydrochinonu (III: R1 = R2 = R3 = Me, R4 = H) a 17,0 g (0,18 mol)
1,3-cykloheptadienu (IV: n = 3) ve 250 ml bezvodého toluenu se přidá 2,0 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se při teplotě 70 °C míchá po dobu 16 h. Pak se ochladí, zředí 250 ml éteru, promyje se vodou, vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se krystalizuje ze směsi hexanu a éteru. Získá se tak 9,8 g (24,5 %) bílého krystalického produktu.
B : 112 - 114 °C.
•c.
Příklad 11 cis-(4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yl)benzoát (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = benzoyl, A + B = etylen, n = 1)
K roztoku 2.18 g (10 mmol) produktu připraveného podle příkladu 2 ve 25 ml bezvodého pyridinu se přidá 1,6 g (11,4 mmol) benzoylchloridu a reakční směs se míchá při obyčejné teplotě 24 i
h. Pak se nalije na 150 g ledové drti, třikrát se extrahuje éterem, éterové extrakty se spojí, promyjí 2 % chlorovodíkem, vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rekrystalizuje z metanolu. Získá se tak 2,8 g (87 %) bílého krystalického produktu.
Bfc: 119 - 120 °C.
1H-NMR (CDC13) : 1,55 - 1.98 (5H, m, 3CHJ , 2,03 (3H, s, CHJ , 2,07 (3H, S, CH3), 2,1 (1H, m, CHJ , 2,11 (3H, s, CHJ , 3,8 (1H, t-m, CH), 5,27 (1H, m, C-O) , 7,53 (2H, t-m, aromatický proton), 7,65 (1H, t-m, aromatický proton) 8,25 (2H, m, aromatický proton) .
Příklad 12
Diízopropyl-[2-(cis-4,6,7-trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yloxy)-etyl]-amin hydrochlorid (I: R1= R2 = R3=Me, X = i-Pr2N-CH2-CH2-, A + B = etylen, n=l)
2,0 g (9,2 mmol) látky připravené podle příkladu 2 se rozpustí ve směsi 50 ml dioxanu a 20 ml dietylétru a k tak získanému roztoku se přidá 2,4 g (12,1 mmol) hydrochloridu 2-diisipropylaminoetylchloridu a 1,2 g (30 mmol) práškového hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při 45 °C po dobu 6 h, ochladí se na obyčejnou teplotu, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve chloroformu, zavede se do něj bezvodý plynný chlorovodík a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylá látka se rekrystalizuje ze směsi acetonu a éteru. Získá se tak 1,9 g (54 %) bílého krystalického produktu.
B : 148 - 150 °C.
t ^H-NMR (CDC13) : 1,52 (6H, d, J = 6 Hz, 2 CHJ , 1,58 (6H, d, J =
| 6 Hz, 2CH3), | 1,6 | - 2,0 | (6H, m, | 3CH2), | 2,03 (3H, s, | ch3) , | 2,12 |
| (3H, s, CHa) | , 2,19 | (3H, s, CH3), | 3,35 | (2H, m, 2 N-CH) | , 3,15 | (3H, | |
| CH2-N a CH) , | 4,26 | (2H, m, | CH2-O) | , 5,22 | (1H, m, CH-O) , | 11,68 | (1H, |
S, NH) .
Příklad 13 cis-1-[2-(4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yloxy)-etyl]-piperidin hydrochlorid (I: R1=R2=R3=Me, X = 2-(1-piperidyl)-etyl, A + B = etylen, n = 1)
K roztoku 2,0 g (9,2 mmol) látky připravené podle příkladu 2 v 50 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 0,96 g 50% hydridu sodného, směs se míchá 10 min a pak se k ní přidá 1,87 g (10 mmol) hydrochloridu l-(2-chlor-l-etyl)-piperidinu. Reakční směs se míchá při obyčejné teplotě po dobu 36 h, nalije se na 300 ml vody a pětkrát se extrahuje éterem. Éterové extrakty se spojí, vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí v chloroformu a do roztoku se zavede bezvodý plynný chlorovodík. Chloroform se oddestiluje a zbytek se rekrystalizuje z acetonu. Získá se tak 1,8 g (53 %) bílého krystalického produktu.
BC: 201 - 203 °C.
Ή-NMR (CDC13) : 1,4 - 1,6 (2H, m, 2'-CH2), 1,6 - 1,8 (3H, m, l'-CH2 a 3H z 3 -CH), 1,8 - 2 (4H, m, 2 CH2; 4 a 5 CH2 piperidinového kruhu), 2,05 (3H, s, C7-CH3), 2,08 (1H, m, jeden H z 3'-CH2), 2,13 (3H, S, C6-CHJ , 2,21 (3H, s, C4-CHJ , 2,35 (2H, m, CH2, poloha 3 piperidinového kruhu), 2,93 (2H, m, N-CH2 piperidinového kruhu), 3,4 (2H, t, J = 5 Hz, N-CH2 piperidinového kruhu), 3,73 (3H, m, C3-H a N-CH2 v etylskupině), 4,23 (2H, m,
O-CH2), 5,22 (1H, m-t, CH-O), 12,46 (1H, S, NH*) .
Příklad 14 cis-4-[2-(4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yloxy)-etyl]-morfolin hydrochlorid (I: R1=R2=R3=Me, X=2-(4-morfolinyl)-etyl, A + B = etylen, n = 1)
K roztoku 2,0 <3 (9,2 mmol) produktu připraveného podle příkladu 2 v 50 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 0,96 g (20 mmol) 50 % hydridu sodného. Směs se míchá 15 min a pak se přidá 1,8 g (9,7 mmol) hydrochloridu 2-(4-morfolinyl)-etyl chloridu. Reakční směs se míchá po dobu 36 h při obyčejné teplotě, nalije se na 300 ml vody a extrahuje se éterem. Éterový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí v chloroformu a do roztoku se zavede bezvodý plynný chlorovodík. Chloroform se oddestiluje, zbytek se za zahřívání rozpustí ve směsi 60 ml tetrachlormetanu a 2ml etanolu a přidá se k němu 20 ml hexanu. Získá se tak 1,6 g (47 %) bílého krystalického produktu.
B : 175 - 176 °C.
tt ^H-NMR (CDC1J : 1,54(1H, m, jeden H z 3'-CH2), 1,6 - 1,8 (3H, m, tři H z 1'- a 2'-CH2), 1,8 - 2,0 (1H, m, jeden H z 1’a 2'-CH2), 2,06 (3H, s, C7-CH3), 2,08 (1H, m, jeden H z 3'-CH2),
2,13 (3H, s, C6-CH3), 2,21 (3H, S, C4-CHJ, 3,18 (2H, S, CH2-N) , 3,48 (2H, m-t, CH2-N), 3,7 (1H, bs, C3-H), 3,72 (2H, m-t,
CH -N), 4,02 (2H, m-d, CEO), 4,27 (2H, m, O-CH), 4,35 (2H, m-t, CH2-O), 5,22 (1H, m-t, CH-O), 13,42 (1H, bs, NH‘).
Příklad 15 cis-1-[2-(6,7-Dimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yloxy)-etyl]-piperidin hydrochlorid (I: R1=R2=Me, r3=h, x=2-(i-piperidyl)-etyl, A+B = etylen, n = 1)
K roztoku 2,04 g (10 mmol) látky připravené podle příkladu 4 v 50 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 1,1 g (22,9 mmol) 50 % hydridu sodného a směs se míchá 15 min. Pak se k ní přidá 2,05 g (11 mmol) hydrochloričul-(2-chloro-l-etyl)piperidinu, směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 h, nalije se na 300 ml vody a pětkrát se extrahuje éterem. Éterové extrakty se spojí, vysuší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí v bezvodém éteru a zavedením plynného chlorovodíku do roztoku se vytvoří hydrochlorid. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí bezvodým éterem. Získá se tak 1,75 g (50 %) bílého krystalického produktu.
B : 202 - 203 °C.
ti
| XH-NMR | (CDC13): | 1,46(2H, m, | ch2) | / | 1,6- 1,95 (8H, m, 4CHJ , |
| 2,06(3H, | s, CH3 | ), 2,097 (3H, | S, | CH3) | , 2,28 (2H, m, CH2), 2,86 |
| (2H, m, | CH2-N), | 3,42 (2H, m, | CH2 | -N) , | 3,67 (2H, m, CH2-N), 3,79 |
| (2H, m-t | , J = 7 | Hz, CH2-N), | 4,45 | (2H, | m-q, CH2-O), 5,215 (1H, m, |
CH-O), 6,55 (1H, s, aromatický proton), 12,4 (1H, bs, NH).
Příklad 16 cis-(4,6,7-Trimetyl-3a,8a-dihydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5yl)acetát (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = Ac, A + B = vinylen, n = 1)
K roztoku 4,0 g (18,5 mmol) produktu připraveného podle příkladu 1 ve 20 ml bezvodého pyridinu se přidají 3 ml (32 mmol) acetanhydridu a směs se míchá při obyčejné teplotě po dobu 6 h. Potom se směs nalije na 100 g ledu a 3,5 ml koncentrované, kys. chlorovodíkové, oddělené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a rekrystalizuji z metanolu. Získá se tak 0,8 g (17 %) bílého krystalického produktu.
B : 92 - 93 °C.
t 1H-NMR (CDC13) : 1,98 (3H, s, CHJ , 2,02 (3H, s, CHJ , 2,08 (3H,
S, CH3), 2,10 (3H, s, CH3), 2,45 - 3,0 (2H, m, CHJ , 4,0 (1H, m,
CH), 5,75 (1H, m, CH-O), 5,95 (2H, m, CH=CH).
Příklad 17 cis-(4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-1H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yl)acetát (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = Ac, A + B = etylen, n = 1)
Roztok 2,98 g (1,6 mmol) produktu připraveného podle příkladu 16 ve 150 ml bezvodého metanolu se hydrogenuje za katalýzy 0,5 g 5 % paládia na aktivním uhlí. Jakmile se spotřebuje vypočítané množství vodíku (280 ml, 30 min), katalyzátor se odfiltruje, roztok se oddestiluje a zbytek se rekrystalizuje z bezvodého metanolu. Získá se tak 2,4 g (80 %) bílého krystalického produktu.
i
- 27 XH-NMR (CDC13) : 1,5 -1,95 (5H, m, 2 CH2 a jeden H z CH.,) , 1,99 (3H, S, CH3), 2,04 (3H, s, CHJ , 2,08 (3H, S, CHJ , 2,10 (1H, m, jeden H z CH.,) , 2,32 (3H, s, CH3) , 3,755 (1H, t+d, J = 6 Hz a 2
Hz, CH) , 5,235 (1H, m, CH-O) .
Příklad 18 cis-(6-metoxy-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5yl)benzoát (I: Rx= MeO, R2 = R3 = Η, X = benzoyl, A + B = etylen, n = 1)
K roztoku 2.1 g produktu připraveného podle příkladu 6 v 10 ml bezvodého pyridinu se přidá 1,7 g (12 mmol) benzoylchloridu a reakční směs se míchá při obyčejné teplotě 10 h. Pak se nalije na směs 30 g ledové drti a 8 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje vodou, vysuší se a rekrystalizuje se z etanolu. Získá se tak 2,8 g (90 %) bílého krystalického produktu.
B : 138 °C.
ti XH-NMR (CDC13): 1,55 (1H, m, CHJ, 1,65 - 1,9 (4H, m, 2CHJ,
2,07 (1H, m, dd, CH2), 3,74 (3H, S, CH3O), 3,82 (1H, m-t, J = 8 Hz, CH), 5,3 (1H, m-t, O-CH), 6,42 (1H, s, aromatický proton), 6,88 (1H, s, aromatický proton), 7,48 (2H, m, aromatický proton), 7,6 (1H, m, aromatický proton), 8,2 (2H, m, aromatický proton).
Příklad 19 cis-(4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yl)-(3,4,5-trimetoxybenzoát) (I:Rx=R2=R3=Me, X=3,4,5-trimetoxybenzoyl, A + B = etylen, n = 1)
K roztoku 1,9 g (9 mmol) produktu připraveného podle příkladu 2 v 30 ml bezvodého pyridinu se přidá 2,45 g 3,4,5-trimetoxybenzoylchloridu a reakční směs se míchá při obyčejné teplotě 15 h. Pak se nalije na vodu, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, a rekrystalizuje se z metanolu. Získá se tak 3,1 g (83,8 %) žádaného produktu.
^H-NMR (CDC1 ): 1,1 - 1,95 (5H, m, 3CH ), 2,02 (3H, S, CH ),
-s
2,08 (3H, s, CH3) , 2,13 (3H, s, CHJ , 2,14 (1H, m, CHJ , 3,8 (1H, m-t, CH), 3,95 (9H, s, 3OCHJ, 5,28 (1H, m, CH-O), 7,5 (s, aromatický proton).
Příklad 20
Dietyl-[2-(cis-6,7-dimetyl-2,3,3a,8-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yloxy)etyl]amin hydrochlorid (I: R1 = R2 = Me, R3 = Η, X = Et_N-CH2-CH_,, A + B = etylen, n = l)
K roztoku 2.5 g (12 mmol) produktu připraveného podle příkladu 4 ve 40 ml bezvodého dioxanu se přidá 1,3 g (50 % olejová suspenze, 27 mmol) hydridu sodného po malých dávkách a směs se míchá 1,5 h. Pak se přidá 2,34 g (13,5 mmol) hydrochloridu 2-(dietylamino)etylchloridu a reakční směs se míchá při obyčejné teplotě po dobu 48 h. Roztok se oddestiluje pod vákuem, zbytek se převede do 100 ml éteru, promyje vodou a zavede se do něj sušený plynný chlorovodík, éter se dekantuje z oddělené sraženiny a zbytek se rekrystalizuje z etylmetylketonu. Získá se tak 1,5 g bílého krystalického produktu.
B : 128 -130 °C.
^H-NMR (CDC13) : 1,48 (6H, t, J = 7 Hz, 2CHJ , 1,5 - 2,0 (5H, m, CHz), 2,05 (1H, m, CHJ , 2,07 (3H, S, CHJ , 2,10 (3H, s, CHJ ,
3,29 (4H, m, 2 N-CHJ , 3,80 (1H, m-t, J = 7 Hz a 1,5 Hz, CH) , 4,42 (2H, m, O-CH2), 5,22 (1H, m, J = 7 Hz a 1,5 Hz CH), 6,52 (IH, s, aromatický proton), 12,8 (1H, br s., NH·*·) .
Příklad 21 cis-4,6-Dimetoxy-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (I: Rx = R3 = MeO, R2 = X = H, A + B = vinylen, n = 1)
K roztoku 5,0 g (29 mmol) 2,6-dimetoxyhydrochinonu ( II: Rx = R3 = MeO, R2 = R4 = H) a 3,5 g (29 mmol) cis-4-cyklopenten-l,3,-diolu (III: n = 1) ve 30 ml bezvodého toluenu se přidá 0,5 g kys. p-toluensulfonové a reakční směs se míchá při 70 °C po dobu 3 h. Potom se ochladí, zředí 200 ml etylacetátu, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel G., hexan:aceton 10 : 1) a krystalizuje se z hexanu. Získá se tak 1,29 g (21 %) světležlutého krystalického produktu.
Bt: 140 °C.
XH-NMR (CDC13) : 2,67 a 2,80 (2H, m, CH.,) , 3,80 (3H, S, OCHJ ,
3,96 (3H, S, OCH3), 4,16 (IH, dd, J = 8 Hz a 2,5 Hz, CH), 5,11 (IH, S, OH), 5,78 (IH, dd, J = 8a 2,5 Hz, CH-O), 5,80 (IH, m, CH=), 6,00 (IH, m, CH=), 6,16 (IH, s, aromatický proton).
Příklad 22 cis-6-Propyloxy-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol (I: R1 = PrO, R2 = R3 = X = H, A + B = vinylen, n = 1)
K suspenzi 5,0 g (22 mmol) 2,5-dipropoxyhydrochinonu ( II: Rx = R4 = PrO, R2 R3 H) a 2,4 g (24 mmol) cis-4-cyklopenten-l,3-diolu (III: n = 1) v 50 ml bezvodého toluenu se přidá 0,2 g D-kafr-10-sulfonové kyseliny a reakční směs se míchá v dusíkové atmosféře při 65 °C po dobu 30 h. Vyloučená sraženina se odfiltruje , filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií.Získá se tak 0,7 g (28 %) bílé krystalické látky.
Bt: 69 °C.
XH-NMR (CDC1J : 1,02 (3H, t, J =6,5 Hz, CHJ , 1,8 (2H, sext.,
J = 6,5 Hz, CHa), 2,54 a 2,86 (2H, m, CHJ , 3,91 a 3,94 (2H, m, CH2-O), 4,00 (1H, m, CH) , 5,28 (1H, S, OH), 5,78 (1H, m, CH-O), 5,82 (1H, m, CH=), 6,00 (1H, m, CH=), 6,37 (1H, s, aromatický proton), 6,73 (1H, s, aromatický proton).
Příklad 23 cis-1,3,4-trimetyl-5a,8,9,9a-tetrahydrodibenzofuran-2-ol (I: R1 = R2 = R3 = Me, X = H, A + B = vinylen, n = 2)
K roztoku 5,0 g (33 mmol) trimetylhydrochinonu ( II: Rx = R2 = R3 = Me, R4 = H) a 5 g (44 mmol) cis-2-cyklohexen-1,4-diolu (III: n = 2) v 100 ml bezvodého toluenu se přidá 1 g D-kafr-10-sulfonové kyseliny a reakční směs se míchá při 70 °C po dobu 40 h. Pak se zchladí, zředí se 100 ml éteru, dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel G, hexan : éter 1 : 1) a rekrystalizuje se z hexanu. Získají se tak 2 g (25,74 %) bílého krystalického produktu.
Β : 122- 123 °C.
t ^-H-NMR (CDC13) : 1,34 (1H, m, jeden H z CHJ , 1,8 - 2,6 (3H, m,
CH2 a jeden Hz CH2), 2,11 (6H, s, 2CH3), 2,18 (3H, s, CH3),
3,13 (1H, m, CH), 4,26 (1H, S, OH), 4,74 (1H, dd, J = 7 a 2,5 Hz, CH-O), 6,12 (1H, m, CH=), 6,14 (1H, m, CH=) .
Příklad 24 cis-(4,6,7-Trimetyl-3a,8a-dihydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5yl)-(4-nitrobenzoát) (I: R1 = R2=R3=Me, X = 4-nitrobenzoyl, A + B = vinylen, n = 1)
K roztoku 5,0 g (23 mmol) produktu připraveného podle příkladu lv 50 ml bezvodého pyridinu se přidá 4,5 g (24 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu a reakční směs se míchá při obyčejné teplotě po dobu 10 h. Potom se ke směsi přidá 2N kys. chlorovodíková a drcený led, oddělené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a rekrystálizují z etanolu. Oddělený krystalický produkt se 4x rekrystálizuje z acetonu, získá se tak 1,0 g (11,8 %) žlutého krystalického produktu.
Bt: 170 - 173 °C.
XH-NMR (CDC13): 2,02 <3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 2,55 (1H, m, jeden H z CHJ , H z CH2), 4,13 (1H, t-m, J = 4 Hz, CH), 5,86 s, CH3), 2,12 (3H, 2,93 (1H, m, jeden (1H, d-m, J = 4 Hz,
CH-O) .
Příklad 25 cis-(6,7-Dimetyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-yl)benzoát (I: R1 = R2 = Me, R3 = Η, X = benzoyl, A + B = vinylen, n = 1)
K roztoku 2,65 g (13 mmol) produktu připraveného podle příkladu 3 v 15 ml bezvodého pyridinu se přidá 1,92 g (1,6 ml, 14 mmol) benzoylchloridu a směs se míchá při obyčejné teplotě po dobu 15 h. Potom se tato směs nalije na směs 50 g ledu a 5 ml kys. chlorovodíkové, oddělená pevná látka se odfiltruje a rekrystalizuje z etanolu. Získá se tak 2,2 g (55 %) bílého krystalického produktu.
^H-NMR (CDC13) : 2,05 (3H, s, CH3) , 2,15 (3H, s, CHJ , 2,56 (1H, m, jeden H z CHa), 2,9 (1H, m dd, jeden H z CH2), 4,08 (1H, m-t, CH), 5,8 - 5,9 (2H, m, CH a CH=), 6,8 (1H, s, aromatický proton), 7,5 (2H, m, aromatický proton), 7,64 (1H, m, aromatický proton),
8,22 (2H, m, aromatický proton).
Příklad 26
3-Etoxy-5a,8,9,9a-tetrahydrodibenzofuran-2-ol (I: R2 = R3 = X = H, R1 = EtO,A + B =vinylen, n = 2)
K roztoku 20,7 g (0,1 mol) 2-etoxyhydrochinonu a 0,8 g kyseliny p-toluensulfonové ve 200 ml toluenu se přidá 12,9 g (0,11 mol) 2-cyklohexen-l,4-diolu (III): n = 2) a směs se míchá při teplotě 70 °C pod dusíkem po dobu 24 h. Pak se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií a rekrystalizuje z hexanu. Získá se tak 3,3 g (14,1 %) žádoucího produki tu.
| B : 92 - tz | 94 °C | |||
| ^H-NMR (CDC13): 1,41 (3H, t, | J = 7 Hz, | ch3) , | 1,55 (1H, m, CH2), | |
| 1,9 (2H, | m, CH2), 2,1 (1H, m, | . CH2), 3,31 | (1H, | m, CH), 4,04 (2H, |
| q, J = 7 | Hz, CH2), 4,95 (1H, | m, CH), 5,3 | (1H, | s, OH), 5,92 (1H, |
| m, CH=), | 6,11 (1H, m, CH=) , | 6,4 (1H, S, | arom. | H), 6,77 (1H, S, |
arom. H).
Příklad 27 cis-1,3,4, -Trimetyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-2-ol (i: R3- = R2 = R3 = Me, A + B «etylen, X = Η, n = 2)
K roztoku 3,0 g (19,7 mmol) trimetylhydrochinonu ( II: R3· = R2 = R3 = Me) a 3,16 g (39,5 mmol) 1,3-cyklohexadienu (IV: n = 2) v 70 ml toluenu se přidá 0,6 g (3,4 mmol) kys. p-toluensulfonové a směs se udržuje při 100 °C po dobu 15 min. Potom se ochladí, zředí 150 ml éteru, extrahuje se 10 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se krystalizuje ze směsi metanolu a hexanu. Získá se tak 3,4 g (43 %) bílého krystalického produktu.
| B : tt | 115 - 118 | °C. | ||||||
| ^-NMR (CDC13) | • | 1,1 a i, | ,22 | (2H, m, CH2 | ), 1,65 (4H, | m, | 2 CH2), | |
| 1,92 | (1H, m, | CH) | , 2,13 | (3H, | s, ch3), | 2,14 (3H, S, | ch3 | ), 2,153 |
| (3H, | S, CH3), | 2, | 59 (1H, | m, | CH), 2,96 | (1H, m, CH) , | 4,2 | (1H, S, |
| OH) , | 4,46 (1H, | m, | CH-O). |
Příklad 28 cis-1,3-Dimetoxy-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-dibenzofuran-2-ol (I: R1 = R3 = MeO, R2 = H, A + B = etylen, X = Η, n = 2)
K roztoku 1,7 g (10 mmol) 2,6-dimetoxyhydrochinonu ( III;
R1 = R3 = MeO, R2 = H) a 1,5 g (19 mmol) 1,3-cykloxexadienu (IV: n = 2) ve 30 ml toluenu se přidá 1,9 g kys. p-toluensulfonové a směs se míchá nejdříve při 70 °C po dobu 15 h a pak při 100 °C 5 h. Potom se reakční směs ochladí, zředí 30 ml éteru, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se tak 0,9 g (36 %) bílého krystalického produktu.
B : 97 - 98 °C.
^H-NMR (CDC13) : 1,2 - 2,1 (8H, m, CHJ , 3,1 (1H, m, CH) , 3,78 (3H, s, OCHa), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,55 (1H, m, CH-O), 5,2 (1H, bs, OH), 6,2 (1H, s, aromatický proton).
Příklad 29 cis-1,2-Dimetyl-4b,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-3-ol (I: R1 = R2 = Me, R3 = H, A + B = etylen, X = Η, n = 3)
K roztoku 2,0 g (14 mmol) 2,3-dimetylhydrochinonu ( II: R1 = R2 = Me, R3 = R4 = H) a 1,63 g (17 mmol) 1,3-cyklopentadienu (IV: n = 3) v 50 ml bezvodého toluenu se přidá 0,2 g kys. p-toluensulfonové a směs se míchá při teplotě mezi 70 °C a 80 °C po dobu 18 h. Pak se ochladí, zředí 100 ml éteru, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se tak
1,2 g (37 %) bílého krystalického produktu.
B : 105 - 107 °C.
^H-NMR (CDC13): 1,3 - 2,0 (8H, m, 4CH2), 2,12 (6H, s, 2CH3), 2,4 (2H, m, CH2), 2,85 (ÍH, m, CH), 4,2 (ÍH, m, OH), 4,8 (ÍH, m, CH-0), 6,4 (ÍH, s, aromatický proton).
Claims (16)
- PATENTOVÉ ;Ν.ί j1. Oxaindenové deriváty obecného vzorceŘ OEK Y^.r-O (I), (I)C _ alkoxy-skupinu nebo nižší C ~ cykloalkyl, kdeR1 představuje nižší C alkyl, nižší nižší C3_s cykloalkyl,R2 znamená vodík, nižší C alkyl, neboR3 znamená vodík, nižší Cx_4 alkyl, nižší CX4 alkoxy- nebo benzyloxy-,X značí vodík, alifatický Cx_4-acyl nebo benzoyl nebo naftoyl, popřípadě substituované jednou nebo více nitro nebo C -alkoxy skupinami nebo skupinou vzorce RSRS=N-R7, kde R5, Rs a R7 každý zvlášč představují nižší Cx4 alkylen, nebo R5 a Rs spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperidylovou nebo morfolinylovou skupinu,A a B dohromady tvoří etylenovou nebo vinylenovou skupinu a n je 1, 2 nebo 3, stereoizomery a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že Rx, R2 a R3 představují nezávisle vodík, nižší alkyl, X představuje vodík, A a B dohromady představují vinylen a n je 1 nebo2 .
- 3. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1, R2 a R3 představují nezávisle vodík, nižší alkyl, X představuje vodík, A a B dohromady představují etylen a n je l nebo3 .
- 4. Cis-4,6,7-Trimetyl-2,3,3a,8a-tetrahydro-lH-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol, 1,2,4-trimethyl-4b,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-10-oxabenzo[a]azulen-3-ol a cis-4,6,7-trimetyl-3a,8a-dihydro-3H-8-oxacyklopenta[a]inden-5-ol.
- 5. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujea) postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří vinylenovou skupinu a R1, R2, R3,X a n jsou vysvětleny výše, reakcí derivátu hydrochinonu obecného vzorce (II), kde R1, R2 a R3 odpovídají výše uvedenému vysvětlení a R4 představuje vodík nebo nižší alkoxy-skupinu, s cykloalkenovým derivátem obecného vzorce (III),OH (III) kde n odpovídá tomu, co bylo vysvětleno výše, v roztoku, v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, a, pokud je to žádoucí, podrobení tak získané sloučeniny obecného vzorce (I), kde X představuje vodílk, acylaci nebo dialkylaminoalkylaci, nebob) postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří ethylenovou skupinu, bl) podrobením sloučeniny obecného vzorce (I), kde A a B společně tvoří vinylenovou skupinu, X značí vodík a R1, R2, R3 a n jsou vysvětleny výše, katalytické hydrogenaci, nebo b2) reakcí derivátu hydrochinonu obecného vzorce (II), kde R1, R2 a R3 odpovídají výše uvedenému vysvětlení a R4 představuje vodík, s derivátem cykloalkadienu obecného vzorce (IV) kde n bylo vysvětleno výše, v rozpouštědle v přítomnosti katalytického množství silné kyseliny, a, je-li to žádoucí, podrobením tak získané sloučeniny obecného vzorce (I), kde X představuje vodík, acylaci nebo dialkylaminoalkylaci, a, je-li to možné a žádoucí, převedením tak získané baze obecného vzorce (I) v její adiční sůl kyseliny.
- 6. Postup podle varianty a) nároku 5, vyznačující se tím, že reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, přednostně v aromatickém uhlovodíku.
- 7. Postup podle varianty a) nároku 5 nebo 6, vyznačuj í4 cí se tím, že se jako silné kyseliny použije kyseliny p-toluensulfonové, kafr-10-sulfonové nebo benzensulfonové.
- 8. Postup podle varianty a) nároku 5 nebo kteréhokoliv z nároků 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při zvýšené teplotě, přednostně mezi 60 °C a 110 °C.
- 9. Postup podle varianty bl) nároku 5, vyznačující se tím, žekatalytická hydrogenace se provádí v polárním rozpouštědle.
- 10. Postup podle varianty bl) nároku 5 nebo 9, vyznačuj ící se tím, že se jako katalyzátoru pro hydrogenaci použije paládia.
- 11. Postup podle varianty bl) nároku 5 nebo kteréhokoliv z nároků 9a 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí při obyčejné teplotě.
- 12. Postup podle varianty b2) nároku 5, vyznačující se tím, že se při něm jako silné kyseliny používá kyseliny p-toluensulfonové, kafr-10-sulfonové nebo benzensulfonové.
- 13. Postup podle varianty b2) nároku 5 nebo 12, vyznačující se tím, že reakce se provádí v bezvodém aprotickém rozpouštědle.
- 14. Postup podle varianty b2) nároku 5 nebo kteréhokoliv z nároků 12 a 13, vyznačující se tím, že reakce se provádí při zvýšené teplotě, přednostně mezi 30 °C a 90 °C.** t ' I ' ““ icl ίί+'Ά'ΐδι
- 15. Farmaceutické kompožice, obsahujíeí jako aktivní složku' sloučeninu obecného vzorce (I) a nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny ve směsi s vhodnými pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
- 16. Použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných zejména k léčbě alergických nemocí/ nemocí kloubů, astma, nemocí trávicího traktu a kožních chorob.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9501888A HU221322B1 (en) | 1995-06-27 | 1995-06-27 | 2,3 dihydro benzo[b]furan derivatives, process for producing them and medicament containing them |
| HU9501887A HU221321B1 (en) | 1995-06-27 | 1995-06-27 | 2,3 dihydro-benzo[b]furan derivatives, process for producing them and medicines containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ168896A3 true CZ168896A3 (en) | 1997-01-15 |
Family
ID=26318226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ961688A CZ168896A3 (en) | 1995-06-27 | 1996-06-10 | Oxaindene derivatives and process for preparing thereof |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5716986A (cs) |
| EP (1) | EP0751137A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0912566A (cs) |
| KR (1) | KR970001340A (cs) |
| CA (1) | CA2180029A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ168896A3 (cs) |
| EA (1) | EA000025B1 (cs) |
| FR (1) | FR2736052A1 (cs) |
| GB (1) | GB2302691B (cs) |
| HR (1) | HRP960285A2 (cs) |
| IT (1) | IT1284080B1 (cs) |
| PL (1) | PL314947A1 (cs) |
| SK (1) | SK79396A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2252378A1 (en) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Hiroshi Nagase | Process for producing optically active isomers of tricyclic compounds |
| DE10227188A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-08 | Basf Drucksysteme Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Flexodruckformen mittels Laser-Direktgravur |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3574627A (en) * | 1969-02-06 | 1971-04-13 | Eastman Kodak Co | Color photographic elements |
| CH574433A5 (cs) * | 1971-03-26 | 1976-04-15 | Hoffmann La Roche | |
| JPS589114B2 (ja) * | 1977-06-30 | 1983-02-18 | 大塚製薬株式会社 | セスキテルペン類縁体、その製造法及び腎炎治療剤 |
| SU869278A1 (ru) * | 1980-03-21 | 1986-12-15 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | Производные 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро-или 1,2,3,4,4 @ ,9 @ -гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2,обладающие @ -адреноблокирующим,гипотензивным,спазмолитическим,нейротропно-депримирующим и бронхолитическим свойствами |
| FR2482966A1 (fr) * | 1980-05-23 | 1981-11-27 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FI74950C (fi) * | 1980-09-18 | 1988-04-11 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl-aettiksyror. |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| ES8602818A1 (es) * | 1983-10-31 | 1985-12-01 | Merck Frosst Canada Inc | Una composicion farmaceutica |
| SU1180368A1 (ru) * | 1984-03-26 | 1985-09-23 | Киевский Ордена Ленина Политехнический Институт Им.50-Летия Великой Октябрьской Социалистической Революции | Способ получени 2,3-циклоалкано-2,3-дигидробензофуранов |
| US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
| FR2621917B1 (fr) * | 1987-10-16 | 1990-03-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 6, 7, 8, 9 tetrahydro 1-dibenzofurannol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4822811A (en) * | 1987-11-13 | 1989-04-18 | Abbott Laboratories | Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use |
| US4959485A (en) * | 1988-04-27 | 1990-09-25 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Hexahydrodibenzofuran carboxylic acid derivatives |
| US4975457A (en) * | 1989-09-25 | 1990-12-04 | Merck & Co., Inc. | Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4978679A (en) * | 1989-09-25 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | 6- and/or 7-substituted-1,2,3,4,4A,9B-hexahydro-8-hydroxydibenzofuran-3-ols as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| JPH03148217A (ja) * | 1989-11-02 | 1991-06-25 | Terumo Corp | フエノキシプロピルアミン誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 |
| US5278323A (en) * | 1993-04-30 | 1994-01-11 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing chiral dibenzofurans via intramolecular heck reaction |
| WO1995002403A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-26 | Smithkline Beecham Corporation | 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5401769A (en) * | 1994-02-02 | 1995-03-28 | American Home Products Corporation | Dibenzofuranyl N-alkyl carbamates |
-
1996
- 1996-06-10 CZ CZ961688A patent/CZ168896A3/cs unknown
- 1996-06-17 HR HRP9501888A patent/HRP960285A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-18 SK SK793-96A patent/SK79396A3/sk unknown
- 1996-06-25 PL PL96314947A patent/PL314947A1/xx unknown
- 1996-06-25 EP EP96110220A patent/EP0751137A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-25 FR FR9607869A patent/FR2736052A1/fr active Pending
- 1996-06-26 KR KR1019960023757A patent/KR970001340A/ko not_active Withdrawn
- 1996-06-26 CA CA002180029A patent/CA2180029A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-26 EA EA199600034A patent/EA000025B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 GB GB9613370A patent/GB2302691B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 JP JP8167196A patent/JPH0912566A/ja active Pending
- 1996-06-27 US US08/671,515 patent/US5716986A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 IT IT96MI001314A patent/IT1284080B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL314947A1 (en) | 1997-01-06 |
| EA199600034A3 (ru) | 1997-03-31 |
| SK79396A3 (en) | 1997-01-08 |
| EA000025B1 (ru) | 1998-02-26 |
| GB9613370D0 (en) | 1996-08-28 |
| GB2302691B (en) | 1998-09-02 |
| GB2302691A (en) | 1997-01-29 |
| CA2180029A1 (en) | 1996-12-28 |
| ITMI961314A0 (cs) | 1996-06-27 |
| HRP960285A2 (en) | 1997-10-31 |
| IT1284080B1 (it) | 1998-05-08 |
| KR970001340A (ko) | 1997-01-24 |
| EA199600034A2 (ru) | 1996-12-30 |
| EP0751137A1 (en) | 1997-01-02 |
| ITMI961314A1 (it) | 1997-12-27 |
| FR2736052A1 (fr) | 1997-01-03 |
| JPH0912566A (ja) | 1997-01-14 |
| US5716986A (en) | 1998-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4489096A (en) | Quinone compounds, their production and use | |
| US5254565A (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| US5254590A (en) | Acylaminophenol compounds | |
| EP0846109B1 (en) | Quinone compound, its production and use | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4461894A (en) | Naphth[1,2-d]imidazoles | |
| US4536503A (en) | Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents | |
| US4714764A (en) | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity | |
| CZ168896A3 (en) | Oxaindene derivatives and process for preparing thereof | |
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| US6150363A (en) | Dihydrophenazinecarboxylic acid derivatives | |
| EP0514546B1 (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| US5057514A (en) | Compounds effective as cerebral schemia treating agents | |
| US3317527A (en) | 3a and 5a tertiaryamino cycloalkylene of 5 to 7[alpha]benzofuranols | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US4156694A (en) | Benzobicyclononene derivatives | |
| EP0171977A1 (en) | Phthalimide derivatives, compositions containing them and a process for preparing them | |
| US4216219A (en) | Dimeric oxazole derivatives | |
| EP0443710B1 (en) | Benzoquinone antiallergy and antiinflammatory agents | |
| US4677098A (en) | Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones | |
| US4579847A (en) | Amino derivatives of benzylidene-pyrrolo[2,1-b]quinazolines useful for treating conditions of allergic origin | |
| EP0103361A1 (en) | Quinone compounds, their production and use | |
| GB2186570A (en) | 9,10-dihydro-phenanthrene derivatives | |
| US4080450A (en) | 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| KR840001077B1 (ko) | N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법 |