DE2533273A1

DE2533273A1 - Neue reaktive penicillin- und cephalosporinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2533273A1
Application number: DE19752533273
Authority: DE
Inventors: Magda Dr Huhn; Gabor Resofszki; Eva Dr Somfai; Gabor Dr Szabo
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1974-07-30
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1976-02-19
Also published as: CA1072951A; SE431546B; FR2280372B1; BE831917A; DK156221C; DD120023A1; AT340048B; HU168914B; GB1501476A; CH625805A5; IL47797A; US4304717A; DE2559913C2; AR216287A1; FI66186B; AU499851B2; AU8347675A; NO752673L; CS185355B1; ATA580775A

Description

2 3. JUL? 1975

Chinoin GySgyszer £s Vegy&szeti Iermiskek Gyara ET, Budapest IV, Τδ utca 1-5, Ungarn

Neue reaktive Penicillin- und Cephaloaporineäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Penicillin- und Cephalosporinsäur e-Derivat·, deren SaIββ, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihr· weiteren Umsetzungen. Di« neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

R₁-CH-Co-NH

X (D

0%

% P CO-O-R₁,

A 824-7?

&098Q8/1Ö23

R₁ für Wasserstoff oder eine leicht abtrenrbare esterbildende Gruppe,) vorzugsweise Trialkylamin-, Trialkylsilyl-, Trichloräthyl-, Acetoxyraethyl-, Phenacyl, gegebenenfalls substituierte Phenacyl-, substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht,

R₂ Wasserstoff, Alkylgruppe, Alkenylgruppe, durch Aryl oder einen Heterocyclus, vorzugsweise Furyl oder Thienyl, substituierte Alkylgruppe, alkylsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise iylylgruppe, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe, vorzugsweise Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppo bedeutet,

R, für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe steht und

X eine Gruppe der Formel

C * oder CH₀

ⁿ3 ^C-CH₂-O-ACyI oder

bedeutet.

Die erfindungsgemäiäen, eine o<-Carboxygruppe enthaltenden Penicillin- und Cephalosporinsäure-Derivate haben hervorragend« Bedeutung bei der Behandlung Gram-positiver und Grae-negatirer Infektionen; sie können sowohl in der Human- wie auch In der Veterinärmedizin wirkungsvoll angewendet werden.

Das Wesen der bekannten Verfahren »ur Herstellung von «Λ-Carboxy aryl-penicil linen oder -cephalosporinen besteht im allgemeinen darin, daß an einer Carboxylgruppe eine Schutzgruppe tragende Arylmalonsäurechloride mit 6-APS beziehungsweise 7-ADCS-Salzen oder -Estern umgesetzt werden.

Soll die an der «λ-Carboxylgruppe befindliche esterbildendö Gruppe entfernt werden, so wird dies duich Hydrieren odor unter schwach bnsischen Bedingungen vorgenommen (s. US-Fntent-

schrift Nr, 3 492 291).

Bekannt ist das Verfahr .u -, ^: .-■ I- i· crr:-?r·! sehen Patentschrift Nr. I6l 609, bei dem Arylr-.-ϊΙί-η^ujrediehlorlde hi "-gestellt werden, und die Aminogruppe de·»- ^-.\t'^ b-si-shutigsweiso 7-ADC3 durch geeignete Viahl der Roaktioiu i-'-tAingu>,£■<,& selektiv acyliert wird. Nach Beendigung der Acylierun/Tsreaktion v/erden die entsprechenden e< -Carboxy-penicillin» beziehungsweise -eephalosporinsäure-Perivate durch wäjrige Hydrolyse erhalten.

Gemäi der US-Patentschrift Nr, 3 55? 090 werden aus Arylnalonßäuredichioriden durch die Einwirkung tertiärer Basen oder durch einfaches Erhitzen Chlorcarbonylketene hergestellt. Beim anschließenden Acylieren kann sowohl die Ketan- wie auch die Acylgruppe acylierend wirken; um die Bildung der Diester zu vermeiden, werden deshalb bei sehr tiefen Trmperaturen (-70 ⁰C) aus den Arylchlorcarbonylketenen mit Alkohol Monoester gebildet. Die erhaltenen Monoester werden dann als Acylierungsmittel bei der Herstellung von «Λ-Carboxypenicillinsaure- oder -cephalosporinsäure-Derivaten eingesetzt.

Die geschilderten Verfahren haben folgende Nachteile:

a) Wird die Amidbildung mit den Chloriden der Arylraalonsäurehalbester vorgenommen, so muJ nachträglich hydrolysiert werden, was vor allem bei den empfindlichen Penicillin~Derivaten Ausbeute und Qualität verschlechtert.

b) Werden aus dem Chlorcarbonylketen Halbester hergestellt, so müssen diese nach der Kupplungsreaktion ebenfalls hydrolysiert werden, wobei die schon·genannten Probleme auftreten.

c) Wird die Kupplung mit ArylmalonsäurediChloriden vorgenommen, so bilden sich auch in diesem Falle zahlreiche unerwünschte Nebenprodukte. Die Herstellung und Lagerung von reinen Arylmalonsäuredichloriden ist wegen ihrer ausgesprochenen Polymerisationsneigung in industriellem Maßstab nicht möglich.

d) Sämtliche bekannten Verfahren haben den Nachteil, dajj die daß die verwendeten Arylnvalonsäurehalogenide, -halbesterhalogenide und -ketenester sehr y.c-rsrtzliche Verbindungen sind_v deren Reinigung vor» B- _;i.eit-/erunrelnigung-3n nicht rötlich ist, die nicht ί,^ - ^l '■-*··<■■;'» -^!-^lli;i'ⁿ ö'»-«·

BAD ORIGINAL*

Es wurde nun gefunden, datf die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (i)

R --CH-CO-NH -,—.-., _χ

^τ ' Iy (D

CO r

OP_n

worin die Bedeutung von R₁, R₂, R, und X die gleiche wie oben ist, durch Acylieren von Aminen der aligemeinen Formel (il) /

H₁N- ¹ ' - (ii)

worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist und R. fUr eine leicht abspaltbare esterbildende Qruppe oder Salz, vorzugsweise für Alkali, Trialkylaraino-, Trialkylsilyl-, Trichloräthyl-, Acetoxymethyl-, gegebenenfalls substituierte Phenaoyl- oder substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht,

hergestellt werden können, indem man dl· Verbindungen der all*· geneinen Formel (il) mit Estern der allgemeinen Formel (ill)

Cl R₁-CH-COO

CO H I (in) OR₅

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist und

R₅ gegebenenfalls substituierte Aryl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder

Aralkylgruppe bedeutet, acyliert.

Aus den Mono- oder Diestern (ill) der Arylmaloneäuren werden in Gegenwart tertiärer Basen die Arylmalonsäureaaide mit ausgezeichneter Ausbeute und in hoher Reinheit gebildet.

Die Reaktion verläuft über das Keten, denn mit ähnlichen Mono-

Diestera dicubsfcituierte. M^ioneäuren bilden sich unter don angegebenen Ke-jktionstaedin&umien in Gegenwart tertiärer Basen keine Amide.

Die Reaktion kann durch die Vitras »täte Meng*» an tertiärer Base geregelt werden. Wird zum Beispiel den Dipentachlorphenylestern der Arylmalonsäuren auf ein Mol des Acylierungsndttels gerechnet nur 1 Mol tertiäre Base ?;ugesetist, so erhält mau den Pentachlorphenylest.er des <<-C8rboxyderivates. Wird dem Reaktionsgemisch ein weiteres Mol der tertiären Base zugesetzt, so bildet sich in situ das Ketenderivat des Arylmalonsäureamids, aus dem durch Behandeln mit verdünnter Natriumcarbonatlösung das Hatriuwsalz der Carbojtygruppe entsteht.

Sollen erfindungsgenäi diß Ester dr.r ^-Carboxy-6-APS- beziehungsweise -?-ADCS--I)erivato hergestellt werden, so stellt man aus den verschiedenen Halbestern der Arylmalonsäuren Pentachlorphenylester der allgemeinen Formel (ill) oder (IV)

worin die Bedeutung von R_g die gleiche wie oben ist und

R₆ mit Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Carbamoyl oder Dialkylamino substituierte aromatische Gruppe, vorzugsweise Phenylgruppe, oder gagebenenfalls mit Halogen oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclohexyl- oder Cyclopontylgruppe, die mit einem Arylring, vorzugsweise Indanylring, kondensiert sein kann, ist,

her unü setzt diese in Gegenwart von 1 Mol tertiärer Base mit dem Amiη um.

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen O und 300 C ausgeführt, und die oC-Carboxyaryl-penicilline beziehungsweise Cephalosporane beziehungsweiss die Ester dieser Verbindungen werden hochrein und in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.

BAD ORIGINAL

Werden als Acylierungsmittei die Di~pentachlorphenylester von ArylmaloöfiÄttren verwendet und die Reaktion in Gegenwart der molaren Menge an tertiärer Base ausgeführt, so wird der Pentachlorphenol ester der entsprechenden «^-Carboxyphenyl-penicillinsäure beziehungsweise -cephalosporinsäure erhalten.

Die in dem erfindungsgeiaäüen Verfahren verwendeten Acylierung»» mittel sind neue Verbindungen, die sich in guter Ausbeute und hoher Reinheit aus den Arylmalonsäuredichlorlden darstellen lassen. Die erfindungsgeoäu verwendeten Acylierdungsmittel bedürfen keiner destillativen Reinigung, sie können gut gelagert . werden, sind nicht zersetzlich und können jederzeit su der in situ erfolgenden Herstellung der c^ -Carboxyary!ketene verwendet werden.

Unter a»n milden Bedingungen der erfindungsgemäßen Reaktion erleiden die empfindlichen Strukturen der 6-APS beziehungsweise 7-ADCS keine Schädigung.

Die Reaktionszeit ist ausgesprochen kurz, sie beträgt einige Minuten bis 1-2 Stunden,

Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise verschiedene organisch· Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt sind Halogenkohlenwasserstoffe, sujt Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan usw., es können jedooh auch ander« Lösungsmittel, zum Beispiel Benfcol, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran usw. verwende¹! werde».

Als *ur Bildung der Arylcarboxyketene geeignete Basen kommen tertiär· Niederalkylamia·, zum Beispiel Trläthylamin, ferner Pyridia, »,N^Dialkylanilla usw. in Frag·.

0ie üeaktioa erfordert keine besonderen Bedingungen und v&rläuft •u3«popdentltefe fOfenelX, da das in situ gebildete Set« sofort mit df» Ami» weiierreagiert,

ei»·? bevoriiuften Ausführungsform des erfindungsgeeftiäen wl»ft βίε *etliemnpsm1tt*1 «i»e Verbledung der all-

gemeinen Formel (IV) eingesetzt, worin die Bedeutung von R- und Rg die gleiche wie oben ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist zum Beispiel für die wirtschaftliche und großindustrielle Herstellung von 7-(<<-Carboxyphenylacetamidoj^-methyl-cephalosporansäure oder <X-Carboaybenzylpenicillin besonders gut geeignet. Die Acylierungsreaktion wird in diesem Falle in Gegenwart von auf ein Mol Acylierungsmittel gerechnet wenigstens 2 Mol, vorzugsweise 3 Mol tertiärer Base vorgenommen.

Sollen mit dem erf indungsgemäjien Verfahren o( -(Halogenphenoxy)-carbonyl-benzyl-penicilline, insbesondere o<-(Pentachlorphenyl« oxy)-carbony1-benzyl-penicillin,oder <-Benzyloxy-carbony1-benzyl-penicillin oder T-C^-tBenzyloxycarbonylJ-phenylacetamidol-3-methyl-cephalosporansäure oder 7-£°<-(Halogenphenylo3tycarbonyl)-phenylacetaraido1 -3-methyl-cephalospor ansäur en, Vorzugs-. weise 7-£oi--(Pentachlorphenyloxycarbonyl)-phenylacetamidol-3"" methyl-cephalosporansäure, hergestellt werden, so werden auf 1 Mol Acylierungsmittel höchstens 1,5 Mol, vorzugsweise 1 Mol tertiäre Base eingesetzt.

Als Acylierungsmittel kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Beispiel der Di-pentechlorphenylester der Phenylmalonsäure eingesetzt werden, es können jedoch zum Beispiel auch die Dipentachlorphenylester der 3-Thienyl-, 3-Furyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Pyridyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, p-Chlorphenyl- oder o-Butoxyphenylmalonsäure verwendet werden« Schließlich können auch Mischerster verwendet werden, In denen nur eine veresternde Gruppe Pentachlorphenyl ist«

Sehr vorteilhaft kann zum Beispiel mit Phenylmalonsäure-pentachlorphenylRster-benzylester, mit Phenylmalonsaure-5-indanylester-pdntachlorphenylester, mit Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-äthylester, ferner mit Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-allylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenylesteracetcacymethylester, Phenylmalonsäure-pen'tiachlorphenylester-2,2,2-trichloräthylester, Phenylmalonsäure-pentEchlorpher.ylester-■j-nitrobenzylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenyloster-phen-

acetylester, Phenylmalonsä'ure-pentachlorphenylester-p-nitrophenylacylester usw. acyliert werden.

Ferner können zum Acylieren auch die in 3-Stellung substituierten Derivate der genannten Mischester verwendet werden. Als Substituent in 3-Stellung kommen vorzugsweise die Thionyl-, Furyl-, Alkoxyphenyl-, Pyridylgruppe in Betracht.

Die Acylierungsrvaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -70 und +60 ⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und +30 ⁰C ausgeführt.

Die Schutzgruppe R^ kann mittels der für diesen Zweck bekannten und üblichen Methoden abgespalten werden. Die jeweils angewendete Methode richtet sich nach der Art der Schutzgruppe und des Ringsystems.

Bei der Herstellung von Penicillinsäure-Derivaten wird als Schutzgruppe vorzugsweise eine Trialkylsilyl- oder Trialkylaminogruppe verwendet. Diese Gruppen werden vorzugsweise durch Hydrolyse oder, wird ein Salz hergestellt, durch Einstellung des pH-Wertes entfernt.

So kann zum Beispiel bei der Herstellung von Carbenicillin als Schutzgruppe sehr vorteilhaft eine Trialkylaminogruppe verwendet werden. Diese Gruppe kann in einem schwach alkalischen Medium, vorzugsweise in der Anwesenheit eines Phosphatpuffers, entfernt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (Vl) und (VIl)

(ν)

Cl

£00608/1023

OR

cc -o- a,

Rj-CH-CO-NH CO s (VII)

009608/102

können sehr vorteilhaft »la Aasgangsstoff« bei der Herstellung neuer Penicillan- oder Cephalosporansäurederivate verwendet werden, da die in Form des Aktivesters vorliegende °i -Carboxylgruppe mit den verschiedensten Verbindungen, zum Beispiel Aminen, hohe Reaktionsbereitschaft zeigt.

Die erfindungsgemäi3en Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können gewünschtenfalls zu ihren Alkali- oder Erdalkalisalzen, zum Beispiel den Kalium-, Natrium- oder Calciumsalzen, umgesetzt werden.

Die zum Acylieren verwendeten neuen Malonsäureester und -haibester können mittels der für die Veresterung von Dicarbonsäuren bekannten Methoden (s. zum Beispiel französische Patentschrift Nr. 2 038 933) hergestellt werden.

Wird den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) statt Wasser ein acyllerbarer Alkohol oder ein Phenol, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel R,-0H zugesetzt, so werden die entsprechenden Esterderivate erhalten.

Wird ein Esterderivat der 7-ADCS, zum Beispiel ein Trichloräthylester, acyliert und ein gemischter Ester hergestellt, so kann die Estergruppe vom Dihydrothiazinring auch selektiv, zum Beispiel durch Hydrieren, entfernt werden. So kann zum Beispiel die Trichloräthylgruppe durch Reduktion mit einem Zink/Salzsäure-Gemisch entfernt werden.

Als Ausgangsstoffe werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Substanzen verwendet, die besonders wirksame Endprodukte ergeben.

Zu dem erfindungsgemäien Verfahren und In den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gehören ferner alle Verfahrensvarianten, bei denen von einem in einem beliebigen Schritt des Verfahren* gebildeten Zwischenprodukt ausgegangen wird und nur die noch, nachfolgenden Reaktionsschritte ausgeführt werden. Das erfindungsgemäiie Verfahren kann bei einem beliebigen Reaktioneschritt abgebrochen werden, ferner können die Ausgangsverbindungen auch intermediär gebildet werden.

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den Methoden des erfindungsgeraäien Verfahrens werden die neuen Verbindungen als freie Säure oder als Salz erhalten. Au3 den Salzen können die Säuren in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus den Säuren können durch Umsetzen mit zur Qewinnung von pharmakologisch verträglichen Salzen geeigneten Basen erneut Salze gewonnen werden. Diese Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in der Medizin angewendet werden.

Das erfindungsgemätfe Verfahren wird im folgenden an Hand von Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert, ohne dad es indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Die dUnnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden nach Stahl an Kieselgel G (Hersteller: E.Merck, Darmstadt, DBR) unter Verwendung folgender Solventsysteme durchgeführt» System 13: Benzol und Athylaoetat im Verhältnis 20:10;

If

System 2 9* AthyIacetat, Pyridin, Eisessig und Wasser im Verhältnis 120:20:2:1. Zum Entwickeln diente o-Toluidin/Kaliumjodid.

Die Struktur der Verbindungen wurde mittels Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestimmt, ferner durch die Elementaranalyse. Die Reinheit der Verbindungen wurde mit den üblichen jodometrischen und acidometrischen Verfahren kontrolliert.

Beispiel 1

e^-Carboxy-phenylacetamido^^^-dimethylpenam-S-carbonsäure 42 g (10,2 Mol) 6-APS werden in 600 ml MethylenohlorId suspendiert und mit 56 ml (0,4 Mol) Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt. Der Lösung werden langsam 136 g (0.2 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester zugesetzt, wobei die Dosier-ungsgeschwindigkeit so geregelt wird, daß die Temperatur nicht über +5 ⁰C ansteigt. Anschließend werden 28 ml (0,2 Mol) Triäthylamin zugegeben, worauf der Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester sofort in Lösung geht« Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gertthrt. Dann werden 200 ml ö *-ige Hatriumhydrogenoarbonatlösung zugesetzt. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt, die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt. Die wäiirige Phase wird mit 200 ml Athylacetat ver-

setzt, ihr pH-Wert wird mit lo %-iger wäßriger Phosphorsäure auf 2 eingestellt.

Die Athylacetat-Phase wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann Über Magnesiumsulfat getrocknet und wit 200 al Aceton verdünnt. Danach wird zum Ausfällen des Produktes Natriuradiäthylacetat zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit 200 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 67 g (80 96) des Dinatriumsalzes von 6-(«<-Carboxyphenylacetomido)~2,2~dimethylpenam~3-carbonsäure. Der Seinheitsgrad beträgt 100 % (jodometrisch bestimmt).

Beispiel 2

penam-3-carbonsäure

4,2 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert, der Suspension werden 5»6 ml (0,04 Mol) Triethylamin zugesetzt und so lange gerührt, bis die Lösung klar ist. Anschließend werden 13 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenyleater zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird eine klare Lösung erhalten. Das Methylenchlorid

η wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 60 ml Athylacetat aufgenommen, diese Lösung auf 0 ⁰C gekühlt und ihr pH-Wert mit 100 ml 5 $~iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrig· Phase erneut mit 100 ml Athylacetat versetzt und mit 2 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml Eiswasser gewaschen und dann getrocknet» Beim Eindampfen werden 8,5 g (64 %) 6-( -Pentachlorphenoxycarbonylphenylacetamld)-2,2-dimethylpenam--3-carboneäure in Form ein·· gelblichen, schaumigen Produktes erhalten. Titrlometriech bestimmter Reinheitsgrad: 90 %.

Beispiel 3

6-(oC -Carboxy-phenylao«tamldo)-2 _n2-dlmethylpenatt-3-oarbonsKura 12,5 g (0,02 Mol) dir gewMÖ Beispiel 2 erhaltenen 6-(o<-Pentachlorpheno^oarbonyl-phenylacetamido)-2,2-diraethylpenam~?"Car-. bonaäur« werden in 120 ml Methylonchlorid sunpenßiwt iinA bot 0 ⁰C 2,8 »1 (0,02 Mol) Triathylonin attßeßcbo«. Danach \rU^;\ 1 ■

Reaktionsgrmisch bei Zimmertemperatur noch 3G Minuten .\an» und dann durch Zusatz von 8 %-iger Nairiumhydro-

zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Man erhält 5,7 g (70 %) 6~(<^~Carbo:xy~phenylacetamido)~2,2 diraethylpenam-3-carbonsnure-dinatriurcsalz.

Beispiel 4

6-(q< _rB€nay1oxycarbony3~phenylacetamido)~2.2"dimethylpanam-3-carbon;;?'!ir ο

2,1 g (0,01 MoJ.) 6-APS werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und rter Suspension 2,8ml (0,02 Mol) Triethylamin zugesetzt. Zu dom Gemisch worden 5,16 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-benzylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden l«ng gerührt, dann mit 8 £-lger Natrlumhydroßencarbonatlösung zersetzt und auf die beschriebene Weiso aufgearbeitet. Man erhält 3,5 g (75 %) 6-(*< -Benzyloxjcaxboayl~phenylacetarjido)~2_f2~dimethylpQnaia-3-'Carbonsäure In Form oin^ü gelblichen, amorphen Pulvers. R- (im System 1/2 9)t 0,7«

Beispiel 5

Das väjdrige-alkalische Geraisch, welches gemäi3 Beispiel 4 nach der Zersetzung mit Natriumhydroßencarbonat erhalten wurde, wird in Gegenwart von Palladiuinkohle hydriert. Nach Abfiltrieren dee

Il

Katalysators wird das Filtrat mit 50 al Athylacetat versetzt, sein pH-Wert wird mit 2 η Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Athylacetnt-Phaae wird mit Wasser ausgeschüttelt, dann getrocknet und schließlich mit 50 ml Aceton versetzt. Das Produkt wird mit Natrium-diäthylacetat ausgefällt. Man erhält nach dea Filtrieren und Waschen mit Aceton 2,2 g (50 %) 6~( ^-Carboxy« phenylacetamido)-2,2-dimethilpenajn-3-carbonsäure-dinatriumsalz.

Beispiol 6

ρ enam~3~carbonsf ur e-»hatr i um

42 g (0,2 Mol) 6-APS werden in 600 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 56 ml (0,4- Mol) Triäthylamin versetzt. Zu de* er haltenen Lösung werden bei 10 ⁰C 43,0 g (0,4 Mol) Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird für 60 Minuten bei '35 ⁰C

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gehalten und dann auf O ⁰C abgekühlt, Kun werden 108,3 g (0,2 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-5-indanylester zugesetzt. Anschließend werden 28 ml (0,02 Mol) Triäthylarain augetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 ⁰C 3 Stunden lang gerührt, anschließend wird der pH-Wert »it 8 %·* Iger Natriuiahydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Athylacetat ausgeschüttelt und dann mit 200 al Athylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit 2 η Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Athylacetat-Phase wird alt Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Natrium-2-üthylhexanoat neutralisiert. Das Athylacetat wird abdestilliert, der Rückstand wird in Di-isopropyläther aufgenommen. Es werden 80 g (75 %) 6-£«*..( 5-indanylo*ycarbo^/nyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenaa-3-carbonsäure-natriuM erhalten, das bei 220-222 ⁰C schmilzt.

IR-Absorptionsbandeni 1790 era (Lactam), 1750 ca (Ester)« R_f (im System 1/2 9)« 0,75.

Beispiel 7

6~|;ok-.(5-.Indanyloxy~carbonyl)-phenylacetamidoT--2,2-dim6thyl _ip_i enam~3~carbonBäure-triäthylammoniumsalz 9,66 g (0,04-6 Mol) 6-APS werden in 150 ml Dichlormethan suspendiert und 12,88 ml (0,092 Mol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird auf 0 ⁰C gekühlt und alt 25 g (0,046 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-S-indanylester versetzt, wobei die Dosiergeschwindigkeit so gewählt wird, daß die Temperatur nicht über 5 °C ansteigt. Das Gemisch wird bei 0 ⁰C eine Stunde lang gerührt und danach das . Dichlormethan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird alt 100 ml Athylacetat versetzt, worauf sich 26 g (98 %) 6-to(-( 5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamidol -2,2-dimethylpenaa-3~ rarbonsäure-triäthylammoniumsalz in kristalliner Fora ausscheiden. Schmelzpunkt1 153-155 C. Analyse

Berechnet: Ct 64,4 % Ht 7,04 % Ni 7,04 % gefunden» Cj 64,16£ H$ 7,24 % Ni 7,08 % Reinheitsgrad (jodemetrisch)t 99 £

IR-Absorptionsbanden: X78O cm"¹ (Lactam, Ester) 25332

R_f (im System 1/2 9): 0,7

Beispiel 8

6~i:o(-.(2.4^-Dimethylpheno;cycaΓbonyl)■-phen.vlacetamido].2.2^-dlmethyl■. penam-^carbonsäure-triäthylammoniumsalz 3,24· g (0,015 Mol) 6-APS werden in 6o ml Dichlormethan suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann werden der auf 0 ⁰C gekühlten Lösung 8 g (0,015 Mol) Phenylmalonsäure~2,4.-diraethylphenylester-pentachlorphenylester zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0 ⁰C eine Stunde lang gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft und der RUck-

n
stand mit 30 ml Athylacetat aufgenommen. 8,4 g (95 %) 6-Iak-(2,4-Dimethylphenoxyearbonyl)-phenylacetamido7~2_t2-di-Methylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz scheiden sich in Form einer weiten, kristallinen Substanz aus, die bei 160-165 °C schmilzt.

Analyse

Berechnet» C: 63,8 % Hx 7,19 % N: 7,19 % gefunden: C: 62,4? % H: 7,20 % Nt 7,19 % Reinheitsgrad (jodometrisch): 98 %

IR-Absorptionsbandenr 1790 cm" (Lactam), 1?6θ cm"" (Ester) R_f (im System 1/2 9)s 0,7

Beispiel 9

6- l«k -( 3.4—Dimethylphenoxycarbonyl) _rph enylacetamldol -2.2-dimethylpenam-3-carbopsäure-trläthylammoniumsalz 2,8 g (0,013 Mol) 6-APS werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und 3,6 ml (0,026 Mol) Triethylamin zugesetzt» Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird auf 0 ⁰C gekühlt und mit 7 g (0,013 Mol) Phenylmalonsäure-3,4-dimethylphenylester-pentachlorphenyl« ester versetzt. Das Gemisch wird bei 0 ⁰C eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und dex Rückstand mit 30 ml Athylacetat aufgenommen. 7,5 g (95 %) 6-£oL-(3_f4-Dimethylphenoxycarbonyl)~phenylacötamido1-2,2~dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz werden in Form einer weißen, kristallinen Substanz erhalten, die bei 155-.16Ο C schmilzt.

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Berechnet: C: 63,8 % H: 7,19 % N: 7,19 %

gefunden: Cj 63,54 % Hi 7,2 % N: 7,24 %

Reinheitsgrad (jodometrisch): 98 % IR-Absorptionsbanden: 178O cm (Lactam, Ester) R_f (im System 1/2 9): 0,7 Beispiel 10

6~(oC~Pheno3cycarbonyl~phenylacetamido)~2.2-diinethylpenam-3-car«- bonsäure-triäthylammoniumsalz

8,68 g (0,04 Mol) 6-APS werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 11,2 ml (0,08 Mol) Triethylamin zugesetzt. Di« erhaltene Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und dann portionsweise ait 21 g (0,04 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlorphe-. nylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß di· Temperatur nicht über 5 °C ansteigt. Das Gemisch wird bei 0-5 ⁰C eine Stunde lang gerührt, dann das Methylenchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit b'O ml Athylacetat verrieben. Die kristal-

Il

lin ausfallende Substanz wird gefiltert und mit Athylacetat gewaschen. Man erhält 20 g (90 %) 6-(<*_phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsa'ure-triäthylammonium8alz_t das bei 125-130 ⁰C schmilzt. Analyse

Berechnet ι Cj 63,0 % H: 6,1 % Nx 7,6 % gefunden» Ct 62,86 % H: 6,20 % N: 7,44 # IR-Absorptionsbanden: 1790 cm (Lactam, Ester) Reinheitsgrad (jodometrisch): 99 % R_f (im System 1/2 9)« 0,7

Beispiel 11

3-carbonBäure-triäthylammoniumsalz

2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf-IC⁷C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bsi der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, danach werden 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin und 1,34 g (0,01 Mol) 5-Indanol zugesetzt. Pas Gemisch wird auf 0-5 ⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wird daß J.ci

609806/1023

mittel entfernt und der Rückstand mit Diisopropyläthai aufgenommen. 4,2 g (70 %) 6-£<!<-(5-Indanyloxycarbonyl)-phen.yiacetaiBido1-2,2-dimethylpenam~3-'Carbonsäure-triäthylaniinonium3alz scheiden nich in Form eines weiden Pulvers ab. Schmelzpunkt: 153-155 ⁰C.

Beispiel 12

6- L<< -( 2»4-Dlmethy 1 phenoxy carbonyl) -phenyl ac et amido"! -2 _f 2-dimejbbyJ» penain^-carbonsäure-triäthylainmoniumsaiz 2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -10 °C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Dos Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, dann werden 1,4 ml (0,l Mol) Tr i a" thy 1 ami η und 1,22 g (θ,Ο1 Mol) 2,4-%lenol zugegeben. Das Gemisch wird auf 0-5 ⁰C erw.irrat und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerühr'.. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropyläther aufgenommen» Man erhält 4 g (69 %) 6-tr<„(2,4~Dimathylphenoxycarbonyl)~ phenylacetamido1-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylamraoniumsalz. das bei I6O-I65 C schmilzt.

Beispiel 13

6-(o(-Phttnxycarbonyl-ph6nylacetamido)-2 _t2~dimethylpQnam-3-'Carbonnäure-triäthylammoniumsalz

2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf -10 ⁰C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Reaktionsgeraisch wird bei der angegebenen Temperatur 30 Minuten lang gerührt und dann werden 1,4 ml (O.OlMol) Triethylamin und I g (0,011 Mol) Phenol zugegeben. Die Temperatur wird auf 0-5 ⁰C erhöht und das Gemisch noch eine Stunde lang gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Diisopropyläther aufgenommen. Man erhält 3,9 g (70 %) 6-(«^-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2_t2-^dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalJii.

Beispiel 14
6-|;'<-(5-Indanylo3cycarbonyl)-phenylacetamldo3-2.2-dimethylpenam-3~carbonsäur&-natrium

25 g (0,048 Mol) ö-C^-iS-IndanyloxycarbonylJ-phenylacetamidol-

2,2-dimethylpenara-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz werden in

603808/1021

150 ml Athylacetat suspendiert. Die Suspension wird auf O ⁰C gekühlt und ihr pH-Wert mit 18 al 2 η Salzsäure auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die -üürige Phase 2 mal mit je 20 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 x 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Mangnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von 6,7g (o,C*8 Mol) Natriumdiäthylacetat in 30 ml Aceton neutralisiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum xur Hälfte verdampft und das Konzentrat mit 100 ml Diisopropyläther versetzt. Das Gemisch wird gekühlt und die erhaltene weiije, pulverförmige Substanz abfiltriert* Ee werden 18 g (80 %) 6-K-(5~Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamidol« 2,2-diraethylpene~-3-carbonsäure-natrlum erhalten, das bei 220-222 °C schmilzt.
Analyse

Berechnet! Cj 60,3 % H: 5,03 % N: 5,4o % gefunden* G: 59,87 % H: 5,2 % Nt 5,34· % IR-Absorptionsbandent 1790 cm (Lactam), 1750 cm"¹ (Ester) Reinheitsgrad (jodometrisch)t 99 %
R_f (im System 1/2 S)i 0,75

Beispiel 15

6^(o^-.phenoxycarbonyl-.phenylacetamido).>2.2~dimethylpenam"3«-carbonsäure-natrium

48 g (0,09 Mol) ^("(-Phenoxycarbonyl-phenylacetamidoJ^^-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumßalz werden in 250 al Athylacetat suspendiert. Die Suspension wird auf 0 ⁰C gekühlt und mit 2 η wäßriger Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 x 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und schließlich filtriert« Zu dc>3 Filtrat wird die Lösung von 12 g (o,O9 Mol) Natrium-diäthyi icetat in 50 ml Aceton gegeben. 35 g (85 %) 6-(<-Pheno»ycarbonyl-phenylacetamido)-2₁2-dimethylpenam-3-carbonsäure-natrium werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 233-235 °C. IR-Abüorptionsbanden: 1790 cm"¹ (Lactam), 1760 cm"¹ (Ester). R_f (im Systee 1/2 9)» 0,75

Beispiel 16

6-(r^ -Phenoxycarbonyl-phenylacetamldo)-2.2~dlmethylpenam-3~ca*·-

b onsäur e-na tr i um

609808/1023

4-2 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 600 ml Methylonchlorid suspendiert und 56 ml (0,4 Mol) Triethylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 10 ⁰C mit ή30 g (0,4 Mol) Triraethylchlorsilan versetzt, 30 Minuten lang gerührt und dann auf 35 ⁰C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 104 g (0,2 Mol) Phenylmalonsäurephenylester-pentachlorphenylester zug«setzt und dann 28 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugetropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur drei Stunden lang gerührt und dann mit 200 ml 8 %-iger NatriumhydrogencarbonatlöBung auf pH ? eingestellt. Die wätfrige

Il

Phase wird abgetrennt und mit Athylacetat ausgeschüttelt. Danach wird die wäjrige Phase mit 200 ml Athylaoetat Uberschichte-fc und mit 2 n Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaxhen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Natrium~?-äthylhexanoat versetzt. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert. Es werden 80 g (73 %) 6-(o(_v-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2~dimethylpenaB-3-carbonsäure-natrium erhalten, dessen jodoraetrisch bestimmter Reinheitsgrad bei 99 % liegt.

Beispiel 1?

bonsäure-dinatrium

4,2 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und portionsweise mit 13»64 g (0,02 Mol) 3-Thienylraalonsäure~di-pentachlorphenylester versetzt, wobei die Dosiergeschwindigkeit so gewählt wird, daji die Temperatur nicht über 5 ⁰C ansteigt. Danach werden 2,8ml (0,02 Mol) Triäthylamin. zugesetzt und die erhaltene klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wird mit 20 ml 8 %-iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert, Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäijrige Phase wird mit Athylacetat versetzt und mit 10 fS-iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die Athylacetat-Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aceton verdünnt. Zum Ausfällen des Produktee wird Natriura-diathylacetat mugegebon. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aco~ ton gewaschen und dann getrocknet; Man erhält 6,7 g (80 %)

fconeäure-dinatriue. Reinheitsgrad (,lodoraetrisch): 100

609808/1023

7-Η -Phenoxycarbünyl-phen.vlaotainidoj-^-inethyl-ceph^-em'A-carbonsäure

2,2 ε (θ,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und der Suspension 4,2 al (0,03 Mol) Triethylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0 C gekühlt und mit 5,02 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Acetonitril wird entfernt,

der Rückstand mit Athylacetat aufgenommen und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben. 3,4 g (75 %) 7-(^~Phenoxycarbonyl-phenylaceta:aido)-o-methyl-ceph-3.-em-4-.

carbonsäure werden erhalten, die bei 176-178 ⁰C schmilzt.

Analyse

Berechnet: C: 6l,0 % Hi 4,64 % N: 6,18 % gefunden« C: 6o,9 % Hi 4,50 % N: 6,00 % R_f (im System 1/2 9): 0,8

Beispiel 19

7- L°^ -(5-Indanylo;xy carbonyl) -ph eny !acetamido}-;--methy l-ceph-3-em-4-carbonsäure

2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 öl Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 4,2 ml (θ,Ο3 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die klare Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und mit 5,4- S (0,01 Mol) Phenylmalonsäure^-indanylester-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abdampfen des Acetonitrile wird der Rückstand in Athylacetat aufgenommen, mit 2 η Salzsäure angesäuert, die Athylacetat-Phase getrocknet und schließlich eingedampft, Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben. 3,8 g (76 %) 7-£^-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamido1 -3-methyl-ceph-3_em-4-carbonsäure werden erhalten, die bei 168-170 C schmilzt.

Analyse

Berechnet» Ci 63,0 % H: 5,4 % N: 5,4· % gefunden» Ci 62,25 % Hi p,25 % N: 5,31 % R_f (U System 1/2 ?)* 0,8

Beispiel 20
7-(dL-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-car-

60 9 808/102 3

Ζλ 2 5

2,2 g (θ,Ol Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und ^-,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf -10 ⁰C gekühlt und mit 6,67 g (0,01 Mol) PhenylraalonsäurG-di-pentachlorphenylester versetzt, wobei die Dosiergeachwindigkeit so gewählt wird, dajj die Temperatur nicht über -10 ⁰C ansteigt. Der Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester geht in Lösung. Dss Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerlihrt. Dann werden I g Phenol und 1,4 ml Triäthylamin in 10 ml Acetonitril zugetropft, das Gemisch auf 0 ⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Diisopropylather aufgenommen. Man erhält 4,2 g (72 %) 7-(*( -Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3~raethyl-ceph-3~em-4«carbonsäure~tri~ äthylammoniumsalz in Form eines gelblichweijien, amorphen Pulvers,

Beispiel 21

7~(o(--Carboxy-3--thlenyl-acetamldo)-g-m3thyl-ceph-3~era~4-carbonsäure 2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0 C gektihlt und bei dieser Temperatur werden langsam 6,80 g (0,01 Mol) 3-Thienylmalonsäure-di-pentachlorphenylester so zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 5 °C ansteigt. Danach werden weitere 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt. Anschließend werden 10 ml 8 %-ige NaHCOv-Lösung zugesetzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abgesogen und der Rückstand mit 30 ml Athylacetat versetzt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit 2 η Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Athylacetatschicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und Im. Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird »it Äther verrieben. Man erhält 3 g (80 %) 7-(o^-Carbo3ty-3-thienyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure. Analyse

Berechnet» Ct 46,9 % Ht 4,28 % N:7,5 % Sil6,6 % gefunden* Ct 45,9 % Hi 4,15 % Nt?,4 % Stl5,9 * Reinheitsgrad (acidieetri«ch)t 99 %

609808/1023

Beispiel 22

^rίthyI e~ fcor_

3,8 g (0,01 Mol) T-äthylenter-hydrochlorld werden in 30 »1 Methylanchlorid suspen-» dic.it und 2,8 ml (0,Ü2 Mol) Tr-i« tkylamin zugesetzt. Das ausgefallene Triäthylemin-hvdrochlorid *iyd abfiltriert, das Filtrat auf O °C gekühlt »md nut. 5,05 g (o.l Hai) Phenyl!3."lon8aor<j~pentachlorphanylester~5~indanylester versetzt. Die erhaltene klare Löauns wird bei der augfgcbrnen Tcrperatur 30 Minuten lang gerührt und dann ait E η wäßriger Salzsäure gewaschen. Das Lösungsmittel

wird abgedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, 4,8 g (80 %) 7-£^-(5"Indanyloxyc3rbonyl)-phenylacetBnidol-3-^<möthyl~cpph™3--e:H-^/i--carbonnäure~-trichloräthylester werden erhalten. Dio weiJe, kristalline Substanz schmilzt bei 135-138 °C. Analyse

Berechnet: C: 54,1 % Ht 3,86 % Nj 4,50 % CIt 16,9 % gofi'ndeni Cj 53,9 % H: 3,50 % Ni 4,25 % Cl: 15,5 % R_f (ia System 13): 0,7

Beispiel 23

bonsäure-trlchloräthylester

3,8 g (0,01 Mol) 7-Amlno-3-iaathyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 30 ial Hethylenchlorid sus pendiert und dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert. Zu de« auf 0 ⁰C gekühlten Filtrat werden 5,02 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlorphenylester gegeben. Das Gemisch wird bei 0 ⁰C eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wird die klare Lösung mit 2 η Salzsäure gewaschen, das Lösungsmittel ent» fernt und der Rückstand mit absolutem Alkohol behandelt. 4,7 S (80 %) 7-(o£ -.PhenoaycarbonyX-ph3nyla«etaMido)-3-m6thyl«-CQpli->* em-A-carbonsäure-triohloräthylecter wei-den orhalton, Dia weide, kristalline Substanz schmilzt bei 120-125 C. Analyse

Berechnet Ci 51,6 % Ht 3,^ % Kj 4,81 # /ΗϊΐΟ,Ι " gefunden« Cx 51,7 % H: 3,30 56 Nt 4,6o % CU 18,5 # R (im Systea 13): 0,7

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BAD ORIGINAL

7^^-Benzyloaycarbonyl-phenylacetanido)-3~methyl~c6ph-3~era-4-carbonsäure

2,17 g (0,01 MoX) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 4o ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und dann 1,8 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird auf O °C gekühlt und dann mit 5,6 g (0,01 Hol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-benzylester τersetzt. Nach vierstündigem Rühren vird das Acetonitril abge-

η dampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthyl ac et at aufgenommen und

mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die

w wäiirige Phase wird mit Athylacetat gewaschen und dann mit 50

ml Athylacetat Uberschichtet. Der pH-Wert wird nit 2 η Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Phasen worden voneinander getrennt,

und die Äthylacetat-Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 3,5 g (75 %) 7-(°* -Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsä«re. Reinheitsgrad (titrimetrisch): 95 % IR-Absorptionsbanden: 1790 cm (Lacton), 1760 cm (

Beispiel 25

y-(oC-Carboxy-phenylacetamldo)-3-methyl-ceph-3-em-4--carbonaäur* 2,17 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 30 ml Aceto« nitril und 2 al Wasser suspendiert und dann 4,2 ml (o,O3 Mol) Triethylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt, und dann werden 6,8 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester zugesetzt. Die Lösung wird bei 0 ⁰C eine Stunde lang gerührt. Dann wird da» Acetonitril im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Athylacetat aufgenommen und mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Phase wird, abgetrennt, mit 20 si Athylacetat ausgeschüttelt und dann erneut ■it 50 ml Athylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit 4 η SaIzstture auf 2 eingestellt. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird «it wenig Äther verrieben. 3 g (79 %) 7-(<<-^arbo3cy-phenylacetamido)-3-Jaethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in Form eines weiläen, amorphen Pulvers erhalten. Schmelzpunkt: 180-181 ⁰C, Reinheitsgrad (acidimetrisch)t 98 fu

-Ll-

Iiojspiel .?6

?-(·* -Pentachlorpheno^carbonyl~phenylacetamiuo)-3-ffiBthyl-cej)h_: j-om-^-carbonsäure-trichloräthylesttir

38 ζ (0,1 Mol) 7~ADCS~trichlnräthylester-hydrochlorid werden In 'iOO ml Methylonchlor id suspendiert und dann 18 ml (0,2 Mol) Pyridin zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt. Nun werden in kleinen Portionen 68 g (0,l Mol) Phenyl m-ilonsaurft-di-pentachlorpiienylfPter zugesetzt. Das Gemisch wird boi 0 ' C k Stunden lang g«riihrt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Man erhalt 69 g (90 %) 7-( Λ-Pentach]orphenoxycarbonyl-phen,yl.'ii--:!t.;₁mido)-^-methyl-ceph-3-em-^i!»— carbonsiiure-trichlornthy if-H:or, dar bei ?02 °C schmilzt.

Berechnet: C: ^,8 /; H: P, I ί N: 5,70 % CIi 37,6 % gefunden: C: .59,7/» ' H: ^,05 % N: 5,¹JZ % Gl: 37,49 % IR-Absorptlonsbanden; J79O cm" (Lactam), 17^5 cm"¹ (Ester),

und J39Ο cm"¹ (Pentachlorphenyl).

Beispiel 2Ί

^carbonsä'ure-tri chlorathyl ent er

3»8 g (0,01 Mol) 7~ADCS-trichlor;ithylestor-hydrochlorid werden in 30 ml Methylenchlorid suspend 1ert und dann 1,8 ml (0,02 Mol) Pyridin zufjeK^ben. Das Gemisch wird auf 0 C gekühlt und mit 5,16 g (0,01 Mol) Phenylmalonsaure-benzyloster-pentachlorphenylester versetzt. Nach ^-stündj ftem Ntihr».ui wird das Lösungsmittel

Il

eingedampft und der RUckst.-ind αη··_: absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,8 g 7-( '·«■' -Β'ίΐιΛγ 1 oxycarbonyl-phenylacetamido)-3-mGthyl-ceph-3-en)-^/<-carbonsuur«-trichlorathyluster, der bei 148-lbO ⁰C schmilzt.
Analyse

Berechnet: Ct 52,45 % H: 2,8? % N: 4,70 % Cl: l?,6o % gefunden: Cj 51,90 % H: 2,75 % W: 4,90 % Cl: 17,8? %

Beispiel 28

7-('X ^Pentachlorph8noxvcarbony3-phenxlücetamido)~3--methyl-~ceph_r

3-em-4-carbonsaure-p-nltro-phenacylester

3.5 g (0,08 Mol) 7-ADCS-p-nitro-phenacylester werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und dann 1,6 ml (0,0l6 Mol) Pyridin zugusötzt. Die Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und bei dieser Tem-

6-0 9808/1023 BAD ORIGINAL

peratur mit 5,4 g (0,008 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlor phenylester versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt.

Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert. Es werden 5 g (80 St)

7-(oC-Pentaohlorpheno3iycarbonyl-.phenylacetamido)-3-nethyl-ceph- 3-em-4-carbonsSure-p-nltro-phenacylester erhalten, der bei 188-190 ⁰C schmilzt.

Analyse:

Berechnet: Ct 47,6o % Ht 2,7 % Nt 5,4 % CIt 22,3 %

gefunden» Ct 47,94 % H 2,64 % Nt 5,30 % Cl₁ 23,6 %

Beispiel 29

7-( ** -Phanoxycarbonyl-phenylacetamidoi-^-fflethyl-ceph^-ea-^- carbonsäure-trichloräthylester

7,55 g (0,01 Mol) 7~(t<-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3~em-4-trichloräthylester werden in 50 al Methylenchlorid suspendiert und der Suspension bei 0 ⁰C 2,8 »1 (0,02 Mol) Triäthylamin und 1 g (0,01 Mol) Phenol zugesetzt, Daa Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und eine weitere Stunde lang gerührt. Danach wird das Gemisch mit 2 η Salzsäure ausgeschüttelt. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird mit absolutem Äthanol behandelt. Auf diese Weise werden 4,4 g (75 %) 7~(o(-. Phenylo3cycarbonyl-phenylacetamido)~3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester erhalten, der bei 120-125 ⁰C schmilzt. P_f (im System 13)ι 0,7.

Beispiel 30

1-irL -.Phenyloayoarbonyl'-phenylacetamidoj-^-methyl-ceph^-eM-» 4-carbonsaure

1,9 8 (0,005 Mol) 7-ADCS-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 1,4 ml (θ,Ο1 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird auf 0 ⁰C gekühlt und mit 2,5 g (0,005 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlorphenylester versetzt. Es wird noch eine Stunde bei 0 C, dann drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml 2 η Salzsäure gewaschen und danach mit weiteren 20 ml 2 η Salzsäure sowie mit 2 g aktiviertem Zink versetzt. Anschließend wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und mit Was«

8/1023

ε er gewaschen. Danach vird die Methylenchlorid~Fhase mit gesättigter Natriumhydrogencarbcnatlösung ausgeschüttelt. Die väjjrig-alkalische Phase vird nit Athylacetat gewaschen, erneut mit Athylacetat versetzt und mit 2 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Athylacetat-Phase wird abgetrennt und einreriprrpft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben. Kan erhält 1,5 g (66 %) 7-(<-Phenoxycarbonyl-phenyl-. ecetEt:iao)-3-inethyl-ceph-3-eiD-^-carbonsäure in Fora einer weiten, kristallinen Substanz, die bei 176-178 °C schmilzt.

Beispiel 31

7-(^ ~C arboxy-propylac et amido)-3-isethyl-ceph-3-em-4—carbonsäure 2,2 g (0,01 KoI) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 al Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triethylamin zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und mit 6,24 g (0,01 Mol) Athylmalonsäure-dlpentechlcrphenylester versetzt. Nach dreistündigem Rühren wird eine klare Lösung erhalten. Das Acetonitril wird abgedampft,

Il

der Rü'ckstsnd in Athylacetat aufgenommen und die Lösung mit 2 η Salzsäure, dann alt Wasser gewaschen» Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben. 2,2 g (65 %) 7-(^ teCarboxy-propylacetsmido)-3~metbyl~ceph-3~em-4-C3rbonsäure werden erhalten, die bei 178-180 ⁰C schmilzt.
Analyse

Berechnet: C: 4?,5 % Hx 5,1 % Nj 8,2 % gefunden» C: 46,9 % H: 5,3 % Nt 8,5 %

Beispiel 32
7.(c<^:arbory-propylaceteroido)-3~methyl-ceph-3-em-4«-carbon säure-trlchloräthylester

3,8 g (0,01 Mol) 7-ADCS-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch vird auf O C abgekühlt und mit 6,24 g (0,01 Mol) Athylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt, wobei die Temperatur auf 5 ⁰C ansteigt. Nach 30 minütigem Rühren wird eine klare Lösung erhalten. Diese wird noch drei Stunden lang gerührt, dann mit 2 η Salzsäure gevsschen, getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand vird _Klt Äther behandelt. Man erhält

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XIr

2 b 3 3 2 7 3

3*ί> a Hf #) 7"(o>'Ci-:«i^;b0J£y-pi'üi=ylacetaialclo)-3-iaetliyl-ceph-3-ein-4--enr!.unsäure-trichlorätiiylester_t der bei 155-160 ° 3

AnrO :/

Ci	39,	3 %	H:	3,	7	N:	6	»1	%	CIj	2?	,9
C:	30,	*D %*	Hi	3,	5	Ht	6	,0	Cl:	22	,0

Beiopiol 33

2,17 g (0,01 Mol) 7-ADCS worden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugesetzt· Die erhaltene klare Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt. Dann werden 7,1 g (0,01 Mol) p-ChlorpfaenYl-

so zugegeben, daß die Temperatur nicht über 5 ⁰C ansteigt· Die erhaltene klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, dann das Acetonitril entfernt

ti

und df-r· Rückt»tciid in 50 mi Athylaoetat aufgenommen· Die Lö-= Bung wird 2 χ mit je 10 ml 2 η Salzsäure, danach mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der'Rückstand mit Äther verrieben» Bs «erden 3,3 g (80 56) 7-(<»-Carbo3cy-p-«chloriJiunyla»Jöt;iajido)-3-methyl-oeph-3-ein-4-carboneäure in Form eine© weißen, amorphen P_ulvere erhalten.

Relnhüitograd (acidimetrisch): 99 %

Analyse

Berechnet: Cj 49,8 % Hi 3,66 % Ni 6,84 % CIi 8,55 % gefunden! Ci 47,9 % Hi 3,48 % Hi 6,70 % CIi 8,30 %

Beispiel 34

y^Coo-Carboxy-o-bromphenylac etamido )"3»methyl-oeph»3-ea~4- carbonsaare

2,17 s (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylatiin zugegeben« Die erhaltene Lösung wird auf 0 C gekühlt. Dann werden langsam 7,5 g o-Bromphenylmalonsäure-dipentachlorphenylester so zugegeben, da/3 die Temperatur nicht über 5 ⁰C ansteigt. Die erhaltene klare Lösung wird 30 Minuten .1 üu(z gerührt. Das Acetonitril wird durch Eindampfen entfernt,

der Rüokstand mit 50 ml Athylacetat aufgenommen und die I«öt:"a.i.-i$ *.ii 2 η üfeiisaäuie gifwa; cVm, Danach wird die Lösung ein-

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gedampft, der-Rückstand wird mit Athyläther verrieben» Man erhält 3,6 g (80 %) 7-(<J>Carboxy-o-bromphenylaQetamido)-3- methyl-oeph-3-em~4-carbon3äure.

Reinheitsgrad (titrisaetrisch): SB %

Analyse

Berechnet: 0: 44,8 % Ht 3,29 % Nt 6,16 % Bri 17,6 %

gefunden! Ci 43,9 % H:'3,10 % Nt 6,00 % Brt 17,05 %

Beispiel 35

oarb on η fair e~dAnat rjLuia

2,17 g (0,01 Mol) 6-AP3 werden in 50 ml Methylenchlorid mimpendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben« Die Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt und dann mit 7,1 g (0,01 Mol) p-Chlorphenylmaloneäxjre-di-pentachlorphenyleeter versetzt · Nach einstündigem Rühren bei 0 ⁰C wird eine klare Lösung erhalten. Diese wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö'sung auf pH 7 neutralleiert· Die wäßrige Phase wird abge- Il

trennt, mit Athylacetat gewaschen und dann lyophilieiert« 3,85 g (80 %) 6-(ö&-Corboxy-p-chlorphenylacetamido)-2,2-diiBethyl penam-3-oarbonsäure-dinatrium werden erhalten·

Reinheitsgrad ι 98,5 % (Jodometrisoh), 97 % (acidimetriooh).

Analyse

Berechnett Ct44,8 % Hj 3,29 % Nt 6,15 % 01t 7,70 %

gefunden» Ct43,5 % Ht 3,33 % Nt 6,25 % CIt 7,20 %

Beispiel 36

)-2.2-diaethyl«»penaia-3*»

oarbonaänre-dinatrjium

2,1? g (0,01 Hol) 6-APS werden in 30 al Hethylenohlorid suspendiert und dann 2,8 ml (0,02 Hol) Triäthylamin sugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0 ⁰C gekühlt. Dann werden 7,5 β (0,01 Hol) o-Bromphenylinaloneäure-di-pentaehlorphenylester zugegeben. Das Qemisoh wird bei 0 ⁰O eine Stunde lang gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogeno&rbonatlb'sung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nit Athylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. Man erhält

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7533273

3*7 Λ (75 f>) 6-(<30Carboxjr-o-.broinphenylaoetanddo)-2,2-di»ethyl penam-3-carboneäure-dinatriunu

Reinheitsgrads (Jodometriaoh) 99*3 %% (aoidimetriaoh) 98,5 %

Analyse

Berechnet} Ct 40,9 % Hs 3,00 % Xs 5,60 f, Br ι 16,0 %

gefunden! Ct 39*2 % Ht 2,98 % Nt 5,15 % Br ι 16,55 %

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Claims

Patentansprüche

worin R

für Wasserstoff oder eine leicht abtrennbare esterbildende

J- eilt;'·', ^^1-V *.v.>iZ'ji^-upj·»;-,

Gruppe,") vorzugsweise Triölkylamin-, Trialkylsilyl-, Triohloräthyl-, Acetoxymethyl-, Phenaoyl-, gegebenenfalls substituierte Phenacyl-, substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe steht,

R_ Wasserstoff, Alkylgruppe, Alkenylgruppe, durch Aryl oder einen Heterooyclus, vorzugsweise Furyl oder Thienyl, sub« stituierte Alkylgruppe, alkylsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise Zylylgruppe, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe, vorzugsweise Phenyl-, Thionyl- oder Furylgruppe bedeutet,

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe steht und

Z eine Gruppe der Formel

CH.

CH,

oder CH₉

0-CH₀-O-AOyI oder / ²

CH,

bedeutet

^ra3 sowie der Salze dieser Verbindungen, durch Acylieren von

Aminen der allgemeinen Formel (II)

¹H I

J N

(II)

CO-O-R₁

worin die Bedeutung von IC die gleiche wie obcu iet und. R. für eine leicht abspsltbaro eaterbildende Gruppe oder SeIz, vorzugsweise für Alkali, Trialkylamino-, Trialkylsllyl-, Tricoloräthyl-, Acetoxymethyl-, gegebenenfalls substituierte Phenacyl- oder substituiert« Phenyl- oder Benzylgruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Estern der allgemeinen Formel (III)

<-«■ (HI)

CL

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist und

Rc gegebenenfalls substituierte Aryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-

oder Aralkylgruppe bodeutet, aoyliert und gewünschtenfalls die Substituenten R. und/oder

R_ des erhaltenen Produktes abspaltet und/oder gewUnschten-

5 falls das erhaltene Produkt zu seinem SaIs umsetzt oder au·

dem Salz die Säure freisetzt.

2» Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß nan sum Acylieren Ester der allgemeinen Formel (IV)

cn-coo

worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie in Anüpruch 1 ist

R₆ für mit Halogren, ffitro, Alkyl, Alkoxy, Aoyl, Carbamoyl oder Dialkylamino substituierte aromatische Gruppe, vorzugsweise Phenylgruppe, oder gegebenenfalls mit Halogen oder Alkyl substituierte Qroloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenatoffetomen, · vorzugsweise Cyclohexyl- oder CyclopeiLtylgrupp*, die mit einem Arylrirg vorzugaweise zum Indanylring kondensiert ßöin kaün, oder für gegebenenfalls durch Hologen, Alkyl, Alkoxy, Aoyl, Nitro oder Dialkylamino eubötituierto

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Beuaylgruppe steht,
verwendet·

3. Verfahren nach Anspruoh 1 oder 2, daduroh gekennzeichnet, daß die Acylierung in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise in Gegenwart von Trielkylamin, Pyridin oder Ν,Ν-DialkyX-anilin, vorgenommen wird.

4. Verfahren nach eine« der Ansprüohe 1-3 zur Herstellung von 7-(öo-Carboxy-phenylacetaraido)~3-methyl-cephaloaporansäure oder öc-Garbojry-bonzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart von auf das Aoylierungsmittel gerechnet wenigstens der 2-molaren, vorzugsweise der 3-molaren Menge an tex'tiörer Base vornimmt.

5. Vei/fahrcn naoh einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von «-.(HalogenphenoxyJ-carbonyl-benzylpenioillin, vorzugsweise öo>(Pontachlorphenoxy)-carbonyl-benzylpenicillin oder uC-Benzyloxycarbonyl-benzylpenAcillin, 7- D*-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido!I-3-methyl-cophnlosporansäure oder 7-r<x>-(Halogenphen,oa:ycarbonyl)-phenylacetamido3-3-methyl-cephalosporansäure, vorzugsweise 7- [<«- ( Pentaohlorphenoacycarbonyl )-phenylaoetamido3-3-methyl~cophalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart von auf das Aoylierungsmittel gereohnet der 1-, 5~molaren, vorzugsweise der 1-molaren Menge tertiärer Base durchführt.

6* Verfahren naoh einem der Ansprüohe 1-5» daduroh gekennzeichnet, daß man zum Acylieren Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenyleater oder 3-Thionyl-, 3-Furyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Pyridyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, p-C3hlorphenyl- oder o-ButoxyphenylmalonsSure-di-pentaohlorphönylester verwendet.

7. Verfahren naoh einem der Ansprüohe 1-6'» dadurch gekoimzoichnet, daß mar. zum Acylieren PhenylEnlonoiiure-pentachlorplionyleate beazylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenyleoter-S-indanylester, EhenylmalonDaure-peatachlorphenylentoi'-athylester,. Phenylmalonsäure-pentachlorphcnylester-allylester, Phenylinalonaäure-

^09808/1023 bad original: ■

pöntaohloi ^n* nylester-fj cetoxyniethyles t er, pfentechlorplienyleater-2,2,2-trichloräthyleator, Phenylmalonsäura-pontachlorphenyleater-p-nitrobenaylesisr, Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-phenacetyleater oder Phenyl-XLvilonsiiure-pentßchlorphfinyleßter— p-nitrophenaoyleeter verwendet.

8. Verfahren naoh einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,, daß die Acylierung in Gegenwort eines organischen

Il

Lösungsmittels, vorzugsweise Benzol, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran oder Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere EdL-ohlormetbjaa oder Diohloräthfm, ausgeführt wird.

9· Verlahron nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeioh-" net, daß die Acylierung bei einer Temperatur von -70 bie +30 ⁰C, VtMV.---TiTteiae bei 0 ⁰C bis +10 ⁰O, ausgeführt wird.

10« Verfahr an nach Anspruch 1, dadurch gekeijnzelohnet, daß man eine Vex'bindiajg der allß<wnsinen Foiiael (V)

0 -CH-OO-NH ^L 1

worin die Bedeutung von X, IL und R₂ die gleiche wie in Anspruoh 1 ist, mit einem Alkohol der allgemeinen Porael R.-OH, worin die Bedeutung von R- die gleiche wi· in Anspruch 1 ist, umsetzt.

11· Verfahren nach Anapruoh 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol der allgemeinen Formel R₃-OH 5-Indanol, lylenol oder Phenol verwendet.

12· Verbindungen der alls^^Anen Formal (I), worin die tiujij von R₁, Rp und I die glsiche wie in Anapraioh 1 is R- für Alkylgruppe steht, sowie dte Salae dieser Y^r¹O:

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13, Verbindungen der allgemeinen formel (V), worin die Be~ deutiuig yon R₁, R₉ und X die gleiche «ie in Anspruch 1 ist.

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