DE2244556A1 - Acylierungsverfahren - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE 2 2 A 4 5 5

OR. JUB. DIPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP

DR. JUR, HANS CHR. BEIL ' 8. Sep. 1972

4» MANKFURTAM AMJM-HOCHSI

i» - ■■■

Unsere Wr. 18 149

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.3t.A.

Acylierungsverfahren.

Me vorliegende Erfindung "betrifft die Herstellung von Acylierungsmitteln sowie die Acylierung der 6-Aminopenicilansäure, die zu wertvollen Antibiotika führt.

Die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure mit einem isolierten, unbeständigen Arylmalonsäuremonochlprid wird in den U.ü.-PS 3 282 926 und 3 492 291 beschrieben.

3098U/1223

22/; ^S

wurde non gefunden, daß οί-Carboxyarylmethyl-und (yaryloxyarylmethyl-penicilline, die als Antibiotika brauchbar sind, leicht erhältlich sind durch ein Acylierungsverfahren, daa dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine beständige Acylierungslösung herstellt, indem man Shionylchlorid in einem Äther-Lösungsmittel mit Phenylmalonsäure, 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsaure oder 3-'-Phienylmalonsäure in Berührung bringt, und (b) diese beständige Acylierungslösung mit einer wässrigen Lösung der 6-Aminopenicillansäure unter Aufrechterhaltung eines pti-V/erts zwischen etwa 5 und in .berührung bringt unter Acylierung der 6-Aminopenicillansäure.

Es wurde fex'ner gefunden, daß die 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essig8äure erhalten werden kann durch ein Acylierung; verfahren, da$ dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine beständige Acylierungslöcung herstellt, indem man in einem ither-LöüungEmittel Thionylchlorid und Phenylmalonsäure miteinander in Berührung bringt, und (b) diese beständige Acylierungslösung mit 5-Indanol in Berührung bringt unter Acylierung des Letzteren.

Die erfindung^gemäßen direkten Acylierungsverfahren sind den in den DU-Pii 3 282 926 und 3 492 291 beschriebenen mehrstufigen Verfahren weit überlegen, da sie die Isolierung unbeständiger Säurechloride vermeiden und damit die Leistungsfähigkeit des Acylierungsverfahrens erhöhen. Die Äther-Lütiung ist ein stabilisierender Träger für die ijäurechloride, welche sie zur Kupplung mit der 6-Aminopenicillansäure an die wässrige Phase abgibt.

Die Verwendung eines Ätherr air* T:ör>mif:.T].itto L erlaubt die Bildung der ^äurernonochloria-Zwiscnenprodukte in nahezu quantitativer Ausbeute, praktisch ohne bildung der Dichloride

ORtGINAL INSPECTED 3098U/ 1 223

oder Disproportionierung des resultierenden Halbchlorids in Dicarbonsäure und DicarbonsäurediChlorid. Die Verwendung eine;· Äthers als lösungsmittel erlaubt ferner unter Kühlung eine mehrwöchige Lagerung der Säurechlorid-Acylierungsmittel. Ferner erlaubt die Verwendung eines Äthers, die gesamte Synthese des 6-Aiüinopenicillansäurederivats ohne Isolierung von Zwischenprodukten auszuführen.

Die Halbchloride, z.B. Phenylmalonsäure-monoehlorid oder 3-1'hienylmalonsäure-mQnochlorid, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Kalonsäuren mit etwa der äquimolaren Menge Thionylchlorid in einem Äther in Berührung bringt. Das Cremisch wird dann bei einer Temperatur zwischen etwa 2o und 80⁰C und -vorzugsweise zwischen etwa 45 und 7o°C gehalten, bis die xteaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Als Katalysator kann Dimethylformamid in Mengen von etwa o,o1 ml bis 5 ml/Mol Säure eingesetzt werden, bevorzugte Mengen des Katalysators liegen zwischen etwa o,15 bis o,25 ml/Mol Säure. Die Reaktion kann auch ohne Dimethylformamid als Katalysator durchgeführt werden, wobei dann längere Reaktionszeiten benötigt werden. Die Umsetzung verläuft wirksam mit Konzentrationen sämtlicher Heaktionsteilnehmer zwischen etwa 2 bis 25$ (Gewicht/Volumen) im Äther. Die Reaktionszeit hängt von der Dimethylformamidmenge, der Temperatur und der Konzentration ab und wird daher zweckmäßig durch Vorversuche ermittelt. Die so erhältlichen Halbchloride der Phenylmalonsäure und 3-Thienylmalonsäure sind rein und werden in nahezu quantitativer Ausbeute gebildet, wie durch M'iR-Untersuchuhg der resultierenden Lösungen feststellbar. Die beständige Ätherlösung kann direkt zur Acylierung eingesetzt oder gelagert werden, vorzugsweise unter Kühlung. Als Lösungsmittel geeignete Äther sind z.B. Isopropyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. Isopropyläther wird bevorzugt, da er sowohl hinsichtlich der Handhabung wie der Wirkung beträchtliche Vorteile bietet.

3098U/1223

22A4 556

Me wie vorstehend beschrieben in einem Äther hergestellten üäurechloride können direkt ohne Isolierung zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in konzentrierter und verdünnter wässriger Lösung eingesetzt werden. Die üäurechloride werden zweckmäßig in Mengen von etwa 1 bis 3 Hol, bezogen auf die 6-Aminopenicillansäure angewandt, da geringere Mengen zu verringerten Ausbeuten führen. Die Ätherlösung der Üäurechloride kann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel verdünnt werden, beispielsweise mit Hexan, wobei man den Verlust an üäurechlorid durch Reaktion mit Wasser, welches während der Acylierung in die Ätherphase eintritt, vermindert.

Die wässrigen Lösungen der 6-Aminopenicillansäure können vor oder während der Acylierung mit bis zum mehrfachen Volumen eines nicht-reagierenden Verdünnungsmittels wie z.B. Aceton verdünnt werden, wodurch die Bildungsgeschwindigkeit für Penicillinsäure und die Geschwindigkeit unerwünschter Nebenreaktionen, die stets bei der Handhabung von Penicillinen in wässrigen Lösungen auftreten, vermindert werden. Me Acylierungen erfolgen bei Temperaturen zwischen etwa -2o und +3o°C, wobei bei niedrigeren Temperaturen häufig höhere Ausbeuten an reineren Produkten erzielt werden. Die Acylierungen erfolgen unter Aufrechterhaltung des pH-Werts im Bereich von etwa 5 bis 9, wobei optimale Ausbeuten zwischen pH 6-8 erzielt werden. Der pH-Wert wird während der Acylierung durch Zugabe geeigneter Basen, z.B. Alkalimetallfticarbonaten, -carbonaten, -hydroxyden oder dgl., aufrechterhalten.

Unter den Bedingungen der Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in wässrigem Medium werden die ^äurehalbchloride in der Ätherlösung vermutlich als Carboxylat-Anionen in die wässrige Phase extrahiert, worauf die Acylierung erfolgt.

309814H223

Obgleich die üäurehalbchloride mit V/asser äußerst reaktiv sind und in kurzer Zeit vollständig hydrolysieren, besteht hinreichende Selektivität für die bchotten-Baumann-keaktion, so daß eine v/irksame Acylierung der Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure erreicht wird.

Wie bereits erwähnt, ist di_ve Isolierung der Säure chloride, z.B. von Phenylmalonsäure-halbchlorid, unter Entfernung des Äther-Lösungsmittels überflüssig und gewöhnlich nachteilig, aufgrund der geringen Stabilität .der Halbchloride. Sobald Phenylmalonsäure-halbchlorid dem stabilisierenden Effekt der Ätherlösung entzogen wird, disproportioniert es in Phenylmalonsäure und das entsprechende Dichlorid. .

Zur üyntheae der Indanylester des o(-Carboxy benzylpenicillin kann das in einer Äther-Lösung hergestellte Phenylmalonsäurehalbchlorid direkt ohne Isolierung durch Umsetzung mit 5-Indanol in den als Zwischenprodukt erforderlichen Malonsäure-Indanylhalbester überführt v/erden. Dieser Halbester kann isoliert oder in situ mit weiterem '.Thionylchlorid umgesetzt werden unter Bildung des entsprechenden Halbester-halbchlorids, welches dann, ohne oder nach Isolierung aus der Äther-Lösung, mit der 6-Aminopenicillancäure in wässriger Acetonlösung gekuppelt wird unter Bildung des Indanylesters des o(-Carboxybenzylpenicillins.

Beispiel 1

72,ο g (o,4o KoI) Phenylmalonsäure, 52,4 g (o,44 Hol) Thionylchlorid und o,o7o ml Dimethylformamid werden in 45o ml Isopropyläther vermischt und 2 Stu'nden am itücfcfluß gekocht. Die resultierende Lösung' des Phenylmalonsäure-halbehlorid s wird abgekühlt und in Inertgaa-Atmosphäre bis zur

3098U/1223

.'22U5b6

Verwendung gelagert.

64,8 g (o,3 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 500 ml 'Wasser gelöst unter Zusatz von 72 ml 4n-Natrii£unhydroxydlösutng bis zu einem pH 7,0. Dieser Mischvorgang und die folgenden Arbeitsgänge werden bei U bis 5 C durchgeführt. Dann wird die obine Phenylmalonsäure-halbchlorid-lösung im Verlauf!:':' von ' 1 Stunde unter kräftigem Rühren zugegeben. Während der Zugabe werden noch 15o ml Aceton zugesetzt und der p'H-tWert wird mit Natriumhydroxyd (3oo ml, 4-normal) bei 6,5 bie 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgcmisch noch 15 Hinuten gerührt, zu diesem Zeitpunkt hat sich der pH-Wert bei 7,o stabilisiert. Die Lösung enthält Dinatrium-ck,-carboxybenzylpenicillin.

Beispiel 2

Zu einer nach der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellten Lösung von 0,40 Mol Phenylmalonsäure-halbchlorid werden 53,6 g (0,40 Hol) 5-Indanol zugegeben. Das Gemieoh wird 2 Std. am Rückfluß gekocht, dabei erhält man in nahes«, quantitativer Ausbeute die 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsäure. Liese« Produkt kann isoliert oder direkt wie folgt in das üäurechlorid überführt werden: Zur obigen Lösung des Halbesters werden 52,4 g (o,44 Mol) !Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch v/ird 2 stunden am Rückfluß gekocht, dabei erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute das 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarboiiyl)-acetylciilorid. foach dem Abkühlen wird das Volumen der Lösung bei vermindertem Druck auf die Hälfte vermindert.

75,6 g (o,35 Kiol) o-iiniinopenicillanaäure werden in 2oo ml V/auser gelöst, v/obei man etwa 75 ml 4n-Natriumhydroxydlösung

JÜ98U/U23

;■■. 22U556

bis zu einem pH von 7,5 zusetzt und die Temperatur bei 1o bis 15°C hält. Dieser Lösung werden 2oo ml Aceton zugegeben.

Unter Beibehaltung einer Temperatur von 1o bis 15⁰G wird die obige Lösung des 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-acetylchloride in Isopropyläther unter Rühren im Verlauf von 3o Minuten zugesetzt. Der jpH wird durch Zugabe von 4n-Natriumhydroxydlösung (etwa 16o ml) bei-6,5 gehalten. Das EeaktionsgemiBch wird nach beendeter Zugabe noch 1o liinuten gerührt, die resultierende Lösung enthält sodann das Mononatrium-d (5-indanyloxycarbonyl)-benzylpenicillin.

Beispiel 3

18,6 g (o,1 Mol) 3-Thienylmalonsäure, 13,1 g (o,11 Mol) Thionylchlorid und o,o2o ml Dimethylformamid werden in loo ml Itopropyläther vermischt und 11/2 ßtd. am Rückfluß gekocht. Die resultierende lösung wird abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

16,2 g (o,o75 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 125 ml Wasser gelöst unter Zugabe von 18 ml 4n-Natriumhydroxydlösung bis zum pH 7_to. Dieser und uie folgenden Arbeitsgänge werden bei 0 bis 5°C durchgeführt» Dann wird die obige Lösung des 3-Thienylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von i/2 Stunde unter kräftigem Rühren zugegeben. Während der Zugabe werden noch 40 ml Aceton zugesetzt vaiä. der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd (75 ml, 4-normal) bei 6,5 bis 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1o Minuten gerührt, danach hat sich der pH auf 7,ο stabilisiert. Die Lösung enthält aas DinatriumBale der o/-Carboxy-3-thienylmethylpenicillansäure·

3098U/1323

22U556

Beispiel 4

43,2 g (o,2o KoI) 6-Aminopenicillansäure werden in 5oo ml Wasser aufgeschlämmt, dann wird Natriumbicarbonat bis zur Irreichung des pH 6,3 zugesetzt. Sodann wird das Gemisch auf O⁰C abgekühlt und die nach der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellte Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids wird im Verlauf von 15 Minuten unter kräftigem Rühren zugegeben. WähiHid der Zugabe wird der pH mit Natriumbicarbonat bei 5,6 bis 6,ο gehalten. Nach beendeter Zugabe der üäurechloridlösung wird das Gemisch noch 5 Minuten gerührt, wobei sich der pH bei 6,2 stabilisiert. Me Lösung enthält das Idnatrium-o( -carboxybenzylpenicillin.

Beispiel 5

3,6o g (o,o2 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (o,o2 Mol) Thionylchlorid und o,1o ml Dimethylformamid werden in 2o ml Dioxan vermischt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die resultierende Löoung wird abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

2,16 g (o,o1 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden dann in 5o ml Wasser gelöst unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5« Dieser Lösungsvorgang und die folgenden Arbeitsgänge werden bei υ bis 5⁰C durchgeführt. Dann wird die vorstehend beschriebene Phenylmalonsäure-halbchlorid-lösung im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wird der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1o Minuten bei 5⁰G gerührt, wobei sich der pH bei 7,ο stabilisiert. Die Lösung enthält das Dinatrium-^-carboxybenzylpenicillin.

3098U/1223

22U556

Beispiel 6 -

3,6o g (o,o2 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (o,o2 Mol) ^Thionylchlorid ,und ο ,To ml Dimethylformamid werden in 2o ml Tetrahydrofuran vermischt und 2 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende lösung wird abgekühlt und in Inertgas-Atmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

2,16 g {o,o1 Mol) 6-Aminopenieillansäure werden in 5o ml Wasser gelöst unter Zugabe von Hatriumbicarbonat bis zum pH 6,5. Dieser lösungsvorgang und die nächsten Arbeitsgänge werden bei O bis 5⁰G durchgeführt. Dann wird die obige lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von 5 Min. unter kräftigem Rühren zugegeben, wobei der pH während der Zugabe mit Hatriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemiseh noch 1o Minuten bei 5⁰G gerührt, worauf sich der pH-Wert bei 7,ο stabilisiert hat» Die lösung enthält das Dinatrium- o^-carboxybenzylpenicillin.

Beispiel 7

3,6p g (o,o2 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 nil (o_to2 Mol) Thionylchlorid und o,1o ml Dimethylformamid werden in 2o ml Diäthyläther vermischt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende lösung wird abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert«

2,16 g (o,o1 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 5ο ml Wasser gelöst unter Zugabe von ilatriumbiearbonat bis zum pH 6,5. Dieser lösungsvorgang und die folgenden Arbeitsgänge werden bei O bis 5°C durchgeführt. Dann wird die obige lösung des

3 093 U/ 1223

- 1ο -

22U556

Phenylmalonsäure-halbchlorids Im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe der pH mit Watriumbicarbonat bei 6,5 bis 1,5 gehalten' wird.

lach beendeter Zugabe wird das Keaktionögemisch noch Io Limiten bei 5⁰C gerührt, worauf eich der pH "bei 7*o. stabilisiert hat· Die Lösung enthält das Dinatrium- o/ -carböaqrbeneylpenieillin.

Beispiel 8 ' ''

3,6o g (o,o2 Mol) Phenylmalonsäure ι 1,45 al (o_fo2 Mol) Thionylchlorid und o,1o ml Dimethylformamid werden in 2ο ml Dirnethoxyäthan vermiecht und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wird abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

2,16 g (o,o1 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 5o ml Wasser gelöst unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5. Dieser Lösungsvorgang und die folgendem Arbeitegänge werden bei O bis 5°C durchgeführt. Dann wird die obige Lösung des Hienylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von 5 Hinuten unter kräftigem Rühren zugegeben, wobei während der .Zugabe, der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7»5 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Keaktionsgemisch noch to Minuten bei 5⁰C .gerührt« worauf sich der pH bei 7_f© stabilisiert« Hie Lösung enthält das Diaatrium- ^-earboacybemaylpenicillin.

309814/1123

Claims (7)

1. 22U556

   Patentansprüche

   Acylierungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine beständige Acylierungsi8sung herstellt, indem man in einem Äther-Lösungsmittel Thionylchlorid mit Phenylmalonsäure, 2-Phenyl-2-(5-indanyloxyearbonyl)-essigsäure oder 3-^r-0hieny!malonsäure in Berührung "bringt und (b) zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure diese beständige Acylierungs-Iosung mit einer wässrigen Lösung der 6-Aminopenicillansäure unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts zwischen etwa 5 und in Berührung bring

   gt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung Aceton enthält.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Herstellung der AcylierungsiÖsung Phenylmalonsäure verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Herstellung der Acylierungslösung 2-Phenyl-2-(5-indanyloxy-carbonyl)-e essigsäure verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Acylierungslösung ^-Thienylmalonsäure verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Äther-Lösungsmittel Ioopropyläther verwendet.
7. 7. Aeylierungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß nan (a) eine beständige Acylierungslösung herstellt, indem man

   303814/1223

   ~ 12 -

   22U556

   in einem Äther-Lösungsmittel Thionylchlorid mit Phenylmalonsäure in Berührung bringt und (b) zur Acylierung von 5-Indanol dieses mit der beständigen Acylierungslösung in Berührung bringt.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, N.Y., V.üt.A.

   Dr. W. Beil

   Rechtsanwalt

   309814/1223