FI59414B - Foerfarande foer framstaellning av alfa-karboxibensylpenicillin eller alfa-karboxi-3-tienylmetylpenicillin - Google Patents

Description

E2ä^l Γβΐ m,KWULUTUSjULKAISU ςο ΑΛΑ

JgfiA lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0^414 C (45) Patentti nyonnctty 10 03 1031 iPVgwr Patent neddalit V y (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 499/72, 499/12 SUOMI —FINLAND (21) P»t«nttlh»k»mu« — Pmtentuweknlnf 2%5ll2 (22) HtkemltpUvf — Anittknlnpdif 18.09.72 ^ ^ (23) Alkuptlvl — Glftljhettdtf 18.09.72 (41) Tullut ]uikls«kil — Bllvlt offvntllg 02.0l+ . 73

Patentti· ja rckiiterihallitua UI.., .. , . . ,,,., 1 (44) Nthttvlki!panon ja kuul.Julktliun pvm. —

Patent- och regietentyrelsen ' Anattkan utltgd oeh utl.*krlft«n publkarad 30.oU.8l (32)(33)(31) Pyr·1·»/ atuolkau* —B«glrd prlorltat 01.10.71 USA(US) I85909 (71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Irving Maurice Goldman, Niantic, Conn., Daniel Patrick O’Shea,

Groton, Conn., Richard Clarence Adams, Niantic, Conn.,

Susumu Nakanishi, East Lyme, Conn., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä ct-karboksibentsyylipenisilliinin tai Ot-karboksi-3-tienyylimetyylipenisilliinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av CY-karboxibensylpenicillin eller Ot-karboxi~3~ tienylmetylpenicillin

Keksinnön kohteena on menetelmä 0(-karboksibentsyylipenisilliinin tai cÄ-karboksi-3-tienyylimetyylipenisilliinin valmistamiseksi asyloimalla b-aminope-nisillaanihappo vesiliuoksessa pH-arvossa noin 5~9 fenyylimalonihappomono-kloridin tai 3-tienyylimalonihappomonokloridin eetteriliuoksen avulla.

Keksinnölle on tunnusomaista, että reaktioseosta, joka on saatu saattamalla fenyylimalonihappo tai 3-tienyylimalonihappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa eetterissä, käytetään eristämättä happomonokloridia 6-aminopenisillaani-hapon asyloimiseksi.

6-aminopenisillaanihapon asylointia eristetyllä pysymättömällä aryyli-malonihappomonokloridilla on kuvattu US-patenteissa 3 282 926 ja 3 U92 291.

US-patentin 3 1+92 291 mukaisella menetelmällä tionyylikloridi ja fenyyli-malonihappo saatetaan reagoimaan keskenään eetterissä, saatu reaktioseos haihdutetaan kuiviin huoneen lämpötilassa, saatu siirappimainen fenyylimalonyylikloridi 2 5941 4 jäännös liuotetaan eetteriin ja lisätään asylointia varten 6-aminopenisillaani-happoon sisältävään liuokseen. Tämän menetelmän haittana on, että halutut tuotteet saadaan suhteellisen epäpuhtaina ja alhaisin saannoin.

Keksinnön mukainen suora asylointimenetelmä on paljon edullisempi kuin US-patenttien 3 282 926 ja 3 b92 291 mukainen asteettainen menettelytapa siinä suhteessa, että epästabiilia happokloridia ei tarvitse eristää ja siten asylointi-menetelmän tehokkuus paranee. Eetteriliuos on happokloridien stabiloiva kantaja-aine, joka vie ne vesifaasiin 6-aminopenisillaanihappoon yhdistämistä varten.

Eetterin käyttö liuottimena tekee mahdolliseksi muodostaa happomono-kloridivälituotteita miltein kvantitatiivisin saannoin ilman että samalla muodostuu merkittävää määrää happodikloridia tai tapahtuu muodostuneen happo-puolikloridin disproportio happodikloridiksi ja dihapoksi. Eetterin käyttö liuottimena tekee mahdolliseksi happokloridiasylointiaineiden varastoinnin useiden viikkojen ajan jäähdytettyinä. Lisäksi eetterin käyttö tekee mahdolliseksi haluttujen β-arainopenisillaanihappojohdannaisten täydellisen synteesin suorittamisen ilman että välituotteet erotetaan.

Puolihappoklorideja, so. fenyylimalonihappomonokloridia ja 3-tienyyli-malonihappomonokloridia valmistetaan saattamalla vastaavat malonihapot kosketukseen suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa tionyylikloridia eetterissä.

Sitten seosta pidetään lämpötilassa noin 20° - 8o°C, edullisesti 1+5° - T0°C, kunnes reaktio on jokseenkin täydellinen. Dimetyyliformamidia voidaan käyttää katalysaattorina määrässä noin 0,01 - 5 ml/mol happoa, edullisesti 0,15 - 0,25 ml/mol happoa. Reaktio voidaan suorittaa myös käyttämättä dimetyyliformamidia katalyyttinä, mutta tällöin tarvitaan pitempi reaktioaika. Reaktio voidaan suorittaa tehokkaasti käyttämällä reagoivien aineiden kokonaisväkevyyksiä noin 2 - 25 % paino/tilavuus eetterissä. Reaktioaika riippuu käytetyn dime-tyyliformamidin määrästä, lämpötilasta, ja väkevyydestä ja määritetään parhaiten kokeellisesti. Fenyylimalonihappomonokloridi ja 3-tienyylimalonihappomono-kloridi saadaan puhtaina ja miltei kvantitatiivisin saannoin, kuten on voitu todeta saatujen liuosten suorasta NMR-spektristä. Pysyviä eetteriliuoksia voidaan käyttää suoraan asylointiin tai niitä voidaan varastoida jonkin aikaa, edullisesti jäähdyttäen ennen käyttöä. Liuottimina käytettäviksi sopivia eettereitä ovat: isopropyylieetteri, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani jne., mutta edullisin on isopropyylieetteri, koska sen käyttö on sekä vaivatonta että tehokasta.

Valmistetut happokloridit voidaan käyttää suoraan eetteriliuoksessa 3 5941 4 erottamatta niitä siitä 6-aminopenisillaanihapon arvioimiseen sekä väkevinä että laimeina vesiliuoksina. Happoklorideja voidaan käyttää edullisesti määrässä 1-3 mol laskettuna 6-aminopenisillaanihapon määrästä, koska pienemmät moolisuhteet antavat pienempiä saantoja. HappokloridLen eelto-riliuoksia voidaan laimentaa veteen sekoittumattomalla liuottimena esimerkiksi heksaanilla, jolloin voidaan pienentää happokloridihäviötä, joka aiheutuu reaktiosta veden kanssa, jota joutuu eetterifaasiin asyloinnin aikana.

6-aminopenisillaanihapon vesiliuokset voidaan laimentua joko ennen asylointireaktiota tai sen aikana käyttäen aina useisiin tilavuusosiin saakka inerttiä laimennusainetta kuten asetonia, jolloin sekä penisilloiinihapon muodos-tumisreaktion nopeus että penisilliiniä vesiliuoksissa käsiteltäessä syntyvien, vähemmän haluttujen sivureaktioiden määrä, alenevat. Asylointi suoritetaan lämpötilassa välillä noin -20° ja 30°C, jolloin alemmat lämpötilat yleensä antavat korkeammat puhtaiden tuotteiden saannot. Asylointi suoritetaan pitäen pH arvossa 5 - 9, jolloin optimisaannot yleensä saadaan pH alueella 6-8.

Haluttu pH säilytetään asylointireaktion ajan lisäämällä sopivia emäksiä, kuten alkalimetallibikarbonaattia, -karbonaattia, -hydroksidia jne.

6-aminopenisillaanihapon vesiliuoksen asylointiolosuhteissa puolihappo-kloridit eetterissä oletettavasti ekstrahoituvat vesifaasiin karboksylaatti-anioneina, minkä jälkeen tapahtuu asylointi. Huolimatta siitä tosiasiasta, että puolihappokloridit ovat erittäin reaktiokykyisiä veteen nähden hydrolysoituen täydellisesti lyhyen ajanjakson kuluessa, on Schotten-Baumann-reaktio riittävän selektiivinen, jotta 6-aminopenisillaanihapon aminoryhmän asylointi voi tapahtua riittävän tehokkaasti.

Kuten aikaisemmin on todettu, happokloridien esimerkiksi fenyylimaloni-happopuolikloridin eristäminen poistamalla eetteriliuotin on tarpeetonta ja tavallisesti haitallista, koska puolihappokloridi on pysymätön. Kun fenyyli-malonihappopuolikloridi on poistettu eetteriliuoksen stabiloivasta vaikutuksesta, se disproporitioituu fenyylimalonihapoksi ja vastaavaksi dikloridiksi.

Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla:

Esimerkki I

Fenyylimalonihappoa (72,0 g, 0,1+0 mol), tionyylikloridia (52,1+ g, 0,1+1+ mol) ja dimetyyliformamidia (0,070 ml) sekoitettiin isopropyylieetteriin (1+50 ml) ja seosta palautustislattiin kahden tunnin ajan. Saatu fenyylimaloni-happopuolikloridi jäähdytettiin ja varastoitiin inertissä atmosfäärissä kunne:.: se käytettiin.

1+ 5941 4 6-arainopenisillaanihappo (6U,8 g, 0,3 mol) liuotettiin veteen (500 ml) ja lisättiin natriumhydroksidia (72 ml, U N) jolloin pH:n arvoksi tuli 7,0.

Sekä tämä että seuraavat työvaiheet suoritettiin lämpötilassa 0° - 5°C. Sitten edellä valmistettu fenyylimalonihappopuolikloridiliuos lisättiin yhden tunnin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Tämän lisäyksen aikana lisättiin asetonia (150 ml) ja pH pidettiin arvossa 6,5 ~ 7,5 natriumhydroksidilisäyksen (300 ml, U N) avulla. Kun nämä lisäykset oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan, jona aikana pH stabiloitui arvoon 7,0.

Tämä liuos sisälsi dinatrium o<-karhoksibentsyylipenisilliiniä.

Saanto oli 7^,2 % puhtaus 86,2 % (todettu ohutkerrookromatografialla, NMR- ja IR-spektroskopialla).

Esimerkki II

3-tienyylimalonihappoa (18,6 g, 0,1 mol), tionyylikloridia (13,1 g, 0,11 mol) ja dimetyyliformamidia (0,020 ml) sekoitettiin isopropyylieetteriin (100 ml) ja seosta palautustislattiin 1,5 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin ja säilytettiin inertissä atmosfäärissä, kunnes se otettiin käyttöön.

6-aminopenisillaanihappo (16,2 g, 0,075 mol) liuotettiin veteen (125 ml) samalla lisäten natriumhydroksidia (18 ml, U N) kunnes pH oli 7,0. Sekä tämä että seuraavat työvaiheet suoritettiin lämpötilassa 0° - 5°C. Edellä valmistettu 3-tienyylimalonihappomonokloridiliuos lisättiin sitten puolen tunnin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Tämän lisäyksen aikana lisättiin asetonia {ho ml) ja pH pidettiin arvossa 6,5 - 7,5 natriumhydroksidin (75 ml, U N) avulla. Kun lisäykset oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan, jolloin pH stabiloitui arvoon 7,0. Liuos sisälsi ot-karboksi-3-tienyylimetyylipenisilliinin dinatriumsuolan.

Saanto oli 60 %, puhtaus 95 % (todettu ohutkerroskromatografiällä ja NMR-spektroskopialla).

Esimerkki III

6-aminopenisillaanihappoa (1+3,2 g 0,20 mol) lietettiin veteen (500 ml) ja lisättiin natriumbikarbonaattia, kunnes pH saavutti arvon 6,3. Sitten seos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja siihen lisättiin esimerkissä I kuvatulla tavalla valmistettu fenyylimalonihappomonokloridiliuos 15 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Tämän lisäyksen ajan pH pidettiin arvossa 5,6 - 6,0 natriumbikarbonaatin avulla. Kun happokloridiliuoksen lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin vielä 5 minuutin ajan, jolloin pH stabiloitui arvoon 6,2. Tämä liuos sisälsi dinatrium cA-karboksibentsyyli-penisilliinin.

5 5941 4

Saanto oli 66 %, puhtaus 95 % (todettu ohutkerroskromatografiällä ja NMR-spektroskopialla).

Esimerkki IV

Fenyylimalonihappoa (3,60 g, 0,02 mol), tionyylikloridia (1,1+5 ml, 0,02 mol) ja dimetyyliformamidia (0,10 ml) sekoitettiin 20 ml: aan di. oksaan ia ja seosta palautustislattiin yhden tunnin ajan. Saatu liuos jäähdy teli iin ja varastoitiin inertissä atmosfäärissä käyttöön saakka.

6-aminopenisillaanihappo (2,16 g, 0,01 mol) liuotettiin veteen (50 ml) lisäten natriumkarbonaattia, kunnes pH oli 6,5. Sekä tämä että seuraa-vat työvaiheet suoritettiin lämpötilassa 0° - 5°C. Sitten lisättiin 5 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen edellä valmistettu fenyylimaloni-happomonokloridiliuos. Tämän lisäyksen aikana pH pidettiin arvossa 6,5 - 7.5 natriumbikarbonaattilisäyksen avulla. Kun nämä lisäykset oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin vielä lämpötilassa 5°C 10 minuutin ajan, jolloin pH stabiloitui arvoon 7,0. Liuos sisälsi dinatrium -karboksibentsyyli-penisilliinin.

Saanto oli 5^ %, puhtaus 95 % (todettu IR- ja NMR-spektroskopialla).

Esimerkki V

Fenyylimalonihappoa (3,60 g, 0,02 mol), tionyylikloridia (1,1+5 ml, 0,02 mol) ja dimetyyliformamidia (0,10 ml) sekoitettiin 20 ml:aan tetra-hydrofuraania ja seosta palautustislattiin 2 1/2 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin ja säilytettiin inertissä atmosfäärissä, kunnes se otettiin käyttöön.

6-aminopenisillaanihappoa (2,16 g, 0,01 mol) liuotettiin veteen (50 ml) ja pH pidettiin arvossa 6,5 natriumbikarbonaattilisäyksen avulla.

Tämä ja seuraavat työvaiheet suoritettiin lämpötilassa 0° - 5°C. Edellä valmistettu fenyylimalonihappomonokloridiliuos lisättiin sitten 5 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Tämän lisäyksen aikana pH pidettiin arvossa 6.5 - 7,5 natriumbikarbonaatin avulla. Kun nämä lisäykset oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan lämpötilassa 5°0, jolloin pH stabiloitui arvoon 7»0. Liuos sisälsi dinatrium oC-karboksibentsyyli-penisilliinin.

Saanto oli 37 %> puhtaus 95 % (todettu IR- ja NMR-spektroskopialla).

Esimerkki VI

Fenyylimalonihappoa (3,60 g, 0,02 mol), tionyylikloridia (1,1+5 ml, 0,02 mol) ja dimetyyliformamidia (0,10 ml) sekoitettiin 20 ml:aan dietyyli-eetteriä ja seosta palautustislattiin 2 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin 5941 4 6 ja säilytettiin inertissä atmosfäärissä, kunnes se käytettiin.

6*raminopenisillaanihappoa (2,16 g, 0,01 mol) liuotettiin veteen (50 ml) pitäen pH arvossa 6,5 natriumbikarbonaatin avulla. Tämä ja seuraavat työvaiheet suoritettiin lämpötilassa 0° - 5°C. Fenyylimalonihappo-monokloridi-liuos, joka oli valmistettu kuten edellä on esitetty lisättiin 5 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Lisäyksen aikana pH pidettiin arvossa 6,5 - 7,5 natriumbikarbonaatin avulla. Kun nämä lisäykset oli suoritettu loppuun, sekoitettiin reaktioseosta vielä 10 minuutin ajan lämpötilassa 5°C, jona aikana pH stabiloitui arvoon 7,0. Tämä liuos sisälsi dinatrium <*. -karboksibentsyyli-penisilliinin.

Saanto oli U8,8 %, puhtaus 95 % (todettu IR- ja NMR-spektroskopialla).

Esimerkki VII

Fenyylimalonihappoa (3,60 g, 0,02 mol), tionyylikloridia (1,1+5 ml, 0,02 mol) ja dimetyyliformamidia (0,10 ml) sekoitettiin 20 ml:aan dimetoksi-etaania ja seosta palautustislattiin 1 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin ja säilytettiin inertissä atmosfäärissä, kunnes se otettiin käyttöön.

6-aminopenisillaanihappoa (2,16 g, 0,01 mol) liuotettiin veteen (50 ml) pitäen liuoksen pH arvossa 6,5 natriumbikarbonaattilisäyksen avulla.

Tämä ja seuraavat työvaiheet suoritettiin lämpötilassa 0° - 5°C. Edellä valmistettu fenyylimalonihappomonokloridiliuos lisättiin sitten 5 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Tämän lisäyksen aikana pH pidettiin arvossa 6,5 “ 7,5 natriumbikarbonaatin avulla. Kun nämä lisäykset oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin vielä lämpötilassa 5°C 10 minuutin aikana, jolloin pH stabiloitui arvoon 7,0. Tämä liuos sisälsi dinatrium-tfr-karboksibentsyyli-penisilliinin.