PL89034B1

PL89034B1 -

Info

Publication number: PL89034B1
Application number: PL1972158006A
Authority: PL
Priority date: 1971-10-01
Filing date: 1972-09-29
Publication date: 1976-10-30
Also published as: ZA726125B; DD100722A5; US3773757A; DE2264597A1; CH548416A; YU233572A; NL7212763A; IL40332A; ES407046A1; FI59414C; FI59414B; CS186212B2; AU451435B2; IE36667B1; CH557792A; IL40332A0; AR196628A1; DE2244556A1; DK139520B; JPS4840795A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania a-karboksyairylomeltylo- i a-karboaryloksyairyloime- tylopenicylin przez acylowanie kwasu 6-aminope- nicylanowego stosowanego jako antybiotyk.Znany sposób acylowania kwasu 6-aminopenicy- lanowego za pomoca wyodrebnionego nietrwalego jednochlorku kwasu arylomalonowego omówiony jest w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 282 926 i 3 492 291.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze a-karboksyarylo- metyiopenicyliny i a-karboaryloksyarylometylope- nicyliny, które maja zastosowanie jako antybiotyki, mozna latwo wytwarzac w procesie acylowania obejmujacym nastepujace dwa etapy, a mianowicie etap wytwarzania trwalego roztworu acylujacego przez kontaktowanie chlorku tionylu w rozpusz¬ czalniku eterowym z kwasem takim jak kwas fe- nylomalonowy, kwas 2-fenylo-2-(5-indenyloksykar- bonylo) octowy i kwas 3-tienylo'malonowy oraz etap kontaktowania tego trwalego roztwoonu acy¬ lujacego z wodnym roztworem kwasu 6-aminopeni- cylanowego, przy zachowaniu wartosci pH w gra¬ nicach 5—9, w celu przeprowadzenia reakcji acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego.Kwas 2-fenylo-2- (5-indanyloiksykarbonylo) oc¬ towy wytwarza sde w procesie acylowania obej¬ mujacym dwa etapy, a mianowicie etap wytwa¬ rzania trwalego ofoztworu acylujacego polegajacy na kontaktowaniu chlorku tionylu w rozpuszczal¬ niku eterowym z kwasem fenylomalonowym oraz , etap 'kontaktowania tego trwalego roztworu acylu¬ jacego z indanolem-5, w celu zacylowania in-dano- lu-5.Sposób bezposredniego acylowania wedlug wy¬ nalazku góruje znacznie nad stopniowym acylowa- niem omówionym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3182 926 i 3 492 291 tym, ze unika sie wyodrebniania nietrwalych chlor¬ ków kwasowych, osiagajac dzieki temu lepsza wy¬ dajnosc procesu acylowania. Roztwór eterowy jest utrwalajacyni nosnikiem chlorków kwasowych, dostarczajacym je do fazy wodnej, w której wiaza sie z kwasem 6-aminopenicylanowym.Zastosowanie eteru jako rozpuszczalnika sprzyja powstawaniu przejsciowych jednochlorków kwaso¬ wych prawie z ilosciowa wydajnoscia, bez powsta¬ wania znaczacych ilosci dwuchlorków kwasowych lub dysproporcjonowania powstajacego jednochlor¬ ku kwasowego na idiwuchlorek kwasowy i kwas dwukarboksylowy. Dzieki zastosowaniu eteru jato rozpuszczalnika srodek acylujacy zlozony z chlor¬ ków kwasowych mozna przez wiele tygodni prze¬ chowywac w stanie ochlodzonym. Stosowanie eteru pozwala ponadto na dokonywanie pelnej syntezy odpowiednich pochodnych kwasu 6-aminopenicyla- nawego bez posrednich etapów wyodrebniania.Jednochlorki kwasowe, na przyklad jednochlorek kwasu fenylomalonowego oraz jednochlorek kwasu 3-tienylomalonowego wytwarza sie przez traktowa¬ nie odpowiednich kwasów malonowych w przybli- 89 034a zeniu równomolarnymi ilosciami chlo/rku tionyju w obecnosci eteru. Nastepnie mieszanine przecho¬ wuje sie w temperaturze 20—80°C, korzystnie w temperaturze 45—70°C, az do calkowitego w zasadzie zakonczenia reakcji. Katalizatorem 5 reakcji moze byc dwumetyloformamid, w ilosci 0,01 — 5 ml/l mol kwasu, korzystnie 0,15—0,25 ml/l mol kwasu. Reakcje mozna prowadzic rów¬ niez bez stosowania dwiuimetyloformamidu jako katalizatora, lecz trwa ona Wtedy dluzej. io Reakcja inoze przebiegac z wysoka wydajnoscia przy zastosowaniu sumarycznych stezen reagentów w granicach 2—25% wag/obj. w eterze. Czas reakcji zalezy od ilosci uzytego dwumetyloforma- midu, temperatury i stezenia, to tez najlepiej jest 15 wyznaczac go doswiadczalnie.Jednochlorek kwasu fenylomalonowego oraz jed¬ nochlorek kwasu 3Jtienylomalonowego wytwarzane ta droga charakteryzuja sie wysoka czystoscia, a wydajnosc reakcji jest zblizona do teoretycznej, 20 co potwierdzaja bezposrednie pomiary magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego otrzymanych roztworów.Trwale roztwory eterowe moga byc stosowane do reakcji acylowania bezposrednio, badz tez moga byc przechowywane przed uzyciem w ciagu dluz- 25 szych okresów czasu, korzystnie w chlodniach.W charakterze rozpuszczalnika mozna stosowac takze etery jak eter izopropylowy, dwuetylowy, * czterowodorofuran, dioksan i inne, lecz szczególnie korzystne jest stosowanie eteru 'izopropylowego, 30 poniewaz jest wygodne i zapewnia dobra wydaj¬ nosc.Otrzymane chlorki kwasowe stosuje sie bezpos¬ rednio, bez wyodrebniania do acylowania kwasu 6-aminopenicylanowegó zarówno w stezonych jak 35 i rozcienczonych roztworach wodnych. Chlorki kwa¬ sowe mozna korzystnie stosowac w proporcji 1—3 moli na 1 mol kwasu 6-aminopenicylanowego, przy czym w przypadku stosowania mniejszych ilosci uzyskuje sie nizsza wydajnosc. Rozitwory eterowe 40 tych chlorków kwasowych mozna rozcienczac roz¬ puszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, takim jak na przyklad heksan. Ta droga zmniejsza sie straty chlorku 'kwasowego wskutek reakcji z woda przechodzaca do fazy eterowej w czasie procesu 45 acylowania.Przed lub w czasie acylowania roztwory wodne kwasu 6-aminopenicylanowego mozna kilkakrotnie rozcienczac obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak. aceton. Rozcienczanie powoduje zmniejszenie 50 szybkosci niepozadanej reakcji powstawania kwasu penicylowego, która przebiega zawsze podczas zet¬ kniecia penicylin z roztworem wodnym. Reakcje acylowania przeprowadza sie w temperaturze -20 do 30°C, przy czym przy nizszych temperaturach 55 czestokroc osiaga sie wieksza wydajnosc czystych produktów reakcji.W czasie reakcji acylowania utrzymuje sie war¬ tosc pH w granicach 5'—9, a najwyzsze wydaj- noscd uzyskuje sie przy wartosciach pH 6—8. 60 Odpowiednia wartosc pH utrzymuje sie w czasie acylowania przez dodanie odpowiednich zasad, ta¬ kich jak wodoroweglany metali alkalicznych, we¬ glany metali alkaicznych, wodorotlenki i inne zwiazki tego rodzaju.. 65 4 ' W warunkach acylowania kwasu 6-aminopenicy¬ lanowego w postaci wodnego roztworu, jednochlor- ki kwasowe poczatkowo sa ekstrahowane z roz¬ tworu eterowego do fazy wodnej w postaci anionów karboksylanowych, a nastepnie zachodzi reakcja acylowania. Mimo tego, ze jednochlorki kwasowe reaguja niezwykle gwaltownie z woda, ulegajac w ciagu krótkiego okresu czasu calkowitej hydro¬ lizie, to reakcja Schottena-Baumanna wykazuje selektywnosc odpowiednia dla zapewnienia skutecz¬ nej acylacji grupy aminowej kwasu 6-aminopeni¬ cylanowego.Jak wspomniano powyzej, nie ma potrzeby wyo¬ drebniania chlorków kwasowych, na przyklad jed- nochlorku kwasu fenylomalonowego przez usunie¬ cie rozpuszczalnika eterowego, a nawet zabieg taki bylby zazwyczaj szkodliwy ze wzgledu na nietrwa¬ losc jednochlorku kwasowego. Jednochlorek kwa¬ su fenylomalonowego pozbawiony stabilizujacego dzialania roztworu eterowego ulega dysproporcjo- nowaniu na kwas fenylomalonowy i odpowiedni dwuchlorek kwasowy.W czasie syntezy estru indanylowego a-karbo- ksybenzylopenicyliny mozna wytworzony w roz¬ tworze eterowym jednochlorek kwasu fenylomalo¬ nowego przeksztalcac z duza wydajnoscia, bez wyodrebniania wprost w odpowiedni przejsciowy jednoester indanylowy kwasu malonowego, droga reakcji z indanolem-5. Ten jednoester mozna nas¬ tepnie wyodrebniac lub poddawac reakcji in situ z dodatkowa iloscia chlorku tionylu w celu otrzy¬ mania jednochlorku kwasowego jednoesteru, który nastepnie wiaze sie po wyodrebnieniu lub bez wyo¬ drebnienia z roztworu eterowego z kwasem 6-ami- nopenicylanowym w roztworze uwodnionego ace¬ tonu, przy czym otrzymuje sie a-karboksybenzylr,- penicyliny.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 72,0 g (0,40 mola) kwasu fenylo- malowego, 52,4 g (0,44 mola) chlorku tionylu i 0,70 ml dwumetyloformamidu miesza sie w 450 ml eteru izopropylowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Powstaly roztwór jednochlorku 'kwasu fenylomalonowego schladza sie i do momentu wykorzystania przecho¬ wuje w atmosferze gazu obojetnego. 64,8 g (0,3 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 500 ml wody i przez dodatek 72 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu doprowadza sie odczyn do wartosci pH 7,0. Te i nastepna ope¬ racje prowadzi sie w temperaturze 0—5°C. Nas¬ tepnie w ciagu 1 godziny dodaje sie sporzadzony poprzednio roztwór jednochlorku kwasu fenyloma¬ lonowego, energicznie mieszajac reagenty. W cza¬ sie trwania tej operacji dodaje sie równiez 150 ml acetonu i utrzymuje sie wartosc pH w granicach 6,5—7,5 za pomoca 300 ml 4N roztworu NaOH.Po ukonczeniu wprowadzania roztworów miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu dodatkowych minut i w tym okresie ustala sie wartosc pH = 7,0. Roztwór taki zawiera pochodna dwuso- dowa a-karboksybenzylopenicyliny.Przyklad II. Do 0,40 mola roztworu jednochlor^ •5 89 034 6 ku kwasu fenylomalonowego wytworzonego sposo¬ bem przedstawionym w przykladzie I dodaje sie 53,6 g, (0,40 mola) indanolu-6.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin uzyskujac kwas 2-fen^o-2-<5-indanyloksyka,rfbonyio) octowy z wydajnoscia zblizona do (teoretycznej. Produkt ten mozna wyodrebnic lub przeksztalcic wprost w chlo¬ rek kwasowy w nastepujacy sposób. Do okreslonego wyzej roztworu jednoesftru dodaje sie 52,4 g (0,44 mola) chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, zapewniajac prawie ilosciowa wydajnosc chlorku 2-fenylo-2-(5-indanylokBykarbonylo)-acety- lu. Po oziebieniu roztwór zateza sie do polowy pod zmniejszonym cisnieniem. 75,6 g (0,35 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 200 mai wody i dodajac okolo"^ ml 4N' roztworu wodorotlenku sodu ustala sie war¬ tosc pH = 7 5, przy czym utrzymuje sie tempera¬ ture w zakresie 10—15°C.Do tego roztworu dodaje sie 200 ml acetonu.Mieszajac i utrzymujac temperature w granicach —15°C dodaje sie do roztworu acetonowego w ciagu 30 minut roztwór chlorku 2-fenylo-2-(5- indanyloksykarbonylo)-acetylowego przygotowany podanym wyzej sposobem; pH doprowadza sie do wartosci 6,5 przez dodanie okolo 160 ml 4N roz¬ tworu -NaOH. Po ukonczeniu dodawania skladników mieszanine miesza sie nadal w ciagu dodatkowych minut. Powsltajacy roztwór zawiera jednosodowa pochodna a-(5-indanyloksykarbonylobenzylopenicy- liny.Przyklad-III. 18,6 g (0,1 mola) kwasu 3-tie- nylomalonowego, 13,1 g (0,11 mola) chlorku tionylu oraz 0,20 ml dwumetyloformamidu miesza sie w 100 ml eteru izopropylowego i ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Powstajacy roztwór schladza sie i prze- chowywuje w atmosferze gazu obojetnego do czasu wykorzystania. 16,2 g (0,075 mola) kwasu 6-amainopenaicylanowegio rozpuszcza sie w 125 ml wody i usitala sie waiftosc pH = 7,0 przez dodatek 18 ml 4N roztworu NaOH.Nastepnie energicznie mieszajac dodaje sie w cia¬ gu 0,5 godziny przygotowany wyzej podanym spo¬ sobem roztwór jednochlorku kwasu 3-tienylomalo- nowego. W czasie tej operacji dodaje sie 40' ml acetonu i utrzymuje sie wartosc pH w granicach 6,5—7,5 za pomoca 75 ml 4N roztworu NaOH.Po zakonczeniu reagenty miesza sie w ciagu dodat¬ kowych 10 minut, w" czasie których ustala sie war¬ tosc pH = 7,0. Roritwór ten zawiera dwusodowa sól kwasu a-karboksy-3-tienylometylopenicylano- wego.Przyklad IV. Z 43,2 g (0,20 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego sporzadza sie zawiesine w 500 ml wody i dodaje wodoroweglan sodu do momentu osiagniecia wartosci pH = 6,3. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje, energicznie mieszajac w ciagu 15 minut do roz¬ tworu jednochlorku kwasu fenylomalonowego otrzy¬ manego sposobem podanym w przykladzie I.W czasie tej operacji otrzymuje sie wartosc pH w granicach 5,6—6,0 za pomoca wodoroweglanu sodu. Po dodaniu roztworu chlorku kwasowego mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dodatko¬ wych 5 minut, a nastepnie ustala sie wartosc pH= — 6,2. Roztwór zawiera pochodna dwusodowa a-karboksybenzylopenicyliny.PrzykladV. 3.60 g (0,02 mola) kwasu fenylo¬ malonowego, 1,45 ml (0,02 mola) chlorku tionylu oraz 0,10 ml dwumetyloformamidu uniesza sie w 20 ml dioksanu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 go- i0 dziny pod chlodnica zwrotna. Otrzymany roztwór schladza sie i przechowuje do czasu wykorzystania w atmosferze gazu obojetnego. 2,16 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w (50 ml wody i przez dodatek wo- doroweglanu sodu doprowadza sie pH do wartosci 6,5. Te oraz nastepne operacje wykonuje sie w tem¬ peraturze 0—5°C. Nastepnie energicznie miesza¬ jac dodaje sie w ciagu 5 minut przygotowany po¬ przednio rozltów jednochlorku kwasu fenyloma- lonowego, utrzymujac wartosc pH w granicach 6,5—7,5 za pomoca wodoroweglanu sodu. Po ukonczeniu tych operacji mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w 'temperaturze 5°C i w tym czasie doprowadza sie wartosc pH do 7,0.Roztwór ten zawiera pochodna dwusodowa a-fcar- boksybenzylopenicyliny.Przyklad VI. 3,60 g (0,02 mola) kwasu feny¬ lomalonowego, 1,45 ml (0,02 mola) chlorku tionylu oraz 0,10 ml dwumetyloformamidu miesza sie w 20 ml czterowodorófuranu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 i 1/2 godziny. Powsltajacy roztwór oziebia sie i do mo¬ mentu wykorzystania przetrzymuje w atmosferze gazu obojetnego. 2,16 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 50 ml wody dodajac wodorowe¬ glan sodu do momentu osiagniecia wartosci pH= = 6,5. Te i nastepne operacje prowadzi sie w tem¬ peraturze 0—f5°C. Nastepnie energicznie miesza- 40 jac dodaje sie do tego roztworu w ciagu 5 minut przygotowany opisanym poprzednio sposobem roz¬ twór jednochlorku kwasu fenylomelanowego. W cza¬ sie tej operacji ultrzymuje sie wartosc pH w gra¬ nicach 6,5—7,5 za pomoca wodoroweglanu sodu. 45 Po zakonczeniu tych operacji mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 5°C i w tym okresie ustala sie wartosc pH=7,0.Roztwór ten zawiera pochodna dwusodowa a-kar¬ boksybenzylopenicyliny. 50 Przyklad VII. 3,60 g (0,02 mola) kwasu fe¬ nylomalonowego, 1,45 ml (0,02 mola) chlorku tiony¬ lu oraz 0,10 ml dwumetyloformamidu miesza sie ml eteru dwuetylowego d ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 55 godzin. Wytworzony roztwór oziebia sie i przecho¬ wuje do czasu wykorzystania w atmosferze ochron¬ nej gazu obojetnego. 2,16 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 50 ml wody przez dodanie wodo- 60 roweglanu sodu, do uzyskania wartosci pH=6,5.Te i nastepne operacje przeprowadza sie w tem¬ peraturze 0—5°C. Nastepnie energicznie mieszajac dodaje sie w oiagu 5 minut przygotowany po¬ przednio opisanym sposobem roztwór jednochlofrfcu 65 kwasu fenylomalonowego. W czasie operacji utrzy-89 034 8 muje sie wartosc pH przy uzyciu wodoroweglanu sodu w granicach 6,5—7,5. Po ukonczeniu tych operacji mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze 5«C w ciagu 10 minut i w tym czasie doprowadza sie wartosc pH do 7,0. Roztwór ten zawiera pochodna dwusodowa a-karboksybenzylo- penicyliny.Przyklad VIII. 3,60 g (0,02 mola) kwasu fenylomalonowego, 1,45 iml {0,02 mola) chlorku tionylu i 0,10 iml dwuimetyloformamidu miesza sie w 20 ml dwumetoksyetanu i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w. ciagu 1 go¬ dziny. Powstaly roztwór oziebia sie i przechowuje w atmosferze gazu ofbojetnego do momentu wyko¬ rzystania. 2,16 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie w 50 ml wody przez dodanie wodo¬ roweglanu sodu, az do momentu uzyskania wartos¬ ci pH=6,5. Te i inasltepne oieracje prowadzi sie w temperaturze 0—5°C. Nastepnie, w ciagu 5 mi¬ nut dodaje sie energicznie mieszajac przygotowany opisanym wyzej sposobem roztwór jednochlorku kwasu fenylomalonowego. W czasie dodawania tego roztworu utrzymuje sie wartosc pH w granicach 6,5—7,5 za pomoca wodoroweglanu sodu. Po ukon¬ czeniu tych operacji mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu 10 minut i w ciagu tego okresu doprowadza sie wartosc pH do 7,0.Roztwór ten zawiera pochodna dwusodowa a-kar- boksybenzylopenicyliny. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania a-karboksyarylometylo-1 ankarboaj^loksyarylometyilopenicyiLin przez acy lowanie kwasu 6-aminopenicylanowego, znamienny tym, ze przygotowuje sie trwaly roztwór acylujacy przez kontaktowanie chlorku tionylu w rozpusz¬ czalniku eterowym z kwasem fenylomalonowym, 10 15 20 30 35 a nastepnie dziala sie oltrzyimanym roztworem acylujacym na wodny roztwór kwasu 6-aminopeni- cylanowego, utrzymujac wartosc pH w zakresie 5—9.
2. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie roztwór wodny zawierajacy aceton.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ze jako rozpuszczalnik eterowy stosuje sie eter izopropylowy.
4. Sposób wytwarzania a-karboksyarylometylo-1 a-karboaryloksyarylometylopenicylin przez acylo- wanie kwasu 6-aminopenicylanowego, znamienny tym, ze przygotowuje sie trwaly roztwór acylujacy przez kontaktowanie chlorku tienylu w rozpusz¬ czalniku eterowym z kwasem 2-fenylo-2-/5-inda- nyloksykarbonylooctowym, a nastepnie dziala sie otrzymanym roztworem acylujacym na wodny roz¬ twór kwasu 6-aminopenicylanowego, utrzymujac wartosc pH w zakresie 5—9.
5. Sposób wedlug zastrz* 4, znamienny tym, ze stosuje sie roztwór wodny zawierajacy aceton.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik eterowy stosuje sie eter izo¬ propylowy.
7. Sposób wytwarzania cHkatfboksyarylometyilo-1 i a-ikarboaryloksyarylometylopenicylin przez acylo- wanie kwasu 6-aiminopenicyilanowego, znamienny tym, ze przygotowuje sie trwaly roztwór,acylujacy przez kontaktowanie chlorku tionylu w rozpuszczal¬ niku eterowym z kwasem 3-tienylomalonowym, a nastepnie dziala sie otrzymanym roztworem acy¬ lujacym na wodny iroztwór kwasu 6-aminopenicy¬ lanowego, utrzymujac wartosc pH w zakresie 5—9.
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie roztwór wodny zawierajacy aceton.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik eterowy stosuje sie eter izo¬ propylowy. Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. J. Langowsltiego w Opolu, zam. 2464/76 110 egz. Cena 10 zl PL