DE2264597A1 - Verfahren zur herstellung von 2-phenyl2-(5-indanyloxy-carbonyl)-essigsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-phenyl2-(5-indanyloxy-carbonyl)-essigsaeureInfo
- Publication number
- DE2264597A1 DE2264597A1 DE2264597*A DE2264597A DE2264597A1 DE 2264597 A1 DE2264597 A1 DE 2264597A1 DE 2264597 A DE2264597 A DE 2264597A DE 2264597 A1 DE2264597 A1 DE 2264597A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- solution
- acetic acid
- chloride
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
cCHiSANWÄLTE *" '
uk. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL γ. Dez, 1973
ALFREO HOC-F1PENER Ka/Dl OR. JUR. DIPL-OiCM. H-J. WOLFF
DfI JUR. HAKS CHR. BEiL
FRANKFURT AM MAIN-HOCHST
Unsere Nr. 19 048
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl^essigsäure,
einem Acylierungsmittel, welches zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure unter Bildung-wertvoller
Antibiotika verwendet werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsäure
ist ein Acylierungsverfahren, das dadurch, gekennzeichnet ist,
daß man (a) eine beständige Acylierungslösung herstellt, indem man in einem Äther-Lösungsmittel Thionylchlorid
und Phenylmalonsäure miteinander in Berührung bringt, und (b) diese beständige Acylierungslösung mit 5-Indanol
unter Acylierung des letzteren in Berührung bringt.
409818/1147
Die so erhaltene 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsäure kann isoliert und/oder mit Thionylchlorid
unter Bildung des Halbestersäurechlorids umgesetzt werden, welches dann , wie in der deutschen Patentanmeldung
P 22 1JjJ 556.3-4ίί beschrieben, mit 6-Aminopenicillansäure
umgesetzt werden, kann.
Die Verwendung eines Äthers als Lösungsmittel erlaubt die Bildung der Säuremonochlorid- bzw. -halbchlorid-Zwischenprodukte
in nahezu quantitativer Ausbeute, praktisch ohne Bildung der Dichloride oder Disproportionierung
des resultierenden Halbchlorids in Dicarbonsäure und Dicarbonsäuredichlorid. Die Verwendung eines Äthers
als Lösungsmittel erlaubt ferner unter Kühlung eine mehrwöchige Lagerung der Säurechlorid-Acylierungsmittel.
Ferner erlaubt die Verwendung eines Äthers, die gesamte Synthese des 6-Aminopenicillansäurederivates ohne
Isolierung von Zwischenprodukten auszuführen.
Die Halbchloride, z.B. Phenylmalonsäure-monochlorid, werden hergestellt, indem man die Phenylmalonsäure mit etwa
der äquimolaren Menge Thionylchlorid in einem Äther in Berührung bringt. Das Gemisch wird dann bei einer Temperatur
zwischen etwa 20 und 80 C und vorzugsweise zwischen etwa 45 und 700C gehalten, bis die Reaktion im wesentlichen
abgeschlossen ist. Als Katalysator kann Dimethylformamid in Mengen von etwa 0,01 ml bis 5 ml/Mol Säure
eingesetzt werden, bevorzugte Mengen des Katalysators liegen zwischen etwa 0,15 bis 0,25 ml/Mol Säure. Die
Reaktion kann auch ohne Dimethylformamid als Katalysator durchgeführt werden, wobei dann längere Reaktionszeiten
benötigt werden. Die Umsetzung verläuft wirksam mit Konzentrationen sämtlicher Reaktionsteilnehmer
409818/ 1 147
— "7 «
zwischen etwa 2 bis 25 % (Gewicht/Volumen) im Äther. Die
Reaktionszeit hängt von der Dimethylformamidmenge, der
Temperatur und der Konzentration ab und wird daher zweckmäßig durch Vorversuche ermittelt. Das so erhältliche
Halbchlorid der Phenylmalonsäure ist rein und wird in nahezu quantitativer Ausbeute gebildet, wie
durch NMR-Untersuchung der resultierenden Lösungen feststellbar.
Die beständige Ätherlösung kann direkt zur Acylierung eingesetzt oder gelagert werden, vorzugsweise
unter Kühlung. Als Lösungsmittel geeignete Äther sind z.B. Isopropylather, Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und dergl.. Isopropyläther wird bevorzugt, da
er sowohl hinsichtlich der Handhabung wie der Wirkung beträchtliche Vorteile bietet.
Wie bereits erwähnt, ist die Isolierung der Säurechloride, z.B. von Phenylmalonsäure-halbchlorid, unter Entfernung
des Äther-Lösungsmittels überflüssig und gewöhnlich nachteilig, aufgrund der geringen Stabilität der uälbchloride.
Sobald Phenylmalonsäure-halbchlorid dem stabilisierenden Effekt der Ätherlösung entzogen wird, disproportioniert
es in Phenylmalonsäure und das entsprechende Dichlorid.
Zur Synthese der Indanylester des a-Carboxybenzylpenicillins
kann das in einer Äther-Lösung hergestellte ; Phenylmalonsäure-halbchlorid direkt ohne Isolierung
durch Umsetzung mit 5~Indanol in den als Zwischenprodukt erforderlichen Malonsäure-Indanylhalbester überführt werden.
Dieser Halbester kann isoliert oder in situ mit weiterem Thionylchlorid unter Bildung des entsprechenden
Halbester-halbchloridsumgesetzt werden, welches dann,
409818/1147
ohne oder nach Isolierung aus der Äther-Lösung, mit der 6-Aminopenicillansäure in wässriger Acetonlösung unter
Bildung des Indanylesters des a-Carboxybenzylpenicillins,
wie in der Patentanmeldung P 22 44 556.3-44 beschrieben,
gekuppelt wird.
Die. nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der
vorliegenden Erfindung.
72,0 g (0,40 Mol) Phenylmalonsäure, 52,4 g (0,44 Mol) Thionylchlorid und 0,070 ml Dimethylformamid werden in
450 ml Isopropyläther vermischt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids
wird abgekühlt und in Inertgas-Atmosphäre bis zur Verwendung gelagert.
Eine nach dieser Vorschrift hergestellte Lösung von 0,40 Mol Phenylmalonsäure-halbchlorid wurde mit 53»6 g
(0,40 Mol) 5-Indanol versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden
am Rückfluß gekocht, wobei man die 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsäure
in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt.
Das in Beispiel 1 erhaltene Produkt kann isoliert oder direkt wie folgt in das Säurechlorid überführt werden. Der
wie vorstehend beschrieben hergestellten Lösung des Halbesters wurden 52,4 g (0,44 Mol) Thionylchlorid zugesetzt
und das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei man das 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-
409818/1U7
β £Γ _
acetylchlorid in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt. Nach dem Abkühlen wurde das Volumen der Lösung bei vermindertem
Druck auf die Hälfte vermindert.
75,6 g (0,35 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden in 200 ml
Wasser gelöst, wobei man etwa 75 ml 4n-Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH von 7*5 zusetzte und die Temperatur
bei 10 bis 15°C hielt. Dieser Lösung wurden 200 ml Aceton zugesetzt. Unter Beibehaltung einer Temperatur
von 10 bis 15°C wurde die obige Lösung des 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-acetylchlorids in Isopropyläther unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt. Der
pH wurde durch Zugabe von 4n-Natriumhydroxidlösung
(etwa l60 ml) bei 6,5 gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde nach beendeter Zugabe noch 10 Minuten gerührt, die resultierende Lösung enthielt sodann das Mononatrium-cc-(5-indanyloxycarbonyl)-benzylpenicillin.
von 10 bis 15°C wurde die obige Lösung des 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-acetylchlorids in Isopropyläther unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt. Der
pH wurde durch Zugabe von 4n-Natriumhydroxidlösung
(etwa l60 ml) bei 6,5 gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde nach beendeter Zugabe noch 10 Minuten gerührt, die resultierende Lösung enthielt sodann das Mononatrium-cc-(5-indanyloxycarbonyl)-benzylpenicillin.
409818/1147
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine beständige Acylierungslösung herstellt, indem man in einem Äther-Lösungsmittel Thionylchlorid mit
Phenylmalonsäure in Berührung bringt und
(b) zur Acylierung von 5~Indanol dieses mit der beständigen Acylierungslösung in Berührung bringt.
Für ,1
Pfizer Inc.
(Dr. H.JJ» Wolff) Rechtsanwalt
409818/ 1 U7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18590971A | 1971-10-01 | 1971-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2264597A1 true DE2264597A1 (de) | 1974-05-02 |
Family
ID=22682921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2264597*A Ceased DE2264597A1 (de) | 1971-10-01 | 1972-09-11 | Verfahren zur herstellung von 2-phenyl2-(5-indanyloxy-carbonyl)-essigsaeure |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3773757A (de) |
| JP (1) | JPS4840795A (de) |
| AR (2) | AR196628A1 (de) |
| AT (1) | AT320151B (de) |
| AU (1) | AU451435B2 (de) |
| BE (1) | BE788928A (de) |
| CA (1) | CA979887A (de) |
| CH (2) | CH548416A (de) |
| CS (2) | CS186250B2 (de) |
| DD (1) | DD100722A5 (de) |
| DE (1) | DE2264597A1 (de) |
| DK (1) | DK139520B (de) |
| ES (1) | ES407046A1 (de) |
| FI (1) | FI59414C (de) |
| FR (1) | FR2154543B1 (de) |
| GB (1) | GB1377301A (de) |
| HU (2) | HU168427B (de) |
| IE (1) | IE36667B1 (de) |
| IL (1) | IL40332A (de) |
| LU (1) | LU66131A1 (de) |
| NL (1) | NL7212763A (de) |
| PL (1) | PL89034B1 (de) |
| RO (2) | RO59677A (de) |
| SE (1) | SE380267B (de) |
| YU (2) | YU35599B (de) |
| ZA (1) | ZA726125B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249902B (zh) * | 2011-05-26 | 2013-11-27 | 朗致集团博康药业有限公司 | 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘结晶的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3574189A (en) * | 1968-01-05 | 1971-04-06 | Pfizer | Synthetic penicillins |
| US3542809A (en) * | 1968-10-23 | 1970-11-24 | Pfizer | Synthesis of arylchlorocarbonyl ketenes |
-
0
- BE BE788928D patent/BE788928A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-10-01 US US00185909A patent/US3773757A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-01-11 GB GB130072A patent/GB1377301A/en not_active Expired
- 1972-09-04 SE SE7211422A patent/SE380267B/xx unknown
- 1972-09-05 CA CA150,902A patent/CA979887A/en not_active Expired
- 1972-09-05 IE IE1199/72A patent/IE36667B1/xx unknown
- 1972-09-07 ZA ZA726125A patent/ZA726125B/xx unknown
- 1972-09-07 AU AU46421/72A patent/AU451435B2/en not_active Expired
- 1972-09-08 IL IL40332A patent/IL40332A/xx unknown
- 1972-09-11 DE DE2264597*A patent/DE2264597A1/de not_active Ceased
- 1972-09-14 YU YU1225/72A patent/YU35599B/xx unknown
- 1972-09-14 AT AT788672A patent/AT320151B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-09-14 YU YU02335/72A patent/YU233572A/xx unknown
- 1972-09-18 FI FI2565/72A patent/FI59414C/fi active
- 1972-09-19 CH CH1370472A patent/CH548416A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-09-19 CH CH70174A patent/CH557792A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-09-20 HU HUPI386A patent/HU168427B/hu unknown
- 1972-09-20 CS CS7700000969A patent/CS186250B2/cs unknown
- 1972-09-20 HU HUPI372A patent/HU166287B/hu unknown
- 1972-09-20 DK DK463372AA patent/DK139520B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-09-20 DD DD165767A patent/DD100722A5/xx unknown
- 1972-09-20 JP JP47093731A patent/JPS4840795A/ja active Pending
- 1972-09-20 CS CS7200006414A patent/CS186212B2/cs unknown
- 1972-09-21 FR FR7233483A patent/FR2154543B1/fr not_active Expired
- 1972-09-21 LU LU66131A patent/LU66131A1/xx unknown
- 1972-09-21 NL NL7212763A patent/NL7212763A/xx unknown
- 1972-09-22 RO RO72308A patent/RO59677A/ro unknown
- 1972-09-22 RO RO7200081109A patent/RO62714A/ro unknown
- 1972-09-27 ES ES407046A patent/ES407046A1/es not_active Expired
- 1972-09-28 AR AR244322A patent/AR196628A1/es active
- 1972-09-29 PL PL1972158006A patent/PL89034B1/pl unknown
-
1973
- 1973-12-20 AR AR251627A patent/AR200166A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1960748B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha- Aminoacylpenicillansäuren | |
| DE2264597A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-phenyl2-(5-indanyloxy-carbonyl)-essigsaeure | |
| DE2551060A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-mercaptobenzthiazol | |
| DD157794A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chloracetessigsaeureestern | |
| DE2244556C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von a-Carboxybenzylpenicillin oder a-Carboxy-3thienylmethylpenicillin | |
| DE2031213A1 (de) | ||
| DE3147150C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Epoxypropanderivaten | |
| DE2703077A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclohexandion-(1,4)-tetramethyl- diketal | |
| AT331787B (de) | Verfahren zur herstellung von 2-phenyl-2-(5-indanyloxycarbonyl)-essigsaure | |
| DE897406C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonverbindungen | |
| DE894242C (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureamiden aus ª-Ketonsaeureestern | |
| DE825684C (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureestern | |
| EP0029495A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanopropionsäureamid | |
| DE2329251C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von disubstituiertem Malonsäuredinitril | |
| DE3416895A1 (de) | Verfahren zur herstellung von acemetacin | |
| DE2233489C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Octachlordipropyläther | |
| DE849105C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acetoxy-1, 1-dicyanaethan | |
| DE3831695A1 (de) | Elaiophylinderivate, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT242116B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Acylthio-8-halogenoctansäuren und von deren Derivaten | |
| DE864254C (de) | Verfahren zur Herstellung von Reduktinsaeure | |
| DE969545C (de) | Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-11, 20-dion-20-monoenolacylaten | |
| CH444884A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane und ihrer Salze | |
| DE1116225B (de) | Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten | |
| DE1134370B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6, 8-Dimercapto-octansaeure | |
| DE1909877B2 (de) | Verfahren zur herstellung von acetylglykolurilen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8131 | Rejection |