DE2244556B2 - Verfahren zur herstellung von alpha- carboxybenzylpenicillin oder alpha-carboxy-3-thienylmethylpenicillin - Google Patents

Description

Die E".rfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von a-Carboxybenzylpenicillin oder «-Carboxy-3-thienyl methylpenicillin durch Acylierung von 6-Aminopenicilansäure in wäßriger Lösung unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes zwischen etwa 5 und 9 mit einer Lösung des Säuremonochlorids von Phenylmalonsäure oder 3- fhienylmplonsäure in einem Äther, die dadurch gekenn ieichnet sind, daß man das durch Umsetzung von Phenylmalonsäure oder 3-Thienylmalonsäure mit Thionylchlorid in einem Äther erhaltene Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Säuremonochlorids zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure verwendet.

Die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure mit einem isolierten, unbeständigen Arylmalonsäuremonochlorid wird in den US-PS 32 82 926 und 34 92 291 beschrieben. Gemäß dem Verfahren der US-PS 34 92 291, die der DT-AS 12 95 558 entspricht, wird Thionylchlorid und Phenylmalonsäure in Äther umgesetzt, das durch Umsetzen von Thionylchlorid und Phenylmalonsäure erhaltene Reaktionsgemisc'ri wird unter verringertem Druck bei Zimmertemperatur eingeengt und der so erhaltene sirupöse Rückstand von Phenylmalonylchlorid wird dann in Äther gelöst und zwecks Acylierung einer 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Lösung zugesetzt. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die gewünschten Produkte nur relativ unrein und in geringen Ausbeuten erhalten werden können.

Diese Nachteile wurden erfindungsgemäß überwunden. Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die wertvollen Endprodukte in einfacher Weise schneller, in reinerer Form und in höherer Ausbeute als bisher erhalten werden.

Wie dem Fachmann bekannt ist. sind die Dicarbonsäuremonochloride relativ unbeständig und disproportionieren leicht in Dicarbonsäure und Dicarbonsäuredichlorid, wodurch die Leistungsfähigkeit bei Acylierungsverfahren, wo derartige Dicarbonsäuremonochloride eingesetzt werden, herabgesetzt wird. Es konnte jedoch nicht erwartet werden daß durch Verwendung der erhaltenen Säuremonochloride ohne vorherige Isolierung aus der ätherischen Reaktionslösung, sondern in Form des ätherischen Reaktionsgemisches als überraschend beständiges Acylierungsmittel die die Leistungsfähigkeit bei Acylierungsverfahren herabsetzende Disproportionierung vermieden werden kann und damit die gewünschten Acylierungsprodukte in reiner Form und hohen Ausbeuten erhalten werden 556

können.

Die erfindungsgemäßen direkten Acylierungsverfahren sind somit den in den US-PS 32 82 926 und 34 92 291 beschriebenen mehrstufigen Verfahren weit überlegen, da sie die Isolierung unbeständiger Säurechloride vermeiden und damit die Leistungsfähigkeit des Acylierungsverfahrens erhöhen.

Die erfindungsgemäß eingesetzte Äther-Lösung ist ein stabilisierender Träger für die Säurechloride, welche sie zwecks Kupplung mit der 6-Aminopenicillansäure an die wäßrige Phase abgibt Die Verwendung eines Äthers als Lösungsmittel erlaubt die Bildung der Säuremonochlorid- bzw. -halbchlorid-Zwischenprodukte in nahezu quantitativer Ausbeute, praktisch ohne Bildung der Dichloride oder Disproportionierung des resultierenden Halbchlorids in Dicarbonsäureund Dicarbonsäuredich-Iorid. Die Verwendung eines Äthers als Lösungsmittel erlaubt ferner unter Kühlung eine mehrwöchige Lagerung der Säurechlorid-Acylierungsmittel. Ferner erlaubt die Verwendung eines Äthers, die gesamte Synthese des 6-Aminopeniciflansäurederivats ohne Isolierung von Zwischenprodukten auszuführen.

Die Halbchloride (Phenylmalonsäure-monochlorid oder 3-Thienylmalonsäure-monochlorid) werden hergestellt, indem man die entsprechenden Malonsäuren mit etwa der äquimolaren Menge Thionylchlorid in einem Äther in Berührung bringt Das Gemisch wird dann bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 8O⁰C und vorzugsweise zwischen etwa 45 und 70⁰C gehalten, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Ah Katalysator kann Dimethylformamid in Mengen von etwa 0,01 ml bis 5 ml/Mol Säure eingesetzt werden, bevorzugte Mengen des Katalysators liegen zwischen etwa 0,15 bis 0,25 ml/Mol Säure. Die Reaktion kann auch ohne Dimethylformamid als Katalysator durchgeführt werden, wobei dann längere Reaktionszeiten benötigt werden. Die Umsetzung verläuft wirksam mit Konzentrationen sämtlicher Reaktionsteilnehmer zwischen etwa 2 bis 25% (Gewicht/Volumen) in Äther. Die Reaktionszeit hängt von der Dimethylformamidmenge, der Temperatur und der Konzentration ab und wird daher zweckmäßig durch Vorversuche ermittelt. Die so erhältlichen Halbchloride der Phenylmalonsäure und 3-Thienylmalonsäure sind rein und werden in nahezu quantitativer Ausbeute gebildet, wie durch NMR-Untersuchung der resultierenden Lösungen feststellbar ist. Die beständige Ätherlösung kann direkt zur Acylierung eingesetzt oder gelagert werden, vorzugsweise unter Kühlung. Als Lösungsmittel geeignete Äther sind z. B. Isopropyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Isopropyläther wird bevorzugt, da er sowohl hinsichtlich der Handhabung wie der Wirkung beträchtliche Vorteile bietet.

Die wie vorstehend beschrieben in einem Äther hergestellten Säurechloride können direkt ohne Isolierung zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in konzentrierter und verdünnter wäßriger Lösung eingesetzt werden. Die Säurechloride werden zweckmäßig in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf die 6-Aminopenicillansäure angewandt, da geringere Mengen zu verringerten Ausbeuten führen. Die Ätherlösung der Säurechloride kann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel verdünnt werden, beispielsweise mit Hexan, wobei man den Verlust an Säurechlorid durch Reaktion mit Wasser, welches während der Acylierung in die Ätherphase eintritt, vermindert.

Die wäßrigen Lösungen der 6-Aminopenicillansäure

können vor oder während der Acylierung mit bis zum mehrfachen Volumen eines nicht-reagierenden Verdünnungsmittels wie z.B. Aceton verdünnt werden, wodurch die Bildungsgeschwindigkeit für Penicillansäure und die Geschwindigkeit unerwünschter Nebenreaktionen, die stets bei der Handhabung von Penicillinen in wäßrigen Lösungen auftreten, vermindert werden. Die Acylierungen erfolgen bei Temperaturen zwischen etwa — 20 und +30⁰C, wobei bei niedrigeren Temperaturen häufig höhere Ausbeuten an reineren Produkten erzielt werden. Die Acylierungen erfolgen unter Aufrechterhaltung des pH-Werts im Bereich von etwa 5 bis 9, wobei optimale Ausbeuten zwischen pH 6 bis 8 erzielt werden. Der pH-Wert wird während der Acylierung durch Zugabe geeigneter Basen, z. B. Alkalimetallbicarbonaten, -carbonaten oder -hydroxiden aufrechterhalten.

Unter den Bedingungen der Acylierung der 6-AminopeniciUunsäure in wäßrigem Medium werden die Säurehalbchloride in der Ätherlösung vermutlich als Carboxylat-Anionen in die wäßrige Phase extrahiert, worauf die Acylierung erfolgt. Obgleich die Säurehalbchioride mit Wasser äußerst reaktiv sind und in kurzer Zeit vollständig hydrolysieren, besteht hinreichende Selektivität für die Schotten-Baumann-Reaktion, so daß eine wirksame Acylierung der Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure erreicht wird.

Wie bereits erwähnt, ist die Isolierung der Säurechloride, z. B. von Phenylmalonsäure-halbchlorid, unter Entfernung des Äther-Lösungsmittels überflüssig und gewöhnlich nachteilig, aufgrund der geringen Stabilität der Halbchloride. Sobald Phenylmalonsäure-halbchlorid dem stabilisierenden Effekt der Ätherlösung entzogen wird, disproportioniert es in Phenylmalonsäure und das entsprechende Dichlorid.

Die Überlegenheit aer erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich mit den bekannten Verfahren wird durch die folgende Gegenüberstellung verdeutlicht. Während gemäß dem Verfahren der DT-AS 12 95 558 bzw. der US-PS 34 92 291 (Beispiel 3) in Stufe 1 des Verfahrens ein Produkt erhalten wird, das aus etwa 70% Phenylmalonylchlorid und etwa 30% nicht-umgesetzter Phenylmalonsäure besteht, woraus nach dem dort beschriebenen Einengen unter vermindertem Druck und Co-Destillation ein etwa 50% Phenylmalonylchlorid, etwa 40% Phenylmalonsäure und etwa 5% Säurechlorid enthaltendes Produkt erhalten wird, das dann in trockenem Äther gelöst und zur Acylierung eingesetzt wird, wobei 46 bis 60% unreines Material erhalten wird, wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren in Stufe 1 eine stabile, zu 85% aus Phenylmalonylchlorid bestehende Lösung erhalten, die ohne Isolierung des Monochlorids zur Acylierung eingesetzt wird, wobei 79% eines reinen Produktes (96%ige Reinheit) erhalten wird.

Beispiel 1

72,0 g (0,40 Mol) Phenylmalonsäure, 52,4 g (0,44 Mol) Thionylchlorid und 0,070 ml Dimethylformamid wurden in 450 ml Isopropyläther vermischt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids wurde abgekühlt und in Inertgas-Atmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

64,8 g (0,3 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden unter Zusatz von 72 ml 4n-NatriumhydroxidIösung bis zu einem pH 7,0 in 500 ml Wasser gelöst. Dieser Mischvorgang und die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5°C durchgeführt. Dann wurde die wie vorstehend erhaltene Phenylmalonsäure-halbchlorid-Lösung im Verlauf von 1 Stunde unter kräftigem Rühren zugesetzt Während der Zugabe wurden noch 150 ml Aceton zugesetzt und der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid (300 ml, 4-normal) bei 6,5 bis 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten gerührt, zu diesem Zeitpunkt hatte sich der pH-Wert bei 7,0 stabilisiert Die Lösung erri&elt Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin. Ausbeute: 74,2%, Reinheit: 86,2%, bestätigt durch Dünnschichtchromatographie, NMR- und IR-Spektroskopie.

Beispiel 2

18,6 g (0,1 Mol) 3-Thienylmalonsäure, 13,1g (0,11 Mol) Thionylchlorid und 0,020 ml Dimethylformamid wurden in 100 ml Isopropyläther vermischt und 1'/2 Stunden am Rückfluß gekocht Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert

16,2 g (0,075 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden unter Zugabe von 18 ml 4n-Natriumhydroxidlösung bis zum pH 7,0 in 125 ml Wasser gelöst Dieser und die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt Dann wurde die wie vorstehend beschrieben erhaltene Lösung des 3-Thienylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von '/2 Stunde unter kräftigem Rühren zugesetzt Während der Zugabe wurden noch 40 ml Aceton zugesetzt und der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid (75 ml, 4-normal) bei 6,5 bis 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch noch 10 Minuten gerührt, danach hatte sich der pH auf 7,0 stabilisiert. Die Lösung enthielt das Dinatriumsalz des &-Carboxy-3-thienylmethylpenicillins. Ausbeute: 60%, Reinheit: 95%, bestätigt durch Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie.

Beispiel 3

43,2 g (0,20 MoI) 6-Aminopenicillansäure wurden in 500 ml Wasser aufgeschlämmt, wonach Natriumbicarbonat bis zur Erreichung von pH 6,3 zugesetzt wurde. Sodann wurde das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt und die nach der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellte Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids wurde im Verlauf von 15 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wurde der pH mit Natriumbicarbonat bei 5,6 bis 6,0 gehalten. Nach beendeter Zugabe der Säurechloridlösung wurde das Gemisch noch 5 Minuten gerührt, wobei sich der pH bei 6,2 stabilisierte. Die Lösung enthielt das Dinatrium-«-carboxybenzylpenicillin. Ausbeute: 66%, Reinheit: 95%, bestätigt durch Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie.

Beispiel 4

3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden in 20 ml Dioxan vermischt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert

2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden dann unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst. Dieser Lösungsvorgang und die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5⁰C durchgeführt. Dann wurde die vorstehend beschriebene Phenylmalonsäure-halbchlorid-Lösung im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wurde der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das

Gemisch noch 10 Minuten bei 5° C gerührt, wobei sich der pH bei 7,0 stabilisierte. Die Lösung enthielt das Dinatrium-a-^carboxybenzylpenicillin. Ausbeute: 54%, Reinheit: 95%. bestätigt durch IR- und NMR-Spektroskopie.

Beispiel 5

3,60 g(0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden in 20 ml Tetrahydrofuran vermischt und 2'/2 Stunden am Rückfluß gekocht Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

2,16 g (0,01MoI) 6-Aminopenicillansäure wurden unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst Dieser Lösungsvorgang und die nächsten Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt. Dann wurde die vorstehend beschriebene Lösung des Phenylmalonsäure-halbchloridi im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei der pH während der Zugabe mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 5°C gerührt, worauf sich der pH-Wert bei 7,0 stabilisierte. Die Lösung enthielt das Dinatrium-oc-carboxybenzylpenicillin. Ausbeute: 37%, Reinheit: 95%, bestätigt durch IR- und NMR-Spektroskopie.

Beispiel 6

3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 m) (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden in 20 ml Diäthyläther vermischt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

2,16 g (0,01 Mol) 6-ArKinopenicillansäure wurden unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst Dieser Lösungsvorgang und die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt Dann wurde die vorstehend beschriebene Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe

ίο wurde das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 5°C gerührt worauf sich der pH bei 7,0 stabilisierte. Die Lösung enthielt das Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin. Ausbeute: 48,8%, Reinheit: 95%, bestätigt durch IR- und NMR-Spektroskopie.

B e i s ρ i e 1 7

3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden in 20 ml Dimethoxyäthan vermischt und 1 Stunde am

zo Rückfluß gekocht Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.

2,16 g (0,01MoI) 6-Aminopenicillansäure wurden unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst. Dieser Lösungsvorgang und die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt. Dann wurde die vorstehend beschriebene Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt wobei während der Zugabe der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 5° C gerührt worauf sich der pH bei 7,0 stabilisierte. Die Lösung enthielt das Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

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   Verfahren zur Herstellung von a-Carboxybenzylpenicillin oder a-Carboxy-S-thienylmethylpenicillin durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in wäßriger Lösung unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes zwischen etwa 5 und 9 mit einer Lösung des Säuremonochlorids von Phenylmalonsäure oder 3-Thienylmalonsäure in einem Äther dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Umsetzung von Phenylmalonsäure oder S-Thienylmaio^- säure mit Thionylchlorid in einem Äther erhaltene Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Säuremonochlorids zur Acylierung der 6-Aminopeniciilansäure verwendet