DE2244556C3 - Verfahren zur Herstellung von a-Carboxybenzylpenicillin oder a-Carboxy-3thienylmethylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a-Carboxybenzylpenicillin oder a-Carboxy-3thienylmethylpenicillinInfo
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Description
20
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Λ-Carboxybenzylpenicillin oder a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin
durch Acylierung von 6-Aminopenicilansäure in wäßriger Lösung unter Aufrechterhaltung
eines pH-Wertes zwischen etwa 5 und 9 mit einer Lösung des Säuremonochlorids von Phenylmalonsäure
oder 3-Thienylmalonsäure in einem Äther, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man das durch Umsetzung
von Phenylmalonsäure oder 3-Thienylmalonsäure mit Thionylchlorid in einem Äther erhaltene Reaktionsgemisch
ohne Isolierung des Säuremonochlorids zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure verwendet.
Die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure mit einem isolierten, unbeständigen Arylmalonsäuremonochlorid
wird in den US-PS 32 82 926 und 34 92 291 beschrieben. Gemäß dem Verfahren der US-PS
34 92 291, die der DT-AS 12 95 558 entspricht, wird Thionylchlorid und Phenylmalonsäure in Äther umgesetzt,
das durch Umsetzen von Thionylchlorid und Phenylmalonsäure erhaltene Reaktionsgemisch wird
unter verringertem Druck bei Zimmertemperatur eingeengt und der so erhaltene sirupöse Rückstand von
Phenylmalonylchlorid wird dann in Äther gelöst und zwecks Acylierung einer 6-Aminopenicillansäure enthaltenden
Lösung zugesetzt. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die gewünschten Produkte nur
relativ unrein und in geringen Ausbeuten erhalten werden können.
Diese Nachteile wurden erfirdungsgemäß überwunden. Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren die wertvollen Endprodukte in einfacher Weise schneller, in reinerer Form und in
höherer Ausbeute als bisher erhalten werden.
Wie dem Fachmann bekannt ist, sind die Dicarbonsäuremonochloride
relativ unbeständig und disproportionieren leicht in Dicarbonsäure und Dicarbonsäuredichlorid,
wodurch die Leistungsfähigkeit bei Acylierungsverfahren, wo derartige Dicarbonsäuremonochloride
eingesetzt werden, herabgesetzt wird. Es konnte jedoch nicht erwartet werden, daß durch Verwendung
der erhaltenen Säuremonochloride ohne vorherige Isolierung aus der ätherischen Reaktionslösung, sondern
in Form des ätherischen Reaktionsgemisches als überraschend beständiges Acylierungsmittel die die
Leistungsfähigkeit bei Acylierungsverfahren herabsetzende Disproportionierung vermieden werden kann
und damit die gewünschten Acylierungsprodukte in reiner Form und hohen Ausbeuten erhalten werden
können.
Die erfindungsgemäßen direkten Acylierungsverfahren sind somit den in den US-PS 32 82 926 und 34 92 291
beschriebenen mehrstufigen Verfahren weit überlegen, da sie die Isolierung unbeständiger Säurechloride
vermeiden und damit die Leistungsfähigkeit des Acylierungsverfahrens erhöhen.
Die erfindungsgemäß eingesetzte Ather-Lösung ist
ein stabilisierender Träger für die Säurechloride, welche
sie zwecks Kupplung mit der 6-Aminopenicillansäure an die wäßrige Phase abgibt. Die Verwendung eines Äthers
als Lösungsmittel erlaubt die Bildung der Säuremonochlorid- bzw. -halbchlorid-Zwischenprodukte in nahezu
quantitativer Ausbeute, praktisch ohne Bildung der Dichloride oder Disproportionierung des resultierenden
Halbchlorids in Dicarbonsäure und Dicarbonsäuredichlorid. Die Verwendung eines Äthers als Lösungsmittel
erlaubt ferner unter Kühlung eine mehrwöchige Lagerung der Säurechlorid-Acylierungsmittel. Ferner
erlaubt die Verwendung eines Äthers, die gesamte Synthese des 6-Aminopenicillansäurederivats ohne
Isolierung von Zwischenprodukten auszuführen.
Die Halbchloride (Phenylmalonsäure-monochlorid oder 3-Thienylmalonsäure-monochlorid) werden hergestellt,
indem man die entsprechenden Malonsäuren mit etwa der äquimolaren Menge Thionylchlorid in einem
Äther in Berührung bringt. Das Gemisch wird dann bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 80° C und
vorzugsweise zwischen etwa 45 und 70° C gehalten, bis
die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Als Katalysator kann Dimethylformamid in Mengen von
etwa 0,01 ml bis 5 ml/Mol Säure eingesetzt werden, bevorzugte Mengen des Katalysators liegen zwischen
etwa 0,15 bis 0,25 ml/Mol Säure. Die Reaktion kann auch ohne Dimethylformamid als Katalysator durchgeführt
werden, wobei dann längere Reaktionszeiten benötigt werden. Die Umsetzung verläuft wirksam mit
Konzentrationen sämtlicher Reaktionsteilnehmer zwischen etwa 2 bis 25% (Gewicht/Volumen) in Äther. Die
Reaktionszeit hängt von der Dimethylformamidmenge, der Temperatur und der Konzentration ab und wird
daher zweckmäßig durch Vorversuche ermittelt. Die so erhältlichen Halbchloride der Phenylmalonsäure und
3-Thienylmalonsäure sind rein und werden in nahezu
quantitativer Ausbeute gebildet, wie durch NMR-Untersuchung der resultierenden Lösungen feststellbar ist.
Die beständige Ätherlösung kann direkt zur Acylierung eingesetzt oder gelagert werden, vorzugsweise unter
Kühlung. Als Lösungsmittel geeignete Äther sind z. B. Isopropyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und
Dioxan. Isopropyläther wird bevorzugt, da er sowohl hinsichtlich der Handhabung wie der Wirkung beträchtliche
Vorteile bietet.
Die wie vorstehend beschrieben in einem Äther hergestellten Säurechloride können direkt ohne Isolierung
zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in konzentrierter und verdünnter wäßriger Lösung eingesetzt
werden. Die Säurechloride werden zweckmäßig in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf die
6-Aminopenicillansäure angewandt, da geringere Mengen zu verringerten Ausbeuten führen. Die Ätherlösung
der Säurechloride kann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel verdünnt werden, beispielsweise
mit Hexan, wobei man den Verlust an Säurechlorid durch Reaktion mit Wasser, welches
während der Acylierung in die Ätherphase eintritt, vermindert.
Die wäßrigen Lösungen der 6-Aminopenicillansäure
können vor oder während der Acylierung mit bis zum mehrfachen Volumen eines nioht-reagierenden Verdünnungsmittels wie z.B. Aceton verdünnt werden,
wodurch die Bildungsgeschwindigkeit für Penicillansäure und die Geschwindigkeit unerwünschter Nebenreak-
tionen, die stets bei der Handhabung von Penicillinen in wäßrigen Lösungen auftreten, vermindert werden. Die
Acylierungen erfolgen bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +300C, wobei bei niedrigeren Temperaturen
häufig höhere Ausbeuten an reineren Produkten erzielt werden. Die Acylierungen erfolgen unter Aufrechterhaltung
des pH-Werts im Bereich von etwa 5 bis 9, wobei optimale Ausbeuten zwischen pH 6 bis 8 erzielt
werden. Der pH-Wert wird während der Acylierung durch Zugabe geeigneter Basen, z. B. Alkalimetallbicarbonaten,
-carbonaten oder -hydroxiden aufrechterhalten.
Unter den Bedingungen der Acylierung der 6-Aminopenicillansäure
in wäßrigem Medium werden die Säurehalbchloride in der Ätherlösung vermutlich als
Carboxylat-Anionen in die wäßrige Phase extrahiert, worauf die Acylierung erfolgt. Obgleich die Säurehalbchloride
mit Wasser äußerst reaktiv sind und in kurzer Zeit vollständig hydrolysieren, besteht hinreichende
Selektivität für die Schotten-Baumann-Reaktion, so daß eine wirksame Acylierung der Aminogruppe
der 6-Aminopenicillansäure erreicht wird.
Wie bereits erwähnt, ist die Isolierung der Säurechloride, z. B. von Phenylmalonsäure-halbchlorid, unter
Entfernung des Äther-Lösungsmittels überflüssig und gewöhnlich nachteilig, aufgrund der geringen Stabilität
der Halbchloride. Sobald Phenylmalonsäure-halbchlorid dem stabilisierenden Effekt der Ätherlösung entzogen
wird, disproportioniert es in Phenylmalonsäure und das entsprechende Dichlorid.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich riit den bekannten Verfahren wird durch
die folgende Gegenüberstellung verdeutlicht. Während gemäß dem Verfahren der DT-AS 12 95 558 bzw. der
US-PS 34 92 291 (Beispiel 3) in Stufe 1 des Verfahrens ein Produkt erhalten wird, das aus etwa 70%
Phenylmalony ichlorid und etwa 30% nicht-umgesetzter Phenylmalonsäure besteht, woraus nach dem dort
beschriebenen Einengen unter vermindertem Druck und Co-Destillation ein etwa 50% Phenylmalonylchlorid,
etwa 40% Phenylmalonsäure und etwa 5% Säurechlorid enthaltendes Produkt erhalten wird, das
dann in trockenem Äther gelöst und zur Acylierung eingesetzt wird, wobei 46 bis 60% unreines Materal
erhalten wird, wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren in Stufe 1 eine stabile, zu 85% aus
Phenylmalonylchlorid bestehende Lösung erhalten, die ohne Isolierung des Monochlorids zur Acylierung
eingesetzt wird, wobei 79% eines reinen Produktes (96%ige Reinheit) erhalten wird.
72,0 g (0,40 Mol) Phenylmalonsäure, 52,4 g (0,44 Mol)
Thionylchlorid und 0,070 ml Dimethylformamid wurden in 450 ml Isopropyläther vermischt und 2 Stunden am
Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung des Phenylmalonsiäure-halbchlorids wurde abgekühlt und in
Inertgas-Atmosphäre bis zur Verwendung gelagert.
64,8 g (0,3 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden unter Zusatz von 72 ml 4n-Natriumhydroxidlösung bis zu
einem pH 7,0 in 500 ml Wasser gelöst. Dieser Mischvorgani; und die folgenden Arbeitsgänge wurden
bei 0 bis 5" C durchgeführt. Dann wurde die wie vorstehend erhaltene Phenylmalonsäure-halbchlorid-Lösung im Verlauf von 1 Stunde unter kräftigem
Rühren zugesetzt Während der Zugabe wurden noch 150 ml Aceton zugesetzt und der pH-Wert wurde mit
Natriumhydroxid (300 ml, 4-normal) bei 6,5 bis 7,5
gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten gerührt, zu diesem Zeitpunkt
hatte sich der pH-Wert bei 7,0 stabilisiert. Die Lösung
enthielt Dinatrium-oc-carboxybenzylpenicillin. Ausbeute:
74,2%, Reinheit: 86,2%, bestätigt durch Dünnschichtchromatographie, NMR- und IR-Spektroskopie.
18,8 j; (0,1 Mol) 3-Thienylmalonsäure, 13,1 g
(0,11 Mol) Thionylchlorid und 0,020 ml Dimethylformamid wurden in 100 ml Isopropyläther vermischt und
l'/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis
zur Verwendung gelagert.
16,2 g (0,075MoI) 6-Aminopenicillansäure wurden
unter Zugabe von 18 ml 4n,-Natriumhydroxidlösung bis zum pH 7,0 in 125 ml Wasser gelöst. Dieser und die
folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt Dann wurde die wie vorstehend beschrieben
erhaltene Lösung des 3-Thienylmalonsäure-halbchlorids
im Veriauf von '/2 Stunde unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wurden noch
40 ml Aceton zugesetzt und der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid (75 ml, 4-normal) bei 6,5 bis 7,5
gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch noch 10 Minuten gerührt, danach hatte sich der pH auf
7,0 stabilisiert Die Lösung enthielt das Dinatriumsalz des oi-Carboxy-3-thienylinethylpenicillins. Ausbeute:
60%, Reinheit: 95%, bestätigt durch Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektroskopie.
43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden in 500 ml Wasser auf geschlämmt, wonach Natriumbicarbonat
bis zur Erreichung von pH 6,3 zugesetzt wurde. Sodann wurde das Gemisch auf 00C abgekühlt und die
nach der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellte Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids wurde im Verlauf
von 15 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während der Zugabe wurde der pH mit Natriumbicarbonat
bei 5,6 bis 6,0 gehalten. Nach beendeter Zugabe der Säurechloridlösung wurde das Gemisch noch
5 Minuten gerührt, wobei sich der pH bei 6,2 stabilisierte. Die Lösung enthielt das Dinatrium-a-carboxybenzylpenicillin.
Ausbeute: 66%, Reinheit: 95%, bestätigt durch Dünnschichtchromatographie und
NMR-Spektroskopie.
3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden
in 20 ml Dioxan vermischt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und
in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.
2,1Ij g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden
dann unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst. Dieser Lösungsvorgang und
die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt. Dann wurde die vorstehend beschriebene
Phenylmalonsäure-halbchlorid-Lösung im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt. Während
der 2'ugabe wurde der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das
Gemisch noch 10 Minuten bei 50C gerührt, wobei sich
der pH bei 7,0'stabilisierte. Die Lösung enthielt das
Dinatrium-öt-carboxybenzylpenicillin. Ausbeute: 54%,
Reinheit: 95%, bestätigt durch IR- u;td NMR-Spektroskopie.
3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol)
Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden in 20 ml Tetrahydrofuran vermischt und 2'/2 Stunden
am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung
gelagert.
2,16 g (0,01MoI) 6-Aminopenicillansäure wurden
unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst. Dieser Lösungsvorgang und die
nächsten Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt. Dann wurde die vorstehend beschriebene Lösung
des Phenylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei der
pH während der Zugabe mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde
das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 5°C gerührt, worauf sich der pH-Wert 'iei 7,0 stabilisierte. Die
Lösung enthielt das Dinatrium a-carboxybenzylpenicillin.
Ausbeute: 37%, Reinheit: 95%, bestätigt durch IR- und NMR-Spektroskopie.
3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden
in 20 ml Diäthyläther vermischt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde
abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendunggelagert.
2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in
50 ml Wasser gelöst. Dieser Lösungsvorgang und die folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 50C
durchgeführt, Dann wurde die vorstehend beschriebene Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf
von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe der pH mit Natriumbicarbonat bei
6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe
ίο wurde das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 50C
gerührt, worauf sich der pH bei 7,0 stabilisierte, Die Lösung enthielt das Dinatrium-a-carboxybenzylpenicil-Hn.
Ausbeute: 48,8%, Reinheit: 95%, bestätigt durch IR- und NMR-Spektroskopie.
3,60 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure, 1,45 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid und 0,10 ml Dimethylformamid wurden
in 20 ml Dimethoxyäthan vermischt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die resultierende Lösung wurde
abgekühlt und in Inertgasatmosphäre bis zur Verwendung gelagert.
2,16 g (0,01MoI) 6-Aminopenicillansäure wurden
unter Zugabe von Natriumbicarbonat bis zum pH 6,5 in 50 ml Wasser gelöst. Dieser Lösungsvorgang und die
folgenden Arbeitsgänge wurden bei 0 bis 5° C durchgeführt. Dann wurde die vorstehend beschriebene
Lösung des Phenylmalonsäure-halbchlorids im Verlauf von 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt, wobei
während der Zugabe der pH mit Natriumbicarbonat bei 6,5 bis 7,5 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe
wurde das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei 5°C gerührt, worauf sich der pH bei 7,0 stabilisierte. Die
Lösung enthielt das Dinatrium-a-carboxybenzylpenicil-Hn.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von «-Carboxybenzylpenicillin oder «-Carboxy-S-thienylmethylpenicillin durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in wäßriger Lösung unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes zwischen etwa 5 und 9 mit einer Lösung des Säuremonochlorids von Phenylmalonsäure oder 3-Thienylmalonsäure in einem Äther, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Umsetzung von Phenylmalonsäure oder 3-Thienylmalonsäure mit Thionylchlorid in einem Äther erhaltene Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Säuremonochlorids zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure verwendet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18590971A | 1971-10-01 | 1971-10-01 | |
| US18590971 | 1971-10-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2244556A1 DE2244556A1 (de) | 1973-04-05 |
| DE2244556B2 DE2244556B2 (de) | 1976-12-30 |
| DE2244556C3 true DE2244556C3 (de) | 1977-08-11 |
Family
ID=
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