SU715029A3 - Способ получени 7 - / -2-амино-2-(3-метилсульфониламино-фенил)-ацетиламино /-3-метокси -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей - Google Patents

Description

бенэоилметил, например фенацил, а также три(низший алкил)силил, где низший алкил содержит 1-4 атома углерода, главным образом триметилсилил или риметил-трет-бутилсилил (низший алкокси)-низший алкилгалогенсилил , например метоксиметилхлорсилил , или ди{низший алкил) галогенсилил , например диметилхлорсилил.

Дл  защиты аминогрупп обычно используют трет-низший алкоксикарбонил , такой, как трет-бутилоксикарбонил , полициклоалкоксикарбонил, такой, как адамантилоксикарбонил, в соответствующем случае замещенный 1-2 остатками из группы трет-бутил, метокси, окси, хлор и/ил  нитробензилокси- или дифенилметоксикарбонил, главньм образом 4-нитробензилоксикарбонил , дифенилметоксикарбонил или ди-(4-метоксифенил)-метоксикарбонил, 2-галогенэтоксикарбонил, например 2-бромэтскси-, 2-йодэтокси- или 2,2,2 трихлорэтоксикарбонил, в соответствующем случае замещенный галогеном , например бромом, бензоилметоксикарбонил или арилсульфонил, а также в соответствующем случае замещенный метилом, галогеном, таким , как- бром, или нитрофенилсульфокилf например 4-метилфенилсульфонил.

Креме того, дл  защиты аминогрупп могут быть, например, использованы триариламиногруппа, особенно тритил, в соответствующем случае замещенна  метилом, трет-бутилом, метокси, галогеном, таким, как хлор, и/или нитрофенилтио- или бензилтиогруппа, особенно 4 нитрофенилтиогруппа, а также (низший алканоил) -Е ИЗШИЙ алкилиден такой, как 1-ацеткл--2-пропилиден , или низший{алкоксикарбонил)-, -низший алкилиден,такой, как 1-этрксикарбонил-2-пропили ,цен, а также три(низший алкил)силкл, где низший алкил содержит 1-4 атома углерода, главным образом триметилсилил или диметил-трет-бутилсилил, (низший алкокси ) -низший алкилгалогенсилил, например метоксиметилхлорсилил, или ди (низшийалкил) галогенсилил, например диметилхлорсилил.

Могут быть получены внутренние соли или соли щелочных металлов, например натриева  соль.

П р и м е р 1. Раствор 223 мг (0,254 ммоль) дифенилметиловего Эфира 2- 4- (п-то.луолсульфонилтио) -3- D-2 .-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино -2-оксоазетидин-1-ил -3-метоксикротоновой кислоты в 2 мл диметилфорламида перемешивают 30 мин при комнатной температуре с 57 мкл , (0,38 ммоль) 1,5-диазабицикло( 5,4 ,0-ундец-5-ена , прибавл ют этилацетат, npOMHBcUOT водой и 2 н, сол ной кислотой до кислой реакции, затем насыщенным водньм раствором хлоррща

натри  до нейтральной реакции. Органическую фазу высушивалот над сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на пластина с толстым слоем силикагел  в системе толуол - ацетон (4:1). пoлyчaJClт дифенигметиловый эфир 7|J - D 2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино -3-метокси-2-цефем-4d -карбоновой кислоты . При тех в системе толуол-ацетон (3:1) Rf л.0,28.

ИК-спектр (хлористый метилен), 3400, 1780, 1730, 1700, 1620, 1490, 1335, 1160..

Кроме того, получают дифенилметилвый эфир (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино}-3-метокси 3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 127132°С (разл.), при тех в системе толуол-ацетон () R 0,22,

УФ-слектр (этанол) : Лма«;с 265 нм ( t 7000) ,

ИК-спектр (хлористый метилен), см 3420 (широкий), 1785, 1725, 1705, 1492, 1340 и 1160.

Реакцию замыкани  кольца повтор ют в аналогичньк услови х, но при нагревании до 50°С. Получают те же результаты.

Исходный материал можно получить следующим образом.

К охлажденному до -15°е раствору 41,33 г (0,12 моль) D-2-трет-бутилоксикарбонила .мино-2- (3-метилсульфониламинофенил )-уксусной кислоты и 16,7 мл (0,12 моль) тризтиламина в 300 мл тетрагидрофурана прибавл ют 16,5 мл (0,12 моль) изобутилового эфира хлормураввиной кислоты и перемешивают 30 мин при -10°е, Затем прибавл ют раствор 21,6 г (0,10 моль) б-аг.1инопенициллановой кислоты и 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина в 300 мл смеси тетрагидрофуран - вода (2:1), перемешивают 1 ч при 0°е и 2 ч при комнатной температуре , поддержива  путем прибавлени  триэтиламина ,9. При добавл ют фосфорную кислоту до рН 2,0, насышдют хлоридом натри  и зкстрагируют Эх 500 мл этилацетата. Органическую фазу промьшают насыщенным водным pacTBOpcM хлорида.натри , высушивают над сульфатом натри  и выпаривают , получа  в виде светло-желтой пены 6|IJ- D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил -ацетиламино -2,2-диметилпенам-4 -карбоновуто кислоту R.f 0,60 в систем этилацетат - н-бутанол-пиридин-уксусна  кислота-вода (42:21:21:6:10).

Claims (2)

1. К раствору 67,84 г 6(4- D-2-трет-бутилЬксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино I -2,2-диметилпенам-4Ч-карбоновой кислоты в 100 мл лед ной уксусной кислоты прибавл ют в течение 10 мин 21,6 мл 30%-ной перекиси водорода (0,25 моль) и перемешивают 2,5ч при комн ной температуре. Выливают на 2 л лед ной воды, объемный осадок 1-оки (D-2-трет-бутилоксикарбонилауино -2-(3-метилсульфониламинофенил)-аце тиламино -2 ,2-диметилпенам-4- -карбо новой кислоты отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают в вакууме. Путем экстракции фильтрата этилацетатом можно получить дополнительное количество 1-окиси При тех в системе этилацетат - н-бу танол-пиридин-уксусна  кислота-вола (42:21:21:6:10) RpO,30. К 87 г (,12 моль) полученной 1-окиси в 380 мл диоксана прибавл ют раствор 32,9 г (0,18 моль) дифан диазометана в 130 мл диоксана и пе ремешивают 2,5 ч при комнатной тем пературе. После прибавлени  5 мл л д ной уксусной кислоты выпаривают в вакууме,остаток дигедрируют в петро ном эфире,петролейный эфир выбрасыв ют, 1-окись дифенилметилового эфира 6/i- D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (З-метилсульфониламинофенил)-ацетиламйно -2,2-диметилпенам-4сН,-карбоновой кислоты выдел ют в ви де аморфного Порошка. ПК-спектр (хлористый метилен), см- 3450, 3430, 1798, 1750, 1725, 1697, 1510, 1390 и 1155. % 0,22 в системе толуол-этилацетат (3:1). Смесь 12,8 г (17,7 моль) 1-окси дифенилметилового эфира бД- 0-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил )-ацетилам но -2,2-диметилпенам-4с,-карбоновой кислоты и 3,26 г (19,5 ммоль) меркаптобензтиазола в 170 лл толуола кип т т 3 ч с обратньм холодильнико и водоотделителем, выпаривают, остаток хроматографируют на снликагеле в системе толуол - этилацетат (3:1) и получают аморфный дифенилметиловый эфир (бензтиаэол-2-илдитио ) -3- с -трет-бутилоксикарбониламино- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетилаглино -2-оксоазетидин -1-ил -3-метиленмасл ной кислоты, ,38 в системе толуол-этил-аце тат (3:1) . К раствору 2,62 г (3,0 ммоль) синтезированного дифенилметилового эфира в 30 мл смеси ацетон - вода (9:1) прибавл ют при 0°С 0,868 г ( 3,46 лмоль) толуолсульфоната серебра и перемешивают 1 ч на лед ной бане. Отфильтровывают осадок, фильт рат раствор ют в толуоле и встр хивают с насыщенным водным растворс натри . Органическую фазу высушивают над сульфатом натри , выпаривают и получают аморфный дифенилметиловый эфир (п-толуолсульфокилтио )-3- 2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилеульфониламинофенил )-ацетиламйно -2-оксоаэетидин-1-ил}-3-метиленмасл ной кислоты , RI 0,33 в системе толуолэтилацетат (3:1). ИК-спектр (хлористый метилен), 3440, 3430, 1785, 1752, 1722, 1620, 1510, 1380 и 1160. В охлажденный до раствор 2,59 г (3,0 ммоль) дифенилметилового эфира -{4-(п-толуолсульфонилтио )-3- 2-трет-бутоксикарбониламино-2- (3-метилеульфониламинофекил)ацетиламйно -2-оксоазетидин-1-ил|-3-метиленмасл ной кислоты в 230 мл хлористого метилеиа ввсщ т в течение 7 мин озонокислородную смесь (0,5 ммоль озона за 1 мии). После прибавлени  1 мл лиметил сульфида перемешивают 1 ч без охламсдени , выпаривают в вакууме и получают дифенилметиловый эфир (п-толуолсульфонилтио)-З- (2-трет-бутилоксикарбонилсииино-2- (3 -метилсульфониламинофенил)-ацетиламйно -2-оксоазетидин-1-ил|-3-сжсикротоновой кислоты в виде аморфного порошка. ИК-спектр (хлористый метилен), см : 3430, 1785, 1720, 1680, 1665 (плечо), 1620, 1385 и 1160, ,56 в системе толуол-этилацетат (IJI). Раствор 6,06 г (0,7 ммоль) полученного эфира в 20 мл смеси хлористый метилен-метанол (1:1) перемешивают 15 мин при 0°С (с избытком эфирного раствора диазометана и выпаривают в вакууме. Препаративиой ТСХ в системе толуол-этилацетат (1:1) при элюироваиии видимой в УФ-свете зоны выдел ют дифенилметиловый эфир 2-(4-(п-толуолсульфонилтио)-3-(D-2-трет-бутилоксикарбониламиио-2- (3-метилсульфониламинофенИл )-ацетиламйно -2-оксоазетидин-1-ил -3- мётоксикротоновой кислоты, RI 0,32 в системе толубл-зтилацетат (1:1). П р и м е р 2. Смесь 0,557 г 7 - D-2-трет-бутилоксикарбонилгмиио2- (3-метилсульфониламинофеиил)-аце- , тиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 мл охлалсденной трифторуксусной кислоты и 2,5 мл хлористого метилена перемешивают 30 мин при 0°С в атмосфере aproha, при 0°С прибавл ют 25 мл смеси петролейный эфир - диэтиловый эфир (1:1), бежевый осадок отфильтровывают , промывают небольшим количеством диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Полученный трифторацетат 7(В-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламйноJ-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в 5 мл воды, экстрагируют 2x3 МП этилацетата к кислой водной фазе (рН 1,8) прибавл ют по капл м 2 н. едкий натр до рН 5,2. Раствор концентрируют приблизительно наполовину , прибавл ют 12 мл ацетона и вьщерживают 16 ч при -18°С, Образовавишйс  осадок отфильтровывают, промывают ацетонс  и лиэтиловым эфи рсм и высушивают. Получают моногидрат 7)3- D-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофеиил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде внутренней соли, т. пл. (раэл.). При ТСХ(обработка нингидрином) Rf -v- 0,22 В системе втор-бутанолуксусна  кислота-вода (). УФ-спектр (0,1 н. сол на  кислоTSL}: нм ( t 7000). То же самое соединение можно получить и следующим образом. К охлажденному до 0°С раствору 8,0 г (14,4 ммоль) 7jb- D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино 3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кис лоты в 40 мл абсолютного хлористого ме-вилена прибавл ют 40 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты, перемешивают 25 мин при О с в атмосфере аргона и при пр бавл ют 500 мл смеси петролейный эфир - и диэтиловый эфир (1:1). Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и высушивают в вакууме Полученный трифторацетат 7/3-lD-2-ам но-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем 4-карбоновой кислоты раствор ют в 70 мл лед ной воды и экстрагируют 3 X 30 мл этилацетата. К кислой вод ной фазе .(рН 2,0) прибавл ют по капл м 20%-ный раствор триэтиламина В метаноле до рН 5,
2. 2. При О°С прибавл ют 160 мл изопропанола. Образо шийс  осадок перекристаллизовывают из смеси изопропанол-воца (2:1г промывают небольшим количеством изо пропанола и высушивают. Так как кристаллизат содержит и после высушивани  еще небольшое количество органического растворител , его дигерируют ДР мин при 40с в 50%-нс « водном растворе, охлаждают до , фильтруют и вьзсушивают в высоком вакууме - при комнатной температуре. Моногидрат получают 7 -{D-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде внутренней соли, т. пл, 174®С (разл.). fecTBOp 300 мг (0,54 ммоль) 7 - D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -3-метокси 3-цефем-4-ка боновой кислоты в 3 мл муравьиной кислоты переманивают 3ч при комнатной температуре в токе аргона, охлаждают до 0°С и прибавл ют 30 м смеси диэтиловый эфир - петролейный 1ЭФИР (1:1). Формиат 7)3- 0-2-амино-2 ( 3-метилсульфониламинофенил)-ацетил езмино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в 3 мл лед ной воды, экстрагируют 3x5 мл этилацетата, в ротаиионнс выпарном аппарате удал ют воду и избыток муравьиной кислоты, остаток раствор ют дважды в 3 мл воды, концентрируют раствор досуха, причем можно выдел ть непосредственно моногидрат 7 - В-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 173-175°С (разл.) При ТСХ (обработка нингидридом) Rr; -V. 0,21 в системе втор-бутанол-уксусна  кислота-вода (67:10:23). УФ-спектр (0,1 н. сол на  кислота ) : нм. ( 7100) . Раствор 2,2 г 7(- D-2-трет-бу- тилоксикарбониламино-2-(3 метилсульфониламинофенил )-ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 мл 99%-ной муравьиной кислоты выдерживают 1,5ч при 23°С, выпаривают в вакууме, отстающуюс  смолу дигерируют последовательно 2,5 мл диэтилового эфира, 25 мл ацетонитрила и 25 мл смеси ацетонитрил-вода (95:5). Получают 7 - О-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4карбоновую кислоту в виде светлобежевого порошка. После перекристаллизации из смеси вода-изопропанол (1:2) выдел ют моногидрат, (j -+143 + i° (с 1;0,1 н. сол на  кислота ) . УФ-спектр (0,1 н. сол на  кислота ) : г, нм ( 7300) . Пример 3. 1,08 г (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира 7 - D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино -3-метокси-3гцефем 4-карбоновой кислоты, 4,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,8 мл анизола в 10 мл хлористого метилена выдерживают при Ос , добавл ют смесь диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1) трифторацетат раствор ют в лед ной воде, экстрагируют смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1), обрабатывают 20%-ным растворсм триэтиламина в метаноле до изоэлектрической точки и получают внутреннюю соль 7 - 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т; пл. от (разл.) . Смесь 10,12 г (14 ммоль) дифенилметилового эфира 7 - D-2-трет-бутилоксикарбониламино- ,2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино -3-метокси-З-дефем-4-карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при 0°С, прибавл ют 400 мл охлажденного толуола и выпаривают в вакууме . Остаток высушивают в выссжом вакууме, дигерируют в диэтиловом эфире и отфильтройывают. Получают порошок трифторацетата 7 8- О-2-ами 2-(3-метилсульфониламинрфенил)-ацетиламино )-3-метокси-3-цефем-4 -карбоновой кислоты, который раствор ют в 70 мл воды, прокалвают 3 X 25 мл этилацетата и добавл ют 20%-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,6. После приливани  160 мл изопропанола выдел етс  бес цветный осадок. Перемешивают 1 ч на лед ной бане, бесцветный осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром и высу шивают в вакууме. Так как кристаллизат содержит и после высушива:нн  еще небольшое количество изопропано ла или диэтилового эфира, его дигерируют 30 мин в 50%-ном водном растворе при , охлаждают до , фильтруют и высушивают Получаю т в виде микрокристаллического порошка моногидрат 7)8-(D-2-амино-2- (З-метилсульфонилги инофенил) -ац тиламино1-3-метокси-3-цефй 1-4-карбоиовой кислоты в виде внутренней соли. т. пл. 175°С (разл.): (ч}д + 144(с 1,035, 0,1 и. сол на  кислота). При ТСХ (обработ ка нингидрином) R 0,19 в систем втор-бутанол-уксусна  кислота-веда (67:10:23). УФ-спектр (0,1 н. сол на  кисло та) ;. 272 нм (С 7300). ИК-спектр (минеральное масло); смЧ 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 и 978. Пример 4. 4,75 г но-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл воды . и 2 мл спирта раствор ют при перемешивании и поддерживании рН ниже 7,6 в 5 мл 2 н. едкого натра, фильтруют и после лиофилизации получают 4,-9 г натриевой соли 7/в-1О-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетилемкно -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Формула изобретени  Способ получени  7 - 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламнно -З-метокси-З-цефем-4карбоновой кислоты или ее солей, отличающийс   тем, что, сложный эфир, такой, как дифенилметиловый , (п-толуолсульфонилтио) -3- 0-2-амино-2- (З етилсульфониламинофенил )-ацетиламино -2-оксоазетидин-1-ил| -3-метоксикротоновой кислоты, где 2-аминогруппа защищена такой группой, как трет-бутилоксикарбонил, обрабатывают 1,5-диазабицикло- 5,4,0) -ундец-5-еном в инертном растворителе при температуре от комнатной до 50°С и в полученном соответствующем сложном эфире .7jg- 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4 -карбоновой кислоты с соответственно защищенной 2-аминогруппой отщепл ют защитные группы путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Акцептованна  за вка Франции 2190415, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1974.