Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 7PH[D-i2^aimino-2-/R/HSulfony- 'loloaminofenylot/-acetyloa[mino]-3-R-3-cefeimo-4- -karfooksylowych o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza nizsza grupe alkoiksylówa o 1^4 atomach wegla a R' oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli, majacych wlasciwos¬ ci antybiotyczne.Nizszy rodnik alkilowy R' w 'grupie R'-sulfonylo- aiminowej zawiera 1—4 atomów wegla i oznacza np. rodnik etylowy, n^prapylowy, izopropylowy, m- -foutylowy lub izobutylowy a przede wszystkim metylowy. Grupa tniskoalkilosulfonyloaminowa mo¬ ze znajdowac sie w jakiejkolwiek pozycji rodnika fenylowego, jednakze przede wszystkim zajmuje pozycje — ,3.Nizsza grupa aUkoksylowa R zawieTa 1—4 ato¬ mów wegla i oznacza np. grupe etoksylowa, n- -propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa lub izobutoksyiowa a przede wszystkim metoksylowa.Solami sa w szczególnosci nietoksyczne sole da¬ jace sie stosowac farmaceutycznie, takie jak sole metali albo amonowe, zwlaszcza sole metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych, np. sole so¬ dowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, jak tez sole amonowe z amoniakiem lulb odpowiedni¬ mi aminami organicznymi, przy czym dla utwo¬ rzenia soli wchodza w rachube przede wszystkim alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalkifatyczno-ali- fatyczne i aryloalifatyczne pierwszorzedowe, dru- gorzedowe lub trzeciorzedowe, jedno-, dwu- lub wieloaiminy, jak tez zasady heterocykliczne, takie jaik nizsze alkiloaminy, np. trójetyloamina, hydro- ksyniskoalkiloaiminy, np. 2-hydroksyetyioamina, 5 bis-/2-hydroikByetylQ/-amina lub trój-/2-hydroksy- etylo/-amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karboksylowych, np. 4-aminobenzoesan 2-dwuetylo- aminoetylu, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopipe- rydyna, icykloalkiloaminy, np. dwuicykloheksylo- 10 amina lub benzyloamina, np. N,N'-dwubenzyloety- lenodwuamina a nastepnie zasady typu pirydyno¬ wego takie, jak pirydyna, kolidyna lub chinolina.Nowe zwiazki |moga takze tworzyc sole addycyj¬ ne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi 15 takimi jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy alko z odpowiednimi organicznymi kwasami kar- boksylowymi lub sulfonowymi jak np. z kwasem trójfluorooctowym lub 4-metylofenylosulfonowym.Nowe zwiazki korzystnie wystepuja w postaci jl swych soli wewnetrznych to znaczy w postaci am- foterycznej.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Sa one skuteczne w wolnej postaci lub w 25 postaci swycli soli in vitro przeciwko gronkow- com jak Staphylococcus aureus, Streptocoocus pyo- genes, Streptococcus haemylyticus, Streptococcus faealis, Diplococcus penumoniae, Neisseria gonor- rhoeae i Neisiseria meningitidis w zakresie da^ek 30 od 0,05 do 100 mcg/ml, przeciwko bakteriom jfifli^ 108 059108 059 3 towyim jak Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneuoioniae, Proteus vulgaris, jProteus rettgeri, Proteus mirabilis w za¬ kresie dawek od 0,8 do 50 imcg/ml jak równiez przeciwko innym zarazkom patogennym jak Haamophilus influenzae i Pasteurella multocida w zakresie dawek od 0,4 do 12^5 mcg,/ml. W przy¬ padku podawania pozajelitowego lufo zwlaszcza do¬ ustnego sa one przy niewielkiej toksycznosci sku¬ teczne przeciwko mikroorganizmom, takim .jak bakterie graandodatnie, zip. Stapnylococcus aureus, Streptococcus pyogenes i Diplocoocus pneumoniae. /bp. W przypadku myszy w dawlkach od .okolo 0,5 do okolo ItW.mg/kg s.o. Juto p.o./ i bakterie gr&m- ujpsre^-Trp. Eseherjchia coli, Salmonella typhi- mjirlum, Shigella flezjieti, Klebsiella pneumoniae, Ptoteue yulgaris, ,Pr bjli^^/mj^/ w przypadku myszy w dawkach od okolo 3,0 ,do*dkolp 200 mg/kg s.c. lub p.o./ a zwlaszcza -takze przeciw bakteriom odpornym na penicyline.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opi¬ sów ogloszeniowych 2 331133 i 2 408 606 3^chlo- rcwco-, 3-alkoksy- lub 3-acylopodstawionyini kwa¬ sami 70-fenyloglicyloa)mino-3-cefemo-4Hkarboksylo- wyini, które nie zawieraja w rdzeniu fenylowyim zadnej grupy niskoalkilosullonyloaminowej, zwiaz¬ ki bedace przedmiotem wynalazku wyrózniaja sie wieksza aktywnoscia in vitro przeciwko wielu szczepom bakterii jelitowych. Na myszy in vivo wyraznie przewyzszaja one te znane preparaty i -sa skuteczniejsze przeciwko wielu zakazeniom wy¬ wolanym przez grorakowce i bakterie jelitowe. ,W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów oglo¬ szeniowych 2 422385 i 2 432190 3^metylo-, 3-ni- sfcosdtonodiloksy-, 3^alkoksy- iufo 3-heterocyklotio- podstawkwiymi kwasami 7j5i[2-/R'-sulfonyloamino- fenylo/^kyloamino]-3-cetfemo-4-kar'boksylowynii nifwe zwiazki wyrózniaja sie zwiekszona aktyw¬ noscia in vitro i in vivo /myszyi/ zwlaszcza prze¬ ciwko szczepom bakterii jelitowych. Oprócz tego maja one duza rozpuszczalnosc w wodzie i moczu która stwarza jedynie niewielka mozliwosc kry¬ stalizacji. Nowe zwiazki moga miec zastosowanie do leczenia wyzej podanych zakazen np. w po¬ staci antybiotycznie dzialajacych preparatów.¦ Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie prze¬ de wszystkim kwasy 7|5-tD-2-aimino-2-/B-metylosul- fon54oammoienylo|/-acetyloammo]«3Hmetobsy^3- -cefemo-4Hkarboksylowe, oraz ich sole, zwlaszcza nietoksyczne, dajace sie stosowac farmaceutycznie, a w szczególnosci ich sole wewnetrzne.Nowe zwiazki wytwarza sie analogicznie do zna- * nych metod, sposobem polegajacym wedlug wy¬ nalazku fia tym, ze kwas 2-{3i[D-2-amino-2-/R'- ^ulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]^4-'Ro-tio-2- -keto-l-azetydynylo}-3HDHkrotonowy o wzorze 2, w którym grupa karboksylowa wystepuje w po¬ staci zabezpieczonej lub w postaci grupy chlorow- cokarfoobonylowej, np. grupy chlorokarfoonylowej, grupa 2-aminowa wystepuje korzystnie w posta¬ ci zabezpieczonej a grupa R^sulfonyloaminowa wyistepuje w postaci ewentualnie N-acylowanej, R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla a R0 oznacza grupe usuwana, cykli- 1 zuje sie dzialajac zasada i ewentualnie w otrzy¬ manym zwiazku zabezpieczona grupe 2-aminowa i/lub N-acylowana grupe R'-swlfonyloaiminowa przeksztalca sie w wolna grupe aminowa wzgled- I nie w grupe R'-sul£onyloaminowa czona grulpe karboksylowa przeksztalca sie w wol¬ na grupe karboksylowa i ewentualnie otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w in¬ na sól i/lub wolny zwiazek przeprowadza sie w li sól.W powyzszej substancji wyjsciowej grupa kar¬ boksylowa i aminowa sa zazwyczaj zabezpieczone, przy czym jako grupy zabezpieczajace wchodza w rachube grupy stosowane zwlaszcza w cheimii pe- li nicyliny i cefalosporyny oraz w chemii pepty- dów.Grupa karboksylowa jest zazwyczaj zabezpie¬ czona w postaci estrowej, przy czym ta£ie ugru¬ powanie estrowe daje sie latwo rozszczepic w la- 30 godnych warunkach. Jako odpowiednie zabezpie¬ czone grupy karboksylowe wchodza w rachube zwlaszcza grupa niskoalkcksykarbonylowa,. w szczególnosci Ill-rzed.niskoalkofcsykarbonylowa, np.III-rzed.foutoksykarfoonylowa, grupa wielocykloal- 2i koksykarfoonylowa, np. adamantyloksykarbonylowa, grupa arylometoksykarbonylowa w której czesc arylowa stanowia korzystnie jedna lub dwie resz¬ ty fenylpwe ewentualnie podstawione nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza trzeciorzedowym H nizszym rodnikiem alkilowym, np. 111-rzed.buty- lowym, nizsza grupa alkoksylowa jak np. metoksy- lowa, grupa hydroksylowa, chlorowcem, np. chlo¬ rem i/lub grupa nitrowa jedno- lub wielopodsta- wione rodniki fenylowe, jak ewentualnie np. wy- 31 zej wspomniane grupa benzyloksykarbonylowa, np. 4-nitrobenzylokarbonylowa, aTfbo jak wyzej poda¬ no podstawiona grupa dwiulenyiometoksykatbony- lowa np. benzhydryl<3ksykarbonylowa lufo dwu-(/i4- -metoksyfenylo/-metoiksykarbónylowa, alteo 2-chlo- 4§ rowconiskoalkoksykaTbonylowa, np, 2^2,1-trójchlo- roetoksykarfoonylowa lub 2-foromo- allbo 2-jodo- etoksykarfoonylowa lub acyiometoksykarfoonylowa, zwlaszcza aroilometoksybonylowa, w której grupe aroilowa korzystnie stanowi ewentualnie np. chlo- 45 rowcem np. bromem podstawiona grupa benzoilo- wa np, fenacyloksykarbonylowa. Zestryfikowany- mi grupami karfooksyiowymi sa równiez odpowied¬ nie grupy sifrloksykarfoonylowe a zwlaszcza oasga- niczne grupy siMloksykarfoonyftowe. W grupach tych 50 atom krzemu zawiera jako podstawniki korzystnie nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy, po¬ nadto nizsza grupe alkoksylowa np. metoksylowa t/lub chlorowiec, np. chlor. Odpowiednimi zabez¬ pieczajacymi grupami sililowyimi sa przede wszy- 35 stlkiim grupa trójniskoalkilosililowa, zwlaszcza trój- metylosiliilowa, ponadto dwumetylo-llilnrzed.buty- losililowa, grupa niskoalkoksyriiskoalkilochlorowco- sililowa, np. metoksymetylochlorosililowa, albo gru¬ pa dwuniskoalkilochlorowcosililowa, np. dwuimety- 60 lochlorosililowa. Zabezpieczajace grupy sililowe, zwlaszcza zawierajace jeden atom chlorowca jako podstawnik, imaga przy tym równoczesnie zabez¬ pieczac grupy karboksylowe w dwóch róznych czasteczkach substancji wyjsciowej to znaczy w te- 65 go rodzaju grupach taki atom chlorowca jest wy-108 059 5 mieniony przez grupe karbonylowa dalszej cza¬ steczki substancji wyjsciowej.Zabezpieczona grupe karboksylowa korzystnie jest np. jak wspomniano ewentualnie podstawiona grupa benzyloksykanbonylowa, np. 4-nitrcbenzylo- ksy-lkarbonylowa luib dwufenylorhetoksykarbonylo- wa, np. benzhydryloksykarbonylowa.Zabezpieczona grupa 2-aminowa moze np. wy¬ stepowac w postaci latwo rozszczepialnej grupy acyloaiminowej, trójarylometyloaminowej, zetero- wanej grupy merkaptoaminowej, l-acylo-2-niskoal- kilidenoaminowej lub sililoaminowej albo grupy azydkowej.W odpowiedniej grupie acyloaminowej jak rów¬ niez w grupie N-acyloniskoalkilosulfonyloaminowej rodnik acylowy jest korzystnie rodnikiem acylo- wym .pólestru kwasu weglowego, np. grupa nisko- alkoksykarbonylowa, zwlaszcza III-rzed.niskoalko- fcsykarbonylowa, np. 111-rzed.ibutoksykarbonylowa, wielocykloalkoksykarbonylowa, np. adamantylo- ksykarbonylowa, arylometoksykarbonylowa, w któ¬ rej rodnik arylowy stanowi korzystnie jeden lub dwa rodniki fenylowe, jedno- lub wielopodstawio¬ ne ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza Ill-rzedowym nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, np. Ill-rzedjbutylowym, nizisza grupa al¬ koksylowa jak metoksylowa, grupa hydroksylo¬ wa, chlorowcem, np. chlorem i/lub grupa nitrowa.Rodnikiem tym moze byc ewentualnie np. jak wyzej podano, podstawiona grupa benzyloksykar- bonylowa, np. 4-nitrobenzyloksyikarbonylowa albo np. jak wyzej wspomniano, podstawiona grupa dw.uienylometoksykarbonylowa, np. benzhydrylo- ksyikarbonylowa lub dwu-/4HmetoksyfenylOi/-me- toksykarbonylowa albo 2-chlorowconiskoalkoksy- karbonylowa, np. 2,2,2,-tcójchloroetoksykarbony- lowa 2-bromoetoksykarbonylowa lub 2-jodoetoksy- karbonylowa lub acylometoksykarbonylowa, zwlasz¬ cza aroilometoksykarbonylowa, w której rodnik aroilowy stanowi korzystnie ewentualnie np. chlo¬ rowcem takim jak brom, podstawiony rodnik benzoilowy jak np. grupa fenacyloksykarbonylo- wa. Rodnik acylowy w grupie acyloaminowej lub N-acyloniskoalkilosufonyloaiminowej moze stanowic takze odpowiedni rodnik organicznego kwasu sul¬ fonowego. Tego rodzaju rodnikiem jest zwlaszcza grupa arylo sulfonylowa, w której rodnik arylowy oznacza ewentualnie np. nizszym rodnikiem alki¬ lowym jak metylowym, chlorowcem jak brom lub grupa nitrowa podstawiony rodnik fenylowy np. grupa 4-metylofenylosulfonylowa.W grupie trójarylometyloaminowej rodniki ary- lowe sa zwlaszcza ewentualnie podstawionymi rod¬ nikami fenylowymi. Odpowiednia grupa jest w pierwszym rzedzie grupa tritylowa.Zeterowana grupa merkaptanowa w zabezpie¬ czonej tego rodzaju rodnikiem grupie aminowej jest przede wszystkim grupa arylotio lub arylo- niskoalkilotio, w której rodnik arylowy jest zwlaszcza rodnikiem fenylowym podstawionym ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub III-rzed.butylowym, nizsza grupa alkoksylowa Jak np. metoksylowa, chlorowcem jak np. chlorem i/lub nitrowa grupa. Odpowiednia 6 ochronna grupa aminowa jest np. grupa 4-nitrofe- nylotio.W dajacym sie stosowac jako zabezpieczajacy grupe aminowa rodniku l-acylo-2-niskoalkilideno- 5 wym jest rodnik acylowy korzystnie odpowiednim rodnikiem kwasu niskoalkanokarbaksylowego, kwa¬ su benzoesowego podstawionego ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub III-rzed.butylowym, nizsza grupa alkoksylowa Jak 16 metoksylowa, chlorowcem jak np. chlorem i/lub grupa nitrowa, albo pólestru kwasu weglowego jak np. niskoalkilowego pólestru kwasu weglowe¬ go. Odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi sa przede wszystkim grupa 1-niskoalkanoilo—2-propy- 15 lidenowa, np. l-acetylo-2-propylidenowa, albo 1- -niskoalkoksykarbonylowa-2-propylidenowa, np. 1- -etoksykarbonylo-2-propylidenowa.Grupa sililoaminowa jest w pierwszym rzedzie organiczna grupa sililoaminowa, w której atom 20 krzemu jako podstawniki zawiera korzystnie niz¬ szy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy, nastep¬ nie nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa i/lub chlorowiec np. chlor. Odpowiednimi grupami sililowymi sa przede wszystkim grupa trójnisko- 25 alkilosililowa, zwlaszcza trójmetylosililowa, nastep¬ nie dwumetylo-III-rzed.Hbutylosililowa, niskoalko- ksyniskoalkilochlorowcosililowa np. metoksymety- lochlorosililowa lub dwuniskoalkilochlorowcosililo- wa, np. dwumetylochlorosililowa. Sililowe grupy za- 30 bezpieczajace a zwlaszcza zawierajace jako pod¬ stawnik jeden atom chlorowca moga przy tym równoczesnie zabezpieczac grupe aminowa w dwóch róznych czasteczkach substancji wyjsciowej to zna¬ czy w tego rodzaju grupach atom chlorowca wy- 35 mieniany jest przez grupe aminowa drugiej cza¬ steczki substancji wyjsciowej.Jako grupy zabezpieczajace amine korzystne sa rodniki acylowe pólestrów kwasu weglowego, zwlaszcza grupa III-rzed.niskoalkoksykarbonylowa 40 ewentualnie jak np. podano, podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa lub dwufenylometoksykar- bonylowa albo 2-chlorowconiskoalkoksykarbonylo- wa. W substancji wyjsciowej o wzorze 2 nizsza gru¬ pa alkoksylowa R moze znajdowac sie wzgledem 45 grupy karboksylowej w pozycji trans /konfigu¬ racja kwasu krotonowego/ ilub w pozycji cis /kon¬ figuracja kwasu izokrotonowegoj/.W substancji wyjsciowej o wzorze 2, w którym grupa karboksylowa i aminowa sa w znany spo- 50 sób, np. jak wyzej opisano, zabezpieczone a gru¬ pa R'-suifonyloaminowa ewentualnie moze byc N- -acylowana, grupa usuwana R0 jest grupa o wzorze —S—R0a lub grupa o wzorze —S—S02—R0b • Roa w grupie o wzorze —S—R0a jest ewentualnie pod- 55 stawionym jedno lub dwucyklicznym rodnikiem heterocyklicznym o charakterze aromatycznym,, majacym co najmniej jeden atom azotu w piers¬ cieniu i ewentualnie inny heteroatom w pierscie¬ niu jak np. tlen lub siarke i który jest przyla- 60 czony do siarki swym pierscieniowym atomem wegla, polaczonym podwójnym wiazaniem z ato¬ mem azotu w pierscieniu. Rodniki takie moga byc ewentualnie podstawione, np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub etylowym, nizsza 69 grupa alkoksylowa, jak metoksylowa lub etoksyla-108 059 7 wa, chlorowcem jak fluorem lub chlorem albo rodnikiem arylowym, np. fenylowym.Tego rodzaju rodnikami R0a sa np. jednocyklicz- ne piecioczlonowe rodniki tiadiazacykliczne, tia- triazacyfcliczne, oksadiazacykliczne lub oksatriaza- cykliczne o charakterze aromatycznym, zwlaszcza Jednak, jednocykliczne, piecioczlonowe rodniki dia- zacykliczne, oksazacykliczne i tiazacykliczne o cha¬ rakterze aromatycznym lub przede wszystkim od¬ powiednie rodniki benzodwuazacykliczne, benzoksa- zacykliczne lub ibenzotiazacykliczne w których czesc heterocykliczna jest piecioczlonowa i wykazuje charakter aromatyczny, jprzy^ czym w takich rodni¬ kach dajacy sie podstawiac atom azotu w pierscie¬ niu moze byc ewentualnie podstawiony, np. niz- szym rodnikiem alkilowym jak np. metylowym.Jako przyklady takich rodników nalezy wymienic: rodnik l-ttietylo^-knidazol^owy, 2-tiazolilowy, l,3,4-tiadiazol-t2-ilowy, r,3,4,5-tiatriazol-2-ilowy, 2- -oksazolilowy, l-,3,4-oksadiazol-2-ilowy, 1,3,4,5-oksa- triazpl-2-ilowy, 2-chinolinylowy, l-metylo-2-benzi- midazolilowy, 2-benzoksazolilowy a zwlaszcza 2- -benzotiazolilowy.Grupa R0a moze takze stanowic rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowego luib tiokar- boksylowego d moze byc ewentualnie podstawio¬ nym alifatycznym, cykloalilatycznym, aryloalifa- tycznym, aromatycznym lub heterocyklicznym rod¬ nikiem acylowym lub tioacylowym. Takimi rod¬ nikami sa: nizszy rodnik alkanoilowy, np. acety- lowy lufo propionylowy, nizszy rodnik tioalkanoilo- wy, np. tioacetylowy liA) tiopropionylowy, rodnik cykloalkilokarbonylowy np. cykloneksylokarbonylo- wy, cykloalkiiotiokanbonylowy, np. cykloheksylotio- karbonylowy, benzoilowy, tiobenzoilowy, naftoilo- wyf naftylotiokarbonylowy, pirydoilowy, np. 2-, 3- lub 4-pirydoilowy, tienoilowy np. 2- lub 3-tienoilo- wy, furoilowy np. 2* lub 3^furoilowy lub pirydylo- tiokarbonylowy np. 2-, 3- lub 4-pirydylotiokarbo- nylowy albo odpowiadajace jedno- lub wielopoti- stawione rodniki acylowe lub tioacylowe podsta¬ wione np. nizszym rodnikiem alkilowym jak np. metylowym, chlorowcem np. fluorem lub chlorem, nizsza grupa alkoksylowa jak metoksylowa, rodni¬ kiem arylowym jak np. fenylowym lub grupa ary¬ loksylowa jak np. fenoksylowa.Rob w grupie o wzorze -hS—BOg—Rh0 jest ewentualnie podstawionym rodnikiem weglowodo¬ rowym zwlaszcza alifatycznym, cykloalifatycznym, aryloalifatycznym lub aromatycznym. Odpowiedni¬ mi grupami R0b sa na przyklad ewentualnie podstawione np. nizsza grupa alkoksylowa jak np. metoksylowa, chlorowcem jak np. fluorem, chlo¬ rem luib bromem, rodnikiem arylowym, np. fenylo¬ wym lub grupa aryloksylowa np. fenoksylowa jed¬ no- lub wielopodstawione rodniki alkilowe zwlasz¬ cza nizszy rodnik alkilowy jak metylowy, etylo¬ wy lub butylowy, rodnik alkenylowy jak nizszy rodnik alkenylowy np. allilowy lub butenylowy, rodnik cykloalkilowy jak cyklopentylowy luib cy- kloheksylQwy luib ewentualnie np. nizszym rodni¬ kiem alkilowym, np* metylowym, nizsza, grupa al¬ koksylowa, i^. metoksylowa, chlorowcem np. flu¬ orem, chlorem lub bromem, rodnikiem arylowym, np. fenylowym, grupa aryloksylowa np. fenoksy- Iowa lub grupa nitrowa jedno- lub wielopodsta- wiony rodnik naftylowy a zwlaszcza fenylowy jak np. fenylowy, 2, 3- lub korzystnie 4-tolilowy, 2-, 3- lub korzystnie 4-metoksyfenylowy, 2-, 3- lub4-chlo- 5 rofenylowy, 4^bifenylilowy, 4-fencksyfenylowy, 4-nitrofenyIowy lub 1- albo 2rnaftylowy. ¦ Zasadami przydatnymi do reakcji zamkniecia pierscienia sa zwlaszcza mocne zasady organiczne lub nieorganiczne. W szczególnosci nalezy wymie- 1% nic dwucykliczne amidyny jak odpowiednie dwu- azadwucykloalkeny np. l,5-dwuazadwucyklo[4,3,0]- -ndnen-5 luib l,5-dwuazadwucyklo(5,4,0}-undecen-5," nastepnie podstawione, np. nizszym rodnikiem alki¬ lowym, wielokrotnie podstawione guanidyny jak 15 czterometyloguanidyna, ponadto zasady metali jak np. Wodorki, amidki lub alkoholany, zwlaszcza niz¬ sze alkanolany metali alkalicznych np. litu, sodu lub potasu jak np. wodorek sodu, dwuniskoalkilo- amidek litu, np. dwuizopropyloamidek litu, lub * nizsze alkanolany potasu, np. Ill-rzed.butylan po¬ tasu. Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym grupa karboksylowa znajduje sie w postaci grupy chlorowcokarbonylowej, np. chlorokarbonylowej, mozna takze cykldzowac przez traktowanie trzecio- 25 rzedowa, organiczna zasada azotowa np. trójnisko- alkiloamina, taka jak trójetyloamina, przy czym w obecnosci alkoholu, np. stosowanego nizszego alka- nolU) zwlaszcza IH-rzedJbutanolu, mozna otrzymac odpowiedni ester zwiazku o wzorze 1. 31 Reakcje wedlug wynalazku przeprowadza sie w obecnosci stosowanego obojetnego rozpuszczalnika, na przyklad w ewentualnie chlorowcowanym, np. chlorowanym, alifatycznym, cykloaiifatycznym lub aromatycznym weglowodorze, takim jak heksan, 15 cykloheksan, benzen, toluen lub chlorek metylenu, w eterze, np. w eterze dwuniskoalkilowym, zwlasz¬ cza w eterze etylowym, w nizszym dwuroiskoalko- ksyalkanie, np. w dwumetoksyetanie, lub w cy¬ klicznym eterze, np. w dwuoksanie, 4ub cztero- 40 wodorofuranie albo tez w nizszym alkanodu np. metanolu, etanolu lub Ill-rzed.butanolu, lub w ich mieszaninie, w temperaturze pokojowej lub "ewen¬ tualnie lekko ogrzewajac, np. w temperaturze 50°C i ewentualnie w atmosferze gazu obojetnego, np. 45 w atmosferze azotu.Przy traktowaniu substancji wyjsciowej o wzo¬ rze 2, w którym R0 oznacza grupe —S—R0a np. benzotiazolilotip, jedna z wspomnianych zasad, np. 1,5-dwuazadwucyklo[5.4.0] undecenem-5, mozna 55 zwiekszyc wydajnosc przez dodanie kwasu sulfi- nowego o wzorze H—SOj—R0b, np. kwasu p-to- luenosulfinowego.W reakcji cyklizacji wedlug wynalazku w za¬ leznosci od substancji wyjsciowej i warunków^re- 55 akcji mozna otrzymac jednolity 3Hcefemozwiazek lub jego mieszanine z odpowiednim zwiazkiem 2- -cefemowym. Otrzymane mieszaniny mozna roz¬ dzielic w znany sposób, np. adsorbcje i frakcjo¬ nowana elucje wlacznie z chromatografia /chro- 50 matografia kolumnowa, bibulowa lub plytkowa/, przy uzyciu stosowanych srodków adsorbcyjnych, jak zelu krzemionkowego lub tlenku glinu, oraz srodków eluujacych, ponadto przez frakcjonowana krystalizacje, podzial rozpuszczalnika itd. •f Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna np. o-108 059 10 trzymac wtedy, gdy kwas 6-acyloamino-2,2-dwu- metylopenamo-3-karboksylowy o wzorze 3, w któ¬ rym rodnik acylowy oznacza rodnik D-2-amino-2- -/R'-sulfonyloamina/-acetylowy, przy czym grupa 2-aminowa korzystnie jest zabezpieczona a grupa R'-sulfonyloaminowa moze byc N-acylowana, albo jakikolwiek inny odszczepialny rodnik acylowy or¬ ganicznego kwasu karboksylowego, przy czym ewentualnie znajdujace sie w nim grupy funkcyj¬ ne sa korzystnie w postaci zabezpieczonej i w którym grupa karboksylowa jest zabezpieczona, przeksztalca sie znanym sposobem w odpowiedni 1-tlenek, np. przez traktowanie kwasem nadkarbo- ksylowym, zwlaszcza kwasem 3-chloronadbenzoeso- wyim.W wyniku reakcji z merkaptanem o wzorze HS—R0a lub z kwasem sulfinowym o wzorze H—SÓ2-^R0b albo z odpowiednim cyjankiem o wzorze N=C—SO2R0b, przy czym z tym ostatnim korzystnie w obecnosci czwartorzedowego halogen¬ ku amoniowego, lub z kwasem tiosulfonowym o wzorze PS—SOj-hRo1* otrzymuje sie z powyzszego 1-tlenku kwas 2-/3-acylóamino-4-R0-tio-2-keto-l- -azetydynylo/-3-metylo-3-butenowy o wzorze 4, w którym R0 oznacza grupe ^S—nK0a,^—SO^-R0b itib —5—SOj—Ro*. Zwiazki d wzorze 4, w których RQ oznacza grupe r-SOj-nRo^ lub —S—SOr^Ro*, mozna równiez otrzymac wtedy, gdy zwiazek o wzorze 4, w którym R0 oznacza grupe Ró* pod¬ daje sie Teakcji z odpowiednim sulfinianem lub tiosulfinianem metalu ciezkiego przy czym jako metale ciezkie korzystne sa np. jedno- lub dwu- wartosciowe kationy miedzi, rteci, srebra lub cyny.Odczynniki te, bedace solami metafu ciezkiego mozna ewentualnie wytworzyc in situ z odpowied¬ nich kwasów sulfinowych lub tiosulfinowych albo ich latwo rozpuszczalnych soli przez poddanie re¬ akcji ze 'stosowana sola metalu ciezkiego, np. z siarczanem miedziowym, dwuoctanem rteciowym, azotanem srebra lub chlorkiem cynawym.W zwiazku kwasu 3^butenowego o wzorze 4, w którym grupa karboksylowa jest zabezpieczona, znajdujace sie na koncu ugrupowanie winylenowe przeprowadza sie oksydacyjnie, korzystnie przez traktowanie ozonem, w odpowiedni ozonek i ten rozklada jednoczesnie lub pózniej przez reakcje z odpowiednim srodkiem redukujacym, np. z wo- dorosiarczynem metalu alkalicznego, zwlaszcza z wodorosiarczynem sodu, lub z siarczkiem dwu- niskoalkilowym, np. z siarczkiem dwumetylówyim, albo z fosfina, np. trójfenylofosfina, lub z czte- rocyjanoetylenem. Tak otrzymuje sie kwas 2-/3- -acyloamino-4-R0-tio-2-keto-l-azetydynylo/-3-ny- droksykrotonowy o wzorze 5, w którym grupa karboksylowa Jest chroniona a R0 ma wyzej po¬ dane znaczenie. Grupe hydroksylowa mozna teraz znanym, np. powyzej opisanym, zeteryfikowac i przeksztalcic w zadana nizsza grupe alkoksylowa, np. przez traktowanie nizszym dwuazoalkanem, od¬ powiednim reaktywnym estrem nizszego alkanolu, np. odpowiednim siarczanem, chlorowcosiarczanem lub sulfonianem, sola trójniskoalkilooksaniowa, dwunisko-alkilokarboniowa lub dwuniskoalkiloha- loniowa, np. szesciofluoroantymonianem, szescio- fluorofosforanem lub czterofluoroboranem, albo 3- -podstawionym, np. 3-/4-imetylofenylci/-podstawio- riym, zwiazkiem 1-niskoalkilotriazenowym.Ewentualnie mozna na jakimkolwiek odpowied¬ nim etapie wytwarzania substancji wyjsciowej o 5 wzorze 2 odszczepic rodnik acylowy inny niz rod¬ nik D-2*ammo-2-/R'-sulfonylo&mmofenyla/-acetylo- wy, np. przez traktowanie pieciochlorkiem fosforu w obecnosci pirydyny a nastepnie metanolem i ewentualnie woda i wolna grupe aminowa tajk io otrzymanego produktu posredniego acylowac rod¬ nikiem D-2-amino-2-/R'-sulfonyloaminofenyloV-ace- tylowym, w którym grupa 2-aminowa korzystnie jest zabezpieczona a grupa niskoalkilosulfonyloami- nowa ewentualnie wystepuje w postaci N-acylowa- 15 nej, przez traktowanie odpowiednim kwasem lub jego reaktywna pochodna, a wiec korzystnie mie¬ szanym bezwodnikiem, np. chlorkiem. Ponadto mozna na odpowiednich etapach' rodnik R0 prze¬ ksztalcic w inny rodnik Jt0 i/lub grupe bedaca 20 w postaci wolnej lub zabezpieczonej przeksztalcic w postac zebezpieczona lub wolna albo w inna po- stac zabezpieczona. W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zabezpieczone grupy karboksylowe i/lub aminowe i/lub N-acylowane 25 grupy niskoalkilosuifonyloaminowe uwalnia sie, ewentualnie jednoczesnie, w znany sposób, jak np. za pomoca solwtdizy wlacznie z hydroliza, alko¬ holiza lub acydoliza, albo za pomoca redukcji wlacznie z hydrogenoliza, lub redukcji chemicznej. so Mozna wiec np. "grupe III-rzed.niskoalkoksykar- bonylowa, wielocykloalkoksykarWonylowa lub dwu- fenylometoksykarbonylowa przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa przez traktowanie stosowa¬ nym srodkiem kwasnym, np. kwasem mrówko- 35 wym lub trójfluorooctowym, ewentualnie dodajac zwiazku nukleofilowego, zwlaszcza fenolu lub ani- zolu. Ewentualnie podstawiona grupe benzyloksy- karbonylowa mozna uwolnic np. za pomoca hydro- genolizy przez traktowanie wodorem w obecnosci 40 katalizatora stosowanego przy uwodornianiu, np. katalizatora palladowego. Nastepnie mozna pewne podstawione grupy benzyloksykarbonylowe, np. 4- -nitrobenzyloksykarbonylowa, przeksztalcic w wol¬ na grupe karboksylowa takze za pomoca reduikcji 45 chemicznej, np. przez traktowanie podsiarczynem metalu alkalicznego, zwlaszcza podsiarczynem so¬ du, albo redukujacym metalem, np. cynkiem, albo sola metalu, np. sola chromawa, zwlaszcza chlor¬ kiem chromawym, zazwyczaj w obecnosci odda- 50 jacego wodór srodka, który wobec metalu moze wytwarzac wodór iri situ nascendi, np. kwasu, przede wszystkim kwasu octowego oraz mrówko¬ wego, albo alkoholu, przy czym korzystnie dodaje sie wode. Przez traktowanie redukujacym metalem 55 lub sola metalu, jak wyzej opisano, mozna takze grupe 2-chlorowconiskoalkoksykarbonylowa /ewen¬ tualnie po przeksztalceniu grupy 2-bromoniskoal- koksykarbonylowej w grupe 2-}odoniskoalkoksy- karbonylowa/ lub grupe aeylometoksykarbonylowa go przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa przy czym grupe aroilometoksykarbonylowa mozna roz¬ szczepic takze przez traktowanie odczynnikiem nu- kleofilowym, korzystnie tworzacym sól, tiofenola- nem sodu lub jodkiem sodu. Grupe karboksylowa, M zabezpieczona np. za pomoca sililowania mozna108 059 11 uwolnic w zwykly sposób, np. przez traktowanie woda lub alkoholem. Analogicznie mozna za po¬ moca hydrolizy lub alkoholizy uwolnic grupe kar¬ boksylowa zabezpieczona przez reakcje z organicz¬ nym halogenkiem fosforu.Zabezpieczona grupe aminowa uwalnia sie i róz¬ na w zaleznosci od rodzaju grupy ochronnej me¬ toda np. za ipomoca solwolizy lub redukcji. Grupe 2-chlorowconiskoalkoksykanbonyloaminowa /ewen¬ tualnie po przeksztalceniu igrupy 2-foromoniskoal- koksykarfoonylowej w grupe 2-jodoniskoalkoksy- karfoonylowa/, 'grupe acylometoksykarbonyloamino- wa lub np. grupe 4nnitrabenzyloksykarbonyloami- nowa mozna uwolnic np. przez traktowanie sto¬ sownym chemicznym srodkiem redukujacym, np. cynkiem, w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, zas grupe aroilometoksykarbonyloamino- wa takze przez traktowanie odczynnikiem nukle- ofilowym, korzystnie tworzacym sole, np. tiofeno- lanem Eocfowym, a grupe 4-nitrofoenzyloksykar- bonyloamidowa równiez przez traktowanie podsiar- czynem metalu alkalicznego, np. podsiarczynem so¬ dowym. Grupe dwufenylometotksykarbonyloamino- wa, Ill-rzed.-niskoalkoksykarbonyloaminowa lub wielocyikloalkoksykarbonyloaminowa mozna uwol¬ nic iprzez traktowanie np. kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, ewentualnie podstawiona grupe benzyloksykarfoonyloaminowa mozna uwol¬ nic np. za pomoca hydrogenolizy przez traktowa¬ nie wodorem w obecnosci katalizatora stosowane¬ go przy uwodornianiu, np. katalizatora palladowe¬ go, zas grupe arylo- lub aryloniskoalkiloaminowa np. przez traktowanie odczynnikiem nuikleofilowym, np. kwasem siarkowym, natomiast grupe arylosul- fonyloaminowa np. za pomoca redukcji elektroli¬ tycznej, .grupe l-acylo-i2-niskoalkilidenoaminowa lub trójarylometylowa np. przez traktowanie wod¬ nym roztworem kwasu nieorganicznego a aminowa gr-upe zabezpieczona przez organiczna grupe sililo- wa mozna uwolnic np. za pomoca hydrolizy lub alkoholizy.Grupe aminowa, zabezpieczona w postaci grupy azydkowej przeprowadza sie w znany sposób przez redukcje w wolna grupe aminowa, na przyklad poprzez katalityczne uwodornienie za pomoca wo¬ doru i katalizatora stosowanego przy uwodornia¬ niu ,np. tlenku platyny, palladu lufo niklu Ilaneya, albo tez za pomoca cynku i kwasu, np. octowego.Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, np. w chlo¬ rowcowanym we/glowodorze, zwlaszcza w chlorku metylenu lufo tez w wodzie, alfoo w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, np. alkoholu lub dioksanu w temperaturze 20—25°C albo w temperaturze obnizonej lub podwyzszonej.N-acylowana grupe R'-sulfonyloaiminowa prze¬ prowadza sie w grupe R'-sulfonyloaminowa takze znanym sposobem, np. za pomoca solwolizy lub redukcji. W celu odszczepienia tych grup N-acylo- wych mozna stosowac te same metody, które zo¬ staly podane dla odszczepiania grup acylowych, na przyklad 2-chlorowconiskoalkoksykarfoonylowej, acylometoksykarfoonylowej, 4-nitrofoenzyloksykar- Ibonylowej, aroilometoksykarfoonylowej, dwufeny- lometoksyikarbonylowej, III-Tzed.-niskoalkaksykar- 12 bonylowej,, wielocykloalkoksykarbonylowej lub tez arylosulfonylowej, z odpowiednich grup acyloami- nowych.Sole nowych zwiazków o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac znanym sposobem. Mozna wiec tworzyc sole np. przez traktowanie zwiazkami metali jak np. solami metali alkalicznych z odpowiednimi kwasami, np. sola sodowa ikwasu a-etylokaprono- wego, albo przez traktowanie amoniakiem lub od¬ powiednia amina organiczna, przy czym korzyst¬ nie stosuje sie stechiometryczne ilosci lub jedynie niewielki nadmiar srodka solotwórczego. Sole ad¬ dycyjne z kwasami otrzymuje sie znanym sposo¬ bem, np. przez traktowanie kwasem lufo odpowied¬ nim odczynnikiem do wymiany anionów. iSole we¬ wnetrzne mozna wytworzyc np. przez neutralizacje np .soli addycyjnych z kwasami do punktu izo- elektrycznego np. za pomoca slabych zasad lub przez traktowanie cieklymi wymieniaczami jono¬ wymi.Otrzymane sole mozna w zwykly sposób prze¬ ksztalcic w wolne zwiazki a wiec sole metali i amonowe np. przez traktowanie odpowiednimi kwasami a sole addycyjne z kwasami np. przez traktowanie odpowiednim srodkiem zasadowym.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie postaci wykonania w których zwiazki otrzymy¬ wane jako produkty posrednie stosuje sie jako substancje wyjsciowe i za ich pomoca przeprowa¬ dza dalsze etapy sposobu albo sposób przerywa na jakimkolwiek etapie; ponadto substancje wyjs¬ ciowe mozna stosowac w postaci pochodnych lub utworzyc podczas reakcji.Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjscio¬ we i warunki reakcji dobiera tak, zeby uzyskac zwiazki wymienione na wstepie jako szczególnie korzystne.Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna np. uzywac do wytwarzania pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych skutecz¬ na ilosc substancji czynnej razem lub w miesza¬ ninie z nieorganicznymi lufo organicznymi, stalymi lub cieklymi, farmaceutycznie stosowanymi nosni¬ kami i przydatnymi do podawania jelitowego lub pozajelitowego. Tak wiec stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe zawierajace substancje czyn¬ na wraz z rozcienczalnikami np. laktoza, dekstro- za, sacharoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub glicyna oraz srodkami poslizgowymi np. krzemion- na, talkiem, kwasem stearynowym lufo jego sola¬ mi jak stearynianem magnezu lub stearynianem wapnia i/lub z glikolem polietylenowym. Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace np. krzemian glinowoanagnezowy, skrobie jak np. skrobie ku¬ kurydziana, pszeniczna, ryzowa lufo ze strzalki wodnej, zelatyne, tragant, metyloceluloze, karfoo- ksymetyloceluloze sodowa i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodiki rozsadzajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lufo jego sól, jak np. alginian so¬ dowy, i/lufo mieszanki gazujace lufo srodki adsorp- cyjne, barwniki, substancje smakowe i srodki slo¬ dzace. Nowe, farmakologicznie czynne zwiazki moz¬ na ponadto stosowac w postaci preparatów daja¬ cych sie wstrzykiwac np. podawanych dozylnie, lub roztworów infuzyjnych. Tego rodzaju roztwo-108 059 U 14 rami sa korzystnie izotoniczne roztwory wodne lub zawiesiny przy czym te ostatnie mozna wytworzyc przed uzyciem np. z liofilizowanych preparatów zawierajacych substancje czynna sama lub wraz z nosnikiem jak np. mannitem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowio¬ ne i/lub zawierac sulbstancje (pomocnicze jak np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, rozpuszczalniki posrednie, sole do re¬ gulowania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe. Powyzsze preparaty farmaceutyczne, które ewentualnie moga zawierac inne farmakolo¬ gicznie cenne substancje wytwarza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnych metod mieszania, granulowania, drazetkowania rozpusz¬ czania lub liofilizowania. Zawieraja one od 0,1% dc 100%, zwlaszcza od 1% do 50% substancji czyn¬ nej a liofilizaty az do 100% substancji czynnej.Dawka jednostkowa dla organizmu stalocieplnego o wadze okolo 70 kg wynosi od 0,1 do 0,75 g a dawka dzienna od 0,2 do 1,0 g.W niniejszym opisie o ile nie zostalo to wyraz¬ nie zaznaczone inaczej, rodniki organiczne okres¬ lone jako ^nizsze" zawieraja az. do 7, korzystnie az do 4 atomów weigla. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku w przy¬ kladach tych temperatura podana jest w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. a/ Roztwór 223 mg i/0,254 mmola/ estru dwufenylometylowego kwasu 2-{-4-/p-to- luenosulfonylotio/-3-{D-2-III-rzed.butcksykarbo- nyloaimino-2-l/3-metylo:sulfonyloaminofenylo/-acety- loamino]-2-ketoazetydyn-l-ylo}-3-metoksykrotono- wego w 2 ml dwumetyloformamidu miesza sie z 57 \x ,/0,38 mmola/ l,5-dW'Uazadwucyklo[5.4.0]unde- cenu-5 w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie traktuje octanem etylu i przemy¬ wa woda oraz 2n kwasem solnym az do odczynu kwasnego i nasyconym, wodnym roztworem chlor¬ ku sodu do odczynu obojetnego. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra- fuje sie na grubowarstwowych plytkach z zelem krzemionkowym za pomoca toluenu i acetonu /4:1/ jako srodka rozwijajacego. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7(3-i[D-2-III-rzed.-lbuto- ksykarbonyloamino-2-/3-metylosulfonyloaminofe- nylo/-acetyloamino]-3-metoksy-2-cefemo-4a-kar- boksylowego; ehromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionkowy; toluen-aceton 3:1/: Rf~0,28; wid¬ mo w podczerwieni f/w chlorku metylenu/: cha¬ rakterystyczne ipasma w 3400, 1780, 1700, 1730, 1620, 1490, 1335, 1160 om-1; oraz ester wdufenylomety- lowy kwasu 7|34D-2-III-rzed.butoksykarbonyloarni- no-i2-/3-metylosulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]- -3-imetoksyJ3-cefemo-4-karboksylowego o tempera¬ turze topnienia 127—132°C /rozklad/; ehromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,22 /zel krzemionkowy; toluen-aceton 3:1/; widmo w nadfiolecie /w eta¬ nolu/: ^max=265 nm /e=7000/; widmo w podczer¬ wieni /w chlorku metylenu/: 3420 /szerokie/, 1785, 1725, 1705, 1492, 1340 i 1160 cm-1.Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc naste¬ pujaco: b/ Ochlodzony do temperatury —15°C roztwór 41,33 g /0,12 mola/ kwasu D-2-III-rzed.-butcksy- karbonyloamino-2-/3-metylosulfonyloaminofenyloi/- -octowego i 16,7 ml ,/0,12 mmola/ trójetyloaminy w 300 ml czterowodorofuranu traktuje sie 16,5 ml 5 /0,12 mola/ chloromrówczanu izobutylu i" miesza 30 minut w temperaturze —10°C. Nastepnie do¬ daje sie do tego roztwór 21,6 g /0,10 mola1/ kwasu 6-aminopenicylanowego i 15,4 ml ,/0,ll mola/ trój¬ etyloaminy w 300 ml mieszaniny czterowodorofu- io ranu i wody (/2:l/. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej przy czym dodawaniem trójetyloaminy utrzymuje sie stala wartosc pH okolo 6,9. Mieszanine reakcyjna ii w temperaturze 5°C doprowadza sie za pomoca kwasu fosforowego do wartosci pH 2,0 nasyca chlorkiem sodu i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 500 ml octanu etylu, nastepnie zas faze orga¬ niczna przemywa nasyconym, wodnym roztworem 20 chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymywany w postaci jasnozóltej pianki surowy kwas 6|3n[D-2-III-rzed.butoksykarbo- nyloaimino-2n/3-metylosulfonyloaminofenylo/- -acetyloamino]-2,2-dwumetylopenamo-4a-karbo- 35 ksylowy ma na chromatogramie cienkowarstwo¬ wym wartosc Rf, wynoszaca 0,6° /zel krzemionko¬ wy; octan etylu/n-butanol/pirydyna/kwas octowy/ ,/woda 42:21:21:6:10/. c/ Roztwór 67,84 g surowego kwasu 6|3-[D-2-III- 30 -rzed.butoksy!karbonyloamino-2-:/3-metylosulfonylo- aminofenylo/-acetyloamino]-2,2-dwumetylopenamo- -4a-karboksylowego w 100 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie w ciagu 10 minut 21,6 ml /0,25 mola/ 30%-owego nadtlenku wodoru i miesza 35 w ciagu 2 l|/2 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 , litrów wody z lodem i otrzymany w postaci osadu o duzej objetosci 1-tlenek kwasu 6p-l[D-2-III-rzect.- -butoksykarbonyloamiino-2-i/13-metylosulfonyloami- 40 nofenylo/-acetyloamino]-2,2-dwumetylopenamo-4a- -kartooksylowego odsacza sie, przemywa starannie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Przez ekstrahowanie przesaczu octanem etylu mozna u-' zyskac dalsze ilosci surowego 1-tlenku kwasu 6(3- 45 -[D-2-III-rzed.buto!ksykarbonyloamino-2-/3-metylo- sulfonyloaiminofenylo/-acetyloamino]-2,2-dwume- tylqpenamo-4a-karboksylowego. Chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionkowy; octan etylu/ /n^butanol/pirydyna/kwas octowy/woda 42:21:21:6: 50 :10/; Rf~0,30. d/ Mieszanine 87 g /okolo 0,12 mola surowego 1-tlenku kwasu 6|3-|[D-2-III-rzed.butoksykarbonylo- amino-2-/3-mety1losulfonyloaminofenylo/-acetylo- amano]-i2,2-dwumetylopenamo-4a-karboksylowego w 55 380 ml dwuoksanu traktuje sie roztworem 32,9 g /0,18 molaj/ dwufenylodwuazometanu w 130 ml dwuoksanu i miesza w ciagu 2 1/2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Po dodaniu 5 iml lodowatego kwasu octowego odparowuje sie pod zmniejszo- 60 nym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem naftowym i nastepnie ekstrakt z eterem naftowym odrzuca sie a pozostalosc beda¬ ca 1-tlenkiem dwufenylometylowego estru kwasu 6P-[D-2-III-rzed.butoksykarbonyloaimino-i2-/3-me- 9S tylosulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]-2,2-dwu-,108 059 15 16 metylopenamo-4a-karboksylowego wyodrebnia sie jako bezpostaciowy proszek Widmo w podczerwieni /chlorek metylenu/: charakterystyczne pasma w 3450, 3430, 1798, 1750, 1725, 1697, 1510, 1390 i 1155 om-1.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,22 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/. e/ Mieszanine 12,8 g /17,7 mmoli/ 1-tlenku dwu- fenylometylowego estru kwasu 6|3-[D-2-III-rzed.- ^butoksyikarbonyloamino-2V3-tmetylosulfonyloamino- fenylo/-acetyloaniino]-2,2-dwumetylopenamo-4a- nkarboksylowego i 3,26 g /19,5 mmoli/ merkapto- benzotiazolu w 170 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na w aparaturze z oddzielaczem wody a nastep¬ nie odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine to¬ luenu i octanu etylu /Q:l/ jako srodek eluujacy.Otrzymuje sie 'bezpostaciowy ester dwufenylornety- Iowy kwasu 2{4-/benzotiazol-2-ilodwutio/-3-fa-III- -rzedjbutoksykarlbonyloamino-a-/3-metylosulfoTiylo- aminofenyloZ-acetyloaminol^Jketoazatydyn-l-ylo}- -3-metylenomaslowego. Chromatogram cienkowar¬ stwowy: Rf~0,38 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/. _ 1/ Roztwór 2,62 g ,/3,0 mmola/ estru dwufeny- lometylówego kwasu 2-{4-/benzotiazol-241odwutio/- -3H[2-III-rzed.ibutoksykarbonyloamino-2-/3-metylo- sulfonyloaminofenylo/Lacetyloamino]-2- -l-ylo}-3-metylenomaslowego w 30 ml mieszaniny acetonu i wody /9:1:/, traktuje sie w temperaturze 0°C 0,868 g /3,40 mmole/ toluenosulfinianu srebra i miesza w ciagu 1 godziny na lazni lodowej. Od¬ sacza sie wytracony osad. Przesacz rozpuszcza sie w toluenie i wytrzasa z nasyconym, wodnym roz¬ tworem chlorku sodu. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu. Po odparowaniu otrzymuje sie z niej bezpostaciowy ester dwufenylometyIowy ikwasu 2-{-4-/p-to:luenosulfonylotio/-3-[2-III-rzevd. ibutoksykarbonyloamino-2-/3-metylosulfonyloami- nofenylo/-acetyloamino]-2-ketoazetydyn-l-ylo}-3- -metylenomaslowego.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,33 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1/. Widmo w podczerwieni /chlorek metylenu/: charakterystycz¬ ne pasma w 3440,3430,1785,1752,1722,1620, 1510, 1390 i 1160 cm-1. g/ Do ochlodzonego do temperatury —70°C roz¬ tworu 2,59 g /3,0 mmole/ estru dwufenylometylo- wego kwasu 2-{4-p-toluenosulfonylotio/-3-i[2-III- ^rzedjbutoksykarbonyloamino-2^/3-metylosulf ony¬ loaminofenyla/-acetyloamino]-2-ketoazetydyn-1- ylo/} -3-metylenomaslowego w 230 ml chlorku me¬ tylenu wprowadza sie w ciagu 7 minut strumien mieszaniny ozonu i tlenu /0,5 mimole ozonu na minute/. Po dodaniu 1 ml siarczku dwumetylowe- igo roztwór miesza sie dalej bez chlodzenia w ciagu 1 godziny a potem odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Bedacy pozostaloscia ester dwu- fenylometylowy kwasu 2-{4-/p-toluenosulfonylo- tio/^342-III-rzed.buto"ksykarbonyloamino-2-,/3-me- tylosulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]-2-ketoaze- tydyn-l-ylo}-3-hydroksykrotonowego otrzymuje sie jako bezpostaciowy proszek. Widmo w podczer¬ wieni /chlorek metylenu/: charakterystyczne pas¬ ma w 3430, 1785, 1720, 1680, 1665 /ramie/, 1620, 1385 i 1160 cm-1.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,56 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 1:1/., 5 h;/ Roztwór 6,06 g /0,7 mmola/ estru dwufenylo¬ rnetylowego kwasu 2-{4-/p-toluenosulfpnylotio/-3- -[2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-i/i3-metylo- sulfonyloaminofonylo/-acetyloamino] -2nketoazety- dyn-l-ylo}-3-hydroksykrotonowego w 20 ml mie- io szaniny chlorku metylenu i metanolu /1:1/ miesza sie z nadmiarem eterowego roztworu dwuazome- tanu w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Preparatywna chromatografia warstwowa pozosta¬ li losci na zelu krzemionkowym za pomoca toluenu/ /octanu etylu 1:1 jako srodka rozwijajacego oraz eluacja strefy widzialnej w swietle nadfiolkowym dostarcza estru dwufenylometylowego kwasu 2-{4- -/p-toluenosulfonylotia/-3-|[2rIII-rzed.butoksykar- 20 lbonyloammo-2-/3-metylosulfonylotiofenylo/-acety- loamino]-2-ketoazetydyn-l-ylo}-3-metoksymaslo- wego. Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,32 /zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 1:1/.Przyklad II. a/ Mieszanine 0,557 g kwasu 25 7P-[D-2-III-rzed.butoksykarbo1nyloamino/-2-/3-me- tylosulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]-3-me- toksy-3-:cefemo-4-karlboiksylowego, 2,5 ml wstepnie schlodzonego kwasu trójfluorooctowego i 2,5xml chlorku metylenu miesza sia w ciagu 30 minut w 30 temperaturze 0° w atmosferze argonu i nastepnie traktuje 25 ml mieszaniny 1:1 eteru naftowego i eteru etylowego w temperaturze 0°. Osad koloru piaskowego odsacza sie, przemywa niewielka ilos¬ cia eteru etylowego i suszy pod zmniejszonym cis- 35 nieniem. Tak otrzymana sól kwasu trójfluoroocto¬ wego z kwasem 7p-[D-2-amino-2-/3-metylosulfo- nyloaminofenyloi/-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefe- mo-4-karboksylowym rozpuszcza sie w 5 ml wody, ekstrahuje dwa razy octanem etylu porcjami po 40 3 ml i kwasna faze wodna /jpH 1,8/ doprowadza •do pH 5,2 przez dodawanie kroplami 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór zateza sie do polowy objetosci, dodaje 12 m lacetonu i pozosta¬ wia mieszanine do odstania w temperaturze —18°C 45 na przeciag 16 godzin. Utworzony osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem etylowym oraz su¬ szy. Tak otrzymuje sie kwas 7p-f[D-2,-amino-2-/3- -metylosulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]-3-me- toksy-3-cefemo-4-karboksyIowy w postaci soli we- 50 wnetrznej jako jednowodzian, który rozklada sie w temperaturze powyzej 170°C. Chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionkowy; identyfikacja ninhydryna/: Rf~0,22 /uklad Il-rzed.-butanol-kwas octowy-woda 67:10:23}/. 15 Widmo absorbcji w nadfiolecie /w 0,ln kwasie solnym/: *max=272 nm /e=7000/.Ten sam zwiazek mozna takze otrzymac na¬ stepujaco: b/ Ochlodzony do temperatury 0° roztwór 8,0 g w /14,4 mmole;/ kwasu 7|3-j[D-2-III-rzed.-butoksykar- bonyloamino-2-/3-metylosulfonyloaminofenylo/- -acetyloamino]-3-metoksy-3^cefeimo-4-karboksylo- wego w 40 ml absolutnego chlorku metylenu trak¬ tuje sie 40 ml uprzednio ochlodzonego kwasu trój- 55 fluorooctowego, miesza w ciagu 25 minut w tern-17 108 059 lft peraturze 0° w atmosferze argonu i nastepnie traktuje 500 ml mieszaniny /1:1/ eteru naftowego i eteru etylowego w temperaturze 0°. Osad koloru piaskowego odsacza sie, przemywa niewielka ilos¬ cia eteru etylowego i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Tak otrzymana sól kwasu trójfluoroocto- wego z kwasem 7J3-tD-2-aanintf-2-/3-metylosulfo- nyloaminofenylo/-acetyloamino}-3-metoksy-3-cefa- mp-4-karfooksylowym rozpuszcza sie w 70 ml wody z lodem i ekstrahuje trzy razy, porcjami po 30 ml octanu etylu. Kwasna faze wodna AH 2,0/ do¬ prowadza -sie do pH 5,2 dodajac kroplami 20*/o-owy roztwór trójetyloaminy w metanolu i nastepnie w temperaturze 0° traktuje 160 iml izopropanolu.Utworzony osad przekrystalizowuje sie z mieszani¬ ny izopropanolu i wody /2:1/, odsacza, przemywa niewielka iloscia izopropanolu i suszy. Poniewaz wykrystalizowana substancja takze i po wysusze¬ niu zawiera jeszcze niewielka ilosc organicznego rozpuszczalnika wiec ekstrahuje sie ja jeszcze na cieplo w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 40° 50*/o-owyim roztworem wodnym, ochladza do temperatury 0°, przesacza i suszy ponownie w temperaturzev pokojowej pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie kwas 70-l[D-2-amino-2- -/3-metylosulfonyloammofenylo/-acetyloamino]-3- metoksy-3-cefamo-4-karboksylowy w postaci soli wewnetrznej, która jest przy tym jednowodzianem o temperaturze topnienia powyzej 174° /z rozkla¬ dem/. c/ Roztwór 300 mg /0,54 mmola/ kwasu 704D-2- -III-rzedjbutoksykarbonyloamino-2-,/3-metylosul- fonyloaminofenylo/-acetyloamino]-3-metoksy-3- -cefemo-4Hkarboksylowego w 3 ml kwasu mrów¬ kowego miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, nastepnie ochla¬ dza do temperatury 0° i potem traktuje 30 ml mieszaniny /1:1/ eteru etylowego i eteru nafto¬ wego. Wytracona sól kwasu mrówkowego i kwasu 7PH[D-2-amino-2-/-3-metylosulfonyloaminofenylo/- -acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylo- ' wego rozpuszcza sie w 3 ml wody z lodem, ekstrahuje trzykrotnie 1,5 ml octanu etylu i w wyparce rotacyjnej uwalnia od wody i nadmiaru kwasu mrówkowego. Pozostalosc traktuje sie je¬ szcze dwukrotnie porcjami po 3 ml wody i zateza do suchosci, skad mozna bezposrednio wyodreb¬ nic jednowodzian kwasu 7|3H[D-2-amino-2-/3-mety- losulfonyloaminofenylot/-acetyloamino]-3-metoksy- -4-karbolcsylowego w postaci bladozóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 173—'175° /z roz¬ kladem/. Chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemionkowy; rozwijanie ninhydryna/: Hl~0921 /uklad: II-rzed.^butanol-kwas octowy-woda 67:10: :23/. Widmo w nadfiolecie /w 0,ln kwasie sol¬ nym/: ^-ma^^ nm /te=7100/. di/ Roztwór 2,2 g kwasu 7p-(D-2-III-rzed.buto- ksykarbonyloamdno-2-/3-metylosulfonyloaminofe- nylo/-acetyloammo]-3-metoksy-3-cefemo-4^karbo- ksylowego w 22 ml 99*/o-owego kwasu mrówkowe¬ go pozostawia sie do odstania w temperaturze 23° na przeciag 1 1/2 godziny i nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniami Otrzymana zywice ekstrahuje sie na cieplo kolejno porcjami po 25 ml eteTu, acetonitrylii i mieszaniny aceto- nitrylu i wody 55:5. Otrzymuje sie kwas 70-[D-2- -amino-2-/3-metylosulfonyloaminofenylo/-acetylo- amino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy w po¬ staci proszku o kolorze jasnopiaskowym. Po prze- $ krystalizowaniu z mieszaniny /l :2/ wody i izopro¬ panolu jednowodzian wykazuje nastepujace wlasci¬ wosci: Ia]DM= + 143°±l° /o=l, 0,ln HCl/ Absorbcja w nadfiolecie /w 0,1 nHCl/:X max—272 nm „ /2=7300/.Przyklad IIL a/ Przez dzialanie 4,5 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,8 ml anizolu w 10 ml chlorku metylenu na 1,08 g /1,5 mmola/ estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-(D-2-III-rzed.bu- 15 toksykarbonyloamino-2-!/3-metylosulfonyloamino- fenylo/-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-kar- boksylowego w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C uwalnia sie grupe aminowa i chroniona grupe 4-karboksylowa a otrzymana przez dodanie ukla- 20 du eter etylowy-eter naftowy /1:1/ sól kwasu trój¬ fluorooctowego po jej rozpuszczeniu w wodzie z lodem i ekstrahowaniu ukladem eter etylowy-eter naftowy 1:1 przeksztalca sie, poprzez traktowanie 20tye-owym roztworem trójetyloaminy w metanolu 35 az do punktu izoelektrycznego, w sól wewnetrzna kwasu 7p-[D-2-amino-2-/3-metylosulfonyloaminofe- nyIo/-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia powyzej 172° /tozklad/. b/ Mieszanine 10,12 g /14 mmolfy estru dwufe- ^ nylometylowego kwasu s 7|5-l[D-2-III-rzed.butoksy- karbonyloamiino-i-^-metylosulfonyloaminofenylo/- -acetyloamino]-3-metoksy-3-ce£emo-4-karboksylo- wego, 8,6 ml anizolu i 143 ml kwasu trójfluoro¬ octowego miesza sie przez 15 minut w tempera- 35 turze 0° a nastepnie traktuje 400 ml uprzednio ochlodzonego toluenu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie pod bar¬ dzo zmniejszonym cisnieniem, ekstrahuje na cieplo eterem etylowym oraz odsacza. Tak otrzymuje sie 4i w postaci proszku trójfluorooctan kwasu 7|HD-2- -amino-2-i/3-lmetylosulfonyloaminofenyloi/-acetylo- amino]-3-metoksy-3-cefemo-4Hkarboksylowego, któ¬ ry rozpuszcza sie w 70 ml wody. Potem przemy¬ wa sie trzykrotnie porcjami po 25 ml octanu etylu 45 i doprowadza wartosc pH do 5,6 za pomoca 20*/o^ -owego roztworu trójetyloaminy w metanolu po czym po dodaniu 160 ml izopropanolu tworzy sie bezbarwny osad. Miesza sie w ciagu 1 godziny na lazni lodowej. Bezbarwny osad odsacza sie, prze¬ je mywa izopropanolem i eterem etylowym 1 suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Poniewaz substan¬ cja krystaliczna nawet po wysuszeniu zawiera je¬ szcze niewielka ilosc izopropanolu lub eteru etylo¬ wego wiec ekstrahuje sie ja^jeszcze na cieplo przez M 1/2 godziny w temperaturze 40° za pomoca 50Vo- -owego roztworu wodnego, ochladza do tempera- tury 0°, odsacza i ponownie poddaje suszeniu. W ten sposób otrzymuje sie w postaci mikrokrysta¬ licznego proszku kwas 7p-[D-2-amino-2-/3-metylo- sulfonylóamdnofenylo/-acetamido]^3-metoksy-3- -cefemo-4-karboksylowy jako sól wewnetrzna, be¬ daca przy tym w postdci jednowodzianu o tempe¬ raturze topnienia powyzej 175°C /z rozkladam/.IM^20—+144° /te=1,035, w 0,1 n kwasie solnym/ £ Chromatogram cienkowarstwowy /zel krzemion-108 059 19 20 kowy; rozwijanie ninhydryna/: Rf~0,19 /uklad: Il-rzed.-butanol-kwas octowy-woda 67:10:23/.Widmo afosorbcji w nadfiolecie /w 0,1 n kwasie solnym/: . -272 nm /e= 7300,/.Widmo afosorbcji w podczerwieni /w oleju mi¬ neralnym/: charakterystyczne pasma w 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 i 973 cm-1.Przyklad IV. Zawiesine 4,75 g kwasu 7-(3- -{D-2-amino-2-/3-metylosulfonyloaminofenylo/-ace- tyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-l-karboksylowego w 50 ml wody i 2 ml alkoholu^miesza sie i utrzy¬ mujac pH w wartosci mniej niz 7,6 powoli roz¬ puszcza sie w ogólem 5 ml 2n lugu sodowego.Po odsaczeniu niewielkiej ilosci substancji reszt¬ kowych z roztworu po liofilizacji otrzymuje sie 4,9 g soli sodowej kwasu 7j3-[D-2-amino-2-,/3-mety- losulfonyloaminofenylo/-acetyloamino]-3-meto;ksy- -3-cefemo-4Hkarboksylowego.. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7|3-i[D-2- -ammo-2-/R'-sulfonyloamino-fenylo/acetyloamino-]- -3-R-3-cefemckarboksylowych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35 a R' oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atoimach wegla, oraz ich soli, znamien¬ ny tym, ze kwas 2H[3-[D-2-amino-2-/R'-sulf,onylo- aminofenylo/-acetyloamino]-4-Ro-tio-2-keto-l- -azetydynylo]-3-R-krotonowy o wzorze 2, w któ¬ rym grupa karboksylowa wystepuje w postaci za¬ bezpieczonej lub w postaci .grupy chlorowcokar- bonylowej, ,np. grupy chlorokarbonylowej, a gru¬ pa 2-aminowa wystepuje korzystnie w postaci zabezpieczonej, R' oznacza nizszy rodnik alkilowy 0 1—4 atomach wegla, R oznacza nizsza grupe al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla a R0 oznacza grupe usuwana ^S—R0a lub —S—S02—R0*, w której R0a jest ewentualnie podstawionym jedno- lub dwucyklicznym rodnikiem heterocyklicznym o aromatycznym charakterze, wykazujacym co naj¬ mniej jeden pierscieniowy atom azotu i ewentual¬ nie dalszy pierscieniowy heteroatom albo stanowi rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowe- gc lub tiokarboksylowego, a R0b stanowi ewentu¬ alnie podstawiony rodnik weglowodorowy, cykli- zuje sie dzialajac mocna zasada organiczna lub nieorganiczna, i w otrzymanym zwiazku, maja¬ cym zabezpieczona grupe 2-aminowa i zabezpie¬ czona grupe karboksylowa, odszczepia sie te gru¬ py zabezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej po¬ staci. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik cyklizujacy stosuje sie mocna zasa¬ de organiczna lub nieorganiczna, taka jak dwu- cykliczna amidyna, zwlaszcza 1,5-diazadwucyklo- i[4.3.0]-nonen-5 lub l,5-diazadwucyklot5.4.0]-unde- cen-5. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zabezpieczona grupe 2-aminowa prze¬ prowadza sie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowe, i/lub zabezpieczona gru¬ pe karboksylowa przeksztalca sie ewentualnie rów¬ noczesnie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe karboksylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 5 tym, ze stosuje sie wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 w których R, R', RG maja znaczenie podane w zastrz. 1, w których grupa R'-sulfonyloamiinowa znajduje sie w polozeniu —3 rodnika fenylowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 10 tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 2{-4j/p- -toluenosulfonylotio/-3-i[D-2-III-rzed.-ibutoksykar- bonyloamino-2-/)3-metylosulfonyloaminofenylo!/- -acetyloamino]-i2-ketoazetydyn-ylo-l}-3-metoksy- krotonowego w obojetnym rozpuszczalniku w tem- 15 peraturze pokojowej dziala sie 1,5-diazadwucyklo- [5.4.0]undecenem-5, otrzymany ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 7-[D-2-III-rz.-foutyloksykarbony- loamino-2-/3-metylosulfonyloaminofenylo/-acetylo- amino] -3-imetoksy-3-cefemo-4-karfooksylowego wy- 20 odrebnia sie, z niego dzialajac kwasem trójflu- orooctowym lub mrówkowym odszczepia sie grupy zabezpieczajace i otrzymany kwas 7|3H[D-2-amino- -2-3-metylosulfonyloaminofenylo]-acetyloamino]-3- -metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodrebnia sie 25 w postaci wolnej lub w postaci soli zwlaszcza w postaci soli sodowej. 6. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7(3- [D-2- -amino-2-i/R/-sulfonyloamino-fenylo/-acetyloami- no]-3-R-3-cefemokarboksylowych o wzorze 1, w 30 którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowiec o liczbie ato¬ mowej co najwyzej 35 a R' oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze kwas 2-![3n[D-2-amino-2-,/R'-sul- 85 fonyloaiminofenylo/-acety 1oamino ]-4-R0-1i o-2-keto- -l-azetydynylo]-3-R-kTotonowy o wzorze 2, w któ¬ rym grupa karboksylowa wystepuje w postaci za¬ bezpieczonej lub w postaci grupy chlorowcokar- bonylowej, np. grupy chlorokarbonylowej, a gru- 40 pa R'-sulfonyloaminowa wystepuje w postaci N- -acylowanej i w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla a R0 oznacza grupe usuwana i—S—RQa lub —S—S02—RQb, 45 w której RGa jest ewentualnie podstawionym jed¬ no- lub dwucyklicznym rodnikiem heterocyklicz^ nym o aromatycznym charakterze wykazujacym co najmniej jeden pierscieniowy atom azotu i ewentualnie dalszy pierscieniowy heteroatom albo stanowi rodnik acylowy organicznego kwasu kar- boksylowego lufo tiokarboiksylowego a R0b stanowi ewentualnie podstawiony rodnik weglowodorowy, cyklizuje sie dzialajac mocna zasada organiczna lub nieorganiczna, i w otrzymanym zwiazku, ma- 5g jacym zabezpieczona grupe 2-aminowa i N-acylo- •wana grupe R'-sulfonyloaminowa oraz zabezpie¬ czona grupe karboksylowa, odszczepia sie te grupy zabezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej po- en staci. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie mocna zasade organiczna lub nieorganiczna, taka jak dwucyklicz- na amidyna, zwlaszcza l,5-diazadwucyklo[4.3.0]no- 45 nen-5 lub l,5-diazadwucyklo[5.4.0]-undecen-5. 50108 059 21 8. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zabezpieczona (grupe 2-aminowa i N- -acylowana igrupe R'-sulfonyloaminowa przeprowa¬ dza sie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe aminowa lub w grupe R'-sulfonyloaminowa, i/luib zabezpieczona grupe karboksylowa przeksztal- 22 -ca sie ewentualnie równoczesnie na drodze solwo- lizy lub redukcji w wolna grupe karboksylowa. 9. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze stosuje sie wyjsciowe zwiazki o wzorze s 2 w których R, R', RQ maja znaczenie podane w zastrz. 6, i w których grupa R'-sulfonyloaminowa znajduje sie w polozeniu —3 rodnika fenylowego. r'-^h^h;co^ Wzór 1 R'-S02NH^H-C0NH NH2 0 Wzór 2 COOH Acyl-NH -S^CH3 O^Y^CHs COOH Wzór 3 Acyl- NK__/S-Po iii vH3 "^ ^=CH2 0 COOH Wzór 4 Acyl-NH^^5"^ 0 a OH COOH Wzór 5 PL PL PL PL PL PL