Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych kwasów 7|3-[D-2-amino-2-(niskoalkilosulfonyloami- no-fenylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karbo- ksylowych o wzorze 1 oraz ich soli.Nizszy rodnik alkilowy w grupie niskoalkilosulfonylo- aminowej zawiera korzystnie co najwyzej 4 atomy wegla i oznacza np. rodnik etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub izobutylowy a przede wszystkim rodnik me¬ tylowy. Grupa niskoalkilosulfonyloaminowa moze zajmo¬ wac dowolna pozycje rodnika fenylowego, przede wszys¬ tkim jednak pozycje -3.Solami sq w szczególnosci nietoksyczne sole dajace sie stosowac farmaceutycznie jak sole metali albo amo¬ nowe, zwlaszcza sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe jak tez sole aimonowe z amoniakiem lub odpowiednimi aminami organicznymi, przy czym dla utwo¬ rzenia soli wchodza w rachube przede wszystkim alifa¬ tyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatycznoalifatyczne i ary- loalifotyczne pierwszorzedowe, drugarzedowe lub trzecio¬ rzedowe jedno-, dwu- lub wieloaminy jak tez zasady he¬ terocykliczne jak nizsze alkiiloaminy, np. trójetyloamina, hydroksyniskoalkiloaminy jak np. 2-hydroksyetyloamina, bis-(2-hydraksyetylo)-ami'na lub trój-(2-hydroksyetylo)- -amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karboksylo- wych np. 4-aminobenzoesan 2-dwuetytoamlnoetylu, niz¬ sze alkilenoaminy, np. 1-etylopiperydyna, cyktoalkiloami- ny, np. dwucykloheksyloami-na lub benzyloaminy, np.N,N'-dwubenzyloetylonodwuamina a nastepnie zasady 10 15 20 25 typu pirydynowego jak np. pirydyna, kolidyna lub chinoli¬ na.Nowe zwiazki moga takze tworzyc sole addycyjne z kwasami, mp. z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, siarkowy liub fosforowy albo z odpowiednimi orga¬ nicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi jak np. z kwasem trójfluorooctowym lub 4-metylofenylosuIfo- nowym. Nowe zwiazki korzystnie wystepuja w postaci swych soli wewnetrznych to znaczy w postaci amfote- rycznej.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Sa one skuteczne w wolnej postaci lub w postaci swych soli in vitro przeciwko gronkowcam jak Staphylococcus aoreus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemylylicus, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neis- seria gonorrhoeae i Nisseria menigitidis w zakresie da¬ wek od 0,05 do 100 mcg/ml, przeciwko bakteriom jelito¬ wym jak Escherichcia coli, Salmonella species, Shogella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis w zakresie dawek od 0,8 do 50 mcg/ml jak równiez przeciwko innym zarazkom pa- togennym jak Haemophilius influenzae i Pasteurella multocida w zakresie dawek od 0,4 do 12,5 mcg/ml.W przypadku podawania pozajelitowego lub zwlaszcza doustnego sa one przy niewielkiej toksycznosci skuteczne przeciwko mikroorganizmom takim jak bakterie gram-do¬ datnie, np. Staphylococcus aureus, Streptooocous pyoge¬ nes i Dkplococcus pneumoniae (np. w przypadku my¬ szy w dawkach od okolo 0,5 do okolo 100 mg/kg s.c. lub 110 983110983 p.o.) i bakterie gram-ujemne, np. Escherichia coli, SaicnaneJla typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pne- umomae, Proteus yulgoris, Proteus rettgeri i Proteus mira- bilis (np. w przypadku myszy w dawkach od okolo 3,0 do okolo 200 mg/log s.c. lub p.o.) o zwlaszcza takze prze¬ ciw bakteriom odpornym na penicyline.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów oglo¬ szeniowych 2331133 i 2408698 podstawionymi w pozycji -3 kwasami 7p-fenyloglicylomino-3-celemo-4-kafboksylowy- mi, które nie zawieraja w rdzeniu fenylowym zadnej gru¬ py niskoarkilosulfonyloaminowej, zwiazki bedace przed¬ miotem wynalazku wyrózniaja sie wieksza aktywnoscia in vitro przeciwko wielu szczepom bakterii jelitowych.Na myszy m vitro wyraznie przewyzszaja one te znane preparaty i sa skuteczniejsze przeciwko wielu zakaze¬ niom wywolanym przez gronkowce i bakterie jelitowe.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów oglo¬ szeniowych 2422385 i 2432190 podstawionymi w pozycji 3 kwasom i 70-[2-(nisikoa I ki IosuIfony Ioami nofenyl o) -g licylo- omino]-3'Cefemo-4-karbóksylowymi nowe zwiazki wyróz¬ niaja sie zwiekszona aktywnoscia in vitro i in vivo (my¬ szy) zwlaszcza przeciwko szczepom bakterii jelitowych.Oprócz tego maja one duza rozpuszczalnosc w wodzie i moczu, która stwarza jedynie niewielka mozliwosc kry- stalurii. Nowe zwiazki moga miec zastosowanie do le¬ czenia wyzej podanych zakazen np. w postaci antybio- tycznie dzialajacych preparatów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przede wszystkim kwasy 73-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloami- nofenylo)-acetyl oami]-3-metoksy-3-cefemo-4-karbolksylo- we oraz ich sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole nietoksyczne, a w szczególnosci sole wewnetrzne tych kwasów.Nowe zwiazki wytwarza sie analogicznie do znanych metod, sposobem polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze w kwasie 7|3-[D-2-amino-2-(niskoalkilosulfonyloa- m i nofenyl o) -acetyloamlno] -3-hydraksy-3-cefem o-4-kar- baksylowym o wzorze 2, w którym grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, grupa 2-aminowa wystepuje korzystnie w postaci zabezpieczonej, a grupa niskoalki I osulfonyloaminowa wystepuje w postaci ewen¬ tualnie N-acylowanej, grupe 3-hydroksylowa przeksztalca sie za pomoca srodka metylujacego w grupe 3-metoksy- lowa, w otrzymanym zwiazku zabezpieczona grupe 2-ami¬ nowa i/lub N-acylowanq grupe niskoalkilosulfonyloami¬ nowa ewentualnie przeksztalca sie w wolna grupe ami¬ nowa lub w grupe niskoaikilosuJfonyloarninowa j/lub za¬ bezpieczona grupe karboksylowa ewentualnie przeksztal¬ ca sie w wolna grupe karboksylowa, i otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/kib wolny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól.W powyzszej substancji wyjsciowej grupa karboksylo¬ wa i aminowa sa zazwyczaj zabezpieczone, przy czym jako grupy zabezpieczajace wchodza w rachube grupy stosowane zwlaszcza w chemii penicyliny i cefalospory- rry oraz w chemii peptydów.Grupa karboksylowa jest zazwyczaj zabezpieczona w postaci zestryfikowanej, przy czym takie ugrupowanie estrowe daje sie latwo rozszczepiac w lagodnych warun¬ kach. Jako odpowiednie zabezpieczone grupy karboksy¬ lowe wchodza w -rachube zwlaszcza grupa niskoalkoksy- karboriylowa, w szczególnosci lll-rzed. niskoalkaksykarbo- nylowa, np. lll-rzed.butoksykarbonylowa, grupa wielocy- kloalkoksykarbonylowa, np. adamantyloksykarbony Iowa, grupa arylometoksykarbonylowa, w której czesc arylowa stanowia korzystnie jeden lub dwa, ewentualnie nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza trzeciorzedowym nizszym rodnikiem alkilowym np. lll-rzed.butylowym, nizsza gru- 5 pq alkoksylowa jak np. metoksylowa, grupa hydroksylo¬ wa, chlorowcem np. chlorem i/lub grupa nitrowa jedno- lub wie Iopodstawione rodniki fenylowe jak ewentualnie np. wyzej wymieniona grupa benzyloksykdrbonylowa, np. 4-nitrobenzyloksykarbonylowa albo jak wyzej wymienio- 110 no podstawiona grupa dwufenylometoksykarbonyJowa, np. benzhydryloksykarbonylowa lub dwu-(4-metoksyfeny- lo)-metoksykarbonylowa albo 2-chlorowconiskoalkoksy- korbonylowa np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa lub 2- -bromo- albo 2-jodoetoksykarbonylowa lub acylometo- 15 ksykarbonylowa zwlaszcza aroilornetoksykarbonyI owa, w której grupe aroiIowa korzystnie stanowi ewentualnie np. chlorowcem, np. bromem podstawiona grupa benzoi- lowa np. fenacyloksykanbonylowa. Zestryfikowanym i gru¬ pami karboksylowymi sa równiez odpowiednie grupy sili- 20 loksykarbonylowe, a zwlaszcza organiczne grupy sililo- ksykarbónylowe.W grupach tych atom krzemu zawiera jako podstawniki korzystnie nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy, po¬ nadto nizsza grupe alkoksylowa np. metoksylowa i/lub 25 chlorowiec, np. chlor.Odpowiednknii zabezpieczajacymi grupami sililowymi sa przede wszystkim grupa trój niskoaI ki Iosi Iilowa, zwlasz¬ cza trójmetylosililowa, ponadto dwumetylo-lll-rzed-butylo- s iliiowa, grupa niskoa IkoksyniskoaI ki lojch Iorowoosi I iIowa, 30 np. metoksymetylochlorosililowa albo grupa dwu nisko¬ alki I ochlorowcosi Iilowa jak np. dwumetylach IorosiIIIowa.Zabezpieczajace grupy sililowe, zwlaszcza zawierajace jeden atom chlorowca jako podstawnik, moga przy tym równoczesnie zabezpieczac grupy karboksylowe w dwóch 35 róznych czasteczkach substancji wyjsciowej, to znaczy w tego rodzaju grupach taki atom chlorowca jest wymie¬ niony przez grupe karbonylowa dalszej czasteczki sub¬ stancji wyjsciowej.Zabezpieczona grupa karboksylowa korzystnie jest 40 ewentualnie, np. jak wspomniano, podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa np. 4-nitrobenzyloksykarbonylowa lub dwufenylometoksykarbonylowa, np. benzhydryloksy¬ karbonylowa.Zabezpieczona grupa 2-aminowa moze np. wystepo- 45 wac w postaci latwo rozszczepialnej grupy acyloam i-no¬ wej, trójarylometyloaminowej, zeterowanej grupy merkap- toaminowej, 1-acylo-2-niskodlkilidenoaminowej lub sililo- am inowej albo grupy azydkowej.W odpowiedniej grupie acyloam inowej jak równiez w 50 grupie N-ocyloniskoalkilosulfonyloaminowej rodnik acy- lowy jest korzystnie rodnikiem acylowym pólestru kwa¬ su weglowego jak np. grupa niskoa IkoksykarbonyIowa, zwlaszcza lll-rzed. niskoalkoksykarbonylowa, np. lll-rzed. butoksykarbonylowa, wielocykloalkoksykarbonylowa, np. 55 adamantyI oksykarbonylowa, arylometoksykarbonylowa, w której rodnik arytówy stanowi korzystnie jeden lub dwa rodniki fenylowe, jedno- lub wielopodstawione ewentu¬ alnie np. nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza lll-rze- dowym nizszym rodnikiem alkilowym, np. III rzed.-buty- 60 lowym, nizsza grupa alkoksylowa jak metoksylowa, gru¬ pa hydroksylowa, chlorowcem, np. chlorem i/lub grupa nitrowa.Rodnikiem tym moze byc ewentualnie np. jak wyzej wymieniono, podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa, 65 np. 4-nitrobenzyloksykarbonylowa albo np. jak wyzej110983 wspomniano podstawiona grupa dwufenylometoksykar- bonylowa, np. benzhydryloksykarbonylowa lub dwu-(4- -metoksyfenylo)-metoksykoribonylowa albo 2-chlorowco- niskoalkoksykarbonylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylowa, 2-bromo-etoksykanbonylowa lub 2-jodoetoksykar- bonylowa lub acylometoksyikarbonylowa, 2wlaszcza aro- ilometaksykarbonylowa, w której rodnik a roi Iowy stano¬ wi korzystnie ewentualnie np. chlorowcem, takim jak brom, podstawiony rodnik benzoilowy jak np. grupa fe- nacyloksykarbonylowa.Rodnik acylowy w grupie acyloomlnowej lub N-acylo- niskoalkilosulfonyloaminowej moze stanowic takze odpo¬ wiedni rodnik organicznego kwasu sulfonowego. Tego rodzaju rodnikiem jest, zwlaszcza grupa arylosulfonylowa, w której rodnik a rylowy oznacza ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym, jak metylowym, chlorowcem, jak brom, lub grupq nitrowq podstawiony rodnik fenylowy np. grupa 4-metylofenylosulfonylowy.W grupie trója rylometyloam inowej rodniki arylowe sq zwlaszcza ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylo- wymi. Odpowiedniq grupa jest w pierwszym rzedzie gru¬ pa tritylowa.Zeterowana grupa merkaptanowa w zabezpieczonej tego rodzaju rodnikiem grupie aminowej jest przede wszystkim grupa a ryl ot io lub aryloniskoalkilotio, w której rodnik arylowy jest zwlaszcza rodnikiem fenylowym pod¬ stawionym ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub lll-rzed.butylowym, nizszq grupq alko- ksylowq jak np. metoksylowq, chlorowcem jak np. chlo¬ rem i/lub grupq nitrowq. Odpowiedniq grupq zabezpie- czajqcq grupe aminowq jest np. grupa 4-nitrofenylotio.W dajqcym sie stosowac jako grupa zabezpieczajqca grupe aminowa rodniku l-acylo-2-iniskoaMcilidenowym rodnik acylowy jest korzystnie odpowiednim rodnikiem kwasu niskoalkamokarboksylowego, kwasu benzoesowego podstawionego ewentualnie np. nizszym rodnikiem alki¬ lowym jak metylowym lub lll-rzed.butylowym, nizszq gru- pq a Ikoksy!owa jak metoksylowq, chlorowcem jak np. chlorem i/Jub grupq nitrowa, albo pólestru kwasu weglo¬ wego jak np. niskoalkilowego pólestru kwasu weglowego.Odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi sq przede wszystkim grupa l-in'iskoalkanoilo-2-propylidenowa, np. 1-acetylo-2-propylidenowa, albo 1-niskoalkoksykarbonylo- wa-2-propylidenowa, np. 1-etoksykarbonylo-2-propylide- nowa.Grupa sililoaminawa jest w pierwszym rzedzie orga¬ niczna grupa sili I oamHiowa, w której atom krzemu jako podstawniki zawiera korzystnie nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy, nastepnie nizsza grupe alkoksylo- wa, np. metoksylowa i/lub chlorowiec np. chlor. Odpo¬ wiednimi grupami sMilowymi sa przede wszystkim grupa trójniskoalkilosililowa, zwlaszcza trójmetylosililowa, na¬ stepnie dwumetylo-lll-rzed.butylosililowa, niskoalkaksy- niskoalkilochlorowcosililowa, mp. metaksymetylochlorosi- lilowa lub dwuniskoalkilochlorowcosililowa, np. dwu me¬ tyloch Iorosi I iIowa.Sililowe grupy zabezpieczajace a zwlaszcza zawiera¬ jace jako podstawnik jeden atom chlorowca moga przy tym równoczesnie zabezpieczac grupe aminowa w dwóch róznych czasteczkach substancji wyjsciowej, to znaczy w tego rodzaju grupach atom chlorowca wymieniany jest przez grupe aminowa drugiej czasteczki substancji wyjs¬ ciowej.Grupa 2-aminowa w substancji wyjsciowej o wzorze 2, moze byc takze zabezpieczona w postaci protonowanej; jako aniony wchodza w rachube przede wszystkim anio¬ ny mocnych kwasów nieorganicznych jak np. kwasów chlorowcowodorowych, np. anion chloru albo bromu.Jako grupy zabezpieczajace grupe aminowq korzystne 5 sa rodniki acylowe pólestrów kwasu weglowego, zwlasz¬ cza grupa lll-rzed. niskoalkoksykarbonylowa, ewentual¬ nie np. jak podano, podstawiona grupa benzyloksykarbo- nylawa lub dwufenylomeloksykorbonylowa albo 2-chloro- wconiskoa Ikoksykarbonylowa. 10 Substancja wyjsciowa o wzorze 2 wystepuje korzyst¬ nie w podanej postaci 3-hydroksy-3-cefemowej, jednak¬ ze mozna ja stosowac równiez w odpowiadajacej tau- tomerycznej postaci cefam-3-onu.Przeksztalcenie grupy hydroksylowej w substancji wyj- 15 sciowej o wzorze 2 w grupe metoksylowa mozna pro¬ wadzic znanym sposobem przez zeterowanie srodkiem metylujacym zawierajqcym rodnik metylowy. I tak moz¬ na substancje wyjsciowq poddac reakcji np. z nizszym dwuazoalkanem, np. dwuazometanem, dwuazoetanem 20 lub dwuazo-n-butanem. Taki odczynnik mozna stosowac w obecnosc odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika takiego jak ewentualnie podstawiony i chlorowiec, np. chlor, zawierajacy weglowodór alifatyczny lub aroma¬ tyczny albo w obecnosci mieszaniny rozpuszczalników i 25 ewentuailnie w warunkach chlodzenia, temperatury po¬ kojowej lub lekkiego ogrzewania, a ponadto, jesli to konieczne, w naczyniu zamknietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu. Ewentualnie mozna go wytworzyc in situ. 30 Substancje wyjsciowq o wzorze 2 mozna nadto przez traktowanie reaktywnym estrem metanolu przeksztalcic w zwiazek o wzorze 1.Odpowiednimi estrami sa przede wszystkim estry moc¬ nych kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak 35 kwasy mineralne, np. kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowo- dorowy, nastepnie kwas siarkowy, albo estry mocnych organicznych kwasów sulfonowych, takich jak ewentual¬ nie np. chlorowcem, takim jak fluor, podstawione kwa- 40 sy niskoalkanosulfonowe, chlowcosulfonowe lub aro¬ matyczne kwasy sulfonowe, np. ewentualnie nizszym rodnikiem alkilowym, jak metylowym, chlorowcem jak bromem i/lub grupa nitrowa podstawione kwasy ben- zenosulfonowe, zwlaszcza kwas metanosulfonowy, fluoro- 45 sulfonowy, trójfluorometanosulfonowy albo kwas p-loTu- enosulfonowy. Odczynniki te, zwlaszcza siarczan dwume- tylowy albo ewentualnie chlorowcem podstawiony ester metylowy kwasu metanosulfonowego, np. trójfluorometa- nosulfonian metylu oraz chlorowcosulfoniany metylowe 50 np. fluorosulfonion metylu, stosuje sie zazwyczaj w obec¬ nosci rozpuszczalnika, takiego jak ewentualnie chlorow¬ cem, np. chlorem, podstawiony alifatyczny, cykloalifa- tyczny lub aromatyczny weglowodór, np. chlorek me¬ tylenu, dalej eter, np. dioksan lub czterowodorofuran, 55 albo nizszy aJkanoJ, taki jak metanol, lub w obecnosci mieszaniny rozpuszczalników.Korzystnie stosuje sie przy tym odpowiednie srodki kondensujace, jak weglany lub wodoroweglany metaii alkalicznych, np. weglan lub wodoroweglan sodowy lub 60 potasowy (zazwyczaj wraz z siarczanem) albo zasady organiczne jak przede wszystkim wykazujace zawade steryczna tróniskoalkiioaminy, np. N,N-dwuizopropylo- -N-etyloominne (zazwyczaj razem z niskoalkilowymi chlo- rowcosiarezonami lub ewentualnie podstawionymi chlo- 65 rowcem niskoalkilowymi estrami kwasu metanosulfono-110983 wego) przy czym reakcje przeprowadza sie w warunkach chlodzenia! temperatury pokojowej, lub ogrzewania, np. w temperaturze od —20° do 50°C i jesli to konieczne w naczyniu zamkniktym i/lub w atmosferze gazu obojetne¬ go np. w atmosferze azotu.Substancje wyjsciowa o wzorze 2 mozna przeksztalcic w zwiazek o wzorze 1 takze przez traktowanie zwiazkiem zawierajacym przy tym samym atomie wegla o charak¬ terze alifatycznym dwie lub trzy nizszy grupy alkoksy- lowe to znaczy odpowiednim acetalem lub ortoestrem w obecnosci substancji kwasnej. Mozna wiec jako srod¬ ków estryfikujacych uzyc, np. geminalnych nizszych iniskoalkoksyalkanów jak np. 2,2-dwumetoksyproponu w obecnosci mocnego organicznego kwasu sulfonowego jak kwas p-toluen os u Ifonowy i odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, a wiec nizszego alkanolu, np. metanolu albo sulfotlenku dwuniskoa I kilowego lub niskoalkilenowego, np. sulfotlenku dwumetyl owego albo trójn iskoa Ikilowego estru kwasu ortomrowkowego np. ortomrówczanu trój- etylowego w obecnosci mocnego kwasu jak np. kwasu mineralnego, np. siarkowego albo mocnego organicz¬ nego kwasu sulfonowego jak ikwas p-toluenosulfonowy i odpowiedniego rozpuszczalnika a wiec nizszego a I ka¬ nalu, np. etanolu lub eteru, np. dioksanu.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac poddajac substancje wyjsciowe o wzorze 2 reakcji z solami trójni- skoaikilooksoniowymi jak równiez z solami dwuniskoal- koksykarbeniowymi lub solami dwuniskoalkiloheloniowy- mi, w których jon halon iowy jest w szczególnosci jonem bromoniowym, a zwlaszcza z odpowiednimi solami kom¬ pleksowymi kwasów zawierajacych fluor, a wiec z odpo¬ wiednimi czterofluoroboranami, szesciofluorofasforana- mi, szesciofluoroantymonionami lub szesciochioroantymo- nianami. Tego rodzaju odczynnikami sa np. szesciofluoro- antymanian trójmetylooksoniowy lub trójetyloaksaniowy, szesciochloroantymonian trójmetylooksoniowy lub tróje¬ tylooksoniowy, szesciofluorofosforan lub czterofluorabo- ran trójmetylooksoniowy albo trójetylooksoniowy, szescio¬ fluorofosforan dwumetoksykarboniowy lub szesciofluoro- ontymoriian dwumetylobromaniowy.Powyzsze srodki eteryfi kujace stosuje sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku takim jak eter lub chlorow¬ cowany weglowodór, nip. eter etylowy, czterawodarotfuran lub chlorek metylenu albo w ich mieszaninie i jesli po¬ trzeba w obecnosci zasady np. zasady organicznej np. korzystnie wykazujacej zawade steryczna trójniskoalkilo- aminy, np. N, N-dwuizopropylo-N-etyloaminy oraz w wa¬ runkach chlodzenia, temperatury pokojowej lub lekkiego ogrzewania, np. w temperaturze od —20°C do 50°C i jesli to konieczne w zamknietym naczyniu i/lub w atmosfe¬ rze gazu obojetnego np. w atmosferze azotu.Zeterowanie enolowej grupy hydroksylowej w substancji wyjsciowej o wzorze 2 mozna równiez przeprowadzic przez traktowanie 3-podstawionym zwiazkiem 1-niskoalkilotria- zenowym, przy czym podstawnik atomu azotu w pozycji -3 oznacza zwiazany atomem wegla rodnik organiczny, korzystnie Jcarbocykliczny rodnik arylowy, taki jak ewentu¬ alnie podstawiony rodnik fenylowy, np. niskoalki IofenyIo¬ wy jak np. 4-metylofenyIowy. Tego rodzaju zwiazkami triazenowymi sa 3-orylo-1-niskoalkilotriazenyf np. 3-(4- metylofenylo)-1-metylotriazen. Odczynniki te stosuje sie zazwyczaj w obecnosci obojetnych rozpuszczalników, jak ewentualnie chlorowanych weglowodorów kib eterów, np. benzenu albo mieszanin rozpuszczalników, i w warun¬ kach chlodzenia, w temperaturze pokojowej a korzystnie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 w temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze od 20°C do 100°C, i jesli to konieczne w zamknietym naczy¬ niu i/lub w atmosferze gazu obojetnego np. w atmosfe¬ rze azotu.Substancje wyjsciowa o wzorze 2 mozna na przyklad wytworzyc przez acylowanie za pomoca rodnika D-2-a- ¦m ino-2- (mistkoa Mcilosulfonyloominofenylo)-acetylowego, grupy aminowej w kwasie 7|3-aimino-3-hydroksy-3-cefe- mo-4-karboksylowym o wzorze 3, w którym grupa kar¬ boksylowa i grupa 3-hydroksylowa sa zabezpieczone a grupa karboksylowa wystepuje zwlaszcza w postaci ze- stryfikowanej i grupa 3-hydroksylowa w szczególnosci w postaci sililowanej. Acylowanie mozna np. przeprowa¬ dzic wedlug nizej opisanych metod, przy czym grupa 2- -aminowa srodka acylujacego wystepuje korzystnie w postaci zabezpieczonej a grupa niskoalkilosulfonyloami- nowa wystepuje ewentualnie w postaci N-acylowanej.Grupe hydroksylowa ugrupowania enolowego mozna przeksztalcic w grupe sulfonyloksylowa np. przez trakto¬ wanie halogenkiem, np. chlorkiem, organicznego kwasu sulfonowego w obecnosci aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloamiina lub dwumetyloformamidu i tlenku pro¬ pylenu.W otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ kach zabezpieczone grupy karboksylowe i/lub aminowe i/lub N-acylowane grupy niskoalkilosulfanyloaminowe uwalnia sie, ewentualnie jednoczesnie, w znany sposób np. za pomoca solwalizy, wlacznie z hydroliza, alkoho¬ liza lub acydoliza, albo za pomoca redukcji, wlacznie z hydrogenoliza lub redukcji chemicznej.Mozna wiec np. grupe lll-rzed. niskoalkoksykarbony- lowa, wielocykloalkoksykarbonylowa lub dwufenylometo- ksykarbonylowa przeksztalcic w wolna grupe karboksylo¬ wa przez traktowanie stosownym srodkiem kwasnym jak np. (kwasem mrówkowym lub trójfl uorooctowym, ewentu¬ alnie dodajac zwiazku nukleofilowego jak fenolu lub ani- zolu. Ewentualnie podstawiona grupe benzyloksykarbo- nylowa mozna uwolnic np. za pomoca hydragenolizy przez traktowanie wodorem w obecnosci katalizatora stosowanego przy uwodornianiu jak np. katalizatora pallad owego.Nastepnie mozna pewne podstawione grupy benzylo- ksykarbonylowe, jak np. 4-nitrobenzyloksykarbonylowql przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa takze za po¬ moca redukcji chemicznej np. przez traktowanie pod- siarczynem metalu alkalicznego, np. podsiarczynem sodu albo redukujacym metalem, np. cynkiem albo sola me¬ talu jak np. sola chromowa np. chlorkiem chromowym, zazwyczaj w obecnosci oddajacego wodór srodka, któ¬ ry wraz z metalem moze wytwarzac wodór in statu nas- cendi jak np. kwasu, przede wszystkim kwasu octowego jak tez mrówkowego albo alkoholu, przy czym korzystnie dodaje sie wode.Przez traktowanie redukujacym metalem lub sola me¬ talu, jak wyzej opisano, mozna takze grupe 2-chloro- wconiskoalkoksykarbonylowa (ewentualnie po przeksztal- cenfiu grupy 2-.bromoniskoalikoksykarbanyiowej w grupe 2-jodoniskoalkoksykarbonylowq) lub grupe acylometoksy- karbonylowa przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa, przy czym grupe aroilometoksykarbonylowa mozna roz¬ szczepic taikze przez traktowanie odczynnikiem nukleofi- lowym, korzystnie tworzacym sól jak np. tiofenolanem so¬ du lub jodkiem sodu. Grupe karboksylowa, zabezpieczo¬ na np. xa pomoca sililowania mozna uwolnic w zwykly sposób, np. przez traktowanie wóda lub alkoholem.110 983 10 Analogicznie mozna za pomoca hydrolizy lub alkoholi¬ zy uwolnic grupe karboksylowa zabezpieczona przez re¬ akcje z organicznym halogenkiem fosforu.Zabezpieczona grupe aminowa 'uwalnia sie znana i rózna w zaleznosci od rodzaju grupy zabezpieczajacej metoda, np. za pomoca solwolizy lub redukcji. Grupe 2-chlorowcaniskoalkoksykarbonyloaminowq (ewentualnie po przeksztalceniu grupy 2-bromonii&koa I koksykarbonylo- wej w grupe 2-jodoniskoa!koksykairbonylowq), grupe acy- lometoksykorbonyloaimiiinowa lub np. grupe 4-nitrabenzy- Ioksykarbonyloarni nowa mozna uwolnic np. przez trakto¬ wanie stosowanym chemicznym srodkiem redukujacym, mp. cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octo¬ wego, zas grupe oroilometaksykarbonyloaminowa takze przez traktowanie odczynnikiem nukleofilowym, korzystnie tworzacym sole, np. tiofenolanem sodowym, a grupe 4- -nitrobenzylaksykarbonyloarninowa równiez przez trakto¬ wanie podsiarczynem metalu alkalicznego, np. podsiar- czynem sodowym.Grupe dwufenylometoksykarbonyloaiminowa, lll-rzed. niskoalkaksykarbonyloaminowa lub wielocykloalkaksykar- bonyloa miinowa mozna luwalmic przez traktowanie np. kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, ewentuainie podstawiona grupa benzyloksykarbonyloami.nowa np. za pomoca hydrogenolizy przez traktowanie wodorem w obe¬ cnosci katalizatora stosowanego przy uwodornianiu jak np. katalizatora palladowego, grupe ary Io- lub arylo- niskoalkilotioaiminowa mp. przez traktowanie odczynni¬ kiem nukleofilowym jak mp. kwasem siarkawym, grupe arylosulfonyloaminowa np. za pomoca redukcji elektro- lityczinej, girupe 1-acylo-2-niskoalki1odenoaminowq lub trójarylometylowa np. przez traktowanie wodnym roztwo¬ rem kwasu nieorganicznego a grupe aminowa zabezpie¬ czona organiczna grupa sililowa np. za pomoca hydrolizy lub alkoholizy.Grupe aminowa, chroniona w postaci grupy azydkowej przeprowadza sie w wolna grupe aminowa w znany spo¬ sób przez redukcje, na przyklad przez katalityczne uwo¬ dornienie za pomoca wodoru i katalizatora stosowane¬ go przy uwodornianiu, np. za pomoca tlenku platyny, palladu lub niklu Rane/a, albo tez za pomoca cynku i kwasu, np. kwasu octowego. Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku jak np. chlorowcowanym weglowodorze, np. w chlorku metylenu lub tez w wodzie albo w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, np. alkoholu lub dio¬ ksanu w temperaturze 20—25°C lub tez w temperaturze obnizonej albo podwyzszonej.N-acylowanq grupe niskoalkilosulfonyloaminowa prze¬ prowadza sie w grupe niskoalki Iosulfanyloarninowa tak¬ ze znanym sposobem, np. za pomoca solwolizy lub re¬ dukcji.W celu odszczepienia tych grup N-acylowych mozna stosowac te same metody, które zostaly podane dla od- szczepiania grup acylowych, na przyklad 2-chlorowco- niskoalkaksykarbonylowej, acylometoksykarbonylowej, 4- -nitrobenzyIoksykarbonylowej, aroi lornetoksykarbonylowej, dwufenylometoksykarbonylowej, lll-rzed.-niskoalkoksykar- bonylowej, wielocykloalkoksykarbonylowej lub tez ary- losulfonylowej, z odpowiednich grup acyloaminowych.Sole nowych zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac znanym sposobem. Mozna wiec tworzyc sole np. przez traktowanie zwiazkami metali jak np. solami metali alka¬ licznych z odpowiednimi' kwasami, np. sola sodowa kwa¬ su a-etylokapranowego, albo przez traktowanie amonla- 15 kiem lub odpowiednia amina organiczna, przy czym ko¬ rzystnie stosuje sie stechiametryczne ilosci lub jedynie niewielki nadmiar srodka solotwórczego.Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie znanym spo- 5 sobem, nip. przez traktowanie kwasem Jub odpowiednim odczynnikiem do wymiany anionów. Sole wewnetrzne mozna wytworzyc np. przez neutralizacje np. soli ad¬ dycyjnych z kwasami do punktu izoelektrycznego np. za pomoca slabych zasad lub przez traktowanie cieklymi 10 • • • • xv wymieniaczami jonowymi.Otrzymane sole mozna w zwykly sposób przeksztalcic w wolne zwiazki, a wiec sole meta] i i amonowe np. przez traktowanie odpowiednimi kwasami a sole addycyjne z kwasami mp. przez traktowanie odpowiednim srodkiem zasadowym.•Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe i wa¬ runki reakcji dobiera sie tak, zeby uzyskac zwiazki po¬ dane we wstepie opisu jako szczególnie korzystne. 20 Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku, mozna np. uzywac do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierajacych skuteczna ilosc sub¬ stancji czynnej razem lub w mieszaninie z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, farmace- 25 utycznie stosowanymi nosnikami i przydatnymi do po¬ dawania jelitowego lub pozajelitowego. Tak wiec sto¬ suje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe zawierajace substancje czynna wraz z rozcienczalnikami np. laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/Jub 30 glicyna oraz srodkami poslizgowymi np. krzemionka, tal¬ kiem, kwasem stearynowym lub jego solami jak steary¬ nianem magnezu lub stearynianem wapnia i/lub z gli¬ kolem polietylenowym.Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace np. krze- 35 mian glinów omagnezowymi, skrobie jak np. skrobie ku¬ kurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyne, tragant, m etyloceluloze, karboksymetylocelulo¬ za sodowa i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki rozsadzajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego 40 sól, jak np. alginian sodowy, i/lub mieszanki gazujace Jub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i srodki slodzace.Nowe, farmakologicznie czynne zwiazki mozna po¬ nadto stosowac w postaci preparatów dajacych sie wstrzy- 45 kiwac np. podawanych dozylnie, iub roztworów infuzyj- nych. Tego rodzaju roztworami sa korzystnie izotoniczne roztwory wodme liub zawiesiny, przy czym te ostatnie mozna wytworzyc przed uzyciem np. z liofilizowanych preparatów zawierajacych substancje czynna sama lub 50 wraz z nosnikiem jak nip. mannitem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowione i/lub zawierac substancje pomocnicze jak np. srodki konser¬ wujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, roz¬ puszczalniki posrednie, sole do regulowania cisnienia 55 osmotycznego i/lub substancje buforowe.Powyzsze preparaty farmaceutyczne, które ewentual¬ nie moga zawierac inne farmakologicznie cenne sub¬ stancje wytwarza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnych metod mieszania, granulowania, dra- 60 zetkowania rozpuszczania lub liofilizowania. Zawieraja one od 0,1% do 100%, zwlaszcza od 1% do50% sub stancji czynnej a liofilizaty az do 100% substancji czyn¬ nej. Dawka jednostkowa dla organizmu stalocieplnego o wadze, okolo 70 kg wynosi od 0,1 do 0,75 g a dawka W dzienna od 0,2 do 1,0 g.110 983 ii W niniejszym opisie, o ile nie zostalo to wyraznie zaznaczone inaczej, rodniki organiczne okreslone jako nizsze zawieraja do 7, korzystnie do 4 atomów wegla.Podane nizej przyklady objasniajq blizej sposób wed¬ lug wynalazku. W przykladach tych temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Roztwór 400 mg (0,462 mola) dwufenylometylowe- go estru kwasu 2-{4-(p-toluenosulfonylotio)-3-[0-a-lll- -rzed.butoksykarbonyloamino-a-3-metylosuilfonyloatTiino- fenylo)-acetyloamino] -2-ketoazetydyn I-ylo}-3-hydroksy- krotonowego w 3 ml 1,2-dwumetoksyetarHi traktuje sie w atmosferze azotu 0,12 ml (0,508 mmola) bis-(trójme- tylosililo)-acetamidu i miesza w ciqgu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór zateza sik calkowi¬ cie i oJeistq pozostalosc suszy w ciqgu jednej godziny pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Siiilowany surowy produkt rozpuszcza sie w 3 ml osuszonego 1,2-dwume- toksyetamu i po ochlodzeniu do temperatury 0°C traktu¬ je 0,075 ml (0,508 mmola) 1,5-dwuazadwucyklo[5.4.0] undecenu-5. Po 6 godzinach reakcji i w temperaturze 0°C w atmosferze azotu traktuje sie 0,3 ml kwasu octo¬ wego i rozciencza chlorkiem metylenu. Roztwór z chlor¬ kiem metylenu przemywa sie kolejno rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym, wodq i rozcienczonym roztworem wodo¬ roweglanu. Fazy wodne ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu zas polaczone fazy organiczne suszy nad siarcza¬ nem sodu, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie su¬ rowy ester dwufenylometylowy kwasu 7^-[D-2-lll-rzed.bu- toksykarbonyloamiino-2-(3-metylosulfonyloaminofenyio)- -acetyloamino]-3-hydroksy-3-cefemo-4-korbo ksylowego. b). Roztwór surowego produktu w chloroformie trak¬ tuje sie w temperaturze 0° nadmiarem eterowego roztwo¬ ru dwuazometanu i pozostawia w temperaturze 0°C do odstawienia na przeciag 5 minut. Nastepnie zateza sie calkowicie i oleista pozostalosc chromatografuje na gru¬ bowarstwowych plytkach z zelem krzemionkowym (toluen- -octan etylu 3:1). Otrzymuje sie ester dwufenylometylo¬ wy kwasiu 7^-[D-2-lll-rzed.butaksykarbonyJoamino-2-'(3- -metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3-meto- ksy-3-cefemo-4-karboksylowego. Rf~0,21 (zel krze¬ mionkowy; toluen-aceton 3:1). Temperatura topnienia 127—130°C (z mieszaniny eteru i eteru naftowego 1:1).Widmo w podczerwieni (w CH2CI2): 3430, 1787, 1720, 1705, 1492, 1160 cm-1.Przyklad II. Roztwór 709 mg (1 mmol) dwufeny- lometylowego estru kwasu 7^-[D-2-lll-rzed.bu*oksykarbo- nyloamino-2-(3-metyl osulfonyloaminofenylo)-acetyloamj- no]-3-hydroksy-3-cefemo-4-karboksylowego i 200 mg I- metylo-3-(4-metylofenylotriazenu w 50 ml benzenu ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na. Po ochlodzeniu mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza sie za pomoca 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego stosujac mieszanine toluenu i octanu etylu 3:1 jako srodek elu- ujacy. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7fi- -[D-2-111.rzed. butoksykarbonyloa mino-2- (3-melylosuIfony- Ioaminofenylo)-acetylo-amino]-3-metoksy-3-cefemo-4- -karboksylowego.Widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w etanolu): Amax= =263 nm e=6900). Widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystycznie pasma w 3420, 1787, 1720, 1705, 1492 i 1160 cm"1. 10 12 Przyklad III. a). Mieszanine 230 mg (0,325 mmola) surowego estru dwufenylometylowego kwasu 7^-[D-2-lll-rzed.butyloksy- karbonyloamino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-ace- tyloamino]-3-hydroksy-3-cefemo-4^karboksylowego i 20 ml acetonu traktuje sie 1,0 ml siarczanu dwumetylowego i 50 mg bezwodnego weglanu potasu i miesza w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azo¬ tu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc traktuje chlorkiem mety¬ lenu, przemywa nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii warstwowej (zel 15 krzemionkowy). Wyodrebnia sie obie strefy widoczne przy swietle nadfiolkowym (X=254 mu). Przy Rf~0,28 (zel krzemionkowy; uklad toluen-aceton 3:1) otrzymuje sie ester dwufenylo-metylowy kwasu 70-[D-2-lll-rzed^bu- toksykarbonyloamino-2-(3nmetylosulfonykarninofenylo)- -acetyloamino]-3^metc^sy-2-cefeimo-4-a-karboksylowego a przy Rf~0,22 (zel krzemionkowy; uklad toluen-aceton 3:1) ester dwufenylometylowy kwasu 70-[D-2-lll-rzed.bu- toksykarbonyloamino-2-(3^metylosulfonyloaminofenylo)- -acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 27—131° (z eteru i eteru nafto¬ wego 1:1).Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: b) Roztwór 2,17 g (4,16 mmol i) soli kwasu' p-tolueno- 30 sulfonowego i dwufenylometylowego estru kwasu 7fi-a- mino-3-hydroksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 25 ml swiezo destylowanego chlorku metylenu traktuje sie 1,04 ml (4,16 mmoli) bis-(trójimetylosilylo)-acetamidu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 45 minut w tempe- 35 raturze pokojowej w atmosferze argonu.Ochlodzony do temperatury -15° roztwór 2,0 g (5,8 mmoli) kwasu D-2-lll-rzed.butoksykarbonyloamino-2-(3- metylosulfonyloaimiinof^nylo)-octowego i 0,65 ml N-me¬ tylomorfoliny w 24 ml absolutnego chlorku metylenu tra- 46 ktuje sie bez dostepu wilgoci i w atmosferze argonu 0,8 ml chloromrówczanu izobutylu i pozostawia do prze- reagowania w ciagu dodatkowych 20 minut w tempera¬ turze —15°. 20 25 45 Do tak otrzymanego bezwodnika mieszanego wkrapla sie wyzej opisana i ochlodzona do temperatury -10°, si- liJowanq substancje wyjsciowa i nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1/2 godziny w tempera¬ turze -10° i 1/2 godziny w temperaturze 0°. 50 Potem roztwór reakcyjny rozciencza sie za pomoca 100 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu. Po osuszeniu fazy orga¬ nicznej nad MgS04 usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej. Oleista pozostalosc oczyszcza sie za pomoca 55 70 g zelu krzemionkowego, stosujac mieszanine toluenu i octanu etylu (4:1) jako srodek eluujacy. Otrzymuje sie jednolity pod wzgledem chromatografii cienkowarstwowej ester dwufenylometylowy kwasu 7^-(D-2-lll-rzed.buloksy- kailbonylo-amino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-ace- 60 tyloamino]-3-hydraksy-3-cefemo-4-karboksylowego w for¬ mie bezpostaciowego produktu.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,18 (zel krze¬ mionkowy; octan etykj). Widmo w podczerwieni (w chlor¬ ku metylenu): charakterystyczne pasma w 3380, 1775. 65 1635.1605,1485 i 1160 cm"1.110 963 t3 14 Przyklad IV. Ochlodzony do temperatury —10° roz¬ twór 709 mg (1 mmol) surowego estru dwufenylomety- Iowego kwasu 7/ff-[D-2-lll-rzed.butoksykarbonyloamino- -2-(3-metylosulfonyloominofenylo)-acetyloomino]-3-hy- droksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 30 ml absolut¬ nego chlorku metylenu traktuje sie 0,12 ml dwu- izopropyloetyloaminy i 0,192 g czterofluoroboranu trój- metyloaksoniowego i miesza w temperaturze -10° w cia- gu 30 minut puszcza sie przy tym stopniowo. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny zlozonej z lodu i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Mieszanine wodna ek¬ strahuje sie dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorku me¬ tylenu i oddziela faze organiczna, suszy mad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie za pomoca prepairatywnej chro¬ matografii warstwowej (zel krzemionkowy; uklad toluen- -octan etylu 3:1). Wyodrebia sie strefe jednolita pod wzgledem chromatografii cienkowarstwowej i widoczna przy swietle nadfiolkowym (X=254 mp) i miesza ja z 20 'ml eteru etylowego. Po 16-godzinnym mieszaniu otrzy¬ muje sie ester dwufenylómetylowy kwasu 7,^-[D-2-lll-rzed. -butoksykarbonyloamino-2-(3-.metylosulfonyloamiTiofe- nylo)-acetylocumiino]-3-metoksy-3-cefemo-4-kairboksylo- wego o postaci drobnokrystalicznej i temperaturze top¬ nienia 128-131°C Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; rozwijanie ninhy dryna): Rf~0,20 (toluen-aceton 3:1).Przyklad V. Roztwór 115 mg (0,16 mmola) suro¬ wego estru dwufenylamelyJowego ikwasu 7^-[D-2-lll-,rzed. butokisykambonyloam ino-2- (3-metyl osuIfonyloaminofeny- lo)-acetylaamiina]-3-hydroksy-3-cefemo-4-karbaksylowe- go w 5 iml chlorku metylenu traktuje sie 0,045 ml dwu- izopropyloetyloamiiny i 0,03 ml lrójfluorometanasulfania- nu metylu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna przerabia sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie X i oczyszcza za pomoca preparatywnej chromatografii warstwowej, przy czym otrzymuje sie ester dwufenylóme¬ tylowy ikwasu 7^-[D-2-lll-irzed.butoksyikarbonyloamino-2- (3-metyl osulfonyloa m inofenylo)-acetyI oa m i n o]-3-lneto- ksy-3-cefemo-4-ikarboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 127-129°.Jako srodek metylujacy mozna zamiast trójfluorome- tonosulfonianu metylu stosowac fluorosulfonian metylu, otrzymujac taki sam produkt.Przyklad VI. Roztwór 708,8 g (1,0 mmola) estru dwufenylometylowego kwasu 7^-[D-2-JII-rzed.butyloksy- karbonyloamino-2-(3-metylosilfonyloaminofenylo|-ace- tyloamino]-3-hydiroksy-3-cefemo-4-ikairboksy1owego w 7 ml chlorku metylenu zadaje sie w temperaturze —10° w cia¬ gu 5 minut 0,40 (5 mmoli) estru metylowego kwasu flu- orosulfonowego i 0,69 (4 mmole) dwuizopropylo-etylo- -aminy.Mieszanine reakcyjna miesza sie nadal w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej, nastepnie zadaje octa¬ nem etylowym i przemywa ochlodzonym w lodzie, na¬ sycanym wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie ha "dro¬ dze prepanacyjnej chromatografii warstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen-octan etylowy (1:1, otrzymujac ester dwufenylómetylowy kwasu 7p-[D-2- -lll-rzed.butyloksy-karbonyloamino-2-(3-metylosulfonylo- arrrinofenylo)-acetyrbamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-kar- boksylowego o temperaturze topnienia 127—130°.Przyklad VII. Metylowanie dwuizometanem wy- 5 tworzonym in situ prowadzi sie w sposób omówiony nizej.Roztwór 5,27 g (7,44 mii i mola) estru dwufenylometylo- wego kwasu 7^-[D-2-lll-rzed.^butyloksykarbonyloamirvo- -2-(3-metylosulfonyloamino-)fenylo)-acetyloamino]-3-hy- droksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 25 ml chlorku me- 10 tylenu zadaje sie 1,57 ml (8,93 milimola) 1-metylo-2-me- tyleno-3,3-dwumetyloindonu (zasady Fischer'a), a na¬ stepnie mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 1,76 g (8,93 milimola) azy¬ dku p-toluenosulfonylu w 5 ml chlorku metylenu. Po dal- 15 szym 50-minutowym mieszaniu mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno rozcienczonym kwasem siarko¬ wym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego a warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym. 20 Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia, a z po¬ zostalosci chromatografowanej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu toluen-octan etylowy (3:1), otrzymuje sie czysty ester dwufenylómetylowy kwasu 7/?-[D-2-lllrzed. -butyloksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfanyloamino-fe- 25 nylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4Hkarboksylo- wego o temperaturze topnienia 128-131°.Przyklad VIII. a) Mieszanine 0,557 g kwasu 7/?-[D-2-IN-rzed.-butoksy- 30 karbonylom'lno-2-(3-metylosulfonykominofenylo)-acety- loamino]-3-imetoksy-3-cefemo-4-'kaj,boksylowego, 2,5 ml wstepnie schlodzonego kwasu trójfluorooctowego i 2,5 ml chlorku metylenu miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 0° w atmosferze argonu i nastepnie traktuje 35 25 ml mieszaniny 1:1 eteru naftowego i eteru etylowego w temperaturze 0°. Osad bezowo zabarwiony odsacza sie, przemywa niewielka Iloscia eteru etylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymana sól kwasu trójfluorooctowego z kwa- 40 sem 7v#-[D-(2-amino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)- -acetyloamino]-3-metaksy-3-cefemo-4-karboksylowym roz¬ puszcza sie w 5 ml wody, ekstrahuje dwa razy octanem etylu porcjami po 3 ml i kwasna faze wodna (pH 1,8) doprowadza sie do pH 5,2 przez dodawanie kroplami 45 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór zateza sie do polowy objetosci, dodaje 12 ml acetonu i pozo¬ stawia mieszanine do odstania w temperaturze -18°C na okres 16 godzin. Utworzony osad odsacza sie, prze¬ mywa acetonem i eterem etylowym oraz suszy. Tak otrzy- 50 muje sie kwas 7^-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloamino- fenylp)-acetyloamino]-3-metoiksy-3-cefemo-4- karboksylo- wy w postaci soli wewnetrznej jako jednowodzian, który rozklada sie w temperaturze powyzej 170°C.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; 55 identyfikacja ninhydryna): Rf~0,22 (uklad ll-rzed.-buta- nol-kwas octowy-woda 67:10:23). Widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (0,1 n kwasie solnym): Xmax=272 nm) E=7000).Ten sam zwiazek mozna takze otrzymac nastepujaco: b) Ochlodzony do temperatury 0° roztwór 8,0 g (14,4 60 mmole) kwasu 7^-[D-2-lll-rzed.butoksykarbonyloamino- 2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-aoetyloamino]-3 -me- toksy-3-cefemo-4- chlorku metylenu traktuje sie 40 ml uprzednio ochlo¬ dzonego kwasu trójfluorooctowego, miesza w ciagu 25 W minut w temperaturze 0° w atmosferze argonu i nastep-110 983 15 16 nie traktuje 500 ml mieszaniny (1:1) eteru naftowego i eteru etylowego w temperaturze 0°. Osad koloru pia¬ skowego odsacza sie, przemywa niewielka iloscia eteru etylowego i suszy pod zmiejszonym cisnieniem. Tak otrzy¬ mana sól kwasu trójfluorooctowego z kwasem 7^-[D-2- -omino-2-(3-imetylosulfenyloaminofenylo<)-acetyloamino]- -3-metoksy-3-cefemo-4-kanboksylowym rozpuszcza sie w 70 ml wody z lodem i ekstrahuje trzy razy, porcjami po 30 ml octanu etylu. Kwasna faze wodna (pH 2,0) do¬ prowadza sie do pH 5,2 dodajac kroplami 20% roztwór trójetyloaminy w metanolu i nastepnie w temperaturze 0° traktuje 160 ml izopropanolu. Utworzony osad prze- krystalizowuje sie z mieszaniny izopropanolu i wody (2:1) odsacza, przemywa niewielka iloscia izopropanolu i su¬ szy.Poniewaz wykrystalizowane substancja takze i po wy¬ suszeniu zawiera jeszcze niewielka ilosc organicznego rozpuszczalnika wiec ekstrahuje sie ja jeszcze na cieplo w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 40° 50% roztwo¬ rem wodnym, ochladza do temperatury 0°, przesacza i suszy ponownie w temperaturze pokojowej pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie kwas 7.#-[D-2- -amino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]- -3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci soli wew netrznej która jest przy tym jednowodzianem o tempe¬ raturze topnienia powyzej 174° (z rozkladem). c) Roztwór 300 mg (0,54 mmola) kwasu 7/?-[D-2-lll- -rzed.-butoksykaibonyloamino-2-(3-metylosulfonyloami- nofenylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-korbo- ksylowego w 3 ml kwasu mrówkowego miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i w atmosferze ar¬ gonu, nastepnie ochladza do temperatury 0° i potem traktuje 30 ml mieszaniny (1:1) eteru etylowego i eteru naftowego. Wytracona sól kwasu mrówkowego i kwasu 7pH[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acety- loamino]-3-metoksy-3-cefeno-4-karboksylowego rozpusz¬ cza sie w 3ml wody z lodem, ekstrahuje trzykrotnie 1,5 ml octanu etylu i w wyparce rotacyjnej uwalnia od wody i nadmiaru kwasu mrówkowego.Pozostalosc traktuje sie jeszcze dwukrotnie porcjami po 3 ml wody i zateza do suchosci, skad mozna bez¬ posrednio wyodrebnic jednowodzian kwasu 7/?-[D-2-ami- no-2- (3-mety Iosu Ifonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3- -metaksy-4-karbaksylowego w postaci bladazóltych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 173-175° (z rozkladem).Chromatograrn cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; rozwijanie ninhydryna): Rf~0,21 (uklad: ll.-rzed.butanol- -kwas octowy-woda 67:10:23). Widmo w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): A.max=272 nm (E=7100). d) Roztwór 2,2 kwasu 7^-[D-2-lll-rzed.butoksykarbony- Ioamiino-2-(3- m etylos ulfonyIoam nofe nylo)acetyjoamino] - -3-metoksy-3-cefemo-4-karbaksy1owego w 22 ml 99%- owego kwasu mrówkowego pozostawia sie do odstania w temperaturze 23° na przeciag 1 1/2 godziny i nastep¬ nie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana zywice ekstrahuje sie na cieplo kolejno porcjami po 25 ml eteru, acetonitrylu i mieszaniny acetonitryl u i wody 95:5. Otrzymuje sie kwas 7^-[D-2-aimino-2(3-me- tylosulfony1oaminofenyio)-acetyloclmino}-3-rrtetoksy-3-ce- femo-4-karboksylowy w postaci proszku o kolorze ja&no- piaskowym. Po przekirystatizowaniu z mieszaniny (1:2) wody i izopropanolu jednowodzian wykazuje nastepujace D wlasciwosci: [aJ2Q=+1430±10 (c=1 ,0,ln HO) 10 15 Absorpcja w nadfiolecie (w 0,1n HCI): A.max=272 nm (E=7300).Przyklad IX. a). Przez potraktowanie 1,08 g (1,5 mmola) estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7P-[D-2-lll-rzed.-buttoksykarbo- nyloamino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloa- mino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego za pomoca 4,5 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,8 ml amizolu w 10 ml chlorku metylenu mozna uwolnic grupe aminowa i za¬ bezpieczona grupe 4-karbaksylowq i otrzymana sól kwa¬ su trójfluorooctowego mozna przez traktowanie 20% roz¬ tworem trójetyloaimimy w metanolu az do punktu izoele- ktrycznego przeksztalcic w sól wewnetrzna kwasu 7|3-[D- -2-omino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-3-metoksy- -3-cefemo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia powyzej 172° (rozklad). b). Mieszanine 10,12 g (14 mmoli) estru dwufenyl ome- tylowego kwasu 7|3-[D-2-lll-rzed.butoksyka.rbonyloamino 20 (3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3-meto- ksy-3-cefemo-4-ikarboksylowegol 8,6 ml anizolu i 145 mJ kwasu trójfliuorooctowego miesza sie przez 15 minut w temperaturze 0° a nastepnie traktuje 400 ml uprzedmie ochlodzonego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie pod bardzo zmniejszo¬ nym cisnieniem, ekstrahuje na cieplo eterem etylowym oraz odsacza. Tak otrzymuje sie w postaci proszku trój- fluorooctan kwasu 7(3-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloa- minofenylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karbo- ksylowego, który rozpuszcza sie w 70 ml wody. Potem przemywa sie trzykrotnie porcjami po 25 ml octanu ety¬ lu i doprowadza wartosc pH do 5,6 za pomoca 20% roztworu trójetyloaminy w metanolu po czym po doda¬ niu 160 mJ izopropanolu tworzy sie bezbarwny osad.Miesza sie w ciagu 1 godziny na lazni lodowej. Bez¬ barwny osad odsacza sie, 'przemywa izopropanolem i ete¬ rem etylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Poniewaz substancja krystaliczna nawet po wysusze¬ niu zawiera jeszcze niewielka ilosc izopropanolu lub 40 eteru etylowego wiec ekstrahuje sie ja jeszcze na cieplo przez 1/2 godziny w temperaturze 40° za pomoca 50% roztworu wodnego, ochladza do temperatury 0°, odsa¬ cza i ponownie poddaje suszeniu. W ten sposób otrzy¬ muje sie w postaci mikrokrystalicznego proszku kwas 45 7p-[iD-2-amiino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-aceta- mido]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy jako sól wew¬ netrzna bedaca przy tym w postaci jednowodzianu o tern peraturze topnienia powyzej 175°C (z rozkladem). 20 [a]-p:= +144° (c=1,035, w 0,1n kwasie solnym). 50 LI Chromatograrn cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; rozwijanie ninhydryna): Rf~0,19 (uklad: ll-rzed.-buta¬ nol-kwas octowy-woda 67:10:23).Widmo absorpcji w nadfiolecie (0,1 n kwasie solnym): 55 ^max=272 nm (e=7300). Widmo absorpcji w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma w 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 i 978 cm"1.Przyklad X. Zawiesine 4,75 g kwasu 7p-[D-2-ami- no-2-(3HmetyJosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3- 60 -rnetoksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 50 ml wody i 2 ml alkoholu miesza sie utrzymujac pH w wartosci mniejszej róz 7,6 powoli rozpuszcza sie w ogólem 5 ml 2n lugu sodowego. Po odsaczeniu niewielkiej ilosci substancji resztkowych z roztworu po liofilizacji otrzymuje sie 4,9 g 65 soli sodowej kwasu 7P-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonylo-1 17 a m i nofenylo)-acetyloamin o] -3-metoksy-3-cefemo-4- kar- boksylowego.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7^[D-2-amJ- no-2(mskoa I ki IosuJfonyloamifiofenylo)-acetylaamijlo]-3- -metoksy-4-karboksylowych o wzorze 1 oraz ioh soli. znamienny tym, ze w kwasie 7p-[D-2-atnino-2-(niskoal- IdJosiilfonyloaminofenylo)-acety Ioami no]-3-hydroksy-3- -cefemo-4-kanbaksylowym o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w posta¬ ci zabezpieczonej, grupe 3-hydroksylowa przeksztalca sie za pomoca srodka metylujacego w grupe 3-metoksylo- wq, w otrzymanym zwiazku z zabezpieczona grupa 2- -aminowa i zabezpieczana grupa karboksylowa od szcze¬ pia sie te grupy zabezpieczajace i otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako srodeik metylujacy stosuje sie dwuazometan, reaktywny ester metanolu, sól trójmetylooksoniowa hub 3-podsta- wiony zwiazek 1-metylotriazenowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze za¬ bezpieczona grupe 2-aminowa przeprowadza sie za po¬ moca solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa, i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa, solwolitycznie lub redukcyjnie, ewentualnie równoczesnie, przeprowa¬ dza sie w wolna grupe karboksylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze pochodna kwasu 7|3-[D-2-amino-2-(3-niskoalkilo- sulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3-hydroksy-3-cefe- mo-4-karboksylowego o wzorze 2 w którym grupa 2-ami- nowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaci za¬ bezpieczonej metykjje sie, odszczepia grupy zabezpie¬ czajace otrzymujac kwas 7(HD-2-arrwno-2-(3-nltekoalkilo- sulfonyloamirK)-fenylo)Hacetyloarnmo]-3-metoksy-3-cefe- mo-4-karboksylowy o wzorze 1 lub jego sól. 5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 7iP-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloamino- -fenylo)-acetyloamino]-3-hydroksy-3-cefemo-4-karboksy- Iowego o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, poddaje sie (reakcji z dwuazometanem, odszczepia sie grupy zabezpieczajace, a otrzymany kwas 7P-[D-2-ami- no-2-(3-melylosulfonyloamino-fenylo)-acetyloamino]-3- metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w postaci soli. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 7j3-[D-2-amino-2(3-metylosulfonyloan(*ino- -fenylo)-acetyloamino]-3-nydroksy-3-cefemo-4-karboksy- Iowego o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub gnupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, poddaje sie reakcji z 1-metylo-3-(4-metylofenylo)-triaze¬ nem, odszczepia sie grupy zabezpieczajace, a otrzyma¬ ny kwas 7p-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonykaminoferiy- lo)-acetyloom mo]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w postaci soli. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 70-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloamino- -fenylo)-ocetylc Iowego o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, poddaje sie reakcji z czteroflubroboranem trójmetyIo- 0983 16 oksoniowym, odszczepia sie grupy zabezpieczajace, a otrzymany kwas 7P-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonylo- aminofenylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-kar- boksylowy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w po- 5 staoi soli. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 70-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloomino- -fenylo)-acetyloamino]-3-hydroksy-3-cefemo-4-karboksy- Iowego o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaoi zabezpieczonej, poddaje sie reakcji z fluorosulfonianem metylowym, od¬ szczepia sie grupy zabezpieczajace, a otrzymany kwas 70-[D-2-amino-2-(3-metylosul,fonyloammo-fenylo)-ace- tyloamino]-3-metaksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodreb¬ nia sie w wolnej postaci lub w postaci soli. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 70-[D-2-amiro-2-(3-metylosulfonyloamino- -fenylo)-acetyloamino]-3-hydroksy-3-cefemo-4-karboksy- 20 Iowego o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, poddaje sie reakcji z trójfJuorometanosulfonianem mety¬ lowym, odszczepia sie grupy zabezpieczajace, a otrzyma¬ ny kwas 7£-[D-2-(3-metylosulfbnyloamino-fenylo)-acety- 25 loamiino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodreb¬ nia sie w wolnej postaci lub w postaci soli. 10. Sposób wytwarzania nowych 7|3-[D-2-amiino-2-(nis- koa I kiIasutfonyloa m ino-fenylo)-acetyloamino] -3-metoksy- -3-cefemo-4-karboksylowych o wzorze 1 oraz ich soli, 30 znamienny tym, ze w kwasie 7(3-[D-2-amino-2-(niskoalki- losulfonyloamino-fenylo)-acetylc cefemo-4-karboksylowym o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuja w po¬ staci zabezpieczonej a grupa niskoalkilosulfonyloamino- 35 wa wystepuje w postaci N-acylowanej, grupe 3-hydroksy- lowa przeksztalca sie za pomoca srodka metylujacego w grupe 3-metoksylowa, w otrzymanym zwiazku z zabez¬ pieczona grupa 2-aminowa i/lub z zabezpieczona grupa karboksylowa i z N-acylowanq grupa niskoalkilosulfony- 40 loaminowa. odszczepia sie te grupy zabezpieczajace i otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w po¬ staci soli lub w wolnej postaci. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako srodek metylujacy stosuje sie dwuazometan, reaktywny 45 ester metanolu, sól trójmetylooksonJowa lub 3ipodsta- wiony zwiazek 1-metylotriazenowy. 12. Sposób wedlug zastrz, 10, znamienny tym, ze za¬ bezpieczona grupe 2-aminowa i/lub N-acylowanq grupe niskoalkilosulfonyloaminowa przeprowadza sie za pomo- 50 cq solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa wzglednie w grupe niskoalkilosulfonyloaminowa, i/lub zabezpieczona grupe karboksytawa za pomoca solwolizy lub redukcji, ewentualnie równoczesnie, przeprowadza sie w iwolna grupe karboksylowa. 55 13. Sposób wedlug zastrz. 10 albo 11 albo 12, zna¬ mienny tym, ze pochodna kwasu 7|3-[D-2-a koaIki I osu Ifonyl oams no-fenyk) -acetyloamino]-3-hydro- ksy-3-cefemo-4-karboksy Iowego o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub karboksylowa wystepuje w po- 60 sta ci zabezpieczonej a grupa niskoalkilosulfonyloamino¬ wa wystepuje w postaci N-acylowanej metyluje sie, od¬ szczepia grupy zabezpieczajace otrzymujac kwas 7(3-[D-2 -2-am4no-2-(3- omino]-3-mefaksy-3-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 1 65 lub jego sól. ^¦jK110 983 nizszy alkil — S0,NH~-O~C^roNH \__xS NH2 o^NY^OCH, wzór1 COOH nizszy alkil—S02NH --4^CH~C0NH^tiT^ nu „zor Z COOH H2N-r-rSNi ftll COOH wzór 3 IDA. Zakl. 2. Zam. 585/81 105 egl.Cena 45 zl PL PL