JPS6140291A - ヒドロキシアルキルチオセフアロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式（Ｉ）で示される３−（２−ヒドロキシ
アルキルチオ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（Ｉ）とその塩または薬理学的活性エステルに関する。

［式中。

Ｒは水素、Ｒｓ置換メチル、１−Ｒ″置換１−（アミノ
またはヒドロキシ）メチルまたは１−Ｒ装置ｆｉ−１−
アルコキシイミノメチルを（ただし　Ｒ１はフェニル、
ヒドロキシフェニル、ヒドロキシクロロフェニル、クロ
ロフェニル、ジクロロフェニル、シクロヘキサジェニル
。

チェニルまたはアミノチアゾリルである）Ｒ１はアルキ
レン基。

Ｒ２は水素またはヒドロキシ保護基。

Ｘは−Ｓ−または−Ｓ〇− をそれぞれ示すコ 式（１）中の各基を以下に説明する。

Ｒ１で示されるアルキレンとしてはＣ１〜ｐ直鎖１分枝
または環状のアルキレンなどが好ましい。

Ｒ２で表わされるヒドロキシ保護基としてはエステル形
成基（アルカノイル、アロイル、次階アシルなど）、エ
ーテル形成基（テトラヒドロピラニル、メトキシメチル
など）が好ましい。

４位カルボキシの誘導体は医薬用に適する軽金属塩と薬
理学的活性エステルである。

軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜■属、第
２〜４周期に属し、生理学的に受容しろるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。

薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチル
エステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−才キソ
ー１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど）、置換
アラルキルエステル（フェナシルエステル、フタリジル
エステルなど）、置換アリールエステル（フェニルエス
テル、キシリルエステル、インダニルエステルなど）が
よく知られており、化合物（Ｉ）にも利用できる。

この型の化合物は英国特許第１．３２５，８４６号、特
開昭５４−１３０．５９４号、特開昭５０＝１００．０
７６号などに記載があるが、この発明の化合物とその抗
菌力、薬理学的特性については記載がない。

化合物（りは、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を示
し、さらに内服による吸収率が高く。

医薬として有用である。とくに、ダラム陰性菌に対する
抗菌力や高吸収性、排泄１分布などに特性を示す。ヒト
の感染症の予肪、治療には、常法により製剤化して日用
量０．２〜６ｇ（注射）。

０．２〜４ｇ（内服）、０．０１〜１０ｍｇ（外用）等
を投与する。製剤化には各種添加剤、他種抗菌剤などを
用いろる。また、細菌感受性試験用材にも利用できる。

保護基を有する化合物（Ｉ）は前記抗菌性化合物（１）
の合成中間体としても有用である。

この発明の化合物は２例えば以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。

１）塩の製造 セフェム環の４位や７位置換基にカルボキシのある化合
物（Ｉ）に塩基を作用させるか、交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物（Ｉ）を製造できる。

操作法はこの分野で用いられている方法を適用できる。

たとえば、遊離酸を！！酸水素軽金属塩で中和する方法
、アルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中
、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難
溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法などが
好ましい。

２）カルボキシ、アミノなどの保護基の脱離カルボキシ
保護基で修飾した化合物（Ｉ）は。

当技術分野で常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ
化合物（Ｉ）とすることができる。この脱保護反応には
、たとえば下記のような、この分野で常用の操作法を適
用することができる。

ａ）反応性の高いエステル、無水物などの形の保護カル
ボキシ基やホルムアミド、クロロアルカンアミドなどの
形の保護アミン基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂
などと水性溶液中で接触させれば、脱保護できる。反応
性が低いものも、公知の方法によって反応性を高めれば
、容易に脱保護することができる場合もある。たとえば
トリクロルエチルエステルに金属と酸；ｐ−ニトロベン
ジルエステルに接触還元、ジチオン酸塩または金属と酸
；フェナシルエステルに光照射などの活性化方法がある
。

ｂ）アラルキルエステル、アラルフキジカルボニルアミ
ドなどは白金、パラジウム、ニッケルなど触媒の存在下
に水素を常法により作用させて接触還元すれば脱保護で
きる。

Ｃ）アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステル、ｔ−アルフキジカルボ
ニルアミド、アラルフキジカルボニルアミドなどの形の
基は加溶媒分解反応などによって脱保護できる。この反
応では鉱酸、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、
四塩化チタンなど）、スルホン酸（メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸など）１強酸性カルボン
酸（トリフルオロ酢酸など）などの酸を、要すればカチ
オン捕捉剤の存在下に作用させる。

ｄ）その他、均等な保護基脱離法を用いることができる
。

３）その他の反応性官能基の保護 前記各製造法において、また、化合物（Ｉ）に化学反応
を施して、他の化合物（Ｉ）などに変化させるときなど
に、目的とする基以外の反応性官能基を保護しておく必
要がある場合がある。この場合、その反応性官能基の種
類に応じてこの分野でよく用いられている方法を応用し
て保護することができる。このような方法は各種蔵書に
詳述されている。

前記各項における反応性基の保護基およびその導入、脱
離法については１例えばＪ、　Ｆ、　Ｗ　ＭｃＯｍｉｅ
Ｅｄ、　、　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙ＋１）、　１
８３（１９７３）ＰＬＥＬＩＭ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、
　；やＳ、　Ｐａｔａｉ、　Ｅｄｉｔ、　。

”Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ”、ｐ、５０５（１９６９）、Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｅｅ　　Ｐｕｂｌ、、Ｊｏｈｎ　　
Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓＬｔｄ、　Ｌｏｎｄｏｎ
　：　Ｆｌｙｎｎ　Ｅｄ、　＋Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒ
ｉｎｓ　ａｎｄＰａｎｉ　ｃｉｌｌｉｎｓ”　Ａｅａｄ
ａｒｎｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、　（１９７２）な
どの蔵書ないし各種特許文献などに詳記きれている方法
を利用することもできる。

たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミノ基にはアシル化、エナミン化。

シリル化、カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸
無水物化などを常法により施すことができる。また、薬
理学的性質を改変して所望の性質を与えるために、薬理
学的活性エステルとする場合も、この項の反応に含める
ものとする。この場合、カルボン酸（Ｉ）に塩基を作用
させて塩とし。

これに所望エステル基のハライドを作用させて目的とす
る化合物（Ｉ）を合成することもできる。

化合物ＣＩ）の中のアミノ基、ヒドロキシ基などの官能
基の保護には、各種文献などに記載されている公知の方
法を適用できる。

４）アミド化 （または官能基が保護きれた誘導体） アミン（Ｉ［）またはその反応性誘導体にカルボン酸（
Ｉ［［）またはその反応性誘導体を常法により作用させ
れば目的とする化合物（Ｉ）またはその保護体を製造で
きる。

アミン（Ｉ）の反応性誘導体としては７位のアミノ基が
、シリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（ト
リメチルスタニルなど）。

アルキレン基（アルデヒド、アセトン、アセチルアセト
ン、アセト酢酸エステル、アセトアセトニトリル、アセ
トアセトアニリド、シクロペンタンジオン、アセチルブ
チロラクトンなどと結合した形のエナミンを形成する基
）、アルキリデン基（１−ハロアルキリデン、１−ハロ
アラルキリデン、１−アルコキシアルキリデン、１−ア
ルコキシアラルキリデン、１−アルコキシ−１−フェノ
キシアルキリデン、アルキリデン、アラルキリデンなど
）、酸（ｇ酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形
で）、外れ易いアシル基（アルカノイルなと）、その他
の基で活性化されたものと。

分子中の他の官爺基を前記のように保護したものなどを
例示できる。

カルボン酸（Ｉ［［）は縮合剤［カーポジイミド（Ｎ、
Ｎ’−ジエテルカーポシイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド ボニル化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、イン
キサシリニウム塩，アシルアミノ化合物（２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１、２−’．；ヒドロキノ
リンなど）その他］の存在下反応させる。反応性誘導体
は酸無水物，対称酸無水物，混合酸無水物［鉱酸（りん
酸，硫酸，＊酸半エステルなど）、有機酸（アルカン酸
，アラルカン酸，スルホン酸などとの混合酸無水物）な
どコ１分子内無水物（ケテン、インシアネートなど）、
ｖハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合酸無水物）な
ど、活性エステル［エノールエステル（ビニルエステル
、イソプロペニルエステルなど）、アリールエステル（
フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフェ
ニルエステルなト）、異項環エステル（ピリジルエステ
ル、ベンゾトリアゾリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンと
のエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドなどとのエステル）、チオールエス
テル（アラルキルチオールエステル、カルボン酸チオエ
ステルなど）その他コ，活性アミド［芳香族アミド（イ
ミダゾール、トリアゾール、２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリンなどとのアミド）、ジアシルアニリンな
どコである。酸捕捉剤は無機塩基（アルカリ金属，アル
カリ土類金属などの酸化物，水酸化物，次階塩，重羨酸
塩など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）
、オキシラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオキ
シドなど）、ピリジニウム塩（三塩化トリピリジニウム
トリアジンなど）、吸着剤（セライトなど）、その他コ
などである。

５）３位置換基の導入 化合物（Ｉ）の３位が脱離基置換メチル基である原料化
合物にメルカプトエタノールまたはそれらの反応性誘導
体を作用させれば目的とする化合物（Ｉ）を製造するこ
とができる。ここに、脱離基としてはハロゲン、アジド
、スルホニルオキシ、アルカノイルオキシ リハロアセトキシなどの活性脱離基がよい。前記チオー
ルの反応性誘導体としては，アルカリ金属塩，第三級ア
ンモニウム塩，カルボン酸エステルなとが好ましい。反
応は無水溶媒中でも．含水溶媒中でも０℃〜６０℃で十
分進行する。この反応は脱水剤，塩化ホスホリル化合物
，ロダン化合物などにより，促進きれる。

６）反応条件 前記合成法１〉〜５）は通常−５０〜１００℃，とくに
−２０〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応
させることが多い。これらは溶媒中。

要すれば無水条件下，実施する。その他の常法はいずれ
も適用できる。

反応溶媒としては，炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン。

クロロホルム、四塩化度素，ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、クロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチル
エーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、など）、ケトン（アセ
トン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど）、
エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチ
ルなト）、ニトロ炭化水素にトロメタン、ニトロベンゼ
ンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリル
など）、アミド（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチルス
ルホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸，酢酸，プロピオ
ン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、フリジン、キノリンなど）
、アルコール（メタノール、エタノール。

プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベンジル
アルコールなど）、水，その他の系列に属する工業用溶
媒またはその混合物を例示できる。

７）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒なとの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄。

濃縮、沈殿２口過、乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理を組合せて処理すれば単離すること
ができる。

８）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は１表にまとめて記載した。表中、Ｉ
Ｒは、ｃｍ−ｚ値を、ＮＭＲはδ値を、、ｒ値は結合定
数をＨｚ値で示す。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を２モル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。濃縮は減圧下に行なう。後
処理には２通常は反応液に、必要に応して水、酸、ジク
ロロメタンなどの溶媒を加え１分液したのち、有機層を
水洗、乾燥。

減圧濃縮して得られる残留物を、必要ならシリカゲル・
クロマトグラフィーで精製したのち、結晶化、沈澱１口
通なとで採取する方法などの常法を組み合わせて用いる
。生成物の物理定数の測定値は別途合成品の値と一致す
る。

（使用した略号） ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル基。

Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル基。

ｐｈ＝フェニル基。

実施例１（ナトリウム塩） 第二表のカルボン酸１ｇを０．５％次次階素ナトリウム
水５ｎＱにとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗
い、脱塩したのち、１ＱｎＱバイアルに入れ、常法によ
り凍結乾燥すれば、対応するナトリウム塩の粉末を得る
。

同様にして第二表のカルボン酸１ｇを水に懸沃し２次階
ナトリウム水を加えてｐＨ６，５として溶解し、脱塩し
たのち１０ｍ１バイヤルに注入し、常法により凍結乾燥
しても、前記と同一のナトリウム塩製剤を製造できる。

無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを注射用蒸
留水４ｇにとかし、ブドー球菌Ｗ−並匹堕些堕朋感染症
の患者に一日二回ずつ静脈注射または経口投与すれば、
この感染症を治療することができる。このナトリウム塩
をとり１日本化学療法学会所定の方法に準し最小発育阻
止濃度を測定すれは、溶血性連鎖球菌ａユ２仝遼竺凹旺
ｕ朋朋Ｃ−２０３に対し６．２〜０．２５ＪＪｇ　／　
ｎＱまた。大腸菌１：５ｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ　
Ｈに対して５０〜０．２ｕｇ　／　ｄの範囲の価を示す
。

実施例２（アミド化） Ａ）　　ＤＣＣ アミン体（１）　４００　ｍｇをジクロロメタン２５倍
容にとかし、ｐ−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルグリジン１２当量とＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キジルカーボイミド１．２当量とを加えて、室温で２時
間２０分かきまぜる。反応液を濾過して尿素体を去り、
希塩酸、炭酸水素ナトリウム水および水で洗い、乾燥し
、濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー
で精製すればアミド体（２）を得る。収率：９６７％。

Ｂ）同様にして第三表の条件下に反応すると第−表の化
合物を得る。

Ｃ）同様にして、下図の反応式に従い、７β−アミン化
合物（り１モルに２例えば次のようなアシル化反応に・
より、７β−位側鎖に対応するカルボン酸（３）才たは
その反応性誘導体を反応させれは対応するアミド（１）
を合成できる。

（２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（′Ｊ）（および官能基が保護された誘
導体） １〉ジクロロメタン１０倍容、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン１．１モル
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド１．１モ
ル、ピリジン１．５モルとカルボン酸（３）１．１モル
の混合物中Ｏ℃〜室温で１〜６時間かきまぜる。

２〉酢酸エチル１０倍容、ジー２−ピリジルジスルフィ
ド１．１モル、トリフェニルホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中、１０〜５０℃で
２〜６時間かきまぜる。

３）ンクロロメタン３倍容、カルボン酸（３）１．１モ
ル、１，３．５−トリピリジニウムトリアジン・トリク
ロリド４モルの混合物中、−１０〜１０℃で１−５時間
かきまぜる。

４）四塩化炭素３０倍容、Ｎ−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミンホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中、−２０〜１０℃
に１〜５時間放置する。

５）クロロホルム１０倍容とジメトキシエタン１０倍容
、ピリジン１．５モルおよびカルボン酸（３）とイソブ
トキシぎ酸との混合無水物の混合物を一５〜１０℃で３
０分〜６時間かきまぜる。

６）酢酸エチル１０倍容、１．２−ジクロロエタンＩＣ
１容、Ｎ−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸＋
３）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間
加熱還流する。

７）ジクロロメタン１０倍容、ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸■）とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０
℃から室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる。

８〉酢酸エチル１０倍容、燐酸ジエチルとカルボン酸０
）との混合酸無水物１．５モルおよびピリジン１．５モ
ルの混合物中Ｏ〜１０℃で１〜５時間かきまぜる。

９）酢酸エチル１０倍容、ジクロロメタン１０倍容、ピ
リジン１モルとカルボン酸（３）と燐酸ジクロリドとの
混合酸無水物中θ℃〜室温で１〜３時間かきまぜる。

１０）ルチジン１．５モル、ジクロロタタフ１０倍容、
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸ａ）
との混合無水物１．１〜２モルの混合物中、０〜３０℃
で１〜４時間かきまぜる。

１１）ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）　
１　、５モルの混合物中、０℃〜室温で１〜５時間かき
まぜる。

１２）ジクロロメタ２１０倍容、燐酸ジエチルの臭化物
１．２モル、Ｎ−メチル、モルホリン２．５モルおよび
カルボン酸（３）１．２モルの混合物中、０°Ｃ〜室温
で１〜３時間かきまぜる。

１３）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合、これを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含
む水１０倍容にとかし、カルボン酸（３）の塩化物１．
１モルを滴下し、−５℃〜室温で３０分〜２時間反応き
せる。

１４）化合物■のセフェム環の４位置換基がカルボキシ
の場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチルア
ミンを１．２モルずつ作用きせて０−シリル化し、ピリ
ジン４モル当量とカルボン酸０）の塩化物１．１モルを
一３０℃で加え、３０分〜２時間反応させたのち、シリ
ルエステルを酸で加水分解する。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物１．
２モルをジクロロメタン２０倍容にとかした溶液中、０
〜−３０℃で３０分〜２時間攪拌する。

１６）ジメチルフォルムアミド２倍容と酢酪エチル１０
倍容との溶液中、トリエチルアミン１，１モルとカルボ
ン酸０）の塩化物１．１モルの混合物を０〜２０℃で３
０分〜３時間かきまぜる。

１７〉ジクロロメタン３０倍容、塩化シアヌル１１モル
、ピリジン４モル、カルボン酸（３）　１　、１モルの
混合物中、−３０〜１０℃で５分〜２時間かきまぜる。

１８）ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化燐１．１モル
、ピリジン１．５モル、カルボン酸（３）　１　、１モ
ルの混合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきま
ぜる。

１９〉塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用移せて、
化合物（りのＮ−トリメチルシリル体とし、この１モル
に対してオキシ塩化燐１．５モルとカルボン酸（３）１
．２モルおよびピリジン４モルをジクロロメタン５倍重
量中０℃〜室温で３０分〜２時間作用させる。

２０）ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸（３）１．１モルの
混合物中、−３０〜０℃で１〜５時間かきまぜる。

２１）クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カルボン
酸（３）１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサリル
１モルの混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時間か
きまぜる。

２２）ジクロロメタン２０倍客、ピリジン３モル。

カルボン酸０）の１−オキジベンゾトリアゾールエステ
ル３モルの混合物中、１０〜５０℃で５〜３０時間かき
まぜる。

２３）ジクロロメタン２０倍容、１−ヒドロキンベンゾ
トリアゾール２．１モル、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド 酸（３）２モルの混合物中，室温で１〜１５時間かきま
ぜる。

２４）カルボン酸（３）とフタルイミドとの縮合物２モ
ルのジオキサン１０倍容溶液中，１０〜５０′Ｃで２〜
８時間かきまぜる。

２５〉カルボン酸０）とサクシンイミドとの縮合物１、
５モルのメチルイソブチルケトン１０倍容溶液中，０〜
４０℃で２〜９時間かきまぜる。

２６）カルボニルジイミダゾール ラ上１０フ２２１０倍容，ジメチルアセトアミド５倍容
，カルボン酸＜３）１．１モルの混合物中，０°Ｃ〜室
温で１〜５時間かきまぜる。

２７）ジメチルホルムアミド５倍容中，カルボン酸（３
）とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬１、１
モルとジメチルアニリン１．３モルの混合物中，室温で
１〜５時間かきまぜる。

２８）ジクロロメタン１０倍容，ジメチルホルムアミド
５倍容，Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．２モルとカルボン酸（３）１．２七ルの混合物中，２
〜２４時間加熱する。

実施例３（脱保護化） Ａ）アミノ基 ホルミル体（１）８．５９ｇをメタノール６９ｍｌとジ
クロロメタン１３．８ｍｌの混液にとかし，０℃でオキ
シ塩化りん５．９８ｍｌを加え，０℃で１０分および室
温で１時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ，
炭酸水素ナトリウム水と水で洗い，乾燥，濃縮する。残
留物をエーテル・ヘキサンで洗えばアミン（２）を得る
。収率：８１．４％。

Ｂ）カルボキシ−アミン アミドエステル体（１）５５０ｍｇをアニソール１０倍
容にとかし，四塩化すず１５当量を加え，ｏ’ｃで２４
時間かきまぜる。反応液に酢酸エチル−希塩酸−氷冷混
合物を加え，水層をとり高分子吸着剤ＨＰ−　２　０の
カラム１６．５ｍｌを通して脱塩する。含水メタノール
溶離液を凍結乾燥すればアミノカルボン酸（りを得る。

収率：　５　１．４％。

Ｃ）カルボキシ・アミノ エステル体（１）１９３ｍｇをアニソール０　、１　ｍ
ｌにとかし、トリフルオロ酢酸３ｍｌを加えて０℃で寛
素気流中１時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残留物を
石油エーテル・エーテル混液で洗えばアミノカルボン酸
塩（りを得る。収率二９０．８％。

Ｄ）前記Ａ）〜Ｃ）と同様にして、第−表の化合物を第
四表、第五表の条件下に脱保護すれば対応する第二表の
化合物を得る。

Ｅ）第一４のジフェニルメチルエステル１部を０．３〜
３部、トリフルオロ酢Ｍ０．３〜３部およびアニソール
０．５〜５部の混合物に溶かし。

−１０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。反応液を
減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留物をベンゼ
ンで洗えば対応する遊離酸を７０〜９０％の収率で製造
できる。

Ｆ）第−表のエステル１部をジクロロメタン５〜９部と
アニソール２〜８部の混液に溶かし、−１０〜１０℃で
塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四塩化チタニウム
３〜１２モル当量を加えたのち１〜２４時間かきまぜる
。反応液を５％次酸水素ナトリウム水で中和し、不溶物
を濾去し、濾液を酢酸エチルで洗う。水層を塩酸酸性と
し、酢酸エチルで洗い、水層をＨＰ−２０または５Ｐ２
０７（三菱化成（株）製合成吸着剤）のカラムに吸着す
る。これを８０％メタノールで溶離すれば、対応する遊
離酸を８０〜９５％の収率で製造できる。分子中にｔ−
ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−１−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メトキシエトキシメチルアミノ、ベンジルオキ
シカルボニルアミノれる。

Ｇ）前記Ａ〉〜Ｆ）と同様の反応により，対応する第・
−表の化合物から第二表の化合物を合成できる。

実施例４（３位置換基導入） Ａ）ホルムアミド ブロムメチル体（１）　９　、　４　９　ｇとメルカプ
トエタノール１．９８ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１８倍容にとかし，０℃に冷却し，トリエチルアミ
ン５．２６ｍｌを加え，０℃で１時間かきまぜる。反応
液を酢酸エチルで希釈し，希塩酸，羨酸水素半トリウム
水，水で洗い，乾燥，濃縮すれば，ヒドロキシエチル体
■９．６　１　ｇを得る。収率：はぼ定量的。

Ｂ）チェニルグリシル （、）“°°′〜”２ ｇをメルカプトエタノールと反応許せればヒドロキシエ
チル体（２１を得る。収率ニア９．０％。

実施例５（官能基保護） Ａ）０−ベンジルオキシカルボニル ヒドロキシエチル体（１）９．６１ｇをジクロロメタン
１７倍客にとかし，ベンジルクロロ声ーメート３当量を
加え，−１５℃で３．５時間かきまぜる。反応液をジク
ロロメタンでうすめ、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグ
ラフィーで精製すれはカーポヘンソキシ体を得る。収率
：８７．７％。

Ｂ）カルボキシ・アミン アミンカルボン酸（１）　２　、１　ｇをジクロロメタ
ン１０倍容とメタノール１０倍容の混液にとかし。

ジフェニルジアゾメタン１．２当量の粉末を加え、室温
で発泡が止まるまで、約２時間かきまぜる。反応液を減
圧濃縮し、残留物をエーテル、アセトンで洗うとアミノ
カルボン酸（１）のジフェニルメチルエステルを得る。

これを２０％含水ジオキサン１０倍容にとかし、ピロ炭
酸ｔ−ブチルエステル２〜３当量を加え、４０〜５０℃
で一夜かきまぜる。反応液を濃縮し、ジクロロメタンで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。残留物を
エーテル・酢酸エチルで洗えばアミドエステル（２）を
得る。収率ニア２％。

Ｃ）Ｏ−シリル （コ） ヒドロキシエチル体（１）　１　、９４　ｇをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１１ｍ１にとかし、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド１０６ｇとトリエチルアミン７１
０ｍｇを加え、０℃で２時間１５分かきませる。反応液
を酢酸エチルでうすめ、希塩酸。

炭酸水素ナトリウム水および水で洗い、乾燥１縮し、残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれば０
−１−ブチルジメチルシリル体■を得る。収率：４３％
。

実施例６（スルホキシド還元） Ａ　）　Ｐ　Ｂ　ｒ　ｓ （］、） スルホキシド体（１）１０　、５０ｇをジクロロメタン
７４．６倍容にとかし、−２０〜−２５℃で三臭化りん
２．５５当量を６３倍容のジクロロメタンにとかして加
え、同温で１時間２５分かきまぜる。反応液をジクロロ
メタンでうすめ、＊酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾
燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフ
ィーで濃縮すれば、スルフィド体（２）を得る。収率：
８６８％。

い） スルホキシド（１）９００ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１．８倍容にとかし、０℃でｔ−ブチルジメチ
ルシリル・クロリド１，５当量とトリエチルアミン１．
５当量を加え、窒素気流中２時間かきまぜる。反応液を
酢酸エチルでうすめ、希塩酸、次階水素ナトリウム水お
よび水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物をアセトン１
１倍容にとかし、ヨードカリ６当量を加え、−２５℃で
かきまぜながら塩化アセチル７当量を加えて３５分間か
きまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、亜硫酸水素ナ
トリウム水、希塩酸２次酸水素ナトリウム水および水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィーで精製すればスルフィド体（りを得る。収
率：１３％。

Ｃ）Ｋｌ （２ａ）　Ｒ１＝ＳｉＭｅ２Ｂｕ−を 前記Ｂ）の後半部と同条件下、０−シリル体（１）９７
９ｍｇをヨウ化カリウムで還元すればシリルオキシ体（
２ａ）１３．５％、アセトキシ体（２ｂ）９．１％およ
びヒドロキシ体（２ｃ）２１．２％を得る。

実施例７（３位ヒドロキシエチルチオ基導入）ブロモメ
チル体（１）　１　、９　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド トエタノール１．５当量とトリエチルアミン２当ｉｔを
ｍえ，ｏ℃で２．５時間かきまぜる。反応液を酢酸エチ
ルでうすめ，希塩酸，炭酸水素ナト１ノウム水および水
で洗い，乾燥し，濃縮する。残留物をエーテルで洗えば
チオエーテル体（２）を得る。

収率．９２．１％。

実施例８（薬理学的活性エステル） Ａ）カルボキシ酸カリウム塩（１）１ミ１ノモルをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜５重量部番ごと力）し、
水冷下にピバリン酸ヨードメチルエステル〜２当量を加
えて１５分〜２時間力）きまぜる。反応液を酢酸エチル
でうすめ，氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い，乾燥し
たのち，減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチルから再結晶すれｉｆカカルボン酸の
ピバロイルオキシメチルエステル 同様にして下記条件により第−表の化合物を４辱Ｂ）３
−クロロメチル化合物（１）１部．メルカプトエタノー
ルナトリウム塩１．２当量と臭化テトラブチルアンモニ
ウム触媒量をジクロロメタン１０〜２０部にとかし．室
温下３０分〜３時間かきまぜる。有機層を水洗，乾燥し
たのち，ｇ圧潰線すれば対応する異項環チオ化合物（り
を得る。収率８０〜９０％。

Ｃ）３−ブロモメチル化合物（１）１部とメルカプトエ
タノール１．５当１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
〜２０部にとかし，０℃〜１０°Ｃで３０分〜３時間か
きまぜる。反応液を水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出する
。抽出液を，塩酸，炭酸水素ナトリウム水と水で洗い，
乾燥したのち減圧濃縮すれば，対応するチオ化合物■を
得る。収率９０〜９９％。

（以下余白）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式で示される３−（２−ヒドロキシアルキルチ
   オ）−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸とその誘
   導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは水素、Ｒ＾３置換メチル、１−Ｒ＾３置換−１−（
   アミノまたはヒドロキシ）メチルまたは１−Ｒ＾３置換
   −１−アルコキシイミノメチルを（ただし、Ｒ＾３はフ
   ェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシクロロフェニ
   ル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、シクロヘキサ
   ジエニル、チエニルまたはアミノチアゾリルである） Ｒ＾１はアルキレン基、 Ｒ＾２は水素またはヒドロキシ保護基、 Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ− をそれぞれ示す］
2. （２）特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。
3. （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。
4. （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
   護または造塩によって製造する方法。