PL108107B1 - Sposob wytwarzania nowych kwasow 7 beta-/d-2-aminomethod of producing new 7-beta-/d-2-amino-2-/alkylosulfonyloaminophenylo/-acetylamino/-3-r-3-cephemo-2-/niskoalkilosulfonyloaminofenylo/-acetyloamino/-3-r-3-cefemo-4-karboksylowych -4-carboxylic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 7P-[D-2-amino-2-(niskoalkilo- sulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3-R-3-cefemo- 4-karboksylowych o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkoksylowa lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, oraz ich soli, majacych wlasciwosci antybiotyczne.Nizszy rodnik alkilowy w grupie niskoalkilosul- fonyloaminowej zawiera korzystnie az do 4 ato¬ mów wegla i oznacza np. rodnik etylowy, n-pro- pylowy, izopropylowy, n-butylowy lub izobutylo- wy a przede wszystkim metylowy. Grupa nisko- alkilosulfonyloaminowa moze znajdowac sie w jakiejkolwiek pozycji rodnika fenylowego jednakze przede wszystkim zajmuje pozycje 3.Nizsza grupa alkoksylowa R zawiera korzystnie az do 4 atomów wegla i oznacza np. grupe eto- ksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-bu- toksylowa lub izobutoksylowa a przede wszystkim metoksylowa, natomiast chlorowiec oznacza fluor lub brom a przede wszystkim chlor.Solami sa w szczególnosci nietoksyczne sole da¬ jace sie stosowac farmaceutycznie, takie jak sole metali albo amonowe, zwlaszcza sole metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych, np. sole so¬ dowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, jak tez sole amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi aminami organicznymi, przy czym dla utworzenia soli wchodza w rachube przede wszystkim alifa¬ tyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatycz- 30 ne i aryloalifatyczne pierwszorzedowe, drugorze- dowe lub trzeciorzedowe jedno-, dwu-, lub wielo- aminy, jak tez zasady heterocykliczne, takie jak nizsze alkiloaminy, np. trójetyloamina, hydroksy- niskoalkiloaminy, np. 2-hydroksyetyloamina, bis- (2-hydroksyetylo)-amina lub trój-(2-hydroksyetylo)- amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karbo- ksylowych, np. 4-aminobenzoesan 2-dwuetyloami- naeiyla, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopiperydy- na, cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksyloamina lub benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloetyleno- dwuamina a nastepnie zasady typu pirydynowego, takie jak pirydyna, kolidyna lub chinolina.Nowe zwiazki moga takze tworzyc sole addy¬ cyjne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy; albo z odpowiednimi organicznymi kwasami kar- boksylowymi lub sulfonowymi jak np. z kwasem trójfluorooctowym lub 4-metylofenylosulfonowym.Nowe zwiazki korzystnie wystepuja w postaci swych soli wewnetrznych to znaczy w postaci amfoterycznej.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Sa one skuteczne w wolnej postaci lub w postaci swych soli in vitro przeciwko gronkow- com jak Staphyloccocus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemylyticus, Streptoco¬ ccus faecalis ,Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhceae i Neisseria meningitidis w zakresie 108 107108 107 3 dawek od 0,05 do 100 mcg/ml, przeciwko bakteriom jelitowym jak Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaria, Proteua Eettgeri, Proteus mirabilis w za¬ kresie daw przeciwko innym zarazkom patogennym jak Hae- mophilus iniluenaae i- Pasteurella multocida w za¬ kresie dawek od O^do^ 12,5 mcg/ml.W' przypadku podawania pozajelitowego lub zwlaszcza doustnego sa one przy niewielkiej to- 10 ksycznosci skuteczne przeciwko mikroorganizmom takim jak bakterie gram-dodatnie, np. Staphylo ccocus aureus, Streptococcus pyogenes i Diplo- coccus pneumoniae (np. w przypadku myszy w dawkach od okolo 0,5 do okolo 100 mg/kg s.c. lub is p.o.) i bakterie gram-ujemne, np. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Kleb¬ siella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rett- geri i Proteus mirabilis (np. w przypadku myszy w dawkach od okolo 3,0 do okolo 200 mg/kg s.c. 20 lub p.o.) a zwlaszcza takze przeciw bakteriom od¬ pornym na penicyline.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów ogloszeniowych 2 331 133 i 2 408 698 3-chlorowco- 3-alkoksy- lub 3-acylopodstawionymi kwasami 25 7p-fenyloglicyloamino-3-cefemo-4-karboksylowymi, które nie zawieraja w rdzeniu fenylowym zadnej grupy niskoalkilosulfohyloaminowej, zwiazki beda¬ ce przedmiotem wynalazku wyrózniaja sie wiek¬ sza aktywnoscia in vitro przeciwko wielu szcze- 30 pom bakterii jelitowych. Na myszy in vivo wy¬ raznie przewyzszaja one te znane preparaty i sa skuteczniejsze przeciwko wielu zakazeniom wy¬ wolanym przez gronkowce i bakterie jelitowe.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów ogloszeniowych 2 422 385 i 2 432 190 3-metylo-, 3-niskoalkanoiloksy-, 3-alkoksy- lub 3-heterocyklo- tiopodstawionymi kwasami 7P-[2-(niskoalkilosulfo- nyloaminofenylo)-glicyloamino]-3-cefemo-4-karbo- ksylowymi nowe zwiazki wyrózniaja sie zwiekszo¬ na aktywnoscia in vitro i in vivo (myszy) zwlasz¬ cza przeciwko szczepom bakterii jelitowych. Oprócz tego maja one duza rozpuszczalnosc w wodzie i moczu które stwarza jedynie niewielka mozli¬ wosc krystalizacji. Nowe zwiazki moga miec za¬ stosowanie do leczenia wyzej podanych zakazen np. w postaci antybiotycznie dzial ijacych prepa¬ ratów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ;50 przede wszystkim kwasy 7P-[D-2-amino-2-(3-me- tylosulfonyloaminofenyloJ-acctyloaminoJ-S-R^S-ce- femo-4-karboksylowe, w których R' oznacza grupe metoksylowa lub chlor, oraz ich sole, zwlaszcza nietoksyczne, dajace sie stosowac farmaceutycznie, 55 a w szczególnosci ich sole wewnetrzne.Nowe zwiazki wytwarza sie analogicznie do znanych metod, sposobem polegajacym wedlug wy¬ nalazku na tym, ze kwas 7(3-[D-2-amino-2-(nisko- alkilcsulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-R-3- 60 eefemo-4-C-karboksylowy o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub karboksylowa moze wyste- p;wac w postaci ewentualnie zabezpieczonej i/Lib grupi niskoalkilosulfonyloaminowa rnozo wystepo¬ wac w postaci ewentualnie N-acylowanej, poddaje 65 35 45 sie izomeryzacji i ewentualnie przeprowadza sie dodatkowe operacje.W substancji wyjsciowej grupa aminowa i/lub karboksylowa rnoze wystepowac np. jak nizej po¬ dano, w postaci zabezpieczonej, korzystnie grupa aminowa w postaci acylowanej a grupa karboksy¬ lowa zazwyczaj w postaci zestryfikowanej, przy czym jako grupy zabezpieczajace wchodza w ra¬ chube grupy stosowane zwlaszcza w chemii pe¬ nicyliny i cefalosporyny oraz w chemii peptydów.Grupa karboksylowa jest zazwyczaj zabezpie¬ czona w postaci estrowej, przy czym takie ugru¬ powanie estrowe daje sie latwo rozszczepic w la¬ godnych warunkach.Jako odpowiednio zabezpieczone grupy karbo¬ ksylowe wchodza w rachube zwlaszcza grupa ni- skoalkoksykarbonylowa, w szczególnosci IH-rzed. niskoalkoksykarbonylowa, np. Ill-rzed.butoksykar- bonylowa, grupa wielocykloalkoksykarbonylowa, np.adamantyloksykarbonylowa, grupa arylometo- ksykarbonylowa, w któiej czesc aryIowa stanowi korzystnie jedna lub dwie reszty fenylowe, ewen¬ tualnie podstawione nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza trzeciorzedowym nizszym rodnikiem al¬ kilowym, np. III-rzed.butylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak np. metoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa, chlorowcem, np- chlorem i/lub grupa ni¬ trowa Jedno- lub wielopodstawione rodniki feny¬ lowe, jak ewentualnie np. wyzej wspomniana gru¬ pa benzyloksykarbonylGwa, np. 4-nitrobenzyloksy- karbonylowa, albo jak wyzej podano podstawiona grupa dwuienylometoksykarbonylowa, np. benzhy- dryloksykarbonylowa, lub dwu-(4-metoksyienylo)- metoksykarbonylowa, albo 2-^chlorowconiskoalko- ksykarbonylowa, np. 2,2-2-trójchloroetoksykarbo- nylowa lub 2-bromo- albo 2-jodoetoksykarbonylo^ wa lub acylometcksykarbonylowa, zwlaszcza aro- ilometoksykarbonylowa, w której grupe aroilowa korzystnie stanowi ewentualnie, np. chlorowcem, np. bron^em po^s Lowiona grupa henzoilowa np. fenacyloksykarbonylowa. Zestryfikowanymi grupa¬ mi karboksylowymi sa równiez odpowiednie grupy sililoksykarjonylowe a zwlaszcza organiczne grupy sililoksykarbpnylowe. W grupach tych atom krze¬ mu zawiera jako podstawniki korzystnie nizszy rodnik alkilowy, zw(aszcza metylowy, ponadto niz¬ sza grupe alkoksylowa np. metoksylowa i/lub chlor rowiec, np. chlor.Odpowiednimi zabezpieczajacymi grupami sililo- wymi sa przede wszystkim grupa trójniskoalkilo- sililowa, zwlaszcza trój metylosililowa, ponadto dwumetylo-III-rzed.butylosililowa, grupa niskoal- koksyniskoalkilochlorowcosililowa, np. metoksyme- tylochlorcsililowa, albo grupa dwuniskoalkilochlo- rowcc sililowa, np. dwumetylochlorosililowa.Zabezpieczajace grupy sililowe, zwlaszcza ;zawieT rajace jeden atom chlorowca jako podstawnik, moga przy tym równoczesnie zabezpieczac grupy karboksylowe w dwóch róznych czasteczkach sub¬ stancji wyjsciowej, to znaczy w tego rodzaju gru¬ pach taki atom chlorowca jest wymieniony przez grupe karbonylowa dalszej czasteczki substancji wyjsciowej.108 107 6 Zabezpieczona grupa karboksylowa korzystnie jest, np. jak wspomniano, ewentualnie podstawio¬ na grupa benzyloksykarbonylowa, np. 4-nitroben- zyloksykarbonylowa lub dwufenylometoksykarbo- nylowa, np. benzhydryloksykarbonylowa. 5 Zabezpieczona grupa 2-aminowa moze np. wy¬ stepowac w postaci latwo rozpuszczalnej grupy acyloaminowej, trójarylometyloaminowej, zetero- wanej grupy merkaptoaminowej, l-acylo-2-nisko- alkilidenoaminowej lub sililoaminowej albo grupy 10 azydkowej.W odpowiedniej grupie acyloaminowej jak rów¬ niez grupie N-acyloniskoalkilosulfonyloaminowej rodnik acylowy jest korzystnie rodnikiem acylo- wym pólestru kwasu weglowego, np. grupa nisko- 15 alkoksykarbonylowa, zwlaszcza III-rzed.niskoalko- ksykarbonylowa, np. III-rzed. butoksykarbonylowa, wielocykloalkoksykarbonylowa, np. adamantyloksy- karbonylowa, arylometoksykarbonylowa, w której rodnik arylowy stanowi korzystnie jeden lub dwa 20 rodniki fenylowe, jedno- lub wielopodstawione ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza III-rzedowym nizszym rodnikiem alki¬ lowym, np. III-rzed.-butylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak metoksylowa, grupa hydroksylo- 25 wa, chlorowcem, np. chlorem i/lub grupa nitrowa.Rodnikiem tym moze byc ewentualnie np. jak wyzej podano, podstawiona grupa benzyloksykar¬ bonylowa, np. 4-nitrobenzyloksykarbonylowa albo np. jak wyzej wspomniano, podstawiona grupa 30 dwufenylometoksykarbonylowa, np. benzhydrylo¬ ksykarbonylowa lub dwu-(4-metoksyfenylo)-meto- ksykarbonylowa albo' 2-chlorowconiskoalkoksykar- bonylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 2-bromoetoksykarbonylowa lub 2-jodoetoksykarbo- 35 nylowa lub acylometoksykarbonylowa, zwlaszcza aroilometoksykarbonylowa w której rodnik aroilo- wy stanowi korzystnie ewentualnie np. chlorow¬ cem takim jak brom, podstawiony rodnik benzo- ilowy jak np. grupa fenacyloksykarbonylowa. 40 Rodnik acylowy w grupie acyloaminowej lab N-acyloniskoalkilcsulionyloaminowej moze stano¬ wic takze odpowiedni rodnik organicznego kwasu sulfonowego. Tego rodzaju rodnikiem jest zwlasz¬ cza grupa arylosulfonylowa, w której rodnik ary- 45 Iowy oznacza ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym, chlorowcem jak brom lub grupa nitrowa podstawiony rodnik fenylowy np. grupa 4-metylofenylosulfonylowa.W grupie trójarylometyloaminowej rodniki ary- 50 lowe sa zwlaszcza ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylowymi. Odpowiednia grupa jest w pierwszym rzedzie grupa tritylowa.Zeterowana grupa merkaptanowa w zabezpieczo¬ nej tego rodzaju rodnikiem grupie aminowej jest 55 przede wszystkim grupa arylotio lub arylonisko- alkilotio w której rodnik arylowy jest zwlaszcza rodnikiem fenylowym podstawionym ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub III-rzed.butylowym, nizsza grupa alkoksylowa 60 jak np. metoksylowa, chlorowcem jak np. chlorem i/lub grupa nitrowa. Odpowiednia ochronna grupa aminowa jest np. grupa 4-nitrofenylotio.W dajacym sie stosowac jako zabezpieczajacy grupe aminowa rodniku l-acylo-2-niskoalkilideno- G5 wym jest rodnik acylowy korzystnie odpowiedni rodnik kwasu niskoalkanokarboksylowego, kwasu benzoesowego podstawiony ewentualnie np. niz¬ szym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub III-rzed.butylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak metoksylowa, chlorowcem jak np. chlorem i/lub grupa nitrowa, albo pólestru kwasu weglowego jak np. niskoalkilowego pólestru kwasu weglowego.Odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi sa przede wszystkim grupa l-niskoalkanoilo-2-propy- lidenowa, np. l-acetylo-2-propylidenowa, albo 1- niskoalkoksykarbonylo-2-propylidenowa, np. 1-eto- ksykarbonylo-2-propylidenowa.Grupa sililoaminowa jest w pierwszym izedzie organiczna grupa sililoaminowa, w której atom krzemu jako podstawniki zawiera korzystnie niz¬ szy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy, nastep¬ nie nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa i/lub chlorowiec np. chlor.Odpowiednimi grupami sililowymi sa przede wszystkim grupa trójniskoalkilosililowa ,zwlaszcza trójmetylosililowa, nastepnie dwumetylo-III-rzed. butylosililewa, niskoalkoksyniskoalkilochlorowcosi- lilowa, np. metoksymetylochlorosililowa lub dwu- niskoalkilochlorowcosililowa, np. dwumetylochlo- rowcosililowa.Sililowe grupy zabezpieczajace a zwlaszcza za¬ wierajace jako podstawnik jeden atom chlorowca moga przy tym równoczesnie zabezpieczac grupe aminowa w dwóch róznych czasteczkach substancji wyjsciowej, to znaczy w tego rodzaju grupach atom chlorowca wymieniony jest przez grupe ami¬ nowa drugiej czasteczki substancji wyjsciowej.Grupa 2-aminowa w substancji wyjsciowej moze byc takze zabezpieczona w postaci protonówanej; jako aniony wchodza w rachube przede wszystkim" aniony mocnych kwasów nieorganicznych jak np. kwasów chlorowcowodorowych, np. anion chloru albo bromu.J?ko grupy zabezpieczajace amine korzystne sa rodniki acylcwe pólestrów kwasu weglowego, zwlaszcza grupa III-rzed.niskoalkoksykarbonylowa, ewentualnie np. jak podano, podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa lub dwufenylometoksykar¬ bonylowa albo 2-chlorowconiskoalkoksykarbonylo- wa.Izomeryzacje mozna przeprowadzac w znany sposób.Mozna wiec izomeryzowac zwiazek 2-cefemowy o wzorze 2 przez traktowanie srodkiem zasadowym i z ewentualnie otrzymanej mieszaniny równowa¬ gowej zwiazków 2- i 3-cefemowych wydzielic od¬ powiedni zwiazek 3-cefemowy.Odpowiednimi srodkami izomeryzujacymi sa np. zawierajace azot zasady organiczne takie jak trze¬ ciorzedowe zasady heterocykliczne o charakterze aromatycznym a przede wszystkim trzeciorzedowe zasady alifatyczne, azacykloalifatyczne lub arylo- alifatyczne, zwlaszcza N,N,N-trójniskoalkiloamina, np. trójmetyloamina, trójetyloamina lub N,N-dwu- izopropylo-N-etyloamina albo mieszaniny . takich zasad jak mieszanina zasady typu pirydyno¬ wej^ np. pirydyny i N,N,N-trójniskoalkiloaminy, np. pirydyny i trójetylcaminy.108 107 8 Ponadto mozna stosowac takze nieorganiczne lub organiczne sole zasad, zwlaszcza od sredniomoc- nych i do mocnych, ze slabymi kwasami jak np. sole metali alkalicznych lub amonowe nizszych kwasów alkanokarbo*ksylowych, np. octan sodu, 5 octan trójetyloamoniowy lub octan N-metylopipe- rydyny jak równiez inne analogiczne zasady albo mieszaniny tego rodzaju srodków zasadowych.Powyzsza izomeryzacje za pomoca srodków za¬ sadowych mozna prowadzic np. w obecnosci po- 10 chodnej kwasu karboksylowego, nadajacej sie do utworzenia mieszanego bezwodnika jak np. bez¬ wodnika lub halogenku kwasu karboksylowego, np. z pirydyna w obecnosci bezwodnika octowego.Reakcje prowadzi sie przy tym korzystnie w sro- 15 dowisku bezwodnym, w obecnosci lub bez roz¬ puszczalnika przy czym zasady uzyte jako reagen¬ ty i ciekle w warunkach reakcji moga spelniac równoczesnie role rozpuszczalnika. Reakcje ewen¬ tualnie prowadzi sie przy uzyciu chlodzenia lub 20 ogrzewania, korzystnie w zakresie temperatury od —30°C do +100CC w atmosferze gazu obojetne.50 np. w atmosfeize azotu i/lub w naczyniu zam¬ knietym.Tak otrzymane 3-cefemozwiazki mozna w znany 25 sposób, np. przez chromatografie adsorbcyjna i/lub krystalizacje, oddzielic od ewentualnie jeszcze obecnych 2-cefemozwiazków o wzorze 2.Izomeryzacje 2-cefemozwiazków o wzorze 2 moz¬ na przeprowadzic takze wtedy, gdy zwiazki te utlenia sie w pczycji 1, przy czym nastepuje prze¬ grupowanie 2-cefemozwiazku w 3-cefemozwiazek, i ewentualnie oddziela sie otrzymana mieszanine izomerów 1-tlenków zwiazków 3-cefemowych i tak uzyskane 1-tlenki odpowiednich zwiazków 3-cefe¬ mowych poddaje sie redukcji.Odpowiednimi srodkami utleniajacymi do utle¬ niania w pozycji 1 2-cefemozwiazków o wzorze 2 sa odpowiednie nieorganiczne lub organiczne kwa¬ sy nadtlenowe albo mieszaniny zlozone z nadtlen¬ ku wodoru i kwasów, zwlaszcza organicznych kwasów karboksylowych o stalej dysocjacji co najmniej 10—5.Odpowiednimi nieorganicznymi kwasami nadtle¬ nowymi sa kwasy nadjodowy i nadsiarkowy. Or¬ ganicznymi kwasami nadtlenowyrri sa odpowied¬ nie kwasy nadkarboksylowe i nadsulfonowe, które mozna dodawac jako takie lub wytworzyc in situ, stosujac co najmniej jeden równowaznik nadtlen¬ ku wodoru i kwasu karboksylowejo.Korzystne jest przy tym uzycie duzego nadmiaru kwasu karboksylowego, jesli np. jako rozpuszczal¬ nik stosuje sie kwas octowy.Odpowiednimi kwasami nadtlenowymi sa r.p. 55 kwas nadmrówkowy, nadoctowy, nadtrójfluorooc- towy, nadmaleinowy, nadbenzoesowy, mononadfta- lowy lub p-toluenonadsulfonowy. Utlenianie mozna równiez przeprowadzic przy uzyciu nadtlenku wo¬ doru z katalitycznymi ilosciami kwasu o stalej 60 dysocjacji co najmniej 10—5, np. kwasu octowego, nadchlorowego lub trójfl icrccctowego.Podana reakcje utleniania prowadzi sie w znany sposób, ewentualnie w obecnosci katalizatorów i w lagodnych warunkach, np. w temperaturze od 65 30 35 45 50 —50°C do +100°C, korzystnie w temperaturze od —10°C do +40°C.Utlenianie zwiazków 2-cefemowych do 1-tlenków odpowiednich zwiazków 3-cefemowych mozna tak¬ ze przeprowadzic przez traktowanie organicznymi zwiazkami podhalcgenkowymi jak np. podchlory¬ nami niskoalkilowymi, np. podchlorynem III-rzed. butylu, które stosuje sie w obecnosci obojetnych rozpuszczalników jak np. ewentualnie chlorowco¬ wanych weglowodorów ,np. chlorku metylenu i w temperaturze od —10°C do +30°C, ponadto zwiaz¬ kami nadjodanowymi jak np. nadjodanami metali alkalicznych, np. nadjodanem potasu, które to zwiazki stosuje sie korzystnie w srodowisku wod¬ nym o . pH okolo 6 i w temperaturze od —10°C do +30°C, ponadto dwuchlorkiem jodobenzenu, który stosuje sie w srodowisku wodnym korzyst¬ nie w obecnosci zasady organicznej np. pirydyny i przy uzyciu ochlodzenia np. w temperaturze od —20°C do 0°C, albo jakimkolwiek innym srodkiem utleniajacym, nadajacym sie do przeksztalcenia grupy tio w ugrupowanie sulfotlenkowe.Ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów a- i (3-1-tienków mozna rozdzielic np. za pomoca chromatografii.Redukcje 1-tlenków zwiazków 3-cefemowych mozna przeprowadzic w znany spcsób przez trak¬ towanie srodkiem redukujacym i ewentualnie w obecnosci srodka aktywujacego.Jako srodki redukujace wchodza w°rachutQ: katalitycznie aktywowany wodór; redukujace ka¬ tiony cyny, zelaza, miedzi lub manganu, które stosuje sie w postaci odpowiednich zwiazków lub kompleksów typu nieorganicznego lub organiczne¬ go, np. jako chlcrek cynawy, chlorek miedziawy lub chlorek manganawy alko jako kompleksy, np. z kwasem etylenodwuaminoczteroctowym lub kwa¬ sem nitryletrójoctowym; redukujace aniony pod- siarczynowe, jodowe lub zelazocyjankowe, które stosuje sie w postaci odpowiednich soli nieorga¬ nicznych lub organicznych jak podsiarczynu, jodku lub zelazocyjanku metalu alkalicznego albo w po¬ staci odpowiadajacych kwasów; redukujace trój¬ wartosciowe nieorganiczne lub organiczne zwiazki fosforowe jak fosiiny, nastepnie estry, amidy i ha¬ logenki kwasu fosfinowego, fosforowego lub fos¬ forawego jak tez odpowiadajace tym zwiazkom fosforo-tlenowym zwiazki fosforo-siarkowe w których rodnikami organicznymi sa przede wszyst¬ kim nizsze rodniki alkilowe lub fenylowe, np. trójfenylofcsfina, ester metylowy kwasu dwufeny- lofosfinowe^o, dwufenylochlorofosfina, ester dwu- metylowy kwasu benzenofesfonowe^o, ester trój- metylowy kwasu fesforawego, trójchlorek fosfor a lub trójbromek fosforu itd. redukujace zwiazki chlorowcosilanowe, które maja co najmniej jeden atom wodoru zwifzany z atomem krzemu i opró:z chlorowca, np. chloru, moga miec równiez rodniki organiczne jak nizszy rodnik alkilowy lub feny- lowy jak np. chlorcsilan, dwu- lub trójchlorcsilan, dwufenylochlorosilan, dwumetyloehlorcsilan itd.; redukujace czwartorzedowe halogenki chloromety- lenoiminiowe, w których grupa iminiowa podsta¬ wiona jest jednym dwuwartosciowym lub dwoma jednowartesciowymi rodnikami organicznymi taki-108 107 10 mi jak nizszy rodnik alkilenowy lub nizszy rodnik alkilowy, np. chlorek N-chlorometyleno-N,N-dwu- etyloiminiowy lub chlorek N-chlorometylenopiroli- dynicwy; ponadto kompleksowe wodorki metali jak borowodorek sodu, np. w obecnosci odpowied- 5 nik srodków aktywujacych jak np. chlorek kobal- tawy jak równiez dwuchlorek borowodoru.Jako srodki aktywujace, stosowane wraz z taki¬ mi z wyzej podanych reduktorów, które same nie moja wlasciwosci kwasu Lewisa, to znaczy przede 10 wszystkim wraz z reduktorami podsiarczynowymi, jodowymi lub zelazocyjankowymi i nie zawiera¬ jacymi chlorowca, trójwartosciowymi fosforowy¬ mi srodkami redukujacymi, albo stosowane przy katalitycznej redukcji, nalezy wymienic zwlaszcza 15 halogenki organicznych kwasów karboksylowych i sulfonowych, nastepnie halogenki siarki, fosforu lub krzemu o takiej samej lub wiekszej stalej hydrolizy drugiego rzedu niz chlorek benzoilu, np. fcsgen, chlorek oksalilu, chlorek kwasu octowego, 20 chlorek kwasu 4-tluenosulfonowego, chlorek kwasu metancsulfonowego, chlorek tionylu, tlenochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, dwumetylochlorosilan lub trójchlorosilan, ponadto odpowiednie bezwod¬ niki kwasowe jak bezwodnik kwasu trójfluoro- 25 octowego albo cykliczne sulfony jak etanosulfon, l,3rpropanosulfon, 1,4-butancsulfon, lub 1,3-heksa- nos :lfon.Redukcje przeprowadza sie korzystnie w obec¬ nosci rozpuszczalników lub mieszanin rozpuszczalni- 30 ków, których wybór okreslony jest przede wszyst¬ kim rozpuszczalnoscia substancji wyjsciowych i do¬ borem srodka redukujacego, a wiec w obecnosci np. nizszych kwasów alkanokarboksylowych lub ich estrów w przypadku redukcji katalitycznej 35 i np. ewentualnie podstawionych, np. chlorowco¬ wanych lub nitrowanych alifatycznych, cykloalifa- tycznych aromatycznych lub aryloalifatycznych weglowodorów, zwlaszcza chlorku metylenu, es¬ trów lub nitryli nizszych kwasów alkanokarboksy- 40 lowych, np. octanu etylu lub acetonitrylu lub ami¬ dów kwasów nieorganicznych lub organicznych jak np. dwumetyloformamidu albo szesciometylofosfo- roamidu lub eterów, np. eteru etylowego, cztero- wodorofuranu lub dwuoksanu, ketonów jak np. 45 acetonu itd.; przy czym rozpuszczalniki te ko¬ rzystnie nie zawieraja wody. Reakcje prowadzi sie przy tym zazwyczaj w temperaturze od —20°C do 100°C przy czym jesli stosuje sie bardzo reak¬ tywne srodki aktywujace to mozna reakcje prze- 50 prowadzac w nizszej temperaturze.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwo¬ rzyc w znany sposób, np. wtedy, gdy kwas 7(3-acy- loamino-3-R-3-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 3, w którym rodnik acylowy stanowi rózny od rod- 55 nika D-2-amino-2-(niskoalkilosulfonyloaminofeny- lc)-acetylowego (ewentualnie z chroniona grupa 2-aminowa i N-acylowana grupa niskoalkilosulfo- nyloaminowa) odszczepialny rodnik acylowy i gru¬ pa karboksylowa i/lub znajdujace sie w rodniku 60 acylowym grupy funkcyjne ewentualnie sie w po¬ staci zabezpieczonej, izomeryzuje sie do odpowied¬ niego 2-cefemozwiazku (np. przez traktowanie od¬ powiednia zasada) i w tymze odszczepia sie rod¬ nik acylowy, np. przez traktowanie pieciochlor- 65 kiem fosforu w obecnosci pirydyny nastepnie metanolem i ewentualnie woda. Wolna grupe ami¬ nowa acyluje sie nastepnie przez traktowanie kwa¬ sem D-2-amino-2-(niskoalkilosulfonyloaminofeny- lo)-octowym o wzorze 4, w którym grupa 2-ami- nowa jest korzystnie zabezpieczona i/lub grupa niskoalkilcsulfonyloaminowa ewentualnie w posta¬ ci N-acylowanej albo reaktywna jego pochodna zwlaszcza korzystnie jego mieszanym • bezwodni¬ kiem jak np. odpowiednim chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem z niskoalkilowym estrem kwasu mrówkowego lub z rodnikiem D-2-amino-2-(nisko- alkilosuKonyloaminofenylo)-acetylowym (korzyst¬ nie z chroniona grupa 2-aminowa i/lub ewentual¬ nie N-acylowana grupa niskoalkilosulfonyloamino- wa).Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa i w których grupa karboksylowa i 2-aminowa sa zabezpieczone a grupa niskoalkilcsulfonyloaminowa jest ewentu¬ alnie w postaci N-acylowanej, moga powstawac takze w opisanej ponizej zasadowej reakcji zam¬ kniecia pierscienia kwasu 2-{3-[D-amino-2-(nisko- alkilc salfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-4-Ro-tio- 2-kato-l-azetydynylo}-3-krotonowego o wzorze 5., w którym grupa karboksylowa i 2-aminowa znaj¬ duje sie korzystnie w postaci zabezpieczonej a grupa niskoalkilosulfenyloaminowa ewentualnie w postaci N-acylowanej.W substancji wyjsciowej o wzorze 5 nizsza grupa alkoksylowa R moze znajdowac sie wzgledem gru¬ py karboksylowej w pozycji trans (konfiguracja kwasu krotoncwego) lub w pozycji cis (konfigu¬ racja kwasu izokrotonowego).W substancji wyjsciowej o wzorze 5, w której grupa karboksylowa i aminowa sa w znany spo¬ sób, np. jak wyzej opisano, zabezpieczone i grupa niskoalkilosulfonyloaminowa ewentualnie moze byc N-acylcwana, grupa usuwana RQ jest na przyklad grupi -S-RJ, grupa -SCte-R^ . zwiazana z atomem siarki do tiosiarki lub grupa -S-S02-R1'.Ro w grupie -S-R* jest ewentualnie podsta¬ wionym jedno lub dwucyklicznym rodnikiem hete¬ rocyklicznym o charakterze aromatycznym, maja¬ cym co najmniej jeden atom azotu w pierscieniu i ewentualnie inny heteroatom w pierscieniu jak np. tlen lub siarke i który za pomoca jednego ze swych atomów wegla w pierscieniu, polaczonego podwójnym wiazaniem z atomem azotu w pierscie¬ niu zlaczonym jest z tiosiarka. Rodniki takie moga byc ewentualnie podstawione, np. nizszym rodnikiem alkilowym, jak metylowym lub etylo¬ wym, nizsza grupa alkoksylowa, jak metoksylowa lub etoksylowa, chlorowcem, jak fluorem lub chlo¬ rem, albo rodnikiem arylowym, np. fenylowym.Tego rodzaju rodnikami R* sa np. jednocy- kliczne piecioczlenowe rodniki tiadiazacykliczne, tiatriazacykliczne, oksadiazacykliczne lub oksatria- zacykliczne o charakterze aromatycznym, zwlasz¬ cza jednak jednocykliczne piecioczlonowe rodniki diazacykliczne, oksazacykliczne i tiazacykliczne o charakterze aromatycznym lub przede wszystkim odpowiednie rodniki benzodwuazacyk.liczne, benzo-11 108 107 12 ksazacykliczne lub benzotiazacykliczne, w których czesc heterocykliczna jest piecioczlonowa i wyka¬ zuje charakter aromatyczny, przy czym w takich rodnikach dajacy sie podstawiac atom azotu w pierscieniu moze byc ewentualnie podstawiony, np. nizszym rodnikiem alkilowym jak np. metylo¬ wym.Jako przyklady takich rodników nalezy wymie¬ nic: rodnik l-metylo-2-imidszolilowy, 2-tiazolilowy, l,3,4-tiadiazol-2-ilowy, 1,3,4,5-tiatriazol-2-ilowy, 2-oksazolilowy, l,3,4-cksadiazol-2-ilowy, 1,3,4,5- oksatriazol-2-ilowy, 2-chinolinylowy, l-metylo-2- benzimidazolilowy, 2-benzoksazolilowy a zwlaszcza 2-benz&tiazorilowy.Grupa R* moze takze stanowic rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowe $o lub tiokarbo- ksylcwego i moze byc ewentualnie podstawionym alifatycznym cykloalifatycznym, aryloalifatycznym, aromatycznym lub heterocyklicznym rodnikiem acylowym lub tioacylowym. Takimi rodnikami sa: nizszy rodnik alkaloilowy, np. acetylowy lub pro- pionylowy, nizszy rodnik tioalkanoilowy, np. tio- acetylowy lub tiopropionylowy, rodnik cykloalki- lokarbonylowy np. cykloheksylokarbonylowy, cy- kloalkilotiokarbonylowy, np. cykloheksytiokarbony- lowy ,benzoilowy, tiobenzoilowy, naftoilowy, na- ftylotickarbcnylowy, pirydoilowy, np. 2-, 3- lub 4-pirydoilowy, tienoilowy np. 2-, lub 3-tienoilowy, furoilowy, np. 2- lub 3-furoilowy lub pirydylotio- karbonylowy, np. 2-, 3- lub 4-pirydylotiokarbony- lowy albo odpowiadajace jedno- lub wielopodsta- wione rodniki acylowe lub tioacylowe, podstawione np. nizszym rodnikiem alkilowym jak np. metylo¬ wym, chlorowcem np. fluorem lub chlorem, nizsza grupa alkoksylowa jak metoksylowa, rodnikiem arylowym jak np. fenylowym lub grupa aryloksy- lowa jak np. fenoksylowa.R* w grupach -SO2-R ',* i -S-SO2-R ^ jest ewentualnie podstawionym rodnikiem we^iowodo¬ rowym zwlaszcza alifatycznym, cykloalifatycznym, aryl'alifatycznym lub aromatycznym. Odpowiedni¬ mi grupami R^ sa na przyklad ewentualnie pod¬ stawione np. nizsza grupa alkoksylowa jak np. metoksylowa, chlorowcem jak np. fluorem, chlo¬ rem lub bromem, rodnikiem arylowym, np. feny¬ lowym lub grupa aryloksylcwa np. fenoksylowa jedno- lub wielopodstawione rodniki alkilcwe zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy jak metylowy, etylowy lub butylowy, rodnik alkenylowy jak nizszy rodnik alkenylowy np. allilowy lub buteny- lowy, rodnik cykloalkilowy jak cyklcpentylowy lub cykloheksylowy lub ewentualnie np. nizszy.n rodnikiem alkilowym, np. metylowym, nizsza gr.i- pa allioksylowa, np. metoksyl ,wa, chlorowcem rrj. fi lorem, chlorem lub bromem, rodnikiem arylo¬ wym, np. fenylowym, grupa arylcksylowa np. fe¬ noksylowa lub grupa nitrowa, jedno- lub wielo-" p cstawiony rodnik naftylcwy a zwlaszcza fenyl0- wy jak np. fenyIowy, 2-, 3- lub korzystnie 4-to.U- lowy, 2-, 3- lub korzystnie 4-metoksyfenylcwy, 2-, 3- lub 4-chlorofenylowy, 4-bifenylilowy, 4-fenoksy- fenylówy, 4-nitrofenylowy lub 1- albo 2-naftylcwy.Zasadami przydatnymi do reakcji zamkniecia pierscienia sa zwlaszcza mocne zasady organiczne lub nieorganiczne. W szczególnosci nalezy wymie¬ nic dwucykliczne amidyny, jak odpowiednie dwu- azadwucykloalkeny np. l,5-dwuazadwucyklo[4.3.0] nonen-5 lub l,5-dwuazadwucyklo[5.4.0]undecen-5, 5 nastepnie podstawione, np. nizszym rodnikiem al¬ kilowym, wielokrotnie podstawione guanidyny, jak czterometyloguanidyna, ponadto zasady metali jak np. wodorki, amidki lub alkoholany, zwlaszcza niz¬ sze alkanolany metali alkalicznych np. litu, sodu 10 lub potasu, np. wodorek sodu, dwuniskoalkiloami- dek litu, np. dwuizopropyloamidek litu, lub nizsze alkanolany potasu, np. Ill-rzed.-butylan potasu.Substancje wyjsciowe o wzorze5, w którym grupa karboksylowa znajduje sie w postaci grupy chloro- 15 wcokarbonylowej, np. chlorokaronylowej, mozna takze cyklizowac przez traktowanie trzeciorzedowa, organiczna zasada azotowa, np. trójniskoalkiloami- na, taka jak trójetyloamina, przy czym w obecnosci alkoholu, np. stosowanego nizszego alkanolu, zwla- 20 szcza III-rzed.butanolu mozna otrzymac odpowied¬ ni ester zwiazku o wzorze 1.Reakcje te, przeprowadza sie w obecnosci stoso¬ wanego obojetnego rozpuszczalnika, na przyklad w ewentualnie chlorowcowanym, np. chlorowanym, 25 alifatycznym, cykloalifatycznym lub aromatycznym weglowodorze, takim jak heksan, cykloheksan, ben¬ zen, toluen lub chlorek metylenu, w eterze, np. w eterze dwuniskoalkilowym, zwlaszcza w eterze ety¬ lowym, w nizszym dwuniskoalkoksyalkanie, np. w 10 dwumetoksyetanie, lub w cyklicznym eterze, np. w' dwuoksanie, lub czterowodorofuranie albo tez w nizszym alkanolu, np. metanolu, etanolu lub III- rzed.-butanolu, lub w ich mieszaninie, w tempera¬ turze pokojowej lub ewentualnie lekko ogrzewajac, 35 np. w temperaturze 50°C, i ewentualnie w atmo¬ sferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu.Przy traktowaniu substancji wyjsciowej o wzo¬ rze 5, w którym R3 oznacza grupe —S—R , np. benzotiazolilotio, jedna z wspomnianych zasad, np. l,5-dwuazadvvuc3rklo[5.4.0]undecenem-5, mozna zwiekszyc wydajnosc przez dodanie kwasu sufino- wego o wzorze H—SO2—Rj np. kwasu p-tolueno- sulfinowego. 45 W reakcji zamkniecia pierscienia w zaleznosci od substancji wyjsciowej i warunków reakcji mozna otrzymac jednolity 3-cefemozwiazek lub jego m;e- szanine z odpowiednim zwiazkiem 2-cefemowym.Otrzymane mieszaniny mozna rozdzielic w znany 50 sposób, np. przez adsorbcje i frakcjonowana elucje wlacznie z chromatografia (chromatografia ko¬ lumnowa, bibulowa lub plytowa) przy uzyciu sto¬ sowanych srodków adsorbcyjnych, jak zelu krze¬ mionkowego lub tlenku glinu, oraz srodków eluuja- 55 cych, ponadto przez frakcjonowana krystalizacje, podzial rozpuszczalnika itd.Substancje wyjsciowe o wzorze 5 mozna np. otrzymac wtedy, gdy kwas 6-acyloamino-2,2-dwu- metylopenamo-3-karboksylowy o wzorze 6, w któ- 60 rym rodnik acylowy oznacza rodnik D-2-amino-2- (niskoalkilosulfonyloamino)-acetylowy przy czym grupa 2-aminowa korzystnie jest zabezpieczona a grupa niskoalkilosulfonyloaminowa moze byc N-acylowana, albo jakikolwiek inny bdszczepialny 65 rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylo-108 107 13 14 wego, przy czym ewentualnie znajdujace sie w nim grupy funkcyjne sa korzystnie w postaci zabezpie¬ czonej i w którym grupa karboksylowa jest za¬ bezpieczona, przeksztalca sie znanym sposobem w odpowiedni 1 tlenek, np. przez traktowanie kwa- 5 sem nadkarboksylowym, zwlaszcza kwasem 3-chlo- ronadbenzoesowym.W wyniku reakcji z merkaptanem o wzorze HS—R * lub z kwasem sulfonowym o wzorze H—SO2—R £ albo z odpowiednim cyjankiem o wzorze N—C—SCteR^ przy czym z tym ostatnim korzystnie w obecnosci czwartorzedowego halogen¬ ku amoniowego lub z kwasem tiosulfonowym o wzorze HS—SO2—Rf, otrzymuje sie z powyzszego 1 tlenku kwas 2-(3-acyloamino-4-R0-tio-2-keto-l- azetydynylo)-3-metylo-3-butenowy o wzorze 7 w którym R0 oznacza grupe —S—Rj; —SO2—Rlj lub —S—SO2—R*.Zwiazki o wzorze 7, w którym R0 oznacza grupe —SO2—R^ lub —S—SO2—R^ mozna równiez otrzymac wtedy, gdy zwiazek o wzorze 7, w któ¬ rym R0 oznacza grupe Rj poddaje sie reakcji z odpowiednim sulfinianem lub tiosulfinianem me¬ talu ciezkiego, przy czym jako metale ciezkie ko¬ rzystne sa np. jedno- lub dwuwartosciowe kationy miedzy, rteci, srebra lub cyny. Odczynniki te, be¬ dace solami metalu ciezkiego mozna ewentualnie wytworzyc in situ z odpowiednich kwasów sulfi- nowych lub tiosulfinowych albo ich latwo rozpusz¬ czalnych soli przez poddanie reakcji ze stosowna sola metalu ciezkiego, np. z siarczanem miedzio¬ wym, dwuoctanem rteciowym, azotanem srebra lub chlorkiem cynawym.W zwiazku kwasu 3-butenowego o wzorze 7, w którym grupa karboksylowa jest zabezpieczona, znajdujace sie na koncu ugrupowanie winylenowe przeprowadza sie oksydacyjnie, korzystnie przez traktowanie ozonem, w odpowiedni ozonek i ten rozklada jednoczesnie lub pózniej przez reakcje z odpowiednim srodkiem redukujacym, np. z wo- dorosiarczynem metalu alkalicznego, zwlaszcza z wodorosiarczynem sodu, lub z siarczkiem dwuni- skoalkilowym, np. z siarczkiem dwumetylowym, albo z fosfina, np. trójfenylofosfina, lub z cztero- cyjanoetylenem. Tak otrzymuje sie kwas 2-(3-acy- loamino-D-R0-tio-2-keto-l-azatydynylo)-3-hydroksy- krotonowym o wzorze 8, w którym grupa karbo¬ ksylowa jest zabezpieczona i R0 ma wyzej podane znaczenie. Grupe hydroksylowa mozna teraz zna¬ nym sposobem, powyzej opisanym, zeteryfikowac i przeksztalcic w zadana nizsza grupe alkoksylowa, np. przez traktowanie nizszym dwuazoalkanem, odpowiednim reaktywnym estrem nizszego alka- nolu, np. odpowiednim siarczanem, chlorowcosiar- czanem lub sulfonianem, sola trójniskoalkilookso- niowa, dwuniskoalkilokarbeniowa lub dwunisko- alkilohaloniowa, np. szesciofhioroantymonianem, szesciofluorofosforanem lub czterofluoroboranem, albo 3-podstawionym, np. 3-(4-metylofenyl o)-pod¬ stawionym, zwiazkiem 1-niskoalkilotriazenowym.Ewentualnie mozna na jakimkolwiek odpowie¬ dnim etapie wytwarzania substancji wyjsciowej o wzorze 5 odszczepic rodnik acylowy inny niz rod- dnik D-2-amino-2-niskoalkilosulfonyloaminoienylo- -acetylowy, np. przez traktowanie pieciochlorkiem fosforu w obecnosci pirydyny a nastepnie metano¬ lem i ewentualnie woda, i wolna grupe aminowa tak otrzymanego produktu posredniego acylowac rodnikiem D-2-amino-2-niskoalkilosulfonyloamino- fenylo-acetylowym, w którym grupa 2-aminowa korzystnie jest zabezpieczona a grupa niskoalkilo- sulfonyloaminowa ewentualnie wystepuje w po¬ staci N-acylowanej, przez traktowanie odpowied¬ nim kwasem lub jego reaktywna pochodna, a wiec korzystnie mieszanym bezwodnikiem, np. chlor¬ kiem. Ponadto mozna na odpowiednich etapach rodnik RQ przeksztalcic w inny rodnik RQ i/lub grupe bedaca w postaci wolnej lub zabezpieczonej przeprowadzic w postac zabezpieczona lub wolna albo w inna postac zabezpieczona.W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zabezpieczone grupy karboksylowe i/lub aminowe i/lub N-acyiowane grupy niskoalkilosul- fonyloaminowe uwalnia sie, ewentualnie jedno¬ czesnie, w znany sposób, np. za pomoca solwolizy wlacznie z hydroliza, alkoholiza lub acydoliza, albo za pomoca redukcji wlacznie z hydrogenoliza, lub redukcji chemicznej.Mozna wiec np. grupe III-rzed.niskoalkoksykar- bonylowa, wielocykloalkoksykarbonylowa lub dwu- fenylometoksykarbonylowa przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa przez traktowanie stosownym srodkiem kwasnym, np. kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, ewentualnie dodajac zwiazku nukleofilowego, zwlaszcza fenolu lub anizolu.' Ewentualnie podstawiona grupe benzyloksykarbo- nylowa mozna uwolnic np. za pomoca hydrogeno- lizy przez traktowanie wodorem w obecnosci ka¬ talizatora stosowanego przy uwodornianiu, ~ np. katalizatora palladowego. Nastepnie mozna pewne podstawione grupy benzyloksykarbonylowe, np. 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, przeksztalcic W wol¬ na grupe karboksylowa takze za pomoca redukcji chemicznej, np. przez traktowanie podsiarczynem metalu alkalicznego, zwlaszcza podsiarczynem sodu, albo redukujacym metalem, np. cynkiem, albo sola metalu np. sola chromowa, zwlaszcza chlorkiem • chromawym, zazwyczaj w obecnosci oddajacego wodór srodka, który wobec metalu moze wytwa¬ rzac in statu nascendi, np. kwasu przede wszyst¬ kim kwasu octowego oraz mrówkowego, albo al¬ koholu, przy czym korzystnie dodaje sie wode.Przez traktowanie redukujacym metalem lub so¬ la metalu, jak wyzej opisano, mozna takze grupe 2-chlorowccniskoalkoksykarbonylowa (ewentualnie po przeksztalceniu grupy 2-bromoniskoalkoksykar- bonylowej w grupe 2-jodoniskoalkoksykarbonylowa) lub grupe acylometoksykarbonylowa przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa przy czym grupe aroilometoksykarbonylowa mozna rozszczepic takze przez traktowanie odczynnikiem nukleofilowym, korzystnie tworzacym sól, np. tiofenolanem sodu lub jodkiem sodu. Grupe karboksylowa, zabezpie¬ czona np. za pomoca sililowania mozna uwolnic w zwykly sposób, np. przez traktowanie woda lub alkoholem. 15 20 co 13 id 43 GO 55 6015 108 107 16 Analogicznie mozna za pomoca hydrolizy lub alkoholizy uwolnic grupe karboksylowa zabezpie¬ czona przez reakcje organicznym halogenkiem fos¬ foru.Zabezpieczona grupe aminowa uwalnia sie zna¬ na i rózna w zaleznosci od rodzaju grupy ochron¬ nej metoda, np. za pomoca solwolizy lub re¬ dukcji. Grupe 2-chlorowconiskoalkoksykarbonylo- aminowa (ewentualnie po przeksztalceniu grupy 2-bromoniskoalkoksykarbonylowej w grupe 2-jo- doniskoalkoksykarbonylowa), grupe acylometo- ksykarbonyloaminowa lub np. grupe 4-nitroben- zyloksykarbonyloaminowa mozna uwolnic np. przez traktowanie stosownym chemicznym srodkiem re¬ dukujacym, np. cynkiem, w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, zas grupe aroilometo- ksykarbonyloaminowa takze przez traktowanie od¬ czynnikiem nukleofilowym, korzystnie tworzacym sole, np. tiofenolanem sodowym, a grupe 4-nitro- benzyloksykarbonyloaminowa równiez przez trak¬ towanie podsiarczynem metalu alkalicznego, np. podsiarczynem sodowym.Grupe dwufenylometoksykarbonyloaminowa, III- -rzed.niskoalkoksykarbonyloaminowa lub wielocy- kloalkoksykarbonyloaminowa mozna uwolnic przez traktowanie np. kwasem mrówkowym lub trójflu- orooctowym, ewentualnie podstawiona grupe ben- zyloksykarbonyloaminowa mozna uwolnic np. za pomoca hydrogenolizy przez traktowanie wodorem w obecnosci katalizatora stosowanego przy uwo¬ dornianiu, np. katalizatora palladowego, zas grupe arylo- lub aryloniskoalkilotioaminowa np. przez traktowanie odczynnikiem nukleofilowym, np. kwa¬ sem siarkowym, natomiast grupe arylosulfonylo- aminowa np. za pomoca redukcji elektrolitycznej, grupe l-acylo-2-niskoalkilidenoaminowa lub trój- arylometylowa np. przez traktowanie wodnym roz¬ tworem kwasu nieorganicznego a aminowa grupe zabezpieczona przez organiczna grupe sililowa mozna uwolnic np. za pomoca hydrolizy lub alko¬ holizy.Grupe aminowa, zabezpieczona w postaci grupy azydkowej przeprowadza sie w znany sposób przez redukcje w wolna grupe aminowa, na przyklad poprzez katalityczne uwodornienie za pomoca wo¬ doru i katalizatora stosowanego przy uwodornia¬ niu, np. tlenku platyny, palladu lub niklu Ransy'a, albo tez za pomoca cynku i kwasu, np. octowego.Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, np. w chlo¬ rowcowanym weglowodorze, zwlaszcza w chlorku metylenu, oraz w wodzie, albo w mieszaninie wo¬ dy i rozpuszczalnika organicznego, np. alkoholu lub dioksanu w temperaturze 20—25°C albo w temperaturze obnizonej lub podwyzszonej.N-acylowana grupe niskoalkilosulfonyloaminowa przeprowadza sie w grupe niskoalkilosulfonyloami¬ nowa takze zanym sposobem, np. za pomoca sol¬ wolizy lub redukcji. W celu odszczepienia tych grup N-acylowych mozna stosowac te same me¬ tody, które zostaly podane dla odszczepiania grup acylowych, na przyklad 2-chlorowconiskoalkoksy-* karbonylowej, acylometoksykarbonylowej, 4-nitro- benzyloksykarbonylowej, aroilometoksykarbonylo- wej, dwufenylometoksykarbonylowej, Ill-rzed.-nis- koalkoksykarbonylowej, wielocykloalkoksykarbony- lowej lub tez arylosulfonylowej, z odpowiednich grup acyloaminowych.Sole nowych zwiazków o wzorze 1 mozna wy- 5 twarzac znanym sposobem. Mozna wiec tworzyc sole np. przez traktowanie zwiazkami metali, np. solami metali alkalicznych z odpowiednimi kwa¬ sami, np. sola sodowa kwasu a-etylokapronowego, albo przez traktowanie amoniakiem lub odpowied- io nia amina organiczna, przy czym korzystnie sto¬ suje sie stechiometryczne ilosci lub jedynie nie¬ wielki nadmiar srodka solotwórczego. Sole addy¬ cyjne z kwasami otrzymuje sie znanym sposobem, np. przez traktowanie kwasem lub odpowiednim 15 odczynnikiem do wymiany anionów. Sole we¬ wnetrzne mozna wytworzyc np. przez neutralizacje np. soli addycyjnych z kwasami do punktu izo- elektrycznego np. za pomoca slabych zasad lub przez traktowanie cieklymi wymieniaczami jono- 20 wymi.Otrzymane sole mozna w zwykly sposób prze¬ ksztalcic w wolne zwiazki a wiec sole metali i amonowe np. przez traktowanie odpowiednimi kwasami a sole addycyjne z kwasami np. przez 23 traktowanie odpowiednim srodkiem zasadowym.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ta¬ kie postacie wykonania, w których zwiazki otrzy¬ mywane jako produkty posrednie stosuje sie jako substancje wyjsciowe i za ich pomoca przeprowa- £0 dza dalsze etapy sposobu albo przerywa na Jakim¬ kolwiek etapie; ponadto substancje wyjsciowe mozna stosowac w postaci pochodnych lub utwo¬ rzyc podczas reakcji.Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjscio- 35 we i warunki reakcji obiera tak, zeby uzyskac zwiazki wymienione na wstepie jako szczególnie korzystne.Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna np. uzywac do wytwarzania 40 preparatów farmaceutycznych zawierajacych sku¬ teczna ilosc substancji czynnej razem lub w mie¬ szaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, sta¬ lymi lub cieklymi, farmaceutycznie stosowanymi nosnikami i przydatnymi do podawania jelitowego 4j lub pozajelitowego.Tak wiec stosuje sie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe zawierajace substancje czynna wraz z roz¬ cienczalnikami np. laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub gliceryna oraz 50 srodkami poslizgowymi np. krzemionka, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami jak steary¬ nianem magnezu lub stearynianem wapnia i/lub z glikolem polietylenowym. Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace np. krzemian glinowoma- 55 gnezowy, skrobie jak np. skrobie kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub skrobie ze strzalki wodnej, zelatyne, tragant, metylcceluloze, karboksymetylo- celuloze sodowa i/lub poliwinylopirolidon i ewen¬ tualnie srodki rozsadzajace, np. skrobie, agar, kwas 60 alginowy lub jego sól, jak np. alginian sodowy, i/lub mieszanki gazujace lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i srodki slodzace.Nowe, farmakologicznie czynne zwiazki mozna po¬ nadto stosowac w postaci preparatów dajacych sie 65 wstrzykiwac np. podawanych dozylnie, lub roztwo-108 107 17 18 20 rów infuzyjnych. Tego rodzaju roztworami sa ko¬ rzystnie izotoniczne roztwory wodne lub zawie¬ siny przy czym te ostatnie mozna wytworzyc przed uzyciem np. z liofilizowanych preparatów zawie¬ rajacych substancje czynna sama lub wraz z nos- 5 nikiem jak np. mannitem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowio¬ ne i/lub zawierac substancje pomocnicze jak np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, rozpuszczalniki posrednie, sole do re- 10 gulcwania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe.Podane preparaty farmaceutyczne, które ewentu¬ alnie moga zawierac inne farmakologicznie cenne substancje wytwarza sie w znany sposób, np. za 15 pomoca konwencjonalnych metod mieszania, gra¬ nulowania, drazetkowania rozpuszczania lub liofi¬ lizowania. Zawieraja one od 0,1% do 100%, zwla¬ szcza od 1% do 50% substancji czynnej a liofili- zaty az do 100% substancji czynnej. Dawka jed¬ nostkowa dla organizmu stalocieplnego o wadze okolo 70 kg wynosi od 0,1 do 0,75 g a dawka dzienna od 0,2 do 1,0 g.W niniejszym opisie o ile nie zostalo to wyraz- o_ nie zaznaczone inaczej, rodniki organiczne okres¬ lone jako „nizsze" zawieraja az do 7, korzystnie az do 4 atomów wegla.Podane przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku. W przypadkach tych temperatura 30 podana jest w stopniach Celsjusza.Przykladal, a) Roztwór 223 mg (0,254 mmola) estru dwufenylometylowego kwasu 2-{-4-(p-toiueno- sulfonylotio)-3-[-III-rzed.butoksykarbonyloamino - 2- - (3 -metylosulfonyloaminofenylo) -acetyloamino] - 2 - C5 -ketoazetydyn-l-ylo}-3-metoksykrotonowego w 2 ml dwumetyloformamidu miesza sie z 57 m-1 (0,38 mmola) l,5-dwuazadwucyklo[5.4.0]undecenu-5 w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, nastep¬ nie traktuje octanem etylu i przemywa woda oraz ^ 2n kwasem solnym az do odczynu kwasnego i na¬ syconym, wodnym roztworem chlorku sodu do od¬ czynu obojetnego. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na gru- 43 bowarstwowych plytach z zelem krzemionkowym za pomoca toluenu i acetonu (4:1) jako srodka rozwijajacego. Otrzymuje sie ester dwufenylomety- lowy kwasu 7|3[D-2-III-rzed.-butoksykarbonylo- amino-2- (3-metylosulfonyloaminofenylo) -aceiyloami- -o no]-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowego; chro- matogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; toluen-aceton 3:1): Rf~0,28; widmo w podczer¬ wieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma w 3400, 1780, 1730, 1700, 1620, 1490, 1335, 55 1160 cm—1; oraz ester dwufenylometylowy kwasu 713 - [D- 2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-(3-mety¬ losulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3- -cefemo-4-karboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 127—132°C (rozklad); chromatogram cienko- 60 warstwowy: Rf~0,22 (zel krzemionkowy; toluen- aceton 3:1); widmo w nadfiolecie (w etanolu): .max = 265 nm (e = 7000); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): 3420 (szerokie), 1785, 1725, 1705, 1492, 1340 i 1160 cm-1. 65 Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc naste¬ pujaco: b) Ochlodzony do temperatury —15°C roztwór 41,33 g (0,12 mola) kwasu D-2-III-rzed.-butoksy- karbonyloamino-2- (3-metylosulfonyloaminofenylo) - -octowego i 16,7 ml (0,12 mmola) trójetyloaminy w 300 ml czterowodorofuranu traktuje sie 16,5 ml (0,12 mola) chloromrówczanu izobutylu i miesza 30 minut w temperaturze —10°C. Nastepnie dodaje sie do tego roztwór 21,6 g (0,10 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego i 15,4 ml (0,11 mola) trój- etyloaminy w 300 ml mieszaniny czterowodorofu- ranu i wody (2:1). Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej przy czym dodawaniem trójetyloaminy utrzymuje sie stala wartosc pH okolo 6,9. Mieszanine reak¬ cyjna w temperaturze 5°C doprowadza sie za po¬ moca kwasu fosforowego do wartosci pH 2,0 na¬ syca chlorkiem sodu i ekstrahuje trzykrotnie por¬ cjami po 500 ml octanu etylu, nastepnie zas faze organiczna przemywa nasyconym, wodnym roz¬ tworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Otrzymany w postaci jasno- zoltej pianki surowy kwas 6B-[D-2-III-rzed.buto- ksykarbonyloamino - 2 - (3-metylosulfonyloaminofeny¬ lo) - acetyloamino] - 2,2 - dwumetylopenamo-4 ksylowy ma na chromatogramie cienkowarstwowym wartosc Rf, wynoszaca 0,6° (zel krzemionkowy; octan etylu)n-butanol(pirydyna) kwas octowy (wo¬ da 42:21:21:6:10). c) Roztwór 67,84 g surowego kwasu 6(3-[D-2- III-rzed.butoksykarbonyloamino-2(3-metylosufonylo- aminofenylo)-acetyloamino] - 2,2 -dwumetylopenamo- 4a-karboksylowego w 100 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie w ciagu 10 minut 21,6 ml (0,25 mola) 30%-owego nadtlenku wodoru i mie¬ sza w ciagu 2 1/2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 litrów wody z lodem i otrzymany w postaci osa¬ du o duzej objetosci 1-tlenek kwasu 6(3-[D-2-III- rzed. - butcksykarbonyloamino-2- (3 -metylosulfonylo¬ aminofenylo) -acetyloamino] -2,2-dwumetylopenamo- 4a-karboksylowego odsacza sie, przemywa staran¬ nie woda i suszy pod zmniejsznym cisnieniem.Przez ekstrahowanie przesaczu octanu etylu mozna uzyskac dalsze ilosci surowego 1-tlenku kwasu 6(3 - [D - 2 -III-rzed.butoksykarbonyloamino-2- (3-mety¬ losulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -2,2-dwumety- lopenamo-4a-karboksylowegc.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionko¬ wy; octan etylu) (n-butanol) pirydyna (kwas octo¬ wy) woda 42:21:21:6:10; Rf—0,30. d) Mieszanine 87 g (okolo 0,12 mola surowego 1-tlenku kwasu 6|3-[D-2-III-rzed.butoksykarbonylo- amino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloami- no] -232-dwumetylopenamo-4a-karboksylowego w 380 ml dwuoksanu traktuje sie roztworem 32,9 g (0,18 mola) dwufenylodwuazometanu w 130 ml dwuoksanu i miesza w ciagu 2 1/2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml lodowatego kwasu octowego odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem naftowym i nastepnie ekstrakt z eterem naftowym cdrzuca sie a pozostalosc bedaca 1-tlen-19 108 107 20 kiem dwufenylometylowego estru kwasu 6p-[D-2- rzed. butoksykarbonyloamino- 2- (3- metylosulfonylo - aminofenylo) -acetyloamino] - 2,2-dwumetylopenamo- 4a-karboksylowego wyodrebnia sie jako bezposta¬ ciowy proszek. Widmo w podczerwieni (chlorek metylenu): charakterystyczne pasma w 3450, 3430, 1798, 1750, 1725, 1697, 1510, 1390 i 1155 cm-1.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf 0,22 (zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1). e) Mieszanine 12,8 g (17,7 moli) 1-tlenku dwu¬ fenylometylowego estru kwasu 6|3-[D-2-III-rzed.bu- toksykarbonyloamino - 2 - (3 -metylosulfonyloaminofe- nylo) -acetyloamino]-2,2 -dwumetylopenamo- 4a - kar- boksylowego i 3,26 g (19,5 mmoli) merkaptobenzo- tiazolu w 170 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w aparaturze z oddzielaczem wody a nastepnie od¬ parowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine toluenu A oc¬ tanu etylu (3:1) jako srodek eluujacy. Otrzymuje sie bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 2 {4- (benzotiazol - 2- ilodwutio) -3-[a-III-rzed.butoksy- karbonyloamino- a - (3 - metylosulfonyloaminofenylo)- acetyloamino]-2-ketoazatydyn-l-ylo}-3-metylenoma- slowego.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,38 (zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1). f) Roztwór 2,62 g (3,0 mmole) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 2-{4-(benzotiazol-2-ilodwutio)-3- [2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfo- nyloaminofenylo)-acetyloamino]-2-ketoazedy-l-ylo}- 3-metylenomaslowego w 30 ml mieszaniny acetonu i wody (9:1), traktuje sie w temperaturze 0°C 0,868 g (3,46 mmole) toluenosulfinianu srebra i mie¬ sza w ciagu 1 godziny na lazni lodowej. Odsacza sie wytracony osad. Przesacz rozpuszcza sie w to¬ luenie i wytrzasa z nasyconym, wodnym roztwo¬ rem chlorku sodu. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu. Po odparowaniu otrzymuje sie z niej bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 2-{-4- (p-toluenosulfonylotio)-3- [2-III-rzed. butoksykarbonyloamino-2- (3 -metylosulfonyloamino - fenylo)-acetyloamino]-2-ketoazetydyn-1-ylo}-3-mety- lenomaslowego.Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,33 (zel krzemionkowy; toluen-octan etylu 3:1). Widmo w podczerwieni (chlorek metylenu): charakterystycz¬ ne pasma w 3440, 3430, 1785, 1752, 1722, 1620, 1510, 1390 i 1160 cm-i. g) Do ochlodzonego do temperatury —70°C roz¬ tworu 2,59 g (3,0 mmole) estru dwufenylometylo¬ wego kwasu t 2-{4-p-toluenosulfonylotio-3-[2-III- rzed* butoksykarbonyloamino - 2 - (3 - metylosulfonylo- aminofenylo)-acetyloamino]-2-ketoazetydyn-1 - ylo} - 3-metyienomaslowego w 230 ml chlorku metylenu wprowadza sie w ciagu 7 minut strumien miesza¬ niny ozonu i tlenu (0,5 mmola ozonu na minute).Po dodaniu lml siarczku dwTumetylowego roztwór miesza sie dalej bez chlodzenia w ciagu 1 godziny a potem odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Bedacy pozostaloscia ester dwufenylometylowy kwasu 2- {4- (p-toluenosulfonylotio)-3-[2-III-rzed.- butoksykarbonyloamino-2- (3- metylosulfonyloamino - fenylo)-acetyloamino] -2-ketoazetydyn-1 - ylo} - 3- hy- droksykrctonowego otrzymuje sie jako bezposta¬ ciowy proszek. Widmo w podczerwieni (chlorek metylenu): charakterystyczne pasma w 3430, 1785, 1720, 1680, 1665 (ramie), 1620, 1385 i 1160 cm"1, Chromatogram cienkowarstwowy: Rf~0,56 (zel 5 krzemionkowy: toluen-octan etylu 1:1). h) Roztwór 6,06 g (0,7 mmola) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 2-{4-(p-toluenosulfonylotio)-3- [2-III-rzed.-butoksykarbonyloamino- 2 - (3-metylosul- fonyloaminofenylo)-acetyloamino]-2-ketoazetydyn-l- 10 ylo}-3-hydroksykrotonowego w 20 ml mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (1:1) miesza sie z nadmiarem eterowego roztworu dwuazometanu w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Prepa- 15 ratywna chromatografia warstwowa pozostalosci na zelu krzemionkowym za pomoca toluenu/octanu etylu 1:1 jako srodka rozwijajacego oraz eluacja strefy widzialnej w swietle nadfioletowym dostar¬ cza estru dwufenylometylowego kwasu 2-{4-(p-to- 20 luenosulfonylotio) - 3 - [2 - III- rzed.butoksykarbonylo - amino-2- (3-metylosulfonylotiofenylo) -acetyloamino] - 2-ketoazetydyn-1-ylo}-3-metoksymaslowego. Chro¬ matogram cienkowarstwowy: Rf~0,32 (zel krze¬ mionkowy; toluen-octan etylu 1:1). 25 Przykladu. Mieszanine 1,45 g (2 mmole) estru dwufenylometylowego kwasu 7(3-[D-2-III-rzed.buto- ksykarbonyioamino-2- (3 - metylosulfonyloaminofeny - lo) -acetyloamino]-3-metoksy-2-cefemo-4-karboksylo- wego i 0,2 ml dwuizopropyloetyloaminy w 30 ml 30 chlorku metylu pozostawia na przeciag 6 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskana z tego mie¬ szanine subsancji wyjsciowej i estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 7|3-[D-2-III-rzed.butoksykarbonylo- amino-2- (3-metylosulfonyloaminofenylo) -3-metoksy- 35 3-cefemo-4-karboksyiowego po usunieciu rozpusz¬ czalnika chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu mieszaniny toluenu i acetonu (3:1) jako srodka eluujacego. Wyodrebnia sie z te¬ go ester dwufenylometylowy kwasu: 7[3-[D-2-III- 40 rzed. butoksykarbonyloamino - 2 - (3 -metylosulfonylo- aminofenylo)-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci krystalicznej i o temperaturze topnienia 128—130°C.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemion- 45 kowy, rozwijanie parami jodu): Rf~0,22 (toluen- aceton 3:1).Przyklad III. a) Mieszanine 0,557 g kwasu 7(3- [D-2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2- (3- mety- losulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-3- 50 cefemo-4-karboksylowego, 2,5 ml wstepnie schlo¬ dzonego kwasu trójfluorooctowego i 2,5 ml chlorku metylenu miesza sie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 0°C w atmosferze argonu i nastepnie trak¬ tuje 25 ml mieszaniny 1:1 eteru naftowego i eteru 55 etylowego w temperaturze 0°-. Osad koloru piasko¬ wego odsacza sie, przemywa niewielka iloscia ete¬ ru etylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymana sól kwasu trójfluorooctowego z kwasem 7|3- [D-2-amino-2- (3-metylosulfonyloamino- 60 fenylo) -acetyloamino]-3-metoksy-3 -cefemo-4 -karbo- ksylowym rozpuszcza sie w 5 ml wody, ekstrahuje dwa razy octanem etylu porcjami po 3 ml i kwas¬ na faze wodna (pH 1,8) doprowadza do pH 5,2 przez dodawanie kroplami 2n wodnego roztworu wodo- 65 rotlenku sodu. Roztwór zateza sie do polowy ob-108 107 21 22 jetosci, dodaje 12 ml acetonu i pozostawia miesza¬ nine do odstania w temperaturze —18QC na prze¬ ciag 16 godzin. Utworzony osad odsacza sie, prze¬ mywa acetonem i eterem etylowym oraz suszy.Tak otrzymuje sie kwas 7(3-[D-2-amino-2-(3-mety- 5 losulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-3- cefemo-4-karboksylowy w postaci soli wewnetrznej jako jednowodzian, który rozklada sie w tempera¬ turze powyzej 170°C. Chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja ninhy- 10 dryna): Rf~0,22 (uklad Il-rzed.-butanol-kwas oc¬ towy-woda 67:10:23).Widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,ln kwasie solnym: Xm^ = 272 nm (e = 7000).Ten sam zwiazek mozna takze otrzymac naste- 15 pujaco: b) Ochlodzony do temperatury 0° roztwór 8,0 g (14,4 mmole) kwasu 7|3[D-2-III-rzed.-butoksykarbo- nyloamino-2- (3- metylosulfonyloaminofenylo) - acety¬ le amino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 20 40 ml absolutnego chlorku metylenu traktuje sie 40 ml uprzednio ochlodzonego kwasu trójfluoro¬ octowego, miesza w ciagu 25 minut w temperatu¬ rze 0° w atmosferze argonu i nastepnie traktuje 500 ml mieszaniny (1:1) eteru naftowego i eteru 25 etylowego w temperaturze 0°. Osad koloru piasko¬ wego odsacza sie, przemywa niewielka iloscia eteru etylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymana sól kwasu trójfluorooctowego z kwasem 7(3-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloamino- 30 fenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-3-cefemo- 4- karbo- ksylowym rozpuszcza sie w 70 ml wody z lodem i ekstrahuje trzy razy, porcjami po 30 ml octanu etylu. Kwasna faze wodna (pH 2,0) doprowadza sie do pH 5,2 dodajac kroplami 20%-owy roztwór 35 trójetyloaminy w metanolu i nastepnie w tempe¬ raturze 0° traktuje 160 ml izopropanolu. Utworzo¬ ny osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny izo¬ propanolu i wody (2:1), odsacza, przemywa nie¬ wielka iloscia izopropanolu i suszy. Poniewaz wy- 40 krystalizowana substancja takze i po wysuszeniu zawiera jeszcze niewielka ilosc organicznego roz¬ puszczalnika wiec ekstrahuje sie ja jeszcze na cieplo w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 40° 50%-cwym roztworem wodnym, ochladza do tern- 45 peratury 0°, przesacza i suszy ponownie w tempe¬ raturze pokojowej pod bardzo zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie kwas 7(3-[D-2-amino-2-(3- metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3 - meto - ksy-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci soli we- 50 wnetrznej, która jest przy tym jednowodzianem o temperaturze topnienia powyzej 174° (z roz¬ kladem). c) Roztwór 300 mg (0,54 mmola) kwasu 7|3-[D-2- III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfony- 55 loaminofenylo)-acetyloamino] -3-metoksy - 3 -cefemo- 4-karbGksylowego w 3 ml kwasu mrówkowego miesza sie przez 3 godziny w temperaturze poko¬ jowej i w atmosferze argonu, nastepnie ochladza do temperatury 0° i potem traktuje 30 ml miesza- 60 niny (1:1) eteru etylowego i eteru naftowego. Wy¬ tracona sól kwasu mrówkowego i kwasu 7(3-[D- 2-amino- 2 - (3 -metylosulfonyloaminofenylo) -acetylo¬ amino] -3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego roz¬ puszcza sie w 3 ml wody z lodem, ekstrahuje trzy- 65 krotnie 1,5 ml octanu etylu i w wyparce rotacyjnej uwalnia od wody i nadmiaru kwasu mrówkowego.Pozostalosc traktuje sie dwukrotnie porcjami po 3 ml wody i zateza do suchosci, skad mozna bez¬ posrednio wyodrebnic jednowodzian kwasu 7(3-[D- 2-amino-2 - (3 - metylosulfonyloaminofenylo) - acetylo- amino]-3-metoksy-4-karboksylowego w postaci bla- dozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 173—175° (z rozkladem). Chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy; rozwijanie ninhydryna): Rf~0,21 (uklad: II-rzed.butanol—kwas octowy— woda 67:10:23). Widmo w nadfiolecie (w 0,In kwa¬ sie solnym): Xmax = 272 nm (e = 7100). d) Roztwór 2,2 g kwasu 7|3-[D-2-III-rzed.buto- ksykarbonyloamino-2- (3 -metylosulfonyloaminoferry- lo) -acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karbóksylo- wego w 22 ml 99%-owego kwasu mrówkowego po¬ zostawia sie do odstania w temperaturze 23° na przeciag 1 1/2 godziny i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zywice eks¬ trahuje sie na cieplo kolejno porcjami po 25 ml eteru, acetonitrylu i mieszaniny acetonitrylu i wó¬ dy 95:5. Otrzymuje sie kwas 7(3-[D-2-aminó-:2-(3- metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-meto- ksy-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci proszku o kolorze jasnopiaskowym. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny (1:2) wody i izopropanolu jednowodzian wykazuje nastepujace wlasciwosci: ' l [a]'§= +143° ±1° (c = 1, 0,1 n HC1) Absorpcja w nadfiolecie (w 0,1 n .HO): lmz*=. • = 272 nm (e = 7300).Przyklad IV. a) W sposób analogiczny jak. w przykladzie Ula mozna przez przereagowanie z kwasem trójfluorooctowym uwolnic grupe amino¬ wa w kwasie 7|3-[D-2-III-rzed.butoksykarbonyio- am ino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloami¬ no] -3-chloro-3-cefemo-4-karboksylowym i otrzyma¬ na sól kwasu trójfluorooctowego z kwasem 7p-[D- 2-ami no-2 - (3 - metylosulfonyloaminofenylo) - acetylo - amino]-3-chloro-3-cefemo-4-karboksylowym ' przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego az do punktu izoelektrycznego przeksztal¬ cic w wewnetrzna sól kwasu 7|3-[D-2-amino-2-(3- metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino]-3-chlo- ro-3-cefemo-4-karboksylowego. ' ' ' " : b) W sposób analogiczny jak w przykladzie Illb) mozna przez przereagowanie z kwasem trójfluoro¬ octowym uwolnic grupe aminowa w kwasie 7|3-[D- 2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-(3 -metylosulfo- nyloaminofenylo) -acetyloamino] -3-chlofH- 3- cefemo- 4-karboksylowym i otrzymana sól kwasu trójfluo¬ rooctowego z kwasem 7(3- [D-2-amino-2-(3-metylo¬ sulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-chloro - 3 -ce- femo-4-karboksylowym przez traktowanie 20%- owym roztworem trójetyloaminy w metanolu az do punktu izoelektrycznego przeksztalcic w sól we¬ wnetrzna kwasu 7(3-[D-2-amino-2-(3-metylosulfony¬ loaminofenylo)-acetyloamino] -3-chloro- 3 -cefemo - 4 - karboksylowego o temperaturze topnienia powy¬ zej 165° (rozklad). Chromatogram cienkowarstwo¬ wy (zel krzemionkowy, rozwijanie ninhydryna): Rf~0,17 (uklad: Il-rzed.-butanol—kwas octowy— woda67:10:23). _108 107 23 24 Widmo w nadfiolecie (0,1 n kwas solny): A.max = = 267 nm c) W sposób analogiczny jak w przykladzie IIIc) mozna przez przereagowanie z kwasem mrówko¬ wym uwolnic grupe aminowa w kwasie 7(3-[D-2- 5 III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfony- loaminofenylo)-acetyloamino] -3-chloro- 3- cefemo - 4 - karboksylowym. Otrzymuje sie kwas 7(3-[D-2-ami- no-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] - 3-chlorocefemo~4-karboksylowy jako drobna sub- 10 stancje krystaliczna o tych samych wlasciwosciach fizycznych co podane w przykladzie powyzszym.Przyklad V. Roztwór 2,18 g (3 mmole) cstru dwufenylometylowego kwasu 7(3-[D-2-III-rzed.buto- ksykarbonyloamino-2- (3- metylosulfonyloaminofeny- 15 lo)-3-chloro-3-cefemo-4-karboksylowego, 1,8 ml ani- zolu i 9,6 ml kwasu trójfluorooctowego w 20 ml chlorku metylenu miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C i nastepnie traktuje 200 ml mie¬ szaniny (1:1) eteru i eteru naftowego. Sól kwasu 20 trójfluorooctowego rozpuszcza sie w 10 ml wody z lodem i ekstrahuje porcjami po 4 ml octanu etylu. Faze wodna doprowadza sie do pH 5,0 za pomoca 20%-owego roztworu trójetyloaminy w me¬ tanolu po czym po dodaniu 24 ml izopropanolu 25 tworzy sie bezbarwny osad. Po przesaczeniu, prze¬ myciu niewielka iloscia izopropanolu i osuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie bez¬ barwne krysztaly kwasu 7(3-[D-2-amino-2-(3-mety¬ losulfonyloaminofenylo) - acetyloamino] - 3 - chloro - 3 - 30 cefemo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia powyzej 165° (rozklad). Chromatogram cienkowar¬ stwowy (zel krzemionkowy, rozwijanie ninhydry- na): Rf~0,17 (uklad: II-rzed.butanol—kwas octo¬ wy—woda 67:10:23). Widmo w podczerwieni (w 35 nujolu): charakterystyczne pasma w 3500, 3220, 1780, 1685, 1540 i 1155 cm"1.Przyklad VI. a) W sposób analogiczny jak w przykladzie V mozna przez potraktowanie 1,08 g (1,5 mmole) estru dwufenylometylowego kwasu *o 7p- [D-2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2 - (3- mety¬ losulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-3- cefemo-4-karboksylowego za pomoca 4,5 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,8 ml anizolu w 10 ml chlor¬ ku metylenu uwolnic grupe aminowa i chroniona 45 grupe 4-karboksylowa i otrzymana sól kwasu trój¬ fluorooctowego poprzez traktowanie 20%-owym roztworem trójetyloaminy w metanolu az do punk¬ tu izoelektrycznego przeksztalcic w sól wewnetrzna kwasu 7|3-[D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloaminofe- 50 nylo)-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia powyzej 172° (rozklad). b) Mieszanine 10,12 g (14 mmoli) estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7|3-[D-2-III-rzed.butoksy- karbcnyloamino - 2 - (3-metylosulfonyloaminofenylo) - 55 acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4 -karboksylowe - go, 8,6 ml anizolu i 145ml kwasu trójfluoroocto¬ wego miesza sie przez 15 minut w temperaturze 0° a nastepnie traktuje 400 ml uprzednio ochlodzo¬ nego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cis- 60 nieniem. Pozostalosc suszy sie pod bardzo zmniej¬ szonym cisnieniem, ekstrahuje na cieplo eterem etylowym oraz odsacza. Tak otrzymuje sie w po¬ staci proszku trójfluorooctan kwasu 7|3-[D-2-amino- 2-(3-metylosulfOnyloaminofenylo) -acetyloamino] - 3- 65 metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego, który roz¬ puszcza sie w 70 ml wody. Potem przemywa sie trzykrotnie porcjami po 25 ml octanu etylu i do¬ prowadza wartosc pH 5,6 za pomoca 20%-owego roztworu trójetyloaminy w metanolu po czym po dodaniu 160 ml izopropanolu tworzy sie bezbarwny osad. Miesza sie w ciagu 1 godziny na lazni lo¬ dowej. Bezbarwny osad odsacza sie, przemywa izopropanolem i eterem etylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Poniewaz substancja kry¬ staliczna nawet po wysuszeniu zawiera jeszcze niewielka ilosc izopropanolu lub eteru etylowego wiec ekstrahuje sie ja jeszcze na cieplo przez 1/2 godziny w temperaturze 40° za pomoca 50%- owego roztworu wodnego, ochladza do temperatu¬ ry 0°, odsacza i ponownie poddaje suszeniu. W ten sposób otrzymuje sie w postaci mikrokrysta¬ licznego proszku kwas 7(3- [D-2-amino-2- (3-metylo¬ sulfonyloaminofenylo)-acetamido] -3-metoksy-3-cefe- mo-4-karboksylowy jako sól wewnetrzna bedaca przy tym w postaci jednowodzianu o temperatu¬ rze topnienia powyzej 175°C (z rozkladem). foJ 2j?= +144° (c = 1,035, w 0,1 n kwasie solnym).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionko¬ wy; rozwijanie ninhydryna): Rf~0,19 (uklad: II- rzed.-butanol—kwas octowy—woda 67:10:23).Widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): lm™ = 272 nm (£ = 7300). Widmo absorpcji w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakte¬ rystyczne pasma w 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 i 978 cm-1.Przyklad VII. Zawiesine 4,75 g kwasu 7(3- [D-2-amino-2- (3-metylosulfonyloaminofenylo)-acety¬ loamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 50 ml wody i 2 ml alkoholu miesza sie i utrzy¬ mujac pH w wartosci mniejszej niz 7,6 powoli rozpuszcza sie w ogólem 5 ml 2n lugu sodowego.Po odsaczeniu niewielkiej ilosci substancji resztko¬ wych z roztworu po liofilizacji otrzymuje sie 4,9 g soli sodowej kwasu 7(3-[D-2-amino-2-(3-metylosul- fonyloaminofenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-3-cefe- mo-4-karboksylowego.Przyklad VIII. Ochlodzony do temperatury —10°C roztwór 1,48 g (2 mmole) 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-[D-2-III-rzed.buto- ksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfonyloaminofeny¬ lo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylc- wego w 30 ml dwumetyloformamidu traktuje sie bez dostepu powietrza 2,80 g trójchlorku fosforu.Po 15-minutowym odstaniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny lodu i wodnego roztworu wodorofosforanu dwupotasowego a nastepnie wod¬ na mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu, porcjami po 100 ml. Wyciag organiczny prze¬ rywa sie nasycony, wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym. Za pomoca mieszaniny toluenu i acetonu A eluuje sie bezpostaciowy ester dwufenylomety- lowy kwasu 7(3-[D-2-III-rzed.butoksykarbonyloami- no-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloamino] - 3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylowego jako sub- stanc:e chromatograficzna czysta. Rf~0,22 (zel krzemionkowy; toluen—aceton 3:1, rozwijanie pa-108 107 25 26 rami jodu). Widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w etanolu): 3tmax = 265 nm (e = 6950).Widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma w 3420, 1780, 1725, 1700, 1335 i 1160cm-*. 5 Przyklad IX. Ochlodzony do temperatury 0°C roztwór 0,723 g (1 mmol) estru dwufenylome- tylowego kwasu 7|3-[D-2-III-rzed.butoksykarbonylo- amino-2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)-acetyloami- no]-3-metoksy-2-cefemo-4a-karboksylowego w 25 ml io chlorku metylenu traktuje sie roztworem 0,20 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, traktuje 50 ml chlorku me¬ tylenu i kolejno przemywa porcjami po 25 ml na- 15 syconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego i nasyconego, wodnego roztworu chlorku so¬ du. Faze organiczna suszy sie nadsiarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Su¬ rowy produkt chromatografuje sie za pomoca 20 30-krotnej ilosciu zelu krzemionkowego, stosujac mieszanine toluenu i acetonu (4:1) jajko srodek eluujacy. Otrzymuje sie w ten sposób 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-[D-2-III- rzed.butoksykarbonyloamino-2 - [3 - (metylosulfonylo- 25 aminofenylo)-acetyloamino]-3-metoksy- 3- cefemo - 4- karboksylowego w postaci amorficznej. Chromato- gram cienkowarstwowy: Rf~0,15 (zel krzemionko¬ wy; toluen—aceton 3:1; rozwijanie parami jodu).Widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku 30 metylenu): charakterystyczne pasma w 3420, 1780, 1700, 1490, 1333, 1160 i 1050 cm-*.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7(3-[D-2- 35 amino-2- (niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetylo¬ amino]-3-R-3-cefemokarboksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, oraz ich soli, znamienny tym, ze kwas 7(3-[-D-2-amino- 40 2- (niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetyloamino] - 3-R-2-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 2, w któ¬ rym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, poddaje sie izomeryzacji, i w otrzymanym zwiazku, majacym as zabezpieczona grupe 2-aminowa oraz zabezpieczona grupe karboksylowa, odszczepia sie te grupy za¬ bezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 substrat 2-cefemowy izomeryzuje sie droga dziala¬ nia srodkiem zasadowym a otrzymany zwiazek 3-cefemowy wyodrebnia sie z ewentualnie otrzy¬ manej mieszaniny równowagowej zwiazków 2- i 3- cefemowych. 55 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze substrat 2-cefemowy izomeryzuje sie droga utle¬ niania i redukcji otrzymanego 1-tlenku odpowied¬ niego zwiazku 3-cefemowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna- 60 mienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zabezpieczona grupe 2-aminowa przeprowadza sie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa, i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa przeksztalca sie ewentualnie 65 równoczesnie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe karboksylowa. 5. Sposób wedlug zastrz, 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w których R ma znaczenie podane w zastrz. 1, w których grupa niskoalkilosulfonyloami- nowa znajduje sie w polozeniu-3 rodnika fenylo- wego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-[D- 2-III-rz.-butyloksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfo- nyloamino-fenylo)-acetyloamino] -3-metoksy- 2 - cefe- mo-4-karboksylowego dziala sie dwuizopropyloami- na, otrzymany zwiazek 3-cefemowy wyodrebnia sie, z niego dzialajac kwasem trójfluorooctowym odszczepia sie grupy zabezpieczajace a otrzymany kwas 7(3- [D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloaminofeny¬ lo)-acetyloamino] -3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylo- wy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w postaci soli, zwlaszcza w postaci soli sodowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze ester dwufenylometylowy kwasu 7(3-[D-2- III-rz.-butyloksykarbcnyloamino-2-(3-metylosulfony¬ loamino-fenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-2 - cefemo- 4a-karboksylowego utlenia sie w polozeniu-1 dro¬ ga dzialania kwasem 3-chloronadbenzoesowym, po redukcji wyodrebnia sie otrzymany odpowiedni zwiazek 3-cefemowy, z niego dzialajac kwasem trójfluorooctowym odszczepia sie grupy zabezpie¬ czajace i otrzymany kwas 7|3-[D-2-amino-2-(3- metylosulfonyloamino-fenylo) -acetyloamino]-3-meto- ksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w postaci soli, zwlaszcza w postaci soli sodowej. 8. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7(3-[D-2- amino-2-(niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetylo¬ amino]-3-R~cefemo-4-karboksylowych o wzorze 1, w których R oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, craz ich soli, znamienny tym,, ze kwas 7(3-[D-2- am i no-2- (niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetylo - amino]-3-R-2-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksy¬ lowa wystepuje w postaci zabezpieczonej a grupa niskoalkilosulfonylowa wystepuje w postaci N-acy- lowanej, poddaje sie izomeryzacji i w otrzymanym zwiazku, majacym zabezpieczona grupe 2-aminowa i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa oraz N- acylowana grupe niskoalkilosulfonyloaminowa od¬ szczepia sie te grupy zabezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze substrat 2-cefemowy poddaje sie izomeryzacji dro¬ ga dzialania srodkiem zasadowym a odpowiedni zwiazek 3-cefemowy wyodrebnia sie z ewentualnie otrzymanej mieszaniny równowagowej zwiazków 2- i 3-cefemowych. 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze substrat 2-cefemowy izomeryzuje sie droga utle- rania i redukcji otrzymanego 1-tlenku odpowied¬ niego zwiazku 3-cefemowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 8 albo 9 albo 10, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposo-27 108 107 28 bem wedlag wynalazku zabezpieczona grupe 2- aminowa i N-acylowana grupe niskoalkilosulfony- loaminowa przeprowadza sie na dcodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa lub w grupe niskoalkilcsulfonyloaminowa, i/lub zabezpie¬ czona grupe karboksylowa przeksztalca sie ewen¬ tualnie równoczesnie na drodze solwolizy lub re¬ dukcji w wolna grupe karboksylowa. ' t V. nizszy alkit-SOaNH jO^ch-conh NH; vr 12 0 Wzór •/ J—KJ-R C00H nizszy alkf nh2 er V Wzór 2 Acyl - Nhk A.C00.H Wz&r 3 nizszy glk.l -S02NH^^C^ ~ C00H NH2 Wzór 4 -R.C00H nizszy olkil-SCyW-O^CH "CONH *Vz Acyl-NK C00H flyi- r C00H Acyl-MK /S_Ro o ¦^ .Ki =Ci!2 Wzór 6 C00H Acyl-NH 0 5-Ro < CH3 ^ -N^- OH (Yzór 7 Wzór 8 C00H Cena 100 zl *LZGraf. Pulawy 347 16.02.81 90+8 PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7(3-[D-2- 35 amino-2- (niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetylo¬ amino]-3-R-3-cefemokarboksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, oraz ich soli, znamienny tym, ze kwas 7(3-[-D-2-amino- 40 2- (niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetyloamino] - 3-R-2-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 2, w któ¬ rym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, poddaje sie izomeryzacji, i w otrzymanym zwiazku, majacym as zabezpieczona grupe 2-aminowa oraz zabezpieczona grupe karboksylowa, odszczepia sie te grupy za¬ bezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 substrat 2-cefemowy izomeryzuje sie droga dziala¬ nia srodkiem zasadowym a otrzymany zwiazek 3-cefemowy wyodrebnia sie z ewentualnie otrzy¬ manej mieszaniny równowagowej zwiazków 2- i 3- cefemowych. 55

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze substrat 2-cefemowy izomeryzuje sie droga utle¬ niania i redukcji otrzymanego 1-tlenku odpowied¬ niego zwiazku 3-cefemowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna- 60 mienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zabezpieczona grupe 2-aminowa przeprowadza sie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa, i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa przeksztalca sie ewentualnie 65 równoczesnie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe karboksylowa.

5. Sposób wedlug zastrz, 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w których R ma znaczenie podane w zastrz. 1, w których grupa niskoalkilosulfonyloami- nowa znajduje sie w polozeniu-3 rodnika fenylo- wego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze na ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-[D- 2-III-rz.-butyloksykarbonyloamino-2-(3-metylosulfo- nyloamino-fenylo)-acetyloamino] -3-metoksy- 2 - cefe- mo-4-karboksylowego dziala sie dwuizopropyloami- na, otrzymany zwiazek 3-cefemowy wyodrebnia sie, z niego dzialajac kwasem trójfluorooctowym odszczepia sie grupy zabezpieczajace a otrzymany kwas 7(3- [D-2-amino-2-(3-metylosulfonyloaminofeny¬ lo)-acetyloamino] -3-metoksy-3-cefemo-4-karboksylo- wy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w postaci soli, zwlaszcza w postaci soli sodowej.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze ester dwufenylometylowy kwasu 7(3-[D-2- III-rz.-butyloksykarbcnyloamino-2-(3-metylosulfony¬ loamino-fenylo)-acetyloamino] -3-metoksy-2 - cefemo- 4a-karboksylowego utlenia sie w polozeniu-1 dro¬ ga dzialania kwasem 3-chloronadbenzoesowym, po redukcji wyodrebnia sie otrzymany odpowiedni zwiazek 3-cefemowy, z niego dzialajac kwasem trójfluorooctowym odszczepia sie grupy zabezpie¬ czajace i otrzymany kwas 7|3-[D-2-amino-2-(3- metylosulfonyloamino-fenylo) -acetyloamino]-3-meto- ksy-3-cefemo-4-karboksylowy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w postaci soli, zwlaszcza w postaci soli sodowej.

8. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7(3-[D-2- amino-2-(niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetylo¬ amino]-3-R~cefemo-4-karboksylowych o wzorze 1, w których R oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, craz ich soli, znamienny tym,, ze kwas 7(3-[D-2- am i no-2- (niskoalkilosulfonyloamino-fenylo)-acetylo - amino]-3-R-2-cefemo-4-karboksylowy o wzorze 2, w którym grupa 2-aminowa i/lub grupa karboksy¬ lowa wystepuje w postaci zabezpieczonej a grupa niskoalkilosulfonylowa wystepuje w postaci N-acy- lowanej, poddaje sie izomeryzacji i w otrzymanym zwiazku, majacym zabezpieczona grupe 2-aminowa i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa oraz N- acylowana grupe niskoalkilosulfonyloaminowa od¬ szczepia sie te grupy zabezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze substrat 2-cefemowy poddaje sie izomeryzacji dro¬ ga dzialania srodkiem zasadowym a odpowiedni zwiazek 3-cefemowy wyodrebnia sie z ewentualnie otrzymanej mieszaniny równowagowej zwiazków 2- i 3-cefemowych.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze substrat 2-cefemowy izomeryzuje sie droga utle- rania i redukcji otrzymanego 1-tlenku odpowied¬ niego zwiazku 3-cefemowego.

11. Sposób wedlug zastrz. 8 albo 9 albo 10, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposo-27 108 107 28 bem wedlag wynalazku zabezpieczona grupe 2- aminowa i N-acylowana grupe niskoalkilosulfony- loaminowa przeprowadza sie na dcodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa lub w grupe niskoalkilcsulfonyloaminowa, i/lub zabezpie¬ czona grupe karboksylowa przeksztalca sie ewen¬ tualnie równoczesnie na drodze solwolizy lub re¬ dukcji w wolna grupe karboksylowa. ' t V. nizszy alkit-SOaNH jO^ch-conh NH; vr 12 0 Wzór •/ J—KJ-R C00H nizszy alkf nh2 er V Wzór 2 Acyl - Nhk A. C00.H Wz&r 3 nizszy glk.l -S02NH^^C^ ~ C00H NH2 Wzór 4 -R. C00H nizszy olkil-SCyW-O^CH "CONH *Vz Acyl-NK C00H flyi- r C00H Acyl-MK /S_Ro o ¦^ .Ki =Ci!2 Wzór 6 C00H Acyl-NH 0 5-Ro < CH3 ^ -N^- OH (Yzór 7 Wzór 8 C00H Cena 100 zl *LZGraf. Pulawy 347 16. 02.81 90+8 PL PL