PL99377B1 - Sposob wytwarzania o-podstawionych pochodnych kwasu 7 beta-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 0-podstawionych pochodnych kwasu 7|3-amino- -3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik acylowy Ac orga¬ nicznego kwasu karboksylowego zawierajacego do l 18 atomów wegla, rC oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy Ac organicznego kwasu karboksy¬ lowego zawierajacego do 18 atomów wegla, lub R * i R^ lacznie oznaczaja dwuwartosciowy rod- ie nik acylowy organicznego kwasu dwukarboksylo- wego zawierajacego do 18 atomów wegla lub rod¬ nik acylowy kwasu a-aminooctowego zawierajace¬ go w polozeniu a rodnik aromatyczny lub hetero¬ cykliczny, przy czym grupa aminowa jest zwiaza¬ na z atomem azotu w polozeniu 7 poprzez rodnik metylenowy zawierajacy dwa nizsze rodniki alki¬ lowe, R2 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe hydroksylowa r£ zeteryfikowana rodnikiem orga¬ nicznym zawierajacym do 18 atomów wegla a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy lub soli tych zwiazków z grupami tworzacymi sól. 0-podstawione pochodne wedlug wynalazku sa e- terami zwiazków 3-hydroksycefemowych-3.Rodnik acylowy Ac, który moze równiez stano¬ wic podstawnik R^, jest rodnikiem kwasowym or¬ ganicznego kwasu karboksylowego zawierajacego do 18 atomów wegla, zwlaszcza rodnikiem acylo- wym ewentualnie podstawionego alifatycznego, cy- 2 kloalifatycznego, cykloalifatyczno-alifatycznego, a- romatycznego, aralifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykliczno-alifatycznego kwasu karboksy¬ lowego (równiez kwasu mrówkowego), jak równiez rodnikiem kwasowym jednopodstawionego kwasu weglowego.'Dwuwartosciowym rodnikiem acylowym orga¬ nicznego kwasu dwukarboksylowego o nie wiecej niz 18 atomach wegla stanowiacym polaczone pod¬ stawniki R^i Rj, jest szczególnie dwuacylowy rod¬ nik alifatycznego lub aromatycznego kwasu dwu¬ karboksylowego, dalej rodnik acylowy kwasu «- -aminooctowego, podstawionego w pozycji a, ko¬ rzystnie rodnikiem aromatycznym lub heterocy¬ klicznym, przy czym grupa aminowa jest zwiaza¬ na z atomem azotu poprzez rodnik metylenowy, korzystnie podstawiony, np. nizszymi rodnikami al¬ kilowymi, takimi jak rodniki metylowe.Grupa R^ jest grupa wodorotlenowa zeteryfiko¬ wana rodnikiem organicznym, przy czym rodnik organiczny zawiera nie wiecej niz 18 atomów we¬ gla, które lacznie z grutpa -C^O)- stanowia ze- stryfikowana grupe karboksylowa. Takimi rodni¬ kami organicznymi sa np. rodniki alifatyczne, cy¬ kloalifatyczne, cykloalifatycznoalifatyczne, aroma¬ tyczne lub aralifatyczne, szczególnie rodniki pod¬ stawione, oraz rodniki heterocykliczne i heterocy^ klicznoalifatyczne.Grupa R^ moze byc równiez organiczna grupa W 37799 377 sililoksylowa lub grupa wodorotlenowa zeteryfiko- wana rodnikiem metaloorganicznym np. grupa stannyloksylowa, ewentualnie podstawiona 1-3 rod¬ nikami weglowodorowymi, korzystnie o nie wiecej niz 18 atomach wegla, lub atomami chlorowca, np. chloru.Uzyte w opisie terminy ogólne maja nastepuja¬ ce znaczenie: Rodnik alifatyczny, równiez alifatyczny rodnik odpowiedniego kwasu karboksylowego oraz odpo¬ wiedni rodnik alkilidenowy jest ewentualnie pod¬ stawionym jednowartosciowym lub dwuwartoscio- wym rodnikiem weglowodorowym, szczególnie niz¬ szym rodnikiem alkilowym, jak równiez nizszym rodnikiem alkenylowym, alkinylowym, alkilideno- wym o nie wiecej niz 7, korzystnie nie wiecej niz 4 atomach wegla. Podstawnikami tych rodników moga byc grupy funkcyjne, np. wodne, zeteryfi- kowane lub zestryfikowane grupy wodorotlenowe lub tiolowe, takie jak nizsze alkoksylowe, alkeny- loksylowe, alkenylenodioksylowe, ewentualnie pod¬ stawione grupy fenoksylowe lub fenyloalkoksylo- we, grupy alkilotiolowe, ewentualnie podstawione grupy fenylotiolowe, fenyloalkilotiolowe, heterocy- klilolowe, heterocykloalkilotiolowe, ewentualnie podstawione nizsze grupy alkoksylowe, karbonylo- ksylowe lub alkanoiloksylowe, atomy chlorowców, grupy keto, grupy nitrowe, ewentualnie podsta¬ wione grupy aminowe, np. alkiloaminowe,, dwual- kiloaminowe, alkilenoaminowe, oksaarkilenoamino- we lub azaalkilenoaminowe, acyloaminoWe; alkano- iloaminowe, alkoksykarbonyloaminowe, chloroweo- alkoksykarbonyloaminowe, ewentualnie podstawio¬ ne karbonyldaminowe, ureidokarbonyloaminowe lub guanidynokarbonyloaminowe, grupy sulfamido¬ we, ewentualnie w postaci soli, np, soli metali al¬ kalicznych, grupy azydowe, acylowe, takie jak niz¬ sze alkanoilowe lub benzoilowe, ewentualnie funk¬ cyjnie zmodyfikowane grupy karboksylowe, np. so¬ le lub estry, takie jak ugrupowania alkoksykarbo- nylowe, ewentualnie podstawione grupy karbamylo- we, takie jak N-alkilo lub N,N-dwualkilokarbamy- lowe, ewentualnie podstawione grupy ureidokar- bóksylowe lub guamidynokarbonylowe, grupa cy- janowa, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, takie jak sulfamylowe lub gru¬ py sulfonowe w postaci soli, ewentualnie podsta¬ wione grupy 0-jedno- lub 0,0-dwupodstawione fos- fonowe, których podstawnikami sa ewentualnie podstawione grupy alkilowe, fenylowe lub fenylo- alkilowe, przy czym O-niepodstawione lub 0-jed- nopodstawione grupy fosfonowe moga miec pod¬ stawniki, np. soli z metalami alkalicznymi.Dwuwartosciowym rodnikiem alifatycznym, wla¬ czajac w to odpowiedni rodnik dwuwartosciowe- go kwasu karboksylowego, jest np. nizszy rodnik alkilenowy lub alkenylowy, ewentualnie jedno-, dwu-, lub wielokrotnie podstawiony np. w taki sposób, jak wyzej opisany rodnik alifatyczny i/lub zawierajacy w lancuchu heteroatom, taki jak atom tlenu, azotu lub siarki.Rodnikami cykloalifatycznymi lub cykloalifa- tycznoalifatycznymi lub cykloalifatycznoalifatyczne odpowiednich kwasów karboksylowych i cykloali¬ fatyczne oraz cykloalifatycznoalifatyczne rodniki 40 45 50 90 65 alkilidenowe, sa ewentualnie podstawione jedno- lub dwuwartosciowe cykloalifatyczne i cykloalifa¬ tycznoalifatyczne rodniki weglowodorowe np. jed¬ no- lub wielopierscieniowe rodniki cykloalkilowe, cykloalkenylowe, cykloalkilidenowe, cykloalkilo- lub cykloalkenyloalkiloiwe lub alkenylowe, dalej rodniki cykloalkiloalkilidenowe lub cykloalkenylo- alkilidenowe o np. do 12, korzystnie o 5-M5 ato¬ mach wegla w pierscieniu, rodniki cykloalkenylo¬ we o np. do 12, korzystnie o 5 lub 6 atomach we¬ gla w pierscieniu oraz i do 2 podwójnych wiaza¬ niach alifatyczna czesc rodnika cykloalifatyczno- alifatycznego moze zawierac do 7 korzystnie do 4 atomów wegla. '*; t, Powyzsze rodniki cykloalifatyczne i cykloalifa¬ tycznoalifatyczne moga byc jedj*o,; dwu- : liib^ wie¬ lokrotnie podstawione ewentualnie równiez pod¬ stawionymi alifatycznymi rodnikami^weglowodoro¬ wymi, takimi jak wyzej wymienione podstawio¬ ne nizsze rodniki alkilowe lub podobnie jak wy¬ zej wymienione alifatyczne rodniki weglowodoro¬ we grupami funkcyjnymi ,• ..,-¦, Rodnikami aromatycznymi, wlaczajac w to aro¬ matyczne rodniki 'odpowiednich kwasów karboksy¬ lowych, sa ewentualnie podstawione aromatyczne rodniki weglowodorowe, np. jedno-, dwu- lub wie¬ lopierscieniowe aromatyczne rodniki weglowodoro¬ we, szczególnie rodnik fenylowy, dwufenylowy lub naftylowy, jedno-, dwu-, lub wielokrotnie podsta- ¦wiony, :w'!taki sposób, jak wyzej wymienione ali¬ fatyczne i cykloalifatyczne rodniki weglowodoro¬ we.Dwuwartosciowym rodnikiem aromatycznym, np. aromatycznego kwasu karboksylowego, jest rodnik 1,2-arylenowy, a zwlaszcza 1,2-fenylenowy, ewen¬ tualnie jedno-, dwu- lub wielokrotnie podstawio¬ ny, np. w taki sposób, jak wyzej wymienione ali¬ fatyczne i cykloalifatyczne rodniki weglowodoro¬ we.Rodnikiem aralifatycznym, wlaczajac w to ara- lifatyczny rodnik odpowiedniego kwasu karboksy¬ lowego i aralifatyczny rodnik alkilidenowy, jest np. ewentualnie podstawiony aralifatyczny rodnik weglowodorowy taki jak np. jedno-, dwu- lub trzykrotnie podstawiony jedno-, dwu- lub wielo¬ pierscieniowymi rodnikami aromatycznymi rodnik alifatyczny, przede wszystkim fenyloalkil, fenylo- alkenyl, fenyloalkinyl i fenyloalkiliden, przy czym takie rodniki zawieraja 1—3 grupy fenylowe i e- wentualnie moga byc jedno-, dwu- lub wielokrot¬ nie podstawione w czesci aromatycznej lub alifa¬ tycznej, np. w taki siposób, jak wyzej wymienione rodniki alifatyczne lub cykloalifatyczne.Grupami heterocyklicznymi, wlaczajac w to he¬ terocykliczne skladniki rodników heterocyklicznoa- lifatycznych i heterocyklicznoalifatyczne grupy w odpowiednich kwasach karboksylowych, sa jedno-, dwu- lub wielopierscieniowe aza-, tia-, oksa-, tia- za, tiadiaza', oksaza, diaza, triaza lub tetrazacy- kliczne rodniki o charakterze aromatycznym oraz odpowiednie czesciowo lub calkowicie nasycone he¬ terocykliczne rodniki tego rodzaju, przy czym rod¬ niki takie moga byc ewentualnie jedno-, dwu- lub wielokrotnie podstawione, n,p. w taki sposób, iak wymienione wyzej rodniki cykloalifatyczne. Czesc99 377 6 alifatyczna rodników heterocyklicznoalifatycznych moze miec takie znaczenie, jak np. podane dla rod¬ ników cykloalifatycznoalifatycznych lub aralifa¬ tycznych.Korzystnym rodnikiem acylowym monopochod- nej kwasu weglowego jest rodnik acylowy odpo¬ wiedniego monoestru, w którym organicznym rod¬ nikiem grupy estrowej jest ewentualnie podsta¬ wiony alifatyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy lub rod¬ nik heterocyklocznoalifatyczny, przede wszystkim rodnik acylowy ewentualnie podstawionego, np. w pozycji a lub (3 monoestru alkilowego kwasu we¬ glowego, jak równiez ewentualnie podstawiony w czesci organicznej monoester alkenylowy, cykloal- kilowy, fenylowy lub fenyloalkilowy kwasu weglo¬ wego.Rodnikami acylowymi monoestrów kwasu we¬ glowego sa równiez odpowiednie rodniki mono¬ estrów kwasu weglowego, w których czesc alkilo¬ wa zawiera grupe heterocykliczna, np. jedna z wyzej wymienionych heterocyklicznych grup o charakterze aromatycznym, przy czym zarówno czesc alkilowa jak i heterocykliczna moga byc e- wentualnie podstawione. Rodnikiem acylowym mo- nopóchodnej kwasu weglowego moze byc równiez ewentualnie K^xxxistawiona grupa karbamylowa, taka jak ewentualnie chlorowcowana grupa N-al- kilokarfoamytoiwa.Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa jest prze¬ de wszystkim ewentualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkoksylowa, przy czym podstawnikami sa prze¬ de wszystkim wolne lub zeteryfikowane lub ze- stryfikowane grupy wodorotlenowe, szczególnie niz¬ sze grupy alkoksylowe lub atomy chlorowca, da¬ lej nizsze grupy alkenyloksylowe, cykloalkoksylo- we lub ewentualnie podstawione grupy fenoksylo- we, jak równiez heterocykloksylowe lub heterocy- kloalkoksylowe, a szczególnie ewentualnie podsta¬ wione grupy fenyloalkoksylowe.Ewentualnie podstawiona grupa aminowa jest np. grupa aminowa, alkilóaminowa, dwualkiloami- nowa, alkilenoaminowa, oksaalkilenoaminowa, tia- alkilenoaminowa, azaalkilenoaminowa, hydroksya- minowa, alkoksyaminowa, alkanoiloksyaminowa, al- koksykarbonyloaminowa lub alkanoiloaminowa.Ewentualnie podstawiona grupa hydrazynowa jest np. grupa hydrazynowa, 2-alkilohydrazynowa, 2,2-dwualkilohydrazynowa, i2-alkoksykarbonyloksy- hydrazynowa lub 2-alkanoilohydnazynowa.INizszyim rodnikiem alkilowym je!s't np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, izobutylowy, Ilrz.butylowy, Illrz. buty¬ lowy, n-pentylowy, izopentylowy, n-heksylowy, izo- heksylowy lub n-heptylowy, nizszym rodnikiem alkenylowym jest np. rodnik winylowy, allilowy, izopropenylowy, 2- lub 3-metyloallilowy lub 3-bu- tenylowy, nizszym rodnikiem alkinylowym jest np. rodnik propergilowy lub 2-butynylowy, a nizszym rodnikiem alkilodenowym jest np. rodnik izopro- pylidenowy lub izobutylidenowy.Nizszym rodnikiem alkilenowym jest np. rod¬ nik 1,2-etylenowy, 1,2- lub 1,3-propylenowy, 1,4-bu- tylenowy, 1,5-pentylenowy, 1,6-heksylenowy, a niz¬ szym rodnikiem alkenylenowym jest np. rodnik 1,2-etenylencwy lub 2-butan-l,4-yl3ii3wy.Nizszym rodnikiem alkilenowym zawierajacym w lancuchu heteroatom jest np. nizszy rodnik o- ksaalkilenowy, taki jak 3^oksa-l,5-pentylenowy, nizszy rodnik tiaalkilsnowy, taki jak 3-aza-l,5- -pentylenowy lub nizszy rodnik azaalkilenowy, ta¬ ki jak 3-alkilo-3-aza-l,5-pentylenowy, np. 3-mety- lo-3-aza-.l,5-pentylenowy. io Rodnikiem cykloalkilowym jest np. rodnik cy- klopropylowy, cyklometylowy, cyklopantylowy, cy- kloheksylowy, cykloheptylowy i adamantylowy, rodnikiem cykloalkenylowym jest np. rodnik cy- klopropenylowy, 1-, 2- lub 3-cy!klopentenylowy, 1-, 2- lub 3-cykloheksenylowy, tf^cykloheptenylowy, lub l,4-cyk lidenowym jest op. Todnik cyklopentylidenowy lub cyklohekisylidenowy.Rodnikami cykloalkiloalkilowymi i cykloalkilo- alkanylowymi sa np. rodniki cyklopropylo-, cyklo- pentylo-, cykloheksylo- lub cykloheptylometylowy,. 1,1- lub -1,2-etylowy, -1,1-, -1,2- lub 1,3-propylo- wy, -winylowy lub -allilowy, a rodnikami cyklo- alkanyloalkilowymi i cykloalkenyloalkenylowymi sa np. !-, 2- lub 3-cyklopentenylo, 1-, 2- lub 3- -cykloheksenylo, 1-, 2- lub 3-cykloheptenylometylo- wy, 1,1- lub l,2^etylowy, -1,1-, -1,2- lub -1,3-pro- pylowy, -winylowy lub alkilowy.Rodnikiem cykloalkiloalkilidenowym jest np. rod- nik cykloheksylometylenowy, a rodnikiem cyklo- alkenyloalkilidenowym jest np. rodnik 3-cyklohek- senylometylenowy.Rodnikami naftylowymi sa rodnik 1- i 2-naftylo¬ wy, a rodnikiem iwufenylilowym jest np. 4-^dwu- fenylil.Rodnikami fenyloalkilowymi i fenyloalkenylowy- mi sa np. rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetyIo¬ wy, 1-, 2- lub 3-fenylopropylowy, dwufenylometfy- lowy, trityIowy, styrylowy lub cynamylowy, rod- 40 nikiem naftyloalkilowym jest np. rodnik 1- lub 2- -naftylometylowy, a rodnikiem fenyloalkilideno- wym jest np. rodnik benzylidenowy.Rodnikami heterocyklicznymi sa przede wszyst¬ kim ewentualnie podstawione heterocykliczne rod- 45 niki o charakterze aromatycznym np. odpowiednie jednopierscieniowe rodniki imonoaza, monotia- lub monooksa, takie jak pirylowy, np. 2-pirylowy lub 3-pirylowy, pirydylowy, np. 2-, 3- lub 4-piry- dylowy, pirydyniowy, tienylowy, np. 2- lub 3-tie- 50 nylowy, furylowy, np. 2-furylowy, dwupierscienio- we rodniki monoaza, monooksa- lub monotia, ta¬ kie jak indolilowy, np. 2- lub 3-indolilowy, chino- lilowy, np. 2- lub 4-chinolilowy, izochinolilowy, np. 1-izochinolilowy, benzofuranylowy, np. 2- lub 3- m -benzofuranylowy lub benzotienylowy, n£. 2- lub 3-benzotienylowy, jednolpierscieniowe rodniki diaza, triaza-, tetraza-, oksaza-, tiaza- lub tiadiaza-, ta¬ kie jak imidazolilowy, np. 2- imidazolilowy, piry- midynylowy, np. 2- lub 4-pirymidylowy, triazoli- m Iowy, np. l,2,4-triazol-3-ylowy, tetrazolilowy, np. 1- lub 5-tetrazolilowy, oksazolilowy, np. 2-oksazo- lilowy, izoksazolilowy, np. 3- lub 4-izoksazolilowy, tiazolilowj7-, np- 2-tiazolilowy, izotiazolilowy, np. 3- lub 4-izotiazolilowy, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilowy, «5 np. l,2,4-tiadiazol-3-ilowy lub l,3,4-tiadiazol-2-ilo-99 377 8 wy, dwupierscieniowe rodniki diaza-, oksaza- lub tiaza, takie jak benzimidazolilowy, np. 2-benzimi- dazolilowy, benzoksa?xlilowy, np. 2-benzoksazolilo- wy, benzofóazoljilowy, np. 2-benzotiazolilowy. Od¬ powiednimi czesciowo lub calkowicie nasyco¬ nymi rodnikami sa np. rodnik czterowodorotde- nylowy, taki jak 2-czterowodorotienylowy, cztero- wodorofurylowy, taki jak 2-czterowodorofurylowy lub piperydylowy, np. 2- lub 4-piperydylowy.Rodnikami heterocyklicznoaUfatycznymi sa gru¬ py heterocykliczne, szczególnie wyzej wymienione, zawierajace nizsze rodniki alkilowe lub alkenylo- we, Wyzej wymienione rodniki heterocykliczne mo¬ ga byc podstawione przez ewentualnie równiez pod¬ stawione alifatyczne lub aromatyczne rodniki we¬ glowodorowe, szczególnie nizsze rodniki alkilowe, takie, jak metylowy lub przez rodniki fenylowe, ewentualnie podstawione atomami chlorowców, np. atomem chloru, np. przez rodnik 4-chlorofenylo- wy lub np. podobnie jak alifatyczne rodniki we¬ glowodorowe, przez grupy funkcyjne.., Nizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa me¬ leksyIowa* etpksylowa, n-propoksylowa, izopropo- ksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylonowa, Ilrz.bu- .toksylowa, Illrz. butoksylowa, n-pentoksylowa lub .IIIrz.pentpksylowau Powyzsze grupy moga byc pod¬ stawione, np. atomami chlorowców, a zwlaszcza atomami chlorowców w,polozeniu 2. Takimi gru¬ pami sa np. 2,2,2-trójchloro-, 2-chloro-, 2-bromo- i J?-jodoetoksylowa. Nizsza grupa alkenyloksylowa Jest np. grupa winyloksylowa lub alliloksylowa, nizsza grupa alkilenodioksylowa jest np. grupa me- tylenodioksylowa^ etylenodioksyIowa lub izopropy- lidenodioksylowa, cykloalkofcsylowa, np. cyklopen- toksylowa, cykloheksylowa lub adamantyloksylowa, fenyloalkoksylowa, np, benzoksylowa, 1- lub 2-fe- nyloetoksylowa, dwufenylometoksylowa lub 4,4- -dwumetoksydwufenylometoksylowa, heterocyklo- ksylowa lub heterocykloalkoksyIowa, np. pirydylo- alkoksylowa, taka jak 2-pirydylometoksylowa, fu- ,ryloalkoksylowa, taka jak furfuryloksylowa lub tie- nyloalkoksylowa, taka jak 2-tienyloksylowa.Nizsza grupa alkilotio jest np. grupa metylotio, .etylotio lub n-butylotio, nizsza grupa alkenylotio jest np. grupa alliiotio, a grupa fenyiloalkiloltio jest np. grupa benzylotio. Grupami tiolowymi zetery- fikowanymi rodnikami heterocyklicznymi lub he- terocyklicznoalifatycznymd sa przede wszystkim grupy, pirydylotio, np. 4-pirydylotio, imidazoliloti, np. 2-imidazolilotio, tiazolilotio, np, 2-tiazolilotio, 1,2,4- lub 1,3^4-tiadiazolilotio, np. l,2,4-tiadiazol-2- -ilotio lub l,3,4-tiadiazol-2-ilotio lub tetrazoilotio, np. 1- metylo-5^tetrazolilotio.Zestryfikowanymi grupami wodorotlenowymi sa przede wszystkim atomy chlorowców, np. fluoru, chloru, bromu lub jodu, jak równiez nizsze grupy alkanoiloksylowe, np. acetoksylowa lub propiony- loksylowa, nizsze grupy alkoksykarbonyloksylowe, np. metoksykartoonyloksylowa, etoksykarbonyloksy- lowa lub Illrz.butoksykarbonyloksylowa, 2-chlorow- coalkoksykarbonyloksylowa, np. '2,2,2,-trójchloroeto- ksykairtoonylolksyliowai, ^-ibromoettoksykarbonyao- ksylowa lub 2-jodoetoksykarbonyloksylowa lub a- rylokarbonylometoksykarbonyloksyIowa, np. fena- cyloksykarbonyloksyIowa.Nizsza grupa alkoksykarbonylowa jest np. grupa metoksylkarbonylowa, etoksykarbonylówa, nTpropo- ksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, Illrz.bu- toksykarbonylowa lub Illrz.pentoksykarbonylowa.Grupami N-alkilo- i N,N-dwualkilokarbamylo- wymi sa np. grupy: N-metylokarbamylowa, N-ety- lokarbamylowa, N,N-dwumetylokarbamylowa lub N,NHdiWiuetylokaribamylowa, a grupa N-alkiUiosul- famylowa jesit np. grujpa IN-mettylosulfanylicwa lulb N,N-dwumetylosulfanylowa.Grupa karboksylowa lub sulfonowa w postaci so¬ li metalu alkalicznego jest np. grupa karboksylo^ wa lub sulfonowa w postaci soli sodowej lub po¬ tasowej.Grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa jest np. grupa metyloaminowa, etyloaminowa, dwume- tyloaminowa lub dwuetyloaminowa, grupa alkileno- aminowa jest np. grupa pijrolidynowa lub piperydy- nowa, grupa pksaalkilenoaminowa jest np. grupa morfolinowa, grupa tioalkilenoaminowa jest np. grupa tiomorfolinowa, a grupa azaalkilenoamino- wa jest np. grupa piperazynowa lub 4-metylopi- perazynowa.Grupa acyloaminowa jest przede wszystkim gru¬ pa karbarnyloaminpwa, apulokarbamyloaminowa, np. metylokarbamyloamonowa, ureidokarbonyloami- nowa $uanidynokarbonyloaminowa, alkpksykarbo- nyloaminowa, np. metoksykarbonytoaminowa, eto*- ksykarbonyloaminowa lub Illrz.butoksykarbonylo- aminowa, chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa, ta¬ ka jak 2,2,2-trójchloroetoksykaTbonyloaminowa, fe- nyloalkoksykarbonyloaminowa, taka jak 4-meto- ksybenzoksykarbonyloaminowa, alkanoiloaminowa taka jak acetyloaminowa lub propionyloaminowa, ftalimidowa lub sulfaminowa, ewentualnie w po¬ staci soli metalu alkalicznego, np. sodowej lub amonowej.Nizsza grupa alkanoilowa jest np. grupa formy- 40 Iowa, acetylowa, propionylowa lub piwaloilowa.Grupa O-alkilofosfonowa jest np. grupa 0-metylo- lub 0-etylofosfonowa, grupa O,0'-dwualkilofosfono- wa jest np. grupa 0,0-dwumetylofosfonowa lub O,0'-dwuetylofosfonowa, grupa 0-fenyloalkilofosfono- 45 wa jest np. grupa 0-benzylofosfonowa, a grupa 0- alkilo-0'-fenylofosfonowa jest np. grupa 0-benzylo- -0'-metylofosfonowa.Grupa alkenyloksykarbonylowa jest np. grupa winyloksykarbonylowa a grupami cykloalkoksykar- 50 bonylowymi i fenyloalkoksykarbonylowymi sa np. grupy: adamantyloksykarbonylowa, benzoksykarbo- nylowa, 4-metoksybenzoksykarbonylowa, dwufeny- lometoksykarbonylowa lub a-4-dwufenylo-a-mety- loetoksykarbonylowa. Grupa alkoksykarbonylowa 55 podstawiona jednopierscieniowym rodnikiem mono- aza-, monooksa lub mónótia- jest np. grupa furyló- alkoksykarbonylowa, taka jak fufuryloksykarbony- lowa lub tienyloalkoksykarbonylowa, taka jak 2- -tienyloksykarbonylowa. 60 Grupami 2-alkilo- i 2,2-dwualkilohydrazynowymi sa np. grupy: 2-metylohydrazynowa lub 2,2-dwu- metylohydrazynowa, grupa 2^alkoksykarbonylohy- drazynowa jest np. grutfa 2-metoksykarbonylohy- drazynowa, 2-etoksykarbonylohydrazynowa lub 2- «5 -Illrz.butoksykarbonylohydrazynowa, a grupa al-1*9377 Icanoilohydjrazynowa jest np. grupa 2-acetylohydra- zynowa.Grupa acylowa Ac, szczególnie naturalnej lub otrzymanej w drodze biosyntezy lub w drodze pól- lub pelnej syntezy chemicznej, korzystnie farma¬ kologicznie czynnej, N-acylowej pochodnej kwasu 6-amino-penamo karboksylowego-3-lub 7-aminoce- femo-3-karboksylowego-4 jest korzystnie rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowego, ko¬ rzystnie zawierajacego do 18 atomów wegla lub latwo odszczepialny rodnik acylowy, zwlaszcza mo- nopochcdnej kwasu weglowego.Rodnikiem acylowym farmakologicznie czynnej N-acylowej pochodnej kwasu 6^aminopenamokar- boksylowego-3 i kwasu 7^aminocefemo-3-karboksy- lowego-4 jest przede Wszystkim rodnik Ac o wzo¬ rze 2, w którym n = 0, RT oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony cykloalifatyczny, aro¬ matyczny lub heterocykliczny, korzystnie o cha¬ rakterze aromatycznym, rodnik weglowodorowy, e- wentualnie funkcyjnie zmodyfikowana, korzystnie zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe wodoro¬ tlenowa lub tiolowa lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa lub n:— 1, it1 oznacza atom wodo¬ ru lub ewentualnie podstawiany, apatyczny, cy¬ kloalifatyczny, ^ykic«llf^czffioalrfa.tycaiy aroma¬ tyczny lub alifatyczny rodnik weglowodorowy lub rodnik heterocykliczny lub heterocyklicznoalifa- tyczny, w których czesc heterocykliczna ma ko¬ rzystnie charakter aromatyczny i/lub, Wtóry zawie¬ ra czwartorzedowy atom azotu, ewentualnie zete¬ ryfikowana lub zeteryfikowana grupa wodorotle¬ nowa lub tiolowa, ewentualnie funkcyjnie zmody¬ fikowana grupe karboksylowa, grupe acylowa, e- wentualnie podstawiona grupe aminowa lub gru¬ pe azydowa, a kazdy z rodników R11 i R111 oznacza atom wodoru, lub n*l, R1 oznacza ewentualnie podstawiony alifatyczny, cykloalifatyczny, cyklo- alifatycznoalifatyczny, aromatyczny lub aralifatycz¬ ny rodnik weglowodorowy lub ewentualnie pod¬ stawiony rodnik heterocykliczny lub heterocyklicz- noalifatyczny, w którym czesc*heterocykliczna ma korzystnie charakter aromatyczny, R i oznacza e- wentualnie funkcyjnie zmodyfikowana, np. zestry¬ fikowana lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa lub tiolowa, taka jak atom chlorowca, ewentual¬ nie podstawiona grupe aminowa, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana grupe karboksylowa lub sulfonowa, ewentualnie 0- jedno- lub 0,0'-dwupod- stawiona grupe fosfonowa lub grupe azydowa, a r"1 oznacza atom wodoru lub n = 1, kazdy z rod¬ ników R1 i R11 oznacza funkcyjnie zmodyfikowa¬ na korzystnie zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe wodorotlenowa lub ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana grupe karboksylowa, a Rln oznacza atom wodoru, lub n =¦= 1, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony alifatyczny, cykloa¬ lifatyczny, cykloalifatycznoalifatyczny, aromatycz¬ ny, lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy, a R11 i RIIX lacznia stanowia ewentualnie podstawiony, zwiazany z atomem wegla podwójnym wiazaniem alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatycznoalifa- tyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik we¬ glowodorowy lub ewentualnie podstawiony hetero¬ cykliczny lub heterocyklicznoalifatyczny rodnik, w którym czesc heterocykliczna ma korzystnie cha- rakter aromatyczny, Rn oznacza ewentualnie pod¬ stawiony alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifa- tycznoalifatyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy, a Rin oznacza atom wodo¬ ru lub ewentualnie podstawiony alifatyczny, cy¬ kloalifatyczny, cykloalifatycznoalifatyczny, aroma¬ tyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy.W grupach acylowych o wzorze 2 przykladowo n = 1, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe acy- 13 loaminowa, ewentualnie podstawiona, korzystnie w pozycji 1, grupa aminowa, ewentualnie chroniona, przy czym rodnik acylowy grupy acyloaminowej jest przede wszystkim rodnikiem acylowym mono- estru kwasu weglowego, takim jak alkoksykarbo- nylowy, 2-chlorowooalkoksykarbonylowy, lub feny- loalkoksykarbonylowy lub grupe sulfoaminowa, e- wentualnie w postaci soli, np. soli metalu alka¬ licznego, podstawiona grupe cyktoalkilowa o 5—7 atomach wegla w pierscieniu, grupe acyloksylowa, ewentualnie podstawiona, korzystnie przez grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa, przy czym rodnik acylowy grupy acy- loksylowej jest przede wszystkim rodnikiem acylo¬ wym monoestru kwasu weglowego, takim jak al- w koksykarbonylowy, 2^hkrowcoalkoksykarbonylo- wy lub fenyloalkoksykarbonylowy i/lub atom chlo¬ rowca, np. chloru, podstawiony rodnik fenylowy, naftylowy lub czterowodoronaftylowy, rodnik he¬ terocykliczny, ewentualnie podstawiony nizszym *5 rodnikiem alkilowym, np. metylowym i/lub feny- lowym, który z kolei moze byc podstawiany np. atomami chlorowca, np, chloru, taki jak grupa 4- -izoksazoilowa lub grupe aminowa podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, ewentualnie pod- *o stawionym atomem chlorowca, np. chloru, lub n = 1, R1 oznacza grupe acyloksylowa, ewentual¬ nie podstawiona grupa wodorotlenowa lub atomem chlorowca, np. chlorem, przy czym rodnik acylo¬ wy ma wyzej podane znaczenie iyiub zawierajaca 45 atom chlorowca, np. chloru, grupa fenoksylowa lub nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony wolna lub chrondona grupa aminowa aflub karbo¬ ksylowa, np. rodnik 4^amino-4-karboksybutylowy z ewentualnie chroniona grupa aminowa i/lub kar- 50 boksylowa np. sililowana rodnikiem trójalkilosiliio- wym, np. trójmetylosililowym, aminowa lub acy- loaminowa, taka jak alkanodloaminowa, chlorowco- alkanoiloaminowa lub ftaloiloaminowa i/lub sililo¬ wana np. rodnikiem trójalkilosililowyni, takim jak 55 trójmetylosililowy, lub grupe karboksylowa zestry¬ fikowana, np. nizszym rodnikiem alkilowym, 2- -chlorowcoalkilowyrn lub fenyloalkilowym, takim jak dwufenyloacytylowy, grupe aminoalkilowa, e- wentualnie podstawiona, np. acylowana grupa wo- 60 doTOtlenowa i/lub atomem chlorowca, np. chloru i ewentualnie chroniona, np. acylowana w wyzej podany sposób, taka jak .grupa aminoimetylowa, rodnik fenylowy, ewenttualmie podstawiony rodni¬ kiem fenoksylowym, który z kolei moze byc podsta- 65 wiony np. grupa wodorotlenowa, acylowana w wyzej99 377 11 12 podany sposób i/lub atomem chlorowca, np. chlo¬ ru, podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym, lub chroniony, np. acylowany rodnik pirydyloiwy, np. 4-pirydylowy, pirydyniowy, np. 4- pirydyniowy, tienylowy, np. 2-tienylowy, furylo- wy, np. 2-furylowy, imidazolilowy, np. l-imidazoli- lowy lub tetrazolilowy, np. 1-tetrazolilowy, ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa, grupe fenoksylowa, ewentualnie pod¬ stawiona grupa wodorotlenowa, ewentualnie chro¬ niona, np. acylowana i/lub atomem chlorowca, np. chloru, nizsza grupe alkilotio-, np. butylotio- lub nizsza grupe alkenylotio-, np. allilotio- grupe- fe¬ nylotio-, i ewentualnie podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, np. metylowym, grupe pirydy- lotio-, np. 4-pirydylotio-, 2-imidazolilotio-, 1,2,4- -triazolilo-3-tio-, l,3,4-triazolilo-2-tiD-, 1,2,4-tiadia- zolilo-3-tio-, np., 5-metylo-l,2,4-ti&diaz:olilo-3-tio-, 1,3,4-tiadiazol-ilo-2-tio-, np. 5-metylo-l,3,4-tiadia- zolilo-2-tip, grupe ,5-tetrazolilotio-, np. l-metylo-5- -tetrazolilotio-,. atomy chlorowca, szczególnie chlo¬ ru lub bromu, ewentualnie funkcyjnie zmodyfiko¬ wana, grupe karboksylowa, taka jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. metoksykarbonyIowa lub etoksykarbonylowa lub cyjanowa, N-podstawiona grupe karbanylowa, ewentualnie podstawiona niz¬ szym rodnikiem alkilowym, np. metylowym lub fe- nylo?wym, ewentualnie podstawiona nizsza grupa al- kanoilowa, np. acetylowa lub propionylowa lub propionylowa, grupe benzoilowa lub azydowa, a ~Rn i Rin oznaczaja atomy wodoru, lub n — 1, RT xznacza nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiony, np. acylowana grupa wodorotlenowa d/lub aitomem.chlorowca, np. chloru, rodnik feny- lowy, furyIowy, np, 2-furylowy, tienylowy, np 2- lub 3-tienylowy lub izotiazolilowy, np. 4-izotiazoli- lowy lub rodnik 1,4-cykloheksadienyIowy, Ru oz¬ nacza ewentualnie chroniona lub podstawiona gru¬ pe aminowa np. aminowa lub acyloaminowa, taka jak alkoksykarbonyloaminowa lub 2-chloroweoal- koksykarbonyloaminowa lub grupe fenyloalkoksy- karbonyloaminowa, ewentualnie podstawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa np. metoksylowa lub grupa nitrowa, taka jak np. grupa Illrz.butoksy- /karbonyloaminowa, 2,2,2-trójchloroetoksyka loaminowa, 4-metoksybenzaksykarbonyloaminowa lub dwufenylometoksykarbonyloaminowa, grupe arylosulfonyloaminowa, np. 4-metylofenylosulfony- loaminowa, grupe trityloaminowa, arylotioamino- wa, taka jak nitrofenylotioaimmowa, np. 2-nitro- fenylotioaminowa, grupe tritylotioaminowa lub grupe 2-propylidenoaminowa, ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. eto¬ ksykarbonylowa lub nizsza grupa alkainoilowa, np. acetylowa, taka jak l-etaksykarbonylo-2-propylide- noaminowa lub ewentualnie podstawiona grupe karbonyloaminowa, taka jak guanidynokarbanylo- aminowa lub grupe sulfoaminowa, ewentualnie w postaci soli, np. sali metalu alkalicznego, chronio¬ na np. zestryfikowana grupa karboksylowa, taka jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. meto- ksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa lub grupa fenoksykarbonylowa, np. dwufenylometoksykarbo- nylowa, grupe cyjanowa, grupe sulfonowa, grupe -wodorotlenowa, ewentualnie funkcyjnie zmodyfiko¬ wana szczególnie grupe acyloksylowa, taka jak fornyloksylowa lub nizsza grupa alkoksykarbony- loksylowa, 2-chlorowcoalkoksykarbonylaksylowa lub grupa fenyloalkoksykarbonyloksylowa, ewentualnie podstawiona np. nizsza grupa alkoksylowa, np. me¬ toksylowa lub grupa nitrowa, taka jak Illrz.bu- toksykarbonyloksylowa, 2,2,2-trójehloroetoksykar- bonyloksylowa, 4-metoksybenzoksykarbonyloksy Io¬ wa lub dwufenylometoksykarbonyloksylowa lub e- io wentualnie podstawiona nizsza grupe alkoksylowa np. metoksylowa lub grupe fenoksylowa, grupe 0-alkilo- lub O,0'-dwuailkilofosfonowa, np. 0-mety- lofosfonowa lub O,0'-dwumetylofosfonowa" lub atom chlorowca, np. chloru lub bromu, a R111 oznacza atom wodoru, lub n = 1, R1 i RTI oznaczaja atom chlorowca, np. bromu lub nizszy rodnik alkoksy- karbonylowy, np. metoksykarbonylowy, a R111 ozna¬ cza atom wodoru lub n = 1 R1 oznacza ewentual- nie podstawiony, np. acylowana grupa wodorotle¬ nowa i/lub atomem chlorowca, np. chloru, rodnik fenylowy, furyIowy, np. 2-furylowy, tienylowy, np. 2- lub 3-tienylowy, izotioazolilowy, np. 4-izotiazo- lilowy lub 1,4-cykloheksadienylawy, R11 oznacza ewentualnie chroniona grupe aminometylowa, a Rin atom wodoru lub n = 1, a R1, R1* i R*11 ozna¬ czaja .nizszy rodnik alkilowy, np, metylowy.Takimi rodnikami acylowymi Ac sa np. formy- M Iowy, cyklopentylokarbonylowy, a-aminoeyklópenty- lokarbonylowy lub a-aminocykloheksylokarbonylo- wy z ewentualnie podstawiona grupa aminowa, np. posiadajaca ewentualnie postac soli grupa sulfoa¬ minowa lub z grupa aminowa podstawiona grupa acylowa, korzystnie latwo odszczepialna, np. przy traktowaniu kwasem, takim jak trójfluorooctowy, redukcyjnie, np. cynkiem w kwasie octowym lub katalitycznie wodorem lub hydrolitycznie lub gru¬ pa dajaca sie przeprowadzic w taka grupe acylo- ^ wa, korzystnie odpowiednim rodnikiem acylowym monoestru kwasu weglowego, takim jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. Illrz.butoksykarbo- nylowa, 2-chlorowcoalkilokarbonylowa, np. 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonylowa, 2-bromoetoksykarbo- tó nylowa lub 2-jodoetoksykarbonylowa, arylokarbo- 'nylometoksykarbonylowa, np. fenacyloksykarbony- lowa, fenyloalkoksykarbonylowa, ewentualnie pod¬ stawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa, taka jak metoksylowa lub nitrowa, taka jak 4-metoksy- 50 benzoksykarbonylowa lub dwufenyloalkoksykarbo- nylowa lub rodnikiem acylowym monoamidu kwa¬ su weglowego, takim jak karbaimyl wolny lub N- -podstawiony np. nizszym rodnikiem alkilowym, takim jak R-metylokarbamyl, dalej grupa arylo- 55 tio-, np. 2-nitrofenylotio-, arylosulfonylowa, np. 4- -metylofenylosulfonylowa lub 1-alkoksykarbonylo- -2-propylidenowa, np. l-etaksykarbonylo-2-propy- lidenowa, rodnik 2,6-dwumetoksybenzoilowy, ,6,7,8-czterowodoronaftoilowy, 2-metoksy-l-nafto- ilowy, 2-etoksy-l-naftoilowy, benzoksykarbonyIo¬ wy, szesciowodorobenzoksykaiibonylowy, 5-metylo- -3-fenylo-4-izoksazolilokarbonyIowy, 3-(2-chlorofe- nylo)-5-metylo-4-izoksazoli!okarbonylowy, 3h(2,6- -dwuchlo»rofenylo)-5-metylo-4-izoksazolilokarbony- lowy, 2-chloroetyloaminokarbonylowy, acetylowy, *5 propionylowy, butyrylowy, piwalollowy, heksanoi- 6099 377 13 Iowy, óktanoilowy, akrylitawy, krotonoilowy, 3- -butenoilowy, 2-pentenoilowy, metoksyacetylowy, butylotioacetylowy, allilotioacetylowy, metylotioa- cetylowy, chloroacetylowy, bromoacetylowy, dwu- bromoacetylowy, 3-chloropropionylowy, 3-bromo- -propionylowy, aiminoacetylowy lub 5^amino-5-kar- boksywalerylowy) z ewentualnie podstawiona np. jak wyzej podano rodnikiem jednoacylowym lub dwuacylowym, np. chlorowcowanym nizszym rod¬ nikiem alkanoilowym, takim jak acetylowy, dwu- chloroacetylowy lub ftalodlowa grupa aminowa i/lub ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana gru¬ pa karboksylowa, np. przeprowadzana w sól, np. sodowa lub w ester, taki jak alkilowy np. metylo¬ wy lub etylowy lub aryloalkilowy np. dwufenyló- metylowy, rodnik azydoacetylowy, karboksyacety- lowy, metoksykarbonyloacetylowy, etoksykiarbony- loacetylowy, dwumetoksykarbonyloacetylowy, N- -fenylokarbaimyloacetylowy, a-cyjanopropionylowy, 2-cyjano-3,3-dwumetyloakrylylowy, fenyloacetylo- wy, a-bromofenyloacetylowy, a^azydofenyloacety- lowy, 3-chlorofenyioacetylowy, 2- lub 4^aminome- tylofenyloacetylowy (z ewentualnie, np. jak wy¬ zej, podstawiona grupa aminowa), rodnik fenacy- lokarbonylowy, fenofcyacetyiowy, 4-frójfluoromety- lolafenoksyacetylowy, benzoksyacetylówy, fenylo- tioacetylowy, bromofen^lotioacetylowy, 2-fenoksy- propionylowy, a-fenoksyfenyloacetylowy, a-meto- ksyfenyloacetylowy, a-etoksyfenyloacetylowy, a- -metoksy-3,4-dwuchlorofenyloacetylowy, a-cyjano- fenyloacetylowy, a szczególnie fenyloglicylowy, rodnik 4-hydroksyfenyloglicylowy, 3-chloro-4-hy- droksyfenyloglicylowy, 3,5-dwuchloro-4-hydroksy- -fenyloglicylowy, a-amino-a-(l,4-cykloheksadieny- lo)acetylowy, a-aminometylo-a-fenyloacetylowy lub a-hydroksyfenyloacetylowy (obecna w powyz¬ szych rodnikach grupa aminowa moze byc ewen¬ tualnie podstawiona, np. w wyzej podany sposób, i/ lub alifatyczna lub fenolowa grupa wodorotle¬ nowa moze byc chroniona, w sposób analogiczny jak grupa aminowa, np. odpowiednim rodnikiem acylowym, szczególnie formylowym lub monoestru kwasu weglowego), rodnik a-fl-metylofosfonofeny- loacetylowy lub a-O^-dwumetylofosfonofenyloace- tylowy, rodnik benzylotioacetylowy, benzylotiopro- pionylowy, a-karboksyfenyloaicetylowy (z ewentu¬ alnie, np. w wyzej podany sposób, funkcyjnie zmo¬ dyfikowana grupa karboksylowa), rodnik 3-feny- lopropionylowy, 3-(3-cyjanofenylo)propionylowy, 4-(3-metoksyfenylo)butyrylowy, 2-pirydyloacetylo- wy, 4-aminopirydynioacetylowy (z ewentualnie, np. w wyzej podany sposób, podstawiona grupa aminowa) rodnik 2-tienyloacetylowy, 3-tienyloace- tylowy, 2-czterowodorotienyloacetylowy, 2-furylo- acetylowy, 1-imidazoliloacetylowy, 1-tetrazoliloace- tylowy, a-karboksy-2-tienyloacetylowy lub a-kar- boksy-3-tienyloacetylowy (ewentualnie z funkcyj¬ nie zmodyfikowana grupa karboksylowa), a-cyjano- -2-tienyloacetylowy, a^amino-a-(2-tienylo)a'cetylo- wy, a-amino-a-<2-furylo)acetylowy lub a-amino- -a-(4-izotiazolilo)-aeetylowy {ewentualnie z pod¬ stawiona, np. w wyzej podany sposób, grupa ami¬ nowa), a-sulfofenyloacetylowy (ewentualnie z funk¬ cyjnie zmodyfikowana, w podobny sposób jak grupa karboksylowa, grupa sulfonowa), 3-metylo- 14 -2-imidazolilotioacetylowy, 1,2,4-triazolilo-3-tioace- tylowy, l,3,4-triazolilo-2-tioacetyl'0(wy, 5-metylo- -l,2,4-tiadiazolilo-3-acetylowy, 5-metyk)-l,3,4-tiadia^ zolilo-2-tioacetylowy lub l-metylo-5-tetrazolilotio- acetylowy.Latwo odszczepialnym rodnikiem acylowym Ac jest przede wszystkim rodnik monoestru kwasu weglowego odszczepialny w drodze redukcji, np. chemicznej lub hydrolitycznie, np. kwasem trój* fluorooctowym, taki jak nizszy rodntik alkoksykar- bonylowy, korzystnie wielokrotnie rozgaleziony na weglu w pozycji a do grupy karbonylowej i/lub podstawiony rodnikiem aromatycznym lub rodni¬ kiem imeltcksykarbonylawyim podstawiony jgrujpa a- rylokarbonylowa, szczególnie benzoilowa lub rod¬ nik alkoksykarbonylowy podstawiony iw pozycji a atomami chlorowca, np. Illrz.butoksykarbonylowy, Illrz.pentoksykairbonylowy, fenacyloksykarbonylo- wy, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy lub 2-jodoe- toksykarbonylowy lub rodnik dajacy sie przepro¬ wadzic w 2-jodoetoksykarbonylowy, taki jak 2- -chloroetoksykarbonylowy lub 2-bromoetoksykar¬ bonylowy, dalej rodnik cykloalkoksykarbonyIowy, korzystnie wielopierscieniowy, taki jak adamanty- loksyloarbonylowy, rodnik fenyloalkoksykarbonylo- wy, ewentualnie podstawiony, zwlaszcza w .pozycji a, korzystnie wielokrotnie, np. dwufenylometoksy- karbonylowy lub a-4-dwufenylo-a-metyloetoksy- karbonylowy oraz rodnik furyloalkoksykarbonylo- •*• wy, przede wszystkim a-furyloalkoksykarbonylowy, np. furfuryloksykarbonylowy.Dwuwartosciowym rodnikiem acylowym utwo¬ rzonym przez rodnik Rj iR^ jest np rodnik acy- lowy nizszego alkanowego lub alkenowego kwasu karboksylowego, taki jak rodnik kwasu burszty¬ nowego lub rodnik acylowy kwasu orylenodwukar- boksylowego, np. rodnik kwasu ftalowego.Innym dwuwartosciowym rodnikiem utwórzo- nym przez rodniki R^ i R.\ jest np. -rodnik 1-ke- to-3-aza-l,4-butylenowy, szczególnie podstawiony w pozycji 2, ewentualnie podstawionym rodnikiem fenylowym lub tienylowym, -a w pozycji 4 ewen¬ tualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony niz- 45 szym rodnikiem alkilowym, np. rodnik 4,4-dwu- metylo-2-fenyk-lnketo-3-aza-l,4-butylenowy.Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa RA2 two¬ rzy lacznie z grupa fcarbonylowa zestryfikowana grupe karboksylowa, korzystnie latwo odszczepial- 50 na lub dajaca sie przeprowadzic w inna funkcyj¬ nie zmodyfikowana grupe karboksylowa, taka jak karbamylowa lub hydrazynokarbonylowa. Taka grupa R^ jest np. nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izo- » propoksylowa, tworzaca z grupa fcarbonylowa ze¬ stryfikowana grupe karboksylowa, która szczegól¬ nie w zwiazkach 2-eefemowycih, mozna latwo prze¬ prowadzic w wolna lub inaczej funkcyjnie zmo¬ dyfikowana grupe karboksylowa. 99 Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa r£, two¬ rzaca z igrulpa -0(= 0)- szczególfliie laitjwo oidsizcze- pialna zestryfifoowiana grupa karboksylc?wa, jest np. grupa 2K;hlorowcoalkoksylowa, w której atom chlo¬ rowca ma korzystnie ciezar atomowy powyzej 19. •5 Taki rodnik tworzy z grupa ^C(=0)- zestryfiko- 3599 377 16 wana grupe karboksylowa, latwo odszczepialna pod dzialaniem chemicznych srodków redukujacych, np. za pomoca cynku w kwasie octowym. Taka grupa jest np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa lub 2-jodoeto- ksylowa oraz latwo dajaca sie przeprowadzic w 2-jodoetoksylowa grupy 2-chloroetoksylowa i 2- -bronioetoksylowa.Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa R^, two¬ rzaca z grupa -C(=0)- zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa latwo odszczepialna chemicznymi srod¬ kami redukujacymi w srodowisku obojetnym lub slabokwasnym, np. cynkiem w kwasie octowym lub odpowiednim czynnikiem nukleofilowym, np. tiofenolanem sodu, jest grupa arylokarbonylome- tóksylowa, w ktt6rej rodnik arylowy jest ewentu¬ alnie podstawionym rodnikiem fenylowym, korzyst¬ nie fenacyloksylowym.Rodnikiem r£ moze byc równiez grupa arylo- metbksylówa/w której rodnik arylowy jest szcze¬ gólnie jednopierscieniowym, korzystnie podstawio¬ nym, aromatycznym rodnikiem weglowodorowym.Taki rodnik tworzy lacznie z grupa -C<=0)- zestry¬ fikowana grupe karboksylowa, która latwo ulega odszczcpieniu przy naswietlaniu, korzystnie swiat¬ lem nadfioletowym, w warunkach obojetnych lub slabo kwasnych. Rodnikiem airylowym w takiej grupie arylometóksylowej jest przede wszystkim nizszy rodnik' alkóksyferiylowy, np. metoksyfeny- lowy (przy czym podstawnik metoksylowy stoi •przede wszystkim w pozycji 3,4 i/lub 5) i/lub ni- trofenylowy (korzystny jest podstawnik nitrowy w pozycji 2). Przykladami takich rodników sa: alko- ksy-, np. metoksy- i/lub nitrobenzoksylowy, prze¬ de wszystkim 3- lub 4-metoksybenzoksylowy, 3,5- dwumetoksybenzoksylowy, 2-nitrobenzoksylowy i 4,5-dwumetoksy-2-nitrobenzoksylowy.Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa R ^ moze byc równiez grupa tworzaca z grupy -C(=0)- ze¬ stryfikowana grupe karboksylowa, latwo odszcze¬ pialna w warunkach kwasnych, np. przy trakto¬ waniu kwasem trójfluorooctowym lub mrówko¬ wym. Taka grupa jest przede wszystkim grupa metoksylowa, w której rodnik metylowy jest wie¬ lokrotnie podstawiony ewentualnie równiez pod¬ stawionymi rodnikami weglowodorowymi, szcze¬ gólnie alifatycznymi lub aromatycznymi rodnika¬ mi weglowodorowymi, takimi jak nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy i/lub fenylowy lub jedno¬ krotnie, podstawiona karbocykliczna grupa arylo- wa posiadajaca elektrodonorowe podstawniki lub heterocykliczna grupe o charakterze aromatycz¬ nym, posiadajaca w pierscieniu atom tlenu lub siarki, lub które stanowi czlon pierscienia w wie¬ lopierscieniowym rodniku alifatycznym lub w rod¬ niku oksa- lub tiacykloalifatycznym, w tym dru¬ gim przypadku czlon w polozeniu a do atomu tlenu lub siarki.Korzystnymi wielokrotnie podstawionymi grupa¬ mi metoksylowymi tego rodzaju sa Illrz.alkoksy- lowa, np. Illrz.butoksylowa lub Illrz.pentoksylo- wa, dwufenylometoksylowa, ewentualnie podsta¬ wiona, np. 4,4'-dwumetyIodwufenylometoksylowa, dalej grupa 2-(4-dwufenylylo)-2-propoksylowa, a „grupami metoksylowymi podstawionymi podstawio- nym rodnikiem arylowym lub heterocyklicznym sa np. grupa a-alkoksyfenyloalkoksylowa, taka jak 4-metoksybenzoksylowa lub 3,4-dwumetoksybenzo- ksylowa lub grupa furfuryloksylcwa, taka jak 2- * furfuryloksylowa.Wielopierscieniowym alifatycznym rodnikiem we¬ glowodorowym, w którym czlonem pierscienia jest rozgaleziony, korzystnie trzykrotnie, rodnik mety¬ lowy lub metoksylowy, jest rodnik adamantylowy, np. 1-adamantylowy, a wyzej wymienionym rodni¬ kiem oksa- lub tiacykloalifatycznym, w którym grupa metylowa lub metoksylowa stanowi czlon stojacy w polozeniu a do atomu tlenu lub siarki jest np. rodnik 2-oksa- lub 2-tioalkilenowy lub -alkenylowy o 5—7 atomach w pierscieniu, taki jak 2-czterowodorof'urylowy, 2-czterowodoropi- ranylowy, 2,3-dwuwodoro-2-piranylowy 'i odpo¬ wiednie analogi siarkowe;' Rodnik R^ moze byc równiez zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, która lacznie z grupa -C(=0)- stanowi zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa hydrolitycznie odszczepialna, np. w srodowis¬ ku slabozasadowym lub kwasnym. Takim rodni- 28 kiem jest korzystnie zeteryfikowana grupa wodo¬ rotlenowa, tworzaca z grupa -C(=0)- aktywna gru¬ pe estrowa, taka jak nitrofenoksylowa, np. 4-ni- trofenoksylowa lub 2,4-dwunitrofenoksylowa, nitro- fenyloalkoksylowa, np. 4^nitfbbenzoksylowa, hydro- ksyalkilobenzoksylowa, np. 4-hydroksy-3,5-IIIrz.- butylobenzoksylowa, polichlorowcofenoksylowa, np. 2,4,6-trójchlorofenoksylowa lub 2,3,4,5,6-piecio- chlorofenpksylowa, cyjanometoksylowa, jak rów¬ niez acyloaminbmetoksylowa, np. ftaliminometo- 33 ksylowa lub sukcyniloiminometoksylowa.Rodnik R^ moze byc równiez zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca z grupa karbony- lowa zestryfikowana grupe karboksylowa odszcze¬ pialna wodorolitycznie, taka jak ewentualnie pod- 40 stawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa lub nitro¬ wa, grupa anfenyloalkoksytowai, np. toenzolksyilowa, 4-metoksybenziksylowa lub 4-nitrobenzoksylowa.Rodnik r£ moze byc równiez zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca z grupa karbony- 45 Iowa zestryfikowana grupe karboksylowa odszcze- piadna w warunkach fizjologicznych, przede wszy¬ stkim grupa acyloksymetoksylowa, w której rod¬ nik aeylowy jest np. irodnikiem organicznego kwa¬ su karboksylowego, przede wszystkim ewentual- 50 nie podstawionego nizszego 'kwasu allkanokarboksy- lowego lub w której rodnik acyloksymetylowy jest rodnikiem laktonu. Taka zeteryfikowana grupa wodorotlenowa jest grupa alkanoiloksymetoksylo- wa np. aeetoksymetoksylowa lub piwaloiloksyme- 55 toksylowa, grupa aiminoalkanoiloksymetoksylowa, szczególnie a-aminoalkanoiloksymetoksylowa, np. glicyloksymetoksylowa, L-waliloksymetoksylowa, L-leucyloksymetoksylowa i ftalidyloksylowa.Korzystnymi podstawnikami sililoksylqwych i 60 stannyloksylowych grup r£ sa ewentualnie rów¬ niez podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aro¬ matyczne lub aralifatyczne rodniki weglowodoro¬ we, takie jak alkilowe, chlorowcoalkilowe, cyklo- alkilowe, fenylowe lub femyloalkilowe lub funk- W cyjnie zmodyfikowane grupy, takie iak zeteryfi-99 377 17 18 kowana grupa wodorotlenowa, np. nizsza grupa alkoksylowa lub atomy chlorowców, np. chloru.Przykladem takiego podstawnika jest rodnik trój- alkilosililoksylowy, np. itrójmetylosililoksylowy, chlorowcoalkoksyalkilosililowy, np. chlorometoksy- metylosililowy lub trójadkilostannyloksylowy, np. trój-n-butylostannyloksyIowy.Rodnikiem R3 jest szczególnie nizszy rodnik al¬ kilowy o nie wiecej niz 7, korzystnie nie wiecej niz 4 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylo- wy lub IIrz.butylowy, albo ewentualnie podstawio¬ ny rodnik fenyloalkilowy, szczególnie 1-fenyloalki- lowy z -1-3 ewentualnie podstawionymi rodnika¬ mi fenylowymi, taki jak benzylowy lub dwufeny- lometylowy, przy czym podstawnikami moga byc np. ^estryfikowane lub zeteryfikowane grupy wo¬ dorotlenowe np. atomy chlorowców, np. fluoru, chloru lub bromu lub nizsze grupy alkoksylowe, np. metoksylowe.Solami sa przede wszystkim sole zwiazków o wzorze 1, posiadajacych grupy kwasowe, takie jak karboksylowe, sulfonowe lub fosfonowe, szczegól¬ nie sole amonowe, sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, po¬ tasowe, magnezowe, wapniowe lub amonowe oraz sole z odpowiednimi aminami organicznymi, taki¬ mi jak alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatycz- noalifatyczne i aralifatyczne, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowe, jedno-, dwu- lub wieloaminy lub z zasadami heterocyklicznymi, takimi jak nizsze alkiloaminy, np. trójetyloamina^ hydroksyalkiloa- miny, np* 2-hydroksyetyloatmina, dwu(-2-hydroksy- etyloaimina lub tr6j(2-hydroksyetylo)amina, zasa¬ dowe alifatyczne estry kwasów karboksylowych np. eslter 2^dwuetyiloaminoetylowy kwasu 4-aimino- benzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylo- piperydyna, cykloaltoUoarciiny, np. dwucykloheksy- loamina lub benzyloaminy, np. N,N*Klwubenzylo- etylenodwuaimdna, dalej zasady itypu piperydyno- wego, np. pirydyna^ kolidyna, lub chinolina.Zwiazki o wzorze 1 posiadajace grupy zasadowe moga tworzyc sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi np. z kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym lub z odpowiednimi organicznymi kwa¬ sami karboksylowymi lub sulfonowymi, np. z kwa¬ sem trójfluorooctowym lub z kwasem 4Hmetylofe- nylosulfonowym. Zwiazki o wzorze 1 (posiadajace zarówno grupy kwasowe jak i zasadowe moga miec postac soli wewnetrznych, tzn. jonów dwu¬ biegunowych.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne lub moga byc produktami przejsciowymi w procesie wytwarzania zwiazków farmakologicz¬ nie czynnych. Zwiazki o wzorze 1, w których R^ oznacza rodnik acylowy Ac wystepujacy w far¬ makologicznie czynnych N-acylowych pochodnych kwasu € P-aminopenamokarboksylowego-3 lub kwa¬ su 7P-aminocefemo-3nkarboksylowego-4, a R* a- tom wodoru, lub R^ stanowia lacznie rodnik 1- -keto-3-aza-l,4-butylenowy podstawiony w pozycji 2, korzystnie rodnikiem aromatycznym lub hetero¬ cyklicznym i w pozycji 4, korzystnie dwoma niz- szymi rodnikami alkilowymi, np. metylowymi, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa R^, tworzaca lacznie z gru¬ pa karbonylowa zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa, latwo cdszczepialna w warunkach fizjolo¬ gicznych, a R8 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewentualnie wystepujace w rodniku acylo- wym R* grupy funkcyjne, takie jak amidowa, karboksylowa, wodorotlenowa i/lub sulfonowa sa zwykle wolne, oraz sole tych zwiazków, sa czyn¬ ne, przy wprowadzaniu pozajelitowym i/lub do¬ ustnym, w stosunku do mikroorganizmów, takich jak bakterie gram-dodatnie, np. Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes i Diplococcus pne- umoniae (np. w próbach na myszach w dawkach 0,001 do 0,02 g/Kg, podskórnie lub doustnie) i bak¬ terie gnam-ujemne, np. Escherichia coli, Salmo¬ nella typhimurium, Shigella flecneri, KlehsieMa pneumoniae, Ehlterobacter eloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri i Proteus mirabilis (np. w pró¬ bach na myszach w dawkach 0,001 do 0,15 g/kg podskórnie lub doustnie), a szczególnie w stosunku do bakterii opornych na penicyline, przy niskiej toksycznosci. Nowe zwiazki moga byc stosowane, np. w postaci antybiotyoznych preparatów, do zwalczania odpowiednich zakazen.Zwiazki o wzorze 1, w którym R$ ma wyzej podane znaczenie, R* oznacza grupe ochronna gru- py aminowej, rózna od rodnika acylowego farma¬ kologicznie czynnej N-aeylowej pochodnej kwasu 6j3-aminopenaniokarboksylowego^3 lub kwasu 7p- -aminocefemo-3-ka(rboksylawego-4, a R* atom wo¬ doru, lub RjA i R* stanowia lacznie dwuwartos- ciowa grupe ochronna grupy aminowej, rózna od podstawionego w pozycjach 2 i 4 rodnika 1-keto- -3-aiza-l,4-butylenDwego, a R, oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, lub R^ i R* maja wyzej podane znaczenie, Rj oznacza rodnik R^, tworzacy z gru¬ pa -C{=0)- chroniona, korzystnie latwo rozszcze¬ pialna grupa karboksylowa, przy czyim tak chro¬ niona grupa karboksylowa jest rózna od fizjolo¬ gicznie rozszczepialnej, a R* ma wyzej podane zna- czenie, sa cennymi iproduktaimi przejsciowymi, któ¬ re latwo, np. dalej opisanymi sposobami mozna przeprowadzic w zwiazki fizjologicznie czynne.Wynalazek dotyczy szczególnie zwdazków 3ncefe- mowych o wzorze 1, w którymi R^ oznacza rodnik stf acylowy naturalnej bibsyntetyicznej, pól- lub calkowicie syntetycznej N-acylowej pochodnej kwa¬ su 6j3jaminopenamokarboksylowe@o-3 lub Tp-ami- nocefemo-3-karboksylowego-4, taki jak jeden z wy¬ zej opisanych rodników acylowych o wzorze 2. w przy czym symbole Rc, R11, RI!I i n we wzorze 2 maja przede wszystkim znaczenia okreslone jako korzystne, a R* oznacza aitom wodoru, lub R^ i Rj stanowia lacznie rodnik l-keto-3-aza-l,4-buty- lenowy podsitawiony w pozycji 2, korzysfriie rod- 60 nikiem aromatycznym lub heterocyklicznym, ta¬ kim jak fenylowy i w pozycji 4, korzystnie np. dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi takimi jak metylowy, R^ oznacza grupe wodorotlenowa, altoo- ksyfenoksylowa, ewentualnie podstawiona, korzyst¬ na nie w polozeniu a, równiez ewentualnie podsta-99 377 19 wionym rodnikiem aTyloksylowym, taka jak np. 4- metoksyfenoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksyIo¬ wa, np. acetoksylowa lub piwaloiioksylowa, grupe a-aiminoalkanoiloksylowa," np. glicyloksylowa, L- -waliloksylowa lub L-leucyloksylowa, arylokarbo- 3 nylowa, np. benzoilowa, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, taki jak .fenylowy, alkoksyfeny- lowy, np. 4-metoksyfenylowy, nitrofenylowy, np. 4-nitrofenylowy, dwufenylylowy, np. 4-dwufenylylo- wy, nizszy rodnik alkoksylowy ewentualnie jedno- 10 lub wielokrotnie podstawiony w pozycji |3 atomem chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, np. meto- ksyldwy, etoksylowy, n-propoksyIowy, izopropo- ksylowy, n-butoksylowy, Illrz.butoksylowy lub Illfz.pentoksylowy, rodnik dwu(fenyloksy)metoksy- i* Iowy, ewentualnie podstawiony nizsza grupa al- koksylowa, np. dwu(4-metoksyfenoksy)meteksylo- wy, grupa alkanoiloksymetoksylowa, np. acetcksy- metoksylowa lub piwaloiloksymetoksylowa, grupa a-aminoalkanodloksymetoksylówa, np. glieyloksy- 2° metoksylowa, fenacyloksytawa, fenyloalkoksylowa, ewentualnie podstawiona, szczególnie grupe ,1-feny¬ loalkoksylowa, taka jak fenylotmetoksylowa, przy czyni'takie grupy moga zawierac 1—3 rodniki fe- nylowe, ewentualnie podstawione, np. nizszymi gru- 2* parni alkoksylowymi, np. metoksylowymi, nitrowy¬ mi lub fenylowymi; przykladami takich grup sa: benzoksylowa, 4-metoksybenzoksylowaj 2-fenylylo- -2-pro metoksylowa,i 4,4,-dwumetbksydwufenylometoksy- 30 Iowa lub trityloksylowa* feftir/e 2-chlorowcoalkoksy- lówa, np. 2,2,2-trójchlOToetoksylowa, 2-chloroeto- ksylowa,. 2^broinoetoksylowa lub 2-jodoetoksylowa, 2rftali^cksyiowa, acyloksytowa, teka jak nizsza al- koksykarbonyloksylowa, np. metoksykarbonyloksy- 35 lowa^ nizsza grupe alkanoaloksyIowa, np. acetoksy¬ lowa lub .piwaloiioksylowa, trójalkilosililoksylowa, np. trójmetylosililcksylowa lub grupe aminowa lub hydrazynowa, ewentualnie podstawiona np. nizszym rodnikiem alkilowym lub grupa wodoro- 40 tlenowa, taka jak alkilo- lub dwualkiloaimmowa, np. metyloaminowa lub dwumetyloaminowa, 2-al¬ kilo- lub 2,2-dwuaikilohydraizynowa, np. 2-metylo- hydrazynowa luj) 2,2-dwumetylohydrazynowa lub hydroksyaminowa, R3 oznacza nizszy rodnik alki- 45 Iowy, np. metylowy, etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy lub n-butylowy, nizszy rodnik alkenyIowy, np. allilowy, fenyloalkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony, szczególnie 1-fenyloalkilowy z jednym lub dwoma rodnikami fenylowymi, ewentualnie pod- eo stawionymi, np. nizszymi grupami alkoksylowymi, np. metoksylowymi, taki jak benzylowy lub dwu- fenylometylcwy, oraz soli powyzszych zwiazków.W zwiazkach 3-cefempwych o wzorze 1 i w ce- 55 lach tych zwiazków rodnik Rf oznacza przede Wszystkim rodnik acylowy wystepujacy w otrzy¬ mywanych w drodze fermentacji (tzn. naturalnych) i biosyntetycznie N-acylowych pochodnych kwam 6|3-aminopenamokarboksylowego-3 i kwasu 7p-ami- 60 nocefemo-3-karbok3ylowego-4, szczególnie rodnik o wzorze 2, w którym R1, Rir, Rm i n maja zna¬ czenie okreslane jako korzystnej taki jak rodnik fenyloacetylowy lub fencksyaeetylowy, ewentual¬ nie podstawiony, np. grupa wodorotlenowa lub 65 nizszy rodnik alkanoilowy lub alkenodlowy, ewen¬ tualnie podstawiony, np. {rodnikiem alkilotio-, lub alkenylotio-, girupa aminowa, ewentualnie podsta¬ wiona, np. acylowana i/lub funkcyjnie zmodyfiko¬ wana, np. zestryfikowana, grupa karboksylowa, ta¬ ki jak np. 4-hydroksyfenyloacetylowy, heksano- ilowy, oktanoilowy lub n-butylotioacetyIowy, a szczególnie 5-amino-5-karboksywalerylowy, w któ¬ rych grupy aminowe i/lub karboksylowe sa ewen¬ tualnie chronione i maja postac grup acyloamino- wych lub zestryfikowanych grup karboksylowych, lub rodnik acylowy wystepujacy w wysokoaktyw- nych N-acylowych pochodnych kwasu 6|3-amino- -pebaimokarboksylowego-3 lub kwasu 7|3-aminoce- iemo-3-karboksylowego-4, szczególnie rodnik acylo¬ wy o wzorze 2, w którym R1, Rn, Rm i n maja znaczenie okreslane jako korzystne, taki jak for- mylowy, 2-chlorowcoetylokarbamyIowy, np. 2-chlo- roetylokarbamylowy, cyjanoacetylowy, fenyloace¬ tylowy, tienyloacetylowy, np. 2-tienyloacetylowy lub tetrazoliloacetylowy, np. 1-tetrazoliloacetylowy, szczególnie jednak, rodnik acetylowy podstawiony w pozycji a przez cykloalifatyczny, aromatyczny lub heterocykliczny, przede wszystkim jednppier- scieniowy rodnik i przez grupe funkcyjna, taka jak aminowai, karboksylowa, sulfonowaniu)? woT doronowa, szczególnie rodnik fenylpglicylowy, przy czym czesc fenylowa tego rodnika moze byc ewen¬ tualnie podstawiona,, np. ewentualnie chroniona grupa wodorotlenowa, np. acyloksylowa, taka jak ewentualnie podstawiona atomem chlorowca niz¬ sza grupa alkoksykarbonyloksylowa lub alkano- iloksylowa i/lub atomem chlorowca, taki jak fe¬ nylowy, 3- lub 4-hydroksyfenylowy, 3-chloro-4-hy- droksyfenylowy lub 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfeny- lowy (ewentualnie równiez z chronionymi, np. a- cylowanymi grupami wodorotlenowymi), w któ¬ rym grupa aminowa równiez moze byc ewentu¬ alnie podstawiona, np. miec postac soli grupy sul- faminowej lub byc podstawiona hydrolitycznie od- szezepiailna grupa tritylowa lub grupa acylowa, np. ewentualnie równiez podstawiona grupa karbamy- lowa, grupa ureidokarbonylcwa; ewentualnie pod¬ stawiona, np. ureidokarbonylowa lub N'-trójchlo- rometyloureidokarbonylowa lub grupa guanidyno- karbonylowa, ewentualnie podstawiona lub rodni¬ kiem acylowym, korzystnie latwo odfezczepialnym np. w srodowisku kwasnym, np. kwasem trójflu- orooctowym lub redukcyjnie, np. cynkiem w kwa¬ sie octowym lub katalitycznie, korzystnie odpo¬ wiednim rodnikiem acylowym monoestru kwasu weglowego, takim jak jeden z wyzej wymienionych rodników alkoksykarbonylowych, ewentualnie podstawionych' atotmem chlorowca lub rodnikiem hemoilowym, np. Illrz.butoksykarbonylowym, 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonylowym, 2-chloroetoksykar- bonylowym, 2-bromoetoksykarbonylowym, 2-jodo- etoksykarbonylowym lub fanacyloksykarbonylo- wym, rodnikiem fenyloalkoksykarbonylowym, ewentualnie podstawionym nizszym rodnikiem al- koksylowym lub grupa nitrowa, np. 4-metoksy- benzoksykajrbonylowym lub dwufenylometoksykar- bonylowym lub rodnikiem acylowym monoamidu kwasu weglowego, takim jak karbamylowy lub N-metylokarbamylowy, czynnikiem nukleofilowym.99 377 21 takim jak kwas cyjanowodorowy, kwas siarkowy lub amid kwasu tiooctowego, odszczepialnym rod¬ nikiem arylotio- lub aryloalkilotio-, np. 2-nitrofe- nylotio- lub tritylotio-, odszczepialnym w drodze redukcji elektrolitycznej rodnikiem arylosulfomo¬ wym, np. 4-metylofenylosultaiowym, rodnikem 1- -alkoksyfcarbonylo- lub l-alkanoilo-2-ptropylideno- wyim, odszczepialnym kwasami, np. mrówkowym lub nieorganicznymi, np. solnym lub fosforowym, takim jak np. l-etoksykarbonylo-2-propylidenowy, dalej -rodnik a-lr4-cykloheksao^enyloglicylowy, a- -tienyloglicylowy, taki jak a-2- lub a-3-fcienylogli- cylowy, a-furyloglicylowy, taki jak a-2-furylogli- cylowy, a^izotiazoliloglicylowy, taki jak a-4-izotia- zoliloglicylowy, przy czym grupa aminowa tych rodników moze byc podstawiona lub chroniona, np. w taki sposób, jak w ^przypadku rodnika fe- nyloglicylowego, rodnik a-karboksyfenyloacety Io¬ wy lub a-karboksytienyloacetylowy, np. ksy-2-tieny]oacetykwy (ewentualnie z funkcyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa, np. przepro¬ wadzona w sól, np. sodowa lub w ester, taki jak nizszy alkilowy, np. meblowy duto etylowy lub fenykkttkteilowy, np. dwutónylometylowy), rodnik tt-sulftfienyloacetylowy (ewaniuatete a grupa sul- ionotf^ funkcyjnie^Bmodyfikoiwana, np* podobnie jak grupa karboksylowa-), dalej grupa a-Ownetylofoafiono^- lub a^O^-dwuroeitylofosfono- fenyloaoetylowa lub grupa a-hydroksyfenytóacety- lowa (ewentualnie e funkcyjnie zmodyfikowana grupa wodorotlenowa, szczególnie grupa acyloksy- lowa, w której rodnikiem acylowym jest korzyst¬ nie rodnik latwo odszczepLakiy, np. przy .trakto¬ waniu kwasami, takimi jak trójfluorooctowy lub redukcyjnie, np. cynkiem w kwasie octowym, taki jak alkoksykarbonylawy, np. 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonyiowy, 2^hkroetoksykarbony!lowy, 2-bromo- etoksykaribonylowy, 2-jooVe0cteyfcaiibonylowy, Illrz. butoksykarbonylowy, fenacykloksykarbonylowy lub formylowy), jak równiez grupa l-amdnocykloheksy- lotoaiibonylowa, laminomefcylofenacetylowa, taka jak 2- lub 4-anHnome/tylofenacetylowa, grupa amino- pirydynioacetylowa, np. 4-aminopirydynioaeetylo- wa (ewentualnie równiez z grupa aminowa pod¬ stawiona, np. w wyzej podany sposób) lub gru¬ pa pirydylotioacetylowa, np. 4-pirydylotioacetylo- wa, a R^ oznacza atom wodoru lub R^ i R^ sta¬ nowia lacznie rodnik l-keto-3-ajza-l,4^butyIenowy podstawiany w pozycji 2 grupa wodorotlenowa, ewentualnie chroniona, np. acyloksylowa lub ato¬ mem chlorowca i/lub rodnikiem fenylowym, ewen¬ tualnie podstawionym, np. fenylowym, 3- lub 4- -hydroksy-, 3Hchloro-4-hydroksy- lub 3,5^dwuchlo- ro-4-hydroksyfenylowym (ewentualnie z chroniony¬ mi, np. acylówanymi, grupami wodorotlenowymi) i ewentualnie w pozycji 4 dwoma nizszymi rodni¬ kami alkilowymi takimi jak metylowe, R2 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa w pozycji «, np. Illrz.- butoksylowa lub taka jak metoksylowa czy eto- ksylowa, nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksyiowa, 2-jc*ióetok5ylowa lub da¬ jaca sie przeprowadzic *W 2-jodoetoksylowa grupe -2-<:hloroetoksylowa lub 24xromoetoksylowa, grupe fenacyloksylowa, l-fenyloalkoksyiowa z 1—3 rod¬ nikami fenylowymi, ewentualnie podstawionymi 22 nizsza grupa alkoksylowa lub nitrowa, np. 4-me- toksybenzoksylowa, 4Hnitrobenzo lometoksylowa, 4,4,-dwum»etoksydwufenylometoksy- lowa lub trityloksyilowa, grupe alkanoiloksymeto- ksylowa, np. acetyloksymetoksylowa lub piwaloUo- ksymetoksylowa, a-atmdnoa)lkanc41oksymetoksylowa, np. glicyloksymetoksylowa, 2-ftalddyioksymetoksy- lowa, aJkoksykarbonyloksylowa, np. etoksykarbo- nyloksylowa, lub alkanotiloksylowa, np. acetoksy- io Iowa lub grupe trójalkiiosililoksylowa, np. trójme- tylosililoksylowa, a R& oznacza przede wszystkim nizszy rodnik alkilowy, np. imetylowy, etylowy lub n-butylowy, jak równiez l-fenyloalkilowy, np. ben¬ zylowy lub dwufenylometylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim zwiazków 3^cefemowych o wzorze 1, w którym R* oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w którym to wzorze Ra oznacza rodnik fenyIowy lub hydroksyfenyIo¬ wy, np. 3- lub 4-hydroksyfenylowy, rodnik hydro- ksychlorofenylowy, np. 3-chloro-4-hydroksyfeny- lowy lub 3,5-dwucMoro-4-hydroksyfenylDWy, w których to rodnikach grupy wodorotlenowe moga byc chronione rodnikami acylowymi, hp. ewentu¬ alnie chlorowanymi nizszymi rodnikami alkoksy- karbonylowymi, hp. IHTZ.butoksykarbonykrwym lub 2,2,2-trójchlorb^toteyka(rbd^ dalej rod¬ nik tienylowy, np. 2- lub 3-tiehylowy, jpirydylowy, np. 4-pirydyJlowy, aminopftrydyniDwy, np. 4-amino- 'pirydyniowy, fur^lowy, np. 2^r^*owy, izotiazoli- lowy, np. 4nizotiazdlilowy, tetraitóilowy, np. 1-te- trazoiilowy lub 1,4-cykloheksadjenylowy, X ozna¬ cza atom Itlenu lub siarki, ra^Q iub 1, a Rb ozna¬ cza atom wodoru lub, gdy m =-0, grupe aminowa, ewentualnie chroniona, taka jak acyloamtinowa np. wielokrotnie rozgaleziona w pozycji a grupa al- koksykarbonyloaminowa^ np, IllrzJmtoksykartoony- loaminowa lub 2K:hloTowcoalkcdcsykarbonyloamkio- wa, np. 2,2^-trójchloroetoksykarbcfliyloaminowa, 2- -jodoetcfcykarbonyloaminowa lub 2-bromoetoksy- karbonyloaminowa lub fenyloalkoksykarbonyloami- nowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa al¬ koksylowa lub aminowa, np, 4Hmetoksybenzylokar- bonyloaminowa lub dwufenylametaksykarb^wiyloa- minowa, grupe 3-guanylouireidoiwa, sulfoarninowa lub trityloamlinowa, jak równiez aryilo^ioaminowa np. 2-nitrofenylotioaminowa, arylosulfonyloamino- wa, np. 4nmetylofenyiosulfonyloaminowa lub 1-al- koksykarbonylo-2-ipropylidenoaminowa, np. 1,-e- toksykarbonylo-2-propylidenoaiminowa, grupe kar¬ boksylowa wolna, w postaci soii metalu alkalicz¬ nego, np. sodowej lulb chroniona, grupe wodoro¬ tlenowa wolna lub chroniona, .taka jak ocyloksy- Icwa, np. nizsza grupa alikoksykarbonyloksylowa wielokrotnie rozgaleziona w pozycji a, taka jak Illrz.butoksykarbonyloksylowa lub 2-chlorowcoal- kcksykarbonyloksylowa, np. 2^-rtrójchloroetoksy- karbonyloksylowa, 2-jodoetDksykarbonyloksylowa lub 2-bromoetoksykarbonyloksylowa, grupe formy- loksylowa, 0-alkilofosfonowa lulb O^-dwualkilou fosfonowa, np. O-metyloiosfonow^, lub 0,0'-dwume- tylofosfonowa lub rodnik 5-amino-5-karboksywa- leryiowy, w którym (grupa aminowa i/luib kartoo- ksylowa moga byc chronione i miec postac grupy aeyloaminowej, np. alkanoiloaminowej, takiej, jak «* acetyloaminowa, chlorowcoalkanoiloaminowej; ta- 31 40 45 50 55 8099 377 23 kiej jak dwuchloroaeetyloaminowa, benzoiloamino- wej lub ftaloiloaminowej lub zestryfikowanej gru¬ py karboksylowej, takiej jak fenyloalkoksykarbo- nylowa, np. dwufenylometoksykarlxnylowa przy czym korzystnie 111 = 1, gdy Ra oznacza rodnik fe¬ nyIowy, hydroksylowy, chlorohydroksyfenylowy lub pirydylpwy, a,Rb nie jest atomem wodoru, a korzystnie m = 0, gdy Ra oznacza rodnik feny- lowy,. hydroksyfenylowy, hydroksychloroifenylowy, tienylowy, furyIowy, izotiazolilowy lub 1,4-cyklo- heksadisnyIowy, R^ oznacza atom wodoru, R^ oz¬ nacza grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoksy- lowa, szczególnie wielokrotnie rozgaleziona w po¬ zycji a, np. Illrz.butoksylowa, grupe 2-chlorowco- alkoksylowa, np. 2,2,2-torójchloroetoksylowa, 2-jo- doetoksylowa, 2-jodoetoksylowa lub 2-bromoetoksy- lowa, grupe dwufenylometoksylowa, ewentualnie podstawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa, np. me- toksylowa, taka jak dwufenylometoksylowa lub 4T4'-dwumetoksyo)wufenylometoksylowa lub grupa trójalkilosililoksylowa, np.. trójmetylosililoksylowa, a. Rg oznacza nizszy rodnik alkilowy, ,np. mety¬ lowy, etylowy lub n-butylowy lub fenyloalkilowy, np. benzylowy, oraz soli powyzszych zwiazków szczególnie farmaceutycznie stosowalnych soli z metalami alkalicznymi, np. sodowych lub z meta¬ lami ziem alkalicznych, np. wapniowych.soli amo¬ nowych,, i „soli z aminami, jalc równiez wewnetrz¬ nych soli zwiazków, w których Rj jest grupa wo¬ dorotlenowa, a rodnik acylpwy we wzorze 7 za¬ wiera wolna grupe aminowa.W zwózkach 3-cefemowych o wzorze 1, jak rów¬ niez w rojach tych zwiazków, szczególnie w nie- toksyieziiyfch sodach, takich jak wyzej wymienio¬ ne, R* oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w którym to wzorze R^ oznacza rodnik fenylowy lub hydroksyfenylowy, np. 4-hydroksyfenyIowy, rodnik tienylowy, np. 2- lub 3-tienylowy, rodnik 4-izoiiazoldlowy lub 1,4-cykloheksadienylowy, oz¬ nacza atom tlenu, m = 0, lub 1, a Rb oznacza atom wodoru lub, w przypadku gdy m = 0, grupe ami¬ nowa, ewentualnie chroniona, taka jak acyloami- nówa, pn. wielokrotnie rozgaleziona w pozycji a grupa alkoksykarbonyloaminowa, np. IHrz.butoksy- karbonyloaminowa, grupe 2-chlorowcoalkoksykar- bonyloaminowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbony- loaminowa, 2-jodoetoksykarbonyloaminowa lub 2- -bromoetoksykarbonyloaminowa, grupe fenyloalko- ksykarbonyloaminowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa lub nitrowa, taka jak 4-metóksybenzoksykarbonyloaaninowa lub grupe wodorotlenowa, ewentualnie chroniona, taka jak acyloksylowa, np. wielokrotnie rozgaleziona w po¬ zycji a grupa alkoksykarbonyloksylowa, np. Illrz.- butoksyka-rbonyloksylowa, grupe 2-chlorowcoalko- ksykarbonyloksylowa np. 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonyloksylcwa, 2-jodoetoksykarbohyloksylowa lub 2-brómoetoksyfeaTbonyiloksylcwa, grupe formylo- ksylowa lub 5-amino-5-karboksywalerylowa, w któ¬ rej grupy aminowa i karboksylowa moga byc chro¬ nione i imiec postac np. grupy acyloaminowej, ta¬ kiej jak alkanoiloaminowa, np. acetyloaiminowa, chloirowcoalkanoiloaminowa, np. dwuchloroacetylo- anidnowaj dalej benzoiloamkiowa lub ftaloiloarcii- 24 nowa, zestryfikowanej grupy karboksylowej, takiej jak fenyloalkoksykarbonyIowa, np. dwufenylometo- ksykarbonylowa, przy czym korzystnie m = 1, gdy Ra jest rodnikiem fenylowym lub hydroksyfeny- lowym, R*J atomem wodoru, R* grupa wodorotle¬ nowa lub nizsza grupa alkoksylowa, ewentualnie podstawiona w pozycji 2 atomem chlorowca, np. chloru lub bromu, szczególnie wielokrotnie rozga¬ leziona w pozycji a nizsza grupa alkoksylowa, np.Illrz.butoksylowa lub grupa 2^chlorowcoalkoksy- lowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 2-jodoetoksy¬ lowa lub 2-bromoetoksylowa, grupa dwufenylome¬ toksylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, taka jak 4,4'-dwu- metoksydwufenylometoksylowa lub grupa trójalki- losililoksylowa, np. trójmetylosililoksylowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, ety¬ lowy lub n-butylowy lub fenyloalkilowy, np. ben¬ zylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim kwasów 7|3(Da-amino-a-rRa -acetyloamino)-3-alkoksycefemo- -3-karbpksylowych-4, w których M^ Jest rodni¬ kiem fenylowym, 4-hycLroksyfenylowym., 2-tienylo¬ wym lub l,4HcyklQheksadienylowym podstawionym grupa. alkoksylowa. O nie wiecej niz 4 atomach wegla,, taka jak etoksylowa- lub n-butok$ykwa, a przede wszystkim metoksylowa. oraz wewnetrz¬ nych soli tych zwiazków, a przede wszystkim kwa¬ su 3-metoksy -7|3-D-a-fenyloglicyloaminocefemo-3- -karboksylowego-4 i wewnetrznej soli tego zwiaz¬ ku. W wyzej podanych stezeniach, szczególnie przy wprowadzaniu doustnym, zwiazki te wykazuja zna¬ komite wlasciwosci antybiotyczne w stosunku do bakterii gram dodatnich, a zwlaszcza gram ujem- 85 nych, przy niskiej toksycznosci.Zwiazki o wzorze 1 albo ich sole otrzymuje sie, jesli 0-podstawiona pochodna kwasu 7p^amino-3- -hydroksycefemo-a-karboksylowego-4a o wzorze 3 albo jego sól poddaje sie izomeryzacji przez utle- 40 nienie w polozeniu 1 i redukcje otrzymanego w ten sposób 1-tlenku kwasu cefemo-3-karboksylowe- go-4 z utworzeniem odpowiedniego 0-(podstawione¬ go zwiazku kwasu 7|3-amino-3-hydroksycefemo-3- karboksylowego-4 o wzorze 1, i w razie potrzeby, 45 w otrzymanym zwiazku o wzorze 1. chroniona gru¬ pe karboksylowa o wzorze -G(=0)-R^ przeprowa¬ dza w wolna grupe karboksylowa.W zwiazku wyjsciowym o wzorze 3 R^ oznacza 50 zeteryfikowana grupe wodorotlenowa R^, tworza¬ ca z grupa -C(=0)- zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa, szczególnie zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa rozszczepialna w lagodnych warunkach, przy czym grupy funkcyjne ewentualnie obecne 55 w grupie e£ moga byc chronione znanymi spo¬ sobami, np. wyzej opisanymi.Grupa r£ moze byc np. grupa alkoksylowa, e- wentualnie podstawiona atomem chlorowca, taka jak wielokrotnie rozgaleziona w pozycji a nizsza 60 grupa alkoksylowa, np. •Illrz.butoksylowa lub 2- -chlorowcoalkoksylowa, w której atomem chlorow¬ ca jest atom chloru, bromu lub jodu, przede wszy¬ stkim 2,2,2-trójchloroetoksylowa, 2-bromoetoksylo- wa lub 2-jodoetoksylowa, grupa 1-fenyloalkoksylo- 65 wa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alko-W377 26 ksylowa, np. ¦ metoksyIowa lub grupa nitrowa, np. ewentualnie podstawiona grupa benzyloksylowa lub dwufenylometoksyiowa, taka jak benzyloksylowa. 4-metoksylobenzyloksylow'a, 4-nitrobenzyloksylowa dwufenylometoksylowa lub 4,4'-dwumetoksydwufe- nylometoksylowa1 lub organiczna grupa sililoksy- lub stannyloksylowa, taka jak trójaikiloisililoksylo- wa, np. trójmetylosiLiloksylowa* Korzystnym zwiaz¬ kiem wyjsciowym o wzorze 3 jpst taki* w którym R^ oznacza rodnik acylowy, w którym ewentual¬ nie obecne grupy funkcyjne, np. aminowa, wodo¬ rotlenowa, karboksylowa lub fosfonowa sa chro¬ nione znanymi sposobami, grupa aminowa np. rod¬ nikiem acylowym, tritylowym, sililowyjm lub stan- nylowym lub podstawionym rodnikiem tio-' lufo sulfonylowym, a grupa wodorotlenowa, karboksylo¬ wa i fosfonowa np. wyzej wymienionymi grupa¬ mi eterowymi lub estrowymi, wlaczajac w to gru¬ py sililowe i stannylowe, natomiast R^ oznacza atom wodoru.Izomeryzacje zwiazku 2ncefemowego w zwiazek 3-cefeinowy przeprowadza sie analogicznie do zna¬ nych sposoftów.Izomeryzacje zwiazków 2-cefemowych o wzorze 3 prowadzi sie utleniajac je w pozycji 1, ewen^ tuialnie rozdzielajac niieszaniny izomerycznych 1- -tlenków i redukujac do odpowiednich zwiazków 3-cefemowych o wzorze 1. Odpowiednimi do tego celu Utleniaczami sa nieorganiczne nadkwasy o po¬ tencjale redukcyjnymi (nie mniejszym niz +1,5 V, w sklad których wchodza pierwiastki niemetalicz¬ ne, organiczne nadkwasy lub mieszaniny nadtlenku wodoru' i kwasów, szczególnie kwasów organicz¬ nych o stalej dysocjacji nie mniejszej niz 10-5.Odpowiednimi nieorganicznymi nadkwasami sa nadjodowy i nadsiarkowy. Odpowiednimi organicz¬ nymi nadkwasami sa nadkwasy karboksylowe i nadkwasy sulfonowe, stosowane jako takie lub ja¬ ko mieszaniny kwasu karboksylowego z co naj¬ mniej jednym równowaznikiem nadtlenku wodoru.Korzystne jest uzycie duzego nadmiaru kwasu kar¬ boksylowego gdy stanowi on równoczesnie rozpu¬ szczalnik, jak to ma miejsce np. w przypadku kwa¬ su octowego. Odpowiednimi nadkwasami sa np. nadmrówkowy, nadoctowy, nadtrójfluorooctowy, nadmaleinowy, nadbenzoesowy, mononadftalowy i p-Muenonadsulfonowy.Utlenianie mozna równiez przeprowadzac nad¬ tlenkiem wodoru z katalityczna iloscia kwasu o stalej dysocjacji nie mniejszej niz 10_5. Ilosc kwa¬ su wynosi zwykle 1—2°/*, moze byc jednak wyz¬ sza. Skutecznosc mieszaniny zalezy przede wszyst¬ kim od sily kwasu. Odpowiednimi kwasami sa oc¬ towy, nadchlorowy (i trójfluorooctowy.Utlenianie mozna przeprowadzac w obecnosci od¬ powiednich katalizatorów. Tak wiec np. utlenianie nadkwasami moze byc katalizowane kwasem o stalej dysocjacji nie mniejszej niz 10-5, przy czym skutecznosc kwasu jest zalezna od jego mocy. Ja¬ ko katalizator mozna stosowac np. kwas octowy, nadchlorowy lub trójfluorooctowy. Srodki utlenia¬ jace stosuje sie zwykle co najmniej w ilosci rów- nomolowej, korzystnie w 10—20°/o w nadmiarze.Utlenianie przeprowadza sie w lagodnych warun- kach, np. w temperaturze —50 do + 100°C, ko¬ rzystnie —10 do +40°C.Utlenianie zwiazków 2-cefemowych do 1^tlenków odpowiednich zwiazków 3-cefemowych mozna rów- niez przeprowadzac za pomoca ozonu, za pomoca organicznych podchlorynów alkilowych, takich jak podchloryn Illrz.butylu, w obojetnych rozpuszczal¬ nikach, np. w weglowodorach, ewentualnie chlo¬ rowcowanych, takich jak chlorek metylenu, w tem- peraturze —10 do +30°C, za pomioca nadjodanów, takich jak nadjodany metali alkalicznych, np. nad- jodan potasu, korzystnie w srodowisku wodnym i przy pH okolo 6, w temperaturze —<10 do +30°C, za pomoca dwuchlorku jodobenzenu w srodowisku wodnym, korzystnie w obecnosci organicznej za¬ sady, np. pirydyny, z zastosowaniem chlodzenia, np. w temperaturze —20 do 0°C, lub za pomoca innych utleniaczy, nadajacych sie do przeprowa¬ dzenia grupy tio- w grupe sulfotlenkowa.W tak otrzymanych 1-tlenkach zwiazków 3-ce- femowych o wzorze 1, szczególnie w tych, w któ¬ rych R*, rC, r£ maja znaczenie wyzej okreslo¬ ne jako korzystne, grupy R^, Rj i/lub R^ moga byc, w okreslonym zakresie, przeprowadzane jed¬ na w druga, odszczepiame i wprowadzane. Miesza¬ nine a- d p- 1-tlenków mozna rozdzielac, np. chro¬ matograficznie.Redukcje 1 -tlenków zwiazków 3-cefemowych mozna przeprowadzic analogicznie do znanych spo¬ sobów przez traktowanie odpowiednim reduktorem, jezeli to jest konieczne, w obecnosci aktywatora.Jako reduktory wchodza w rachube: katalitycznie aktywowany wod6r, przy czym jako katalizatory stosuje sie metale szlachetne, takie jak pallad, platyna lub rod, ewentualnie osadzone na nosniku, takim jak wegiel lub siarczan baru, sole lub zwiaz¬ ki kompleksowe jonów cynawych, zelazawych, miedziawych lub manganawych, rip. chlorek, flu- 40 orek, octan lub mrówczan cynawy, chlorek, siar¬ czan, szczawian iuib ^burszitynian zelazawy, chlorek, benzoesan lub tlenek mdedziawy, chlorek, siarczan, octan lub tlenek mangatnawy oraz kompleksy tych kationów z kwasem etylenodwuaminocztercóctowym 45 lub nitrolotrojoctowym, aniony podsiarczynowe, jodowe lub zelazocyjankowe w postaci nieorganicz¬ nych lub organicznych soli z1 metalami alkaliczny¬ mi, takie jak podsiafczym sodu lub potasu, jodek sodu lub potasu lub zelazocyjanek sodu lub pota- 50 su, lub w postaci odpowiednich kwasów, np. kwa¬ su jodowodorowego, redukujace trójwartosciowe nieorganiczne lub organiczne zwiazku fosforu, takie jak fosfiny, dalej estry, amidy i halogenki kwa¬ su fosfonowego, fósfiniowegó lub fosforawego i od- 55 powiednie zwiazki siarkofasforowe, w których rod¬ nikami organicznymi sa alifatyczne, aromatyczne lub aralifatyczne rodniki weglowodorowe, np. e- wentualnie podstawione nizsze rodniki alkilowe, fenylowe lub fenyloaflkiilowe, np. trójfenylofosfina, 60 trój-n-butylofosfina, ester metylowy kwasu dwu- fenyflofosfinowego, diwufenyilachlorofosfina, fenylo- dwuchlorofosfina, ester dwumetylowy kwasu ben- zenofosfonowego, ester metylowy kwasu butano- fosfonowego, ester trójfenylowy kwasu fosforawe- w go, ester trójmetylowy kwasu fosforawego, trój-$9 377 2T chlorek fosforu, trójbromek fosforu itp. redukuja¬ ce zwiazki chlorowcosilanowe, posiadajace co naj¬ mniej jeden atom wodoru przy atomie krzemu i które oprócz chlorowca, takiego jak chlor, brom czy, jod, moga miec równiez rodniki organiczne, alifatyczne lub aromatyczne, np. ewentualnie pod¬ stawione nizsze rodniki alkilowe lub fenylowe, ta¬ kie jak chlorosilan, bromosilan, dwu- lub itrójchlo- rosilan, dwu- lub trójbromosilan, dwufenylochlo- rosilan, dwumetylochlorosilan itp., czwartorzedowe sole chlorometylenoiminpwe, szczególnie chlorki lub bromki, w których grupa aminowa jest pod¬ stawiona jednym dwuwairtosciowym lub dwoma jednowartosciowymii rodnikami organicznymi, np. nizszymi rodnikami alkilenowymi lub alkilowymi, np. chlorek N-chlorometyleno-N-N-dwumetyloimi- nowy lub chlorek N-chlorometylenopirolidyniowy, kompleksowe wodorki metali, takie jak borowo¬ dorek sodu, w obecnosci odpowiednich aktywato¬ rów, np. chlorku kobaltowego oraz dwuchlorobo- rowodór.Jako aktywatory wyzej wymienionych redukto¬ rów, szczególnie podsiarczynów, jodków i zelazo- cyJanków oraz nie zawierajacych atomów chlo¬ rowców trójwartosciowych zwiazków fosforu sto¬ suje sie nie wykazujace wlasciwosci kwasu Lewi¬ sa halogenki organicznych kwasów karboksylowych sulfonowych i halogenki siarki, fosforu i krzemu o stalej hydrolizie drugiego rzedu wyzszej od chlor¬ ku benzylu, np. fosgen, chlorek oksalilu, chlorek acetylu; bromek acetylu, chlorek kwasu chloro¬ octowego, jchlorek kwasu piwalowego, chlorek kwa¬ su 4-metoksybenzoesowego, chlorek kwasu 4-cyja- nobenzoe&pwego, chlorek kwasu p-toluenosulfono- wego, chlorek kwasu metanosulfonowego, chlorek tionylu, tlenochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, fenylodwuchlorofosfina, chlorek kwasu benzenofosfonowego, dwumetylochlorosilan lub trójchlorosilan, dalej odpowiednie bezwodniki kwasowe, np. bezwodnik kwasu trójfluorooctowe- go i cykliczne sulfony, np. etanosulfon, 1,3-propa- nosulfon, 1,4-butanosulfon lub 1,3-heksanosulfon.Redukcje korzystnie jest przeprowadzac w obec¬ nosci, rozpuszczalników lub ich mieszanin, dobie¬ rajac je z punktu widzenia rozpuszczalnosci sub- stratów i srodka redukujacego. Tak wiec np. re¬ dukcje katalityczna korzystnie jest (przeprowadzac w nizszych kwasach alkanokarboksylowych lub w ich estrach, a redukcje chemiczna w ewentualnie podstawionych np. chlorowcowanych lub nitrowa¬ nych alifatycznych weglowodorach, takich jak np. benzen, chlorek metylenu, chloroform lub nitro- metan,, w odpowiednich pochodnych (kwasowych, np. w estrach lub nitrylach nizszych kwasów al¬ kanokarboksylowych, itakich jak octan etylu lub acetonitryl, w amidach nieorganicznych lub orga¬ nicznych kwasów takich jak dwumetyloformamid lub szesciometylofosfornamid, w eterach, takich jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran lub dio¬ ksan, w ketonach, np, w acetonie, w sulfonach, szczególnie alifatycznych, takich jak dwumetylo- sulfon lub czterometylenosulfon itp., przy czym ko¬ rzystnie jest stosowac rozpuszczalniki bezwodne.Redukcje przeprowadza sie zwykle w temperatu¬ rze —20 do 100°C, z tym, ze w przypadku uzycia 28 wysokoreaktywnych aktywatorów mozna operowac jeszcze nizsza temperatura.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna znanymi sposobami przeprowadzac w inne zwiazki o wzo- rze 1.W otrzymanym sposobie wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 z zestyrfikowana grupa kar¬ boksylowa o wzorze -C(=0)-R^ mozna te grupe znanymi sposobami, dostosowanymi do natury gru¬ py R^, przeprowadzic w wolna grupe karboksy¬ lowa. Zestryfikowana grupe karboksylowa, np. ze¬ stryfikowana nizszym rodnikiem alkilowym, szcze¬ gólnie metylowym lub etylowym, mozna uwolnic w drodze hydrolizy w srodowisku slabo zasado¬ wym, np. przez potraktowanie wodnym roztworem wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenku sodu lub potasu, korzystnie przy pH 9—10 i ewen¬ tualnie w obecnosci nizszego alkanolu. Grupe kar¬ boksylowa zestryfikowana odpowiednia grupa 2- chlorowcealkilowa lub arylokarbonylometylowa mozna uwolnic w drodze redukcji chemicznej, np. cynkiem lub redukujaca sola metalu, np.. sola dwu- wartosciowego chromu, taka jak CrCl2, zwykle w obecnosci zwiazku, który reagujac z metalem wy¬ dziela wodór, takiego jalt kwas, przede wszyfet- kim kwas octowy lub mrówkowy lub alkoholu, przy czym wówczas korzystny jest dodatek wody.Grupe karboksylowa zestryfikowana grupa ary¬ lokarbonylometylowa mozna równiez uwolnic przez potraktowanie nukleofilowym, korzystnie solotwór- czym odczynnikiem, takim jak tiofenolan sodu lub jodek sodu, a grupe karboksylowa zestryfikowana grupa arylometylowa przez naswietlanie, korzyst¬ nie swiatlem nadfioletowym, o dlugosci fal, np. ponizej 290 m^, gdy grupa arylometylowa jest gru¬ pa 2-nitrobenzylowa.Grupe karboksylowa zestryfikowana odpowiednio 40 podstawiona, grupa metylowa np. Illrz.butylowa lub dwufenylometylowa, mozna uwolnic za pomoca odpowiedniego kwasu, np. mrówkowego lub trój- fluorooctowego, ewentualnie z dodatkiem czynnika nukleofilowego, takiego jak fenol lub amid. Zakty- 45 wowana zestryfikowana grupe karboksylowa i gru¬ pe karboksylowa w postaci bezwodnikowej mozna uwolnic przez potraktowanie wodnym roztworem kwasu lub slabej zasady, np. roztworem kwasu solnego lub kwasnego weglanu sodu lub buforem 50 fosforanu potasu o pH 7—9.Wodorolitycznie rozszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa mozna rozszczepic gazowym wodorem z zastosowaniem katalizatora, np. me¬ talu szlachetnego, takiego jak pallad. Grupe kar- 55 boksylowa chroniona przez sililowanie lub stanny- lowanie mozna uwolnic przez potraktowanie wo¬ da lub alkoholem.W sposobie wedlug wynalazku, jak równiez w ewentualnych zabiegach dodatkowych mozna, jeze- 60 li to jest potrzebne, przejsciowo zablokowac nie biorace udzialu w reakcji wolne grupy funkcyjne materialów wyjsciowych lub produktów, np. wol¬ ne grupy aminowe, np. przez acylowanie, tritylo- wanie lub sililowanie, wolne grupy wodorotlenowe 65 lub tiolowe np. przez zeteryfikowanie lub zestry-99 377 fikowanie, równiez sililowanie, a po zakonczonej reakcji odblokowac pojedynczo lub lacznie. Tak wiec grupy aminowe, wodorotlenowe, karboksylo¬ we lub fosfonowe rodników acylowych R^ i R*J mozna przeprowadzic w grupy acyloaminowe, ta¬ kie jak wyzej wymienione, np. w grupe 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonyloaminowa, 2-bromoetoksykar- bonyloaminowa, 4-metoksybenzoksykarbonyloami- nowa, dwufenylometoksykairbonyloaminowa lub Illrz.butoksykarbonyloaminowa, w grupy arylo- lub aryloalkilotioaminowe, np, 2-nitrofenylotioami- nowa lujb arylosulfonyloaminowe, np. 4nmetylofe- nyldsulfonyloaminowa, w grupy 1-alkoksykarbony- lo-2-propylidenoaminowe lub acyloksylowe, takie jak wyzej wymienione, np. 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonyloksylowa lub 2-bromoetoksykarbonyloksy- lowa^ w zestryfikowane grupy karboksylowe, ta¬ kie jak wyzej wymienione, np. dwufenylometoksy- kerbonylowa lub w O,0'-dwupodstawione grupy fosfonowe, tefltie jak wyzej wymieniona, np. gru¬ pa ©^'-dwualkillófosfonowa, taka jak 0,0,:-dwume- tylofosforiówa a po zakonczeniu reakcji odszcze- pic, ewentualnie czesciowo, grupy ochronne, ewen¬ tualnie *po przemianie, np. grupy 24*romoetoksy- karbonylowej w ff-jodoetoksykiartobnylowa, sposo¬ bem zaleznym od ich natury, mp. grupe 2,2j2-trój- chloroetoksykarbonyloaminowa lub 2-jodoetoksy- karbonyioaminowa reakcyjnie, np. cynkiem w kwa¬ sie octowym, grupe dwufenylometoksykarbonyloaT minowa lub IMrz.butoksykarbonyloaminowa kwa¬ sem mrówkowym lub trójfluorooctowym, grupe arylo- lub aryloalkrlotioaminowa czynnikiem nu- kleofilowym, takim jak kwas siarkowy, grupe ary- losulfonyloaminowa w drodze redukcji elektroli¬ tycznej, grupe l-alkoksykarbonylo-2-propylidenoa- minowa kwasem mineralnym, grupe Illrz.butoksy- karbonylóksylowa kwasem mrówkowym lub trój¬ fluorooctowym, grupe 2,2,2^trójchloroetoksykarbo- nyloksylowa w drodze redukcji chemicznej, np. cynkiem w kwasie octowym, grupe dwufenylome- toksykarbonylowa kwasem mrówkowym lub trój¬ fluorooctowym lub w drodze wodorolizy, a 0,0- ^dwiutpodBtaJwiona grujpa fosfonowa za pomoca ha¬ logenku metalu alkalicznego.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymywac znanymi sposobami. Sole zwiazków z grupami kwa¬ sowymi mozna otrzymywac np. przez dzialanie zwiazkami metali, np. solami metali alkalicznych odpowiednich kwasów karfeoksylowych, np. a-ety- lokapronianem sodu, amoniakiem lub odpowiednia amina organiczna. Zwykle czynnik solotwórczy sto¬ suje sie w ilosci stechiometrycznej lub w niewiel¬ kim nadmiarze.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 zasadowymi otrzymuje sie zwyklymi sposobami, np. przez potraktowanie kwasem lub odpowiednim a- nionitem. Wewnetrzne sole zwiazków o wzorze 1 posiadajacych solotwórcza grupe aminowa i wolna grupe karboksylowa otrzymuje sie np. przez zo¬ bojetnienie sold, np. addycyjnej, do punktu izo- elektrycznego za pomoca np. slaibej zasady lub przez potraktowanie cieklym wymieniaczem jono¬ wym.Sole mozna zwyklymi sposobami przeprowadzac w wolne zwiazki, sole metali i sole amoniowe np. przez potraktowanie odpowiednimi kwasami, a ad¬ dycyjne sole z kwasami np. przez potraktowanie odpowiednimi zasadami.Mieszaniny izomerów mozna znanymi sposobami rozdzielac na czyste izomery. Mieszaniny diaste- reoizomeryczne np. w drodze frakcjonowanej kry¬ stalizacji lub chromatografii adsoripcyjnej {kolum¬ nowej lub cienkowarstwowej). Racematy mozna rozdzielac, ewentualnie po wprowadzeniu grup so- lotwórczych, przez utworzenie mieszaniny diaste- reoizomerycznych soli z optycznie czynnym srod¬ kiem solotwórczym, rozdzielenie mieszaniny dia- stereoizomerycznych soli i przeprowadzenie soli w wolne zwiazki, lub przez frakcjonowana krystali¬ zacje antypodów z optycznie czynnych rozpusz¬ czalników.Materialy wyjsciowe mozna stosowac w postaci pochodnych lub otrzymywac je w trakcie reakcji.Tak wiec np. otrzymywane ewentualnie jako pro¬ dukty przejsciowe przy izomeryzacji zwiazków 2- -ceffirnowych w zwiazki 3-cefemowe 1-tlenki zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozna takze otrzymac wtedy, kiedy wychodzac z nizej opisanych zwiazków 8- nmetylenocefamowych o wzorze 6, w reakcji utle¬ niania w celu odszczepienia grupy metylenowej obok zwiazków 34cetocefamowych o wzorze 4, two¬ rza Bie takze ich 1-Kflenki lulb jesOli W tej reakcji utleniania stosuje sie 1-tlenki zwiazków 3-metyle- nocefamowych, i tak otezyimane 1-tleoki zwiazków o wzorze 4 przeprowadza sie nizej opisanymi me¬ todami w odpowiednie pochodne enolowe, jak eno- loeter lub enoloester.Korzystnie stosuje sie takie materialy wyjsciom we i tak dobiera warunki reakcji, aby otrzymac produkcy koncowe okreslone jako szczególnie cen¬ ne.Nowe zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie np. w ten sposób, ze zwiazek 3-ketoncefemowy o wzo¬ rze 4 lub jego postac enolowa przeprowadza sie w pochodna enolowa o funkcyjnie zmodyfikowa¬ nej grupie wodorotlenowej -ORs w pozycji 3, zwia¬ zek wyodrebnia i jezeli to jest pozadane, chronio- tf na grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-Rj *u- walnia lub transestryfikuje i/lub, jezeli to jest po¬ zadane, przej^Dwadza w inny zwiazek o wzorze 3 i/lub, jezeli tó jest pozadane, otrzymany zwiazek z grupa solotwórcza przeprowadza w sól lub otrzy- M mana sól przeprowadza w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub, jezeli to jest pozadane, otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na czyste sklad¬ niki.W zwiazkach o wzorze 4 R^ i Rf maja ko- 55 rzystnie znaczenie okreslone jako korzystne dla zwiazków o wzorze 3, a Rj jest korzystnie ato¬ mem wodoru.Zwiazki 3-keto^cefemowe o wzorze 4 moga wy¬ stepowac w postaci ketonowej lub w postaci eno- • lowej, przy czym w tym drugim przypadku po¬ dwójne wiazanie moze wystepowac w pozycji 2, 3 lub, korzystnie w pozycji 3,4. Zwykle zwiazki o wzorze 4 przeprowadza sie w postaci enolowej w pochodne enolowe, stosujac w tym celu znane spo- w soby.31 Enoloetery, tzn. zwiazki o wzorze 3, w których R3 jest ewentualnie podstawionym rodnikiem we¬ glowodorowym, otrzymuje sie jakimkolwiek spo¬ sobem, nadajacym sie do eteryfikacji grup eno- lowych. Jako czynnik eteryfikujacy korzystnie jest stosowac zwiazek dwuazowy o wzorze 'R*-N2, w którym R3 odpowiada (rodnikowi R8 zwiazku o wzorze 3, przede wszystkim ewentualnie podsta¬ wiony nizszy dwuazoalkan, np. dwuazometan, dwu- azoetan lub dwuazo-n-butan, lub ewentualnie pod¬ stawiony fenylodwuazoalkan, np. fenylodwuazome- tan lub dwufenylodwuazometan. Powyzsze odczyn¬ niki stosuje sie w postaci roztworu w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak alifatyczny, cykloalifa- tyczny lub aromatyczny weglowodór, np. heksan, cykloheksan, benzen lub toluen, chlorowcowany ali¬ fatyczny weglowodór, np. chlorek metylenu, nizszy alkanol, np. metanol, etanol lub Hlrz.butanol lub eter, taki jak nizszy eter dwualkilowy, np. dwue- tylowy lub eter pierscieniowy, np. czterowodoro- furan lub dioksan lub w mieszaninie rozpuszczal^ ników. Zaleznie od rodzaju czynnika dwuazuja- cego, reakcje prowadzi sie w temperaturze poko¬ jowej, obnizonej lub nieco podwyzszonej, jezeli, to jest konieczne, w zamknietym naczyniu ii/lub w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu.Enoloetery o wzorze 3 mozna równiez otrzymac za pomoca reaktywnych estrów alkoholi o wzorze R*0H. Reaktywnymi estrami sa przede wszyst¬ kim estry mocnych kwasów nieorganicznych, bro- mowodorowy lub jodowodorowy, siarkowy lub ehlorowcosiarkowy,, taki jak fluorosiarkowy i moc¬ nych organicznych kwasów sulfonowych, takich jak nizsze kwasy alkanosulfonowe, ewentualnie podstawione atomem chlorowca, np. fluoru lub a- romatycczne kwasy sulfonowe, takie jak benzenosul- fonowe, ewentualnie podstawione nizszym rodni¬ kiem alkilowym, np. metylowym, atomem chlorow¬ ca, np.. bromu i/lub grupa nitrowa, takie jak me- tanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy lub p- -toluenosulfonowy.Powyzsze odczynniki, szczególnie siarczany dwu- alkilcwe, takie jak siarczan dwumetylu, fluorosiar- czany alkilowe, np. fluorosiarczan metylu lub estry alkilowe kwasu, metanosulfonowego sa stosowane zwykie w postaci roztworu w ewentualnie chlo¬ rowcowanym, np. chlorowanym weglowodorem ali¬ fatycznym, cykloalifatycznyim lub aromatycznym, takim jak chlorek metylenu, w eterze, takim jak dioksan lub czterowodorofuiran, w metanolu lnb w mieszaninie powyzszych rozpuszczalników.Korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci od¬ powiednich srodków kondensujacych, takich jak weglany i kwasne weglany metali alkalicznych, tip. sodu lub tpótasii (zwykle 'lacznie z siarczanem) lub organiczne zasady, takie jak zwykle' wykazu¬ jace zasade przestrzenna trójalkiloaminy/ np. N,N- -dwuizopropylo-N-etyloamkia (korzystnie lacznie z chlorowcosiarczanarni alkilowymi lub estrami alki¬ lowymi kwasu -.metanosulfonowego, ewentualnie podstawionego atomami chlorowca, w temperatu¬ rze —20, do 50°C, jezeli to jest konieczne, w zam¬ knietym naczyniu i/lub w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu. ...Enoloetery mozna równiez otrzymac za pomoca 99 377 32 zwiazków posiadajacych przy alifatycznym atomie wegla dwie lub trzy zeteryfikowane grupy wodo¬ rotlenowe o wzorze R3-O-, tzn. za pomoca odpo¬ wiedniego acetalu lub ortoestru, w obecnosci ka- talizatora kwasowego. Tak wiec za pomoca np. gem-alkoksyalkanu, takiego jak 2,2-dwumetoksy- propanu w obecnosci silnego organicznego kwasu sulfonowego, np. p-toluenosulfonowego i rozpusz¬ czalnika, np. nizszego alkanolu, takiego jak meta- !o nol lub dwualkilo- lub dwualkenylosulfotlenku, np. dwumetylosulfotlenku lub trójalkilowego estru kwasu mrówkowego np. trójetylowego estru kwa¬ su mrówkowego i w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, np. siarkowego lub w, obecnosci mocnego organicznego kwasu sulfonowego, np. p- -toluenosulfonowego i odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, np. nizszego alkanolu, takiego jak etanol lub eteru, np. dioksanu, mozna otrzymac zwiazek o wzorze 3, w którym R3 jest nizszym rodnikiem al- kilowym, np. metylowym lub etylowym.Enoloetery o wzorze 3 mozna równiez otrzymac dzialajac na zwiazki o wzorze 4 sola trój(R3) okso- ndowa o wzorze (R^aP+A— (tzw. sola Meerweina) sola dwu^jO)' kariboniowa o wzorze (R^D)2GK+A- lub sola dwu (R^haloniowa o (wzorze (RaJ^Hal+A-, w którym A~ oznacza anion kwasu, a Hal+ jon haloniowy, np. bromoniowy, .; Jako srodki eteryfikujace wchodza w rachube przede wszystkim sole trójalkilooksoniowe, jak równiez dwualkoksykarboniowe i dwualkilohalo- niowe, szczególnie odpowiednie sole komplekso¬ wych kwasów .zawierajacych atom fluoru, takie jak czterofluoroborany, szesciofluorofosforany, szes- ciofluproantymoniany i szesciochloroantymoniany.Przykladami takich odczynników sa: szesciofluoro- antyimonian, iszesciochloroantyimonian, szesciofluo- rofosforan i czterofluorofooran trójmetylooksonio- wy lub trójetylooksoniowy i szesciofluoroantymo- nian dwumetylobromoniiowy. 40 Korzystnie jest stasowac powyzsze srodki eltero- fikujace w postaci roztworu w obojetnym rozpu¬ szczalniku, takim jak eter lub chlorowcowany we¬ glowodór, np. w eterze dwuetylowym, w czterowo- dorofuranie w chlorku metylenu lub w mieszani- 45 nie tych rozpuszczalników jezeli to jest konieczne, w obecnosci zasady korzystnie organicznej, np. wy¬ kazujacej zasade przestrzenna trójalkiloaminy, ta¬ kiej jak N,,N-dwu:izop.ropylo-N-etylo-amina, w temperaturze —20 do 50°C, w zamknietym naczy- 50 niu i/lub w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu.Enoloetery o wzorze 3 mozna równiez otrzymac dzialajac na zwiazki o wzorze 4 podstawionym w pozycji 3 zwiazkiem l-R3-triazenowym (tzn. zwiaz¬ kiem o wzorze hN = N-NH-R|3, w którym podstaw- 55 nikiem przy atomie azotu w -pozycji 3 jest zwia¬ zany poprzez ia'toim wegla rodnik organiczny, ko¬ rzystnie karbocykliczny rodnik arylowy, taki jak ewentualnie podstawiony rodnik fenylówy, rip. al- kilofenylowy, np. 4-metylofenylowy. Takimi zwiaz- ¦*° kami triazenowymi sa zwiazki 3-arylo-l-alkilotria- zenowe, np. 3-<4-metylofenylo)-l^metylotriazen, 3- -(4-metylofenylo)-l-etylotriazen, 3n(4-metylofenylo)- -1-n-propylotriazen lub 3^(4HmetylofenyIo)-l-izopro- pylotriazen, zwiazki 3-arylo-l-alkenylotriazenowe, «5 np. 3-(4-metylofenylo)allilotriazen oraz zwiazki 3-99 377 33 34 -arylo-1-fenylotriazenowe, np. 3-(4-metylofenylo)-l- -benzylotriazen. Powyzsze odczynniki stosuje sie zwykle w postaci roztworów w obojetnych rozpu¬ szczalnikach, takich jak ewentualnie chlorowcowa¬ ne weglowodory lub etery, np. w benzenie lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze po¬ kojowej, chlodzac lub, korzystnie w temperaturze podwyzszonej, np. 20—1<00°C, jezeli to jest koniecz¬ ne, w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze o- bojetnego gazu, np. azotu.W powyzszych reakcjach eteryfikacji mozna o- trzymac, w zaleznosci od rodzaju zwiazku o wzo¬ rze 4 i warunków reakcji, jednorodne produkty o wzorze 3 lub 1 lub mieszaniny. Mieszaniny otrzy¬ muje sie np. wychodzac ze zwiazków o wzorze 4 zanieczyszczonych zwiazkami metali ciezkich, np. dwuwartosciowego chromu. Zanieczyszczenie zwiaz¬ ków o wzorze 4 moze byc spowodowane poniecha¬ niem wyodrebniania ich z mieszaniny reakcyjnej, przy syntezie ze zwiazków o wzorze 6, uzyciem zanieczyszczonych zwiazków o wzorze 6 lub pro¬ wadzeniem reakcji w srodowisku zasadowym. .Otrzymane mieszaniny mozna oczyszczac znany¬ mi sposobami, np. za pomoca chromatografii (ko¬ lumnowej, bibulowej lub cienkowarstwowej) na odpowiednich nosnikach, np. na zelu krzemionko¬ wym lub tlenku "glinu i z uzyciem odpowiednich srodków eluujacych, za pomoca frakcjonowanej krystalizacji, rozdzialu miedzyfazowego itp. Tak otrzymane zwiazki o wzorze 3 mozna, podobnie jak zwiazki o wzorze 1, przeprowadzac w inne zwiaz¬ ki o wzorze 3.W powyzszych procesach, jak równiez w ewen¬ tualnych zabiegach dodatkowych mozna, jezeli to jest konieczne, zablokowac nie biorace udzialu w reakcji grupy funkcyjne zwiazków o wzorach 4 lub 3, w sposób podobny, jak przy przemianie zwiazków 2-cefemowych o wzorze 3 w zwiazki 3- -cefemowe o wzorze 1 i jezeli to jest pozadane, odblokowac je po zakonczeniu reakcji.Zwiazki o wzorze 4, stanowiace substraty do o- trzymywania zwiazków o wzorze 3, mozna otrzy¬ mac np. przeprowadzajac w zwiazkach ceferno- wych o wzorze 5, w których R2 jest korzystnie grupa wodorotlenowa lub grupa R^ grupe acety- loksymetylowa w grupe hydroksymetylowa, np. w drodze hydrolizy w srodowisku zasadowym, np. w wodnym roztworze wodorotlenku sodu o pH 9—10 lub dzialajac odpowiednia osteraza, np. wyodreb¬ niona z Rhizobium tritolii. Rhizobium lupinii, Rhi- zobium japonicum lub Bacillus subtilis, grupe kar¬ boksylowa o wzorze -C(=0)-R2 w odpowiednio funkcyjnie umodyfikowana, np. zestryfikowana, dzialajac odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, np. dwuazometanem, a grupe hydroksymetylowa w chlorowcometylowa, np. chloro- lub jodometylowa, dzialajac odpowiednimi srodkami chlorowcujacymi, takimi jak chlorek tienylu lub jodek N-metylo- -N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Grupe chlo- rometylowa przeprowadza sie w grupe metyleno¬ wa, badz to bezposrednio dzialajac odpowiednia nieorganiczna lub organiczna sola dwuwartoscio- wego chromu, np. chlorkiem lub octanem, w od¬ powiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetylosul- fotlenku lub posrednio, poprzez grupe jodomety- Iowa (która mozna otrzymac np. przez potrakto¬ wanie zwiazku chlorometylowego jodkiem metalu, np. jodkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, np. acetonie), przez potraktowanie zwiazku * jodometylowego odpowiednim reduktorem, np. cyn¬ kiem w kwasie octowym. Grupe metylenowa w zwiazku o wzorze 6 otrzymywanym ze zwiazku o wzorze 5 np. równiez w drodze redukcji elektro¬ chemicznej lub w drodze redukcji chemicznej so- io lami dwuwartosciowego chromu lub amalgama¬ tem glinu, odbudowuje sie przez utlenianie.Utleniajace odszczapieinie grupy metylenowej w pozycji 3 pierscienia cefamowego z utworzeniem grupy ketonowej przeprowadza sie korzystnie za pomoca ozonu, z utworzeniem przejsciowego ozon- ku. Ozon stosuje sie zwykle w obecnosci rozpusz¬ czalnika, np. alkoholu takiego jak metanol lub eta¬ nol, ketonu, np. acetonu, alifatycznego, cykloalifa- tycznego lub aromatycznego, ewentualnie chlorow- ?° cowanego weglowodoru, takiego jak nizszy chlo- rowcoalkan, np. chlorek metylenu lub czterochlo¬ rek wegla lub mieszaniny rozpuszczalników, wla¬ czajac w to roztwory wodne, w temperaturze —90 do +40°C.Powstajacy jako produkt przejsciowy ozonek rozklada sie redukcyjnie, stosujac katalitycznie aktywowany wodór, np. wodór w obecnosci niklu lub palladu, korzystnie na odpowiednim nosniku, takim jak weglan wapnia lub wegiel lub w dro¬ dze redukcji chemicznej, np. za pomoca stopów lub amalgamatów metali ciezkich, np. cynku, w obecnosci donorów wodoru, np. kwasów, takich jak octowy lub alkoholi, np. nizszych alkanoli, za po¬ moca redukujacych soli nieorganicznych, takich jak jodki metali alkalicznych, np. jodek sodu, w obecnosci donorów wodoru, np. kwasów, takich jak octowy, za pomoca reduktorów organicznych, takich jak kwas mrówkowy, redukujacych siarcz¬ ków, takich jak siarczki dwualkilowe, np. siarczek dwumetylu, redukujacych zwiazków fosforoorga¬ nicznych, takich jak fosfina, która moze posiadac ewentualnie równiez podstawione alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe, np. trójalki- lofosfina, np. trój-n-butylofosfina lub trójarylofos- fina, np. trójfenylofosfina, dalej fosforki, które mo¬ ga posiadac ewentualnie równiez podstawione ali¬ fatyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe, zwykle w postaci zwiazków addycyjnych z alkoho¬ lami, trójamidy kwasu fosforawego, które moga posiadac ewentualnie równiez podstawione alifa¬ tyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe, takie jak szescioalkilotrójamid kwasu fosforawego, np. szesciometylotrójamid kwasu fosforawego, ten ostatni korzystnie w postaci addycyjnego zwiazku z metanolem, lub czterocyjanoetylen. Rozklad ozon- ku, zwykle nie wyodrebnionego, dokonuje sie zwy¬ kle w warunkach otrzymywania, tzn. w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny roz¬ puszczalników, chlodzac lub w nieco 'podwyzszonej temperaturze.Zaleznie od sposobu przeprowadzenia reakcji utleniania otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, od¬ powiedni 1-tlenek lub mieszanine obu zwiazków.Taka mieszanine mozna rozdzielic zwyklymi spo- 65 sobami, np. w drodze frakcjonowanej krystalizacji 40 45 50 5555 lub chromatografii, np. ' kolumnowej lub cienko¬ warstwowej.Otrzymana sposobem wedlug wynalazku miesza¬ nine zwiazku o wzorze 3 i 1-tlenku tego zwiazku mozna równiez bezposrednio utlenic do jednorod¬ nego 1-tlenku zwiazku o wzorze 3, stosujac w tym celu wyzej opisane utleniacze stosowane do otrzy¬ mywania 1-tlenków.Do przeksztalcania zwiazków o wzorze 4 w zwiazki enolowe o wzorze 3 nie jest konieczne wy¬ odrebnianie zwiazków wyjsciowych o wzorze 4 z mieszaniny reakcyjnej, w której zostaly one wy¬ tworzone. Korzystne jest przerabianie surowej mie¬ szaniny reakcyjnej, w której zwiazek o wzorze 6 zostal przeksztalcony w zwiazek o wzorze 4.Farmakologicznie stosowane zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych na¬ dajacych sie do stosowania doustnego lub -pozaje¬ litowego. Stosuje sie tabletki lub kapsulki zelaty¬ nowe zawierajace substancje czynna lacznie z roz¬ cienczalnikami, np. laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub glicyna i ze srodkami smarnymi, np. ziemia okrzemkowa, tal¬ kiem, kwasem stearynowym, jego solami, magne¬ zowa lub wapniowa i/lub glikolem polietylenowym.Tabletki moga równiez zawierac srodki wiazace, np. glinokrzemian magnezu, skrobia np. kukury¬ dziana, pszenna lub ryzowa, zelatyne, tragant, me- tyloceluloze karboksymetyloceluloze * sodowa i/lub poliwinylopirolidon oraz, jezeli to jest pozadane, srodki rozprezajace, np. skrtfbia, agar, kwas algi¬ nowy i jego sole, np. sodowa i/lub srodki pienia¬ ce lub adsorpcyjne, barwniki, srodki smakowe i slodzace. iNówe farmakologicznie czynne zwiazki mozna równiez stosowac w postaci preparatów dozylnych lub plynów infuzyjnych. Takimi roztworami sa ko¬ rzystnie izotoniczne wodne roztwory lub zawiesiny, które mozna sporzadzac przed uzyciem z liofilizo¬ wanych preparatów zawierajacych substancje czyn¬ na w postaci czystej lub lacznie z nosnikiem, np. mannitem.Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowa¬ ne i/lub moga zawierac materialy pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, sieciujace i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulacji cisnienia osmotycznego i/lub bufory i/lub inne substancje czynne. Preparaty sporzadza sie konwencjonalnymi sposobami, w drodze mie¬ szania, granulowania, drazetkowania lub liofilizacji.Zawartosc skladnika czynnego moze w nich wyno¬ sic 0,1—KW&, korzystnie 1\—50f/(r, w liofilizatach do lWo.W niniejszym opisie przymiotnikiem „nizszy" okresla sie rodnik organiczny posiadajacy co naj¬ wyzej 7, korzystnie nie wiecej niz 4 atomy wegla.Rodniki acylowe posiadaja do 20, korzystnie do 12, a zwlaszcza do 7 atomów wegla.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Temperature podano w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. Oziebiony do 0°C roztwór 0,63 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7(3- -(D-€i-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetylo- )9 377 36 amino)-cefemo-2-karboksylowego-4a w 25 ml chlor¬ ku metylenu zadaje sie roztworem 0,20 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 5 ml chlorku metyle¬ nu. Calosc utrzymywana w temperaturze 0°C, mie- sza sie w ciagu 30 minut, nastepnie zadaje 50 ml chlorku metylenu i przemywa kolejno 25 ml na¬ syconego roztworu wodnego kwasnego weglanu so¬ du i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu.Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie iz mieszaniny chlorku metylenu i eteru dwuetylowego, otrzymujac 1-tle¬ nek estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy- -7p-(d-a-IIIrz.butoksykarbonyloaimino-a-fenyloace- tyloaminó)-cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 172— —175°C. Chromatoigram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym Rf 0,44 (uklad: octan etylu; wy¬ wolywanie patami jodu). Widmo w nadfiolecie (w etanolu): X majL - 277 //m czerwieni {w chlorku metylenu): charakterystycz¬ ne pasma Iprzy 2,96 /^m, 5,56 ^um, 5,83 //m, 5,90 4um, 6,27 ^m, 6,67 m.Oziebiony do —10°C d zabezpieczony przed do- * stepem powietrza roztwór 1,30 ig 1-tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7p-(D-a- -Illrz.butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami- no)cefemo-3-karboksylowego-4 w 30 ml dwumety- loformamidu zadaje sie 2,80 g trójchlorku fosfo- ru. Po 15 minutach mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny lodu i wodnego roztworu K2HP04 Wodna mieszanine ekstrahuje sie porcjami, po 100 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i su- szy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozosta¬ losc oczyszcza sie na drodze chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym, eluujac eterem dwuetylowym bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 3- -me'toksy 40 loacetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4 jako chromatograficznie czysta substancje Rf 0,39 (u- klad: eter dwuetylowy, wywolywanie parami jo¬ du), MD=1 ±1° (c = 0,981 w chloroformie), wid¬ mo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu): ),max = 264 45 nm (s = 6300), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 ^m, ,612'^um, ;5B84 ^m, 15*68 \fjm} i6/25 /Mm i aTK) /*m.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: 50 350 g srutu cynkowego, umieszczonego w kolum¬ nie chromatograficznej o srednicy 3 om amalga- muje sie w ciagu 10 minut 0,1 molarnym roztwo¬ rem chlorku rteciowego w 0,1 n kwasie solnym, a nastepnie przemywa duza objetoscia wody i ma- 55 la objetoscia 1 n kwasu solnego. Przez tak przy¬ gotowana rure redukcyjna przepuszcza sie roztwór 55 g zielonego szesciowodzianu chlorku trójwartos¬ ciowego chromu w 55 ml wody i 11 ml 2n kwasu siarkowego z taka szybkoscia by do umieszczonego 60 ponizej , utrzymywanego w atmosferze azotu na¬ czynia wyciekal niebiesko zabarwiony roztwór chlorku chromu dwuwartosciowego. Wyciek zada¬ je sie roztworem 92 g octanu sodu w 180 ml od¬ powietrzonej wody, co powoduje zmiane barwy 65 roztworu na czerwona i wytracenie drobnokrysta-99 377 37 38 licznego octanu dwuwartosciowego chromu. Osad oddziela sie dwukrotnie przemywa porcjami po 250 ml odpowietrzonej wody, nie suszac zadaje roz¬ tworem 10,0 g kwasu 3-acetoksymetylo-7p-(D-a- -Illrz.tautoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami- * no)-cefemo-3-karboksylowego-4 w 200 ml dwume- tylosulfotlenku i calosc miesza w ciagu 15 godzin w atmosferze azotu, utrzymujac temperature po¬ kojowa. Nastepnie mieszanine reakcyjna napo¬ wietrza sie w ciagu 30 minut, dodaje do niej 1000 10 g polistyrenu w sulfonowej zywicy jonitowej w postaci Na + (Bowex 50W) i liOOO ml wody i mie¬ sza w ciagu godziny. Po oddzieleniu jonitu, za po¬ moca 6n kwasu solnego doprowadza sie pH roz¬ tworu do 2 i trzykrotnie ekstrahuje go porcjami 15 po 2000 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa sie 1000 ml nasyconego roztworu wod¬ nego chlorku sodu, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 20 100 nil metanolu, zadaje roztworem.6 g dwufeny- lodwuazometanu w 30 ml benzenu i miesza w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Eoztwór odparowuje sie, a pozostalosc poddaje chromato¬ grafii na zelu 'krzemionkowym, eluujac ' eterem 25 naftowym. Po przekrystalizowaniu z .mieszaniny chlorku metylenu z heksanem otrzymuje sia ester dwufenylometyloWy kwasu 3-metyleno-70-(D-xx- -Illrz.butoksykarbonyloainino-a-fenyloacetyloami- no)-cefamokarboksylowego-4a o temperaturze top- 30 nienia 156—158°C. [a]D= 50 ±1° (C = 0,713, chlo¬ roform). Widmo w nadfiolecie (w 95% etanolu): Xixiax = 258 nm (s = 990), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 /im, 5,64 /im, 5,74 ^m, 5,88 um (przegiecie) 35 i 6,71 um.Przez utrzymywany w temperaturze —60°C roz¬ twór 25,7 g estru dwufenylometylowego kwasu 3- -metyleno-7j3-(D-a-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino)-cefamokarboksylowego-4a w *o 2500 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w cia¬ gu 110r minut strumien mieszaniny tlenu z ozonem z taka szybkoscia, ze w ciagu minuty przeplywa przez roztwór 0,45 milimola ozonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 8 ml siarczku dwumetylu, *5 miesza ja w ciagu godziny w temperaturze —70°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowu¬ je rozpuszczalniki. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i roztwór, zawierajacy ester dwu- 50 fenylornet} Iowy kwasu 3-keto-7|3(D-a-IIIrz.butoksy- karbonyloamino-a-fenyloacetylóamino)-cefamokar- boksylowego-4 ochlodzony do 0°C, zadaje sie roz¬ tworem dwuazometanu w eterze dwuetylowym, w takiej ilosci, by wystapilo utrzymujace sie zólte 55 zabarwienie. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpu¬ szczalniki, a pozostalosc poddaje chromatografii na 1100 g zelu krzemionkowego. Eterem dwuetylo¬ wym eluuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 60 3-metoksy-7j3-(D-a-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino)-cefemo-2-karboksylowego-4a, który nastepnie przekrystalizowuje sie z mieszani¬ ny chlorku metylenu z pentanem, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 166—lj68°. [a]p =v 65 «= f?8 ±1° (c = 0,771, chloroform). Chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, rozwi¬ jany eterem dwuetylowym, wywolywany jodem, Rf 0,61 m. Widmo absorpcji w nadfiolecie (w eta¬ nolu):X max = 257 nm (s = 3550), widmo w podczer¬ wieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pa¬ sma przy 2,96 /^m, 5,63 /mi, 5,74 ^um, 5,85 /on (prze¬ giecie), 5,52 //ni, 6,16 jum, 6,64 pm (przegiecie) i 6,72 fim. Dalsza eluacja eterem dwuetylowym daje bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 3- -metoksy-7(3-(D-a-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a- -fenyloacetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, który mozna liofilizowac z dioksanu. Chjromato- gram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, rozwijany eterem dwuetylowym, wywolywany jo¬ dem, Rf 0,33; [a] d= 1 ±1° (c = 0,98, chloroform).Widmo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu): X max = = 264 nm (e = 6300), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 ^m, 5,62 u, 5,84 //, 5,88 ^ i(przegiecie), 6,25 u i 6,71 u.Przyklad II. 8,8 g estru dwufenylometylowe¬ go kwasu 3-metoksy-7p-(D-a-IIIrz.butoksykarbony- loaminora-fenyloacetyloamino)-cefexno-3-kar]xksy- lowego-4, 8,6 ml anizolu i 145 ml kwasu trójflu- orpoctowego miesza sie w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 0°C, nastepnie zadaje 400 ml oziebione¬ go toluenu i odparowuje pod zmniejszonym, cisnie* niem. Pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni, roz¬ ciera z eterem dwuetylowym i odsacza. Otrzymu¬ je sie trójfluorooctan kwasu 3-meto'ksy-7|MD-a-fe- nyloglicyloamino)-cefemo-3-karboksyIowego-4 w postaci proszku, który rozpuszcza sie w 20 ml wo¬ dy. Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 25 ml octanu etylu i za pomoca 20% metano¬ lowego roztworu trójetyloaminy doprowadza do pH okolo 5, co powoduje wytracenie bezbarwnego osa¬ du. Calosc miesza sie w ciagu godziny na lazni lodowej, dodaje 20 ml acetonu i odstawia na prze¬ ciag 16 godzin, utrzymujac temperature okolo 4°C.Osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie sól wewnetrzna kwasu 3-me- toksy-7J3-(D-a-fenyloglicyloamino)^cefemo-3-karbo- ksylowego-4 w postaci drobnokrystalicznego wo- dzianu o temperaturze topnienia li74—176°C (z roz¬ kladem), {a]2 =+149° (c = l;03, 0,1 n-HCi). Chro¬ matogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionko¬ wym, rozwijany w ukladzie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (40 :24 :6 :30) i wywoly¬ wany jodem, Rf 0,36; widmo absorpcji w nadfio¬ lecie (w 0,1 n roztworu wodnym kwasnego wegla¬ nu sodu) Amax = 267 nm (s = 6200), widmo w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystycz¬ ne pasma absorpcji miedzy innymi przy 5,72 pc9 ,94 pi, 6,23 u i 6,60 p.Wyzej opisany kwas 3-metoksy-7(3-<(D-a-fenylogli- cyloamino)-cefemo-3-karboksylowy-4a mozna otrzy¬ mac równiez w drodze izomeryzacji kwasu 3-meto- ksy-7(3-(D-a-fenyloglicyloaimino)-cefemo-2-karbo- ksylowego-4a, który otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 0,063 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7|3-(D-a-IIIrz.butoksykarbonyIoa- mino-a-fenyloacetyloamino)-cefemo-2-karboksylo-99 3 39 wego-4a, 0,1 ml anizolu i 1,5 nil kwasu trójfluoro- octowego utrzymuje sie w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 0°C, a nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie eterem dwuetylowym, odsacza i suszy. Otrzymany trójflu- * orooctan kwasu 3nmetoiksy-7P- no)-cefemo-2-karboksylowego-4a, majacy postac bezbarwnego proszku, rozpuszcza sie w 0,5 ml wo¬ dy, wkraplajac 10°/o metanolowy roztwór trójety- loaminy doprowadza pH roztworu do wartosci oko- io lo 5, miesza w ciagu godziny na lazni lodowej, odsacza wytracony barwny osad i suszy go w wy¬ sokiej prózni. Otrzymuje sie kwas 3-metoksy-7p- ^D^-fenyloglicyloanrino)-cefemo-2-karboksylowy- -4a w postaci soli wewnetrznej. Chromatogram *5 cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, rozwi¬ jany w ukladeie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (40 :24 : 6 :30) i wywolywany jo¬ dem, Hf^ 0,44. Widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): 20 * przegiecie = 260 mn- Przyklad III: W analogiczny sposób otrzy¬ muje sie ester dwufenylometylowy kwasu 3-meto- ksy-7|Hfenyloacetyloammo)-cefemo-3-karboksylo- wego-4 o Hf 0,37 w ukladzie toluen — octan ety- a lu (1 :1); widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): )i „„ = 258 nm (e — 6340), Amix-264 nm (s =6350) i X przeglecle = ^81 nm, (s *¦ 5600); widmo w podczerwieni (w chlorku me¬ tylenu); charakterystyczne pasma przy 2,94 /mi, 3,02 30 /jm, 5,62 firn, 5,83 /mi, 5,93 /mi, 6,26 jam i 6,70 /mi, przez utlenienie estru dwufenylometylowego kwa¬ su 3Hmetoksy-7p^feinyloacetyloamiino)-cefemo-2- -karboksylowego-4ia o Rf = 0,57 w ukladzie tolu¬ en : octan etylu (1:1) i temperaturze topnienia ** 174—177°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu z pentanem; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95!% wodnym etanolu): X „^ = 258 nm (e «* 4000); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,96 /mi, 40 ,63 /mi, 5,74 /mi, 5,92 /im, 6,15 /mi i 6,66 /im, kwa¬ sem 3-chloronadbenzoesowym i redukcje otrzyma¬ nego 1^tlenku estru dwufenylometylowego kwasu 3nme1x)ksy-7p-fenylOiacetyloaminocefemo-7-karbo- ksylowego-4 o Rt = 0,31 w octanie etylu i tempe- ** raturze topnienia 15!2—155°C po przekrystalizowa- niu z mieszaniny acetonu z eterem dwuetylowym; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu); X max = 288 nm = 247 nm; widmo w podczerwieni i(w chlorku me- B0 tylenu; chiaraklterysityiazne ipiasma przy 2,54 //im, ,59 /im, $,81 /cm, 6„!2i2 /mi i 6,61 yim.Stanowiacy produkt przejsciowy 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7p-fenylo- aminocefemo-3-kairboksylowego-4 mozna otrzymac 55 w nastepujacy sposób: Roztwór 11,82 g surowej soli sodowej kwasu 3- -hydroksymetyio-7{Mfenyloacetyloamino)-cefemo-3- -karboksylowego-4 (otrzymanej w drodze enzyma¬ tycznej dezacetylacji soli sodowej kwasu 3-aceto- °° ksymetylo-7p-(fenyloacetyloamino)-cefemo-3-ka-rbo- ksylowego-4 za pomoca oczyszczonego ekstraktu enzymu z Bacillus subtilis szczep ATCC 6633 i liofilizacji roztworu reakcyjnego) w 200 ml wody zalewa sie 400 ml octanu etylu i za pomoca ste- es 40 zonego roztworu kwasu fosforowego doprowadza do pH 2. Faze wodna oddziela sie i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylu. Po¬ laczone ekstrakty organiczne przemywa sie czte¬ rokrotnie porcjami .po 50 ml wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza do objetosci okolo 400 ml. Roztwór zadaje sie nadmiarem dwufenylodwu- azomeltanu, pozostawia w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej i odsacza ziarnisty krystaliczny osad. Przesacz zateza sie do objetosci okolo 200 ml, cieply zadaje cykloheksanem, oziebia sie oko¬ lo 4°C i pozostawia w tej temperaturze. Wytraco¬ ny osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny acetonu z cykloheksanem. Tak otrzymany ester dwufenylometylowy 'kwasu 3-hydroksymety- lo-7(3- go-4 topi sie w temperaturze 1176—176,5°C [a]™ = = —6 ±1° (c = 1,231% w chloroformie). Chromato¬ gram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, rozwijany w ukladzie chloroform — aceton (4:1), Rf = 0,42, w ukladzie toluen — aceton (2:1) Rf = = 0,43 i w ukladzie chlorek metylenu — aceton (6:1) R£ —0,41. Chromatogramy wywolywano pa¬ rami jodu i obserwowano w swietle nadfioletowym Y = 254 nm.W atmosferze azotu rozpuszcza sie 1,03 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-hydroksymetylo-7p- -(fenyloacetyloaimino)^cefemo-i3-ikaiiiboksylowego-4 i 1,05 g jodku iN-metylo-NjN^wucykloheksylokar- bodwuimidowego w 25 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu i utrzymuje roztwór w ciagu godziny w temperaturze 35°C. Do roztworu dodaje sie roz¬ twór 1,05 g jodku N-metylo-NJN^dwucykloheksylo- karbodwuimidowego o 15 mil (bezwodnego cztero- wodorofuranu i pozostawia go w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu.W obrotowej wyparce prózniowej odparowuje sie z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przepuszcza przez kolumne wypelniona 50 g zelu krzemionko-' wego (z 10% dodatkiem wody destylowanej), a ko¬ lumne przemywa czterema porcjami jpo 100 ml chlorku metylenu. Wyciek zateza sie do malej ob¬ jetosci i poddaje chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym (90 g, deaktywowany 10% dodatkiem wody destylowanej). 900 ml mieszaniny 3 :7 toluenu z chlorkiem metylenu wyplukuje sie niepolame zanieczyszczenia, Eluacja dwiema por¬ cjami po 200 ml chlorku metylenu daje ester dwu¬ fenylometylowy kwasu 3-j'Odometylo-7j|3-(fenyloace- tyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4. Frakcje jednorodne w chromatografii cienkowarstwowej liofilizuje sie z benzenu. Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 3,00 /im, 5,62 /mi, 5,82 /mi, 5,95 /mi, 6,70 /mi, 7,32 /mi i 8,16 /mi.Uzyty w powyzszej syntezie czynnik jodujacy mozna otrzymac w nastepujacy sposób.W kolbie ofcraglodennej pojemnosci 250 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice zwrotna i balon z azotem, rozpuszcza sie w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu, 42 g swiezo przedestylowanego N^-dwucykloheksylo- karbodwuimidu w 90 ml jodku metylu. Bezbarw¬ ny roztwór miesza sie w ciagu 72 godzin w tern-99 377 41 42 peraturze 70°C. Z roztworu, który zmienia barwe na czerwonobrazowa, pod zmniejszonym cisnie¬ niem oddestylowuje sie nadmiar jodka metylu, a czerwonobrazowa pozostalosc rozpuszcza sie, w temperaturze 40°C, w bezwodnym toluenie. Wy- 5 tracajaca sie w ciagu kilku godzin mase krysta¬ liczna odsacza sie na filtrze ze spieku szklanego z nasadzonym balonem azotowym od lugu macie¬ rzystego, naczynie reakcyjne przemywa sie trze¬ ma porcjami po 25 ml zimnego toluenu i tym sa- 10 mym toluenem przemywa mase krystaliczna na saczku, do calkowitego jej odbarwienia. Po 20 go¬ dzinnym suszeniu pod cisnieniem 0,1 mm w tempe¬ raturze pokojowej otrzymuje sie jodek N-metylo- -N,N'-dwucykloheksylokarboimidowy w postaci 15 bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 111—113°C. Widmo w podczerwieni (w chlorofor¬ mie) charakterystyczne pasma przy 4,72 wm i 6,00 am.Do oziebionego do temperatury 0°C i intensyw- 20 nie mieszanego roztworu 0,400 g estru dwufeny- iometyiówego kwasu 3-jodometylo-7|3-(fenyloacety- loammo)-cefemo-3-karboksylowego-4 w 15 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego dodaje sie por¬ cjami 20 g pylu cynkowego. Reakcje prowadzi sie ?5 w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, nastepnie dodaje ziemi okrzemkowej i odsacza nieprzereago- wany pyl cynkowy. Osad kilkakrotnie miesza sie ze swiezymi porcjami chlorku metylenu i odsacza.Polaczone przesacze zateza sie pod zmniejszonym 30 cisnieniem, zadaje bezwodnym toluenem i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Pozostalosc mieszajac rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i 30 ml 0,5 molarnego wodnego roztworu K2HP04. Faze wodna oddziela sie dwu-^ 35 krotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml chlorku me¬ tylenu i odrzuca. Organiczne ekstrakty kilkakrot¬ nie przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta- 40 losc poddaje sie chromatografii na kolumnie za¬ wierajacej 22 g zelu krzemionkowego (z 10% do¬ datkiem wody). Za pomoca chlorku metylenu z 2% zawartoscia octanu metylu eluuje sie ester dwufenyllomeitylowy kwasu 3-metyleno-7p-(fenyloa- 45 cetyloamino)HcefaimOkarboksylowego-4 przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku z heksa¬ nem topi sie w temperaturze 144—147°C. [a]JJ = = —18 ±1° (c = 0,715 w chloroformie). Widmo ab¬ sorpcji w nadfiolecie (95% wodnym etanolu): ° Xmax = 254 nm (s = 1540) i 260 nm (s = 1550). Wid¬ mo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charak¬ terystyczne pasma przy 2,54 ^m, 5,65 um, 5,74 ^m, ,34 wm, 6,26 pm i 6,67 ^m.Przez roztwór 1,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7|3-(fenyloacetyloamino)-cefamo- karboksylowego-4a w 250 ml chlorku metylenu, utrzymywany w temperaturze —70°C, przepuszcza sie w ciagu 8,5 minuty mieszanine tlenu z ozonem (0,265 milimola ozonu na minute), a nastepnie za¬ daje mieszanine reakcyjna 1 ml siarczku dwume- tylu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze —70°C i w ciagu 1,5 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Z pozostalosci wy- 65 55 oo odrebnia sie, za pomoca chromatografii warstwo¬ wej, 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-keto-7 (3- wego-4 o Rf = 0,31 (zel krzemionkowy, uklad: oc¬ tan etylu), któremu w mieszaninie towarzyszy es¬ ter dwufenylometylowy kwasu 3-keto*70-fenyloace- tyloaniinocefamokarboksylowego-4 £. .1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3- -keto-7j3-(fenyloacetyloamino)-cefamokarboksylowe- go-4 £ mozna równiez otrzymac w nastepujacy spo¬ sób: Oziebiony do temperatury 0°C roztwór 0,50 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metyleno-7|3- -fenyloocetyioaminoicefamokarboksylowego-4a w , 50 ml chlorku metylenu zadaje sie roztworem 0,19 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 110 ml chlorku metylenu i calosc, umieszczona w lazni lodowej, miesza w ciagu 30 minut w atmosferze azotu. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml chlorku metylenu, przemywa kolejno dwukrotnie dwiema porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i dwiema porcjami na¬ syconego chlorku sodu, suszy nad siarczanem so¬ du i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na 50 g zelu krzemionkowego. 1-tlenek estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 3-metyleno-7(3-{fenyloacetyloa- mdno)-cefamokarboksylowego-4a eluuje sie chlor¬ kiem metylenu z 3—5% zawartoscia acetonu i prze- krystalizowuje z mieszaniny acetonu, dwudwuety- 1owego i heksanu, otrzymujac substancje o tempe¬ raturze topnienia 172—175°G, [a]2^ = —68° (c = 0,925, w chloroformie). Chmmatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, rozwijany w' ukladzie to¬ luen — octan etylu (1:1) i wywolywany jodem, Rf~ 0,25. Widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): brak charakterystycznej absorp¬ cji. Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,56 ^um, 5,60 /urn, ,74 pm, 5,92 ^m, 6,24 jim, 6,63 ^m i 9,60 jattl Przez roztwór 0,258 g 1-tlenku estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 3-metyleno-7|3-(fenyloacetyloa- mino)-cefamokartoo'ksyiliowago-4a w '50 mi meltano- lu, utrzymywany w temperaturze —65°C, przepu¬ szcza sie strumien tlenu z ozonem (20 milimoli ozo¬ nu na minute) do uzyskania trwalego niebieskiego zabarwienia roztworu. Mieszanine reakcyjna zada¬ je sie 0,5 ml siarczku dwumetylu, miesza w ciagu minut w temperaturze —65°C i w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, zawierajaca 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-keto- -7j3-(fenyloacetyloamino)-cefamokarboksylowego-4 £ rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i w temperatu¬ rze 0°C zadaje eterowym roztworem dwuazometa- nu do uzyskania trwalego zóltego zabarwienia. Po uplywie 15 minut mieszanine reakcyjna odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromato¬ grafii warstwowej. Strefe widzialna w swietle nad¬ fioletowym CK =254 nm) o Rf^ 0,20 (uklad: octan etylu, wywolanie jodem) eluuje sie mieszanina 1 :1 acetonu z metanolem, otrzymujac 1-tlenek estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7|3-(fenylo- acetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4. Widmo99 377 43 44 absorpcji w nadfiolecie (w 95P/o wodnym etanolu): Xmax ** 276 nm (s ** 7500). Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 /im, 5,66 /im, 5,81 /im, 5,52 /*in, 6,22 /im i 6,67 /im.Przyklad IV. Mieszanine 0,06 g estru dwu- fenylometylowego kwasu 3-metoksy-7p-{fenyloace- tyloammo)K!efemc^3-karboksylowego-4, 0,05 ml ani- zolu i 1 ml kwasu trójfluorooctowego utrzymuje sie w ciagu 5 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie odpairowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc dwukrotnie odparowuje sie do sucha z mieszanina 1:1 chloroformu z toluenem i poddaje chromatografii na 5 g zelu krzemionko¬ wego (zawierajacego okolo 5% wody). Bezpostacio¬ wy kwas 3-metoksy-70-fenyloacetyloammocefemo- -3-kairboksylowy-4 eluuje sie chlorkiem metylenu z 30-^50?/o zawartoscia acetonu i liofilizuje z dio¬ ksanu. Widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/© wod¬ nym etanolu) X max = 265 nm (s = 5800). Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterys¬ tyczne pasma przy 3,03 /im, 5,60 /im, 5,74 /im, ,92 firn, 6,34 /im i 6,6.7 /ma.W analogiczny sposób, odpowiednio dobierajac substraty i w miare potrzeby przeprowadzajac ope¬ racje dodatkowe, mozna otrzymac nastepujace zwiazki: Ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butoksy-7p- -(fenyIoacetyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4 majacy po przekrystaHizowaniu z mieszaniny chlor¬ ku metylenu z eterem dwuetylowym, postac bez¬ barwnych plytek o temperaturze topnienia 166— -470°C. [a] £-+55 ±1° (c- 0,38, w chlorofor¬ mie); widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/o wod¬ nym etanolu):^ max ~ 264 nm (e — 7300); widmo w podczerwieni w chlorku metylenu): charaktery¬ styczne pasma przy 2,98 /im, 5,62 /im, 5,81 /im, ,92 /im, 6,25 /im i 6,62 /im.Ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butoksy- -7p-(D-a-HIrzi)utolcsyikarbonyloamino-a-fenyloace- tyloamino)-cefemo-3-karboksylowego-4, liofilizowa¬ ny z dioksanu; [a]^= +111 ±1 (c = 0,98, w chloro¬ formie); widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95^/0 wodnym etanolu):X „« = 264 nm (s — 6100). Wid¬ mo w^ podczerwieni (w chlorku metylenu): charak¬ terystyczne pasma przy 2,88 /im, 5,63 /im, 5,84 /im (przegiecie), 5,88 /nm, 6,26 /im i 6,71 /im.Kwas 3-n-butoksy-7Pl(D-a-fenyloglicyloamino)-ce- femo-3-karboksylowy^4 w postaci wewnetrznej so¬ li o temperaturze topnienia 141—142°C, chromato¬ gram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, uklad octan etylu — pirydyna — kwas octowy — — woda (62:21:6:11), Rf~0,21; widmo aborpcji w nadfiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasne¬ go weglanu sodu):X „^ = 267 nm (s = 7300).Ester dwufenylometylowy kwasu 3-etoksy-7^-(D- -a-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami- no)-cefemo-3-karboksylowego-4, bezpostaciowy: chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym, uklad toluen — octan etylu (3:1), Rf-^ 0,28; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 93% wodnym etanolu):X aax = 258 nm (s =6900); wid¬ mo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charak¬ terystyczne pasma przy 2,96 /im, 5,64 /im, 5,90 /im, 6,28 /im i 6,73 /im. 40 45 Kwas 3-etoksy-7p^(iD-aHfenyloglicyloamino)cefe- mo-3-karboksylowy-4, sól wewnetrzna, bezpostacio¬ wa, chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krze¬ mionkowym, uklad octan etylu — pirydyna — — kwas octowy — woda (62 :21 : 6 :11), Rf~ 0,17, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 molarnym wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): Xmax = 263 nm <£ = SSM)- Ester dwufenylometylowy kwasu 3Hbenzyloksy- io -7P-(D-a-IIIrz.butoksykairbonyloamino-a-fenyloace- tyloamino)^cefemo-3-karboksylowego-4, bezposta¬ ciowy; chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, uklad toluen — octan etylu (3 :1), wywolanie jodem, Rf-~0,34; [a]^=+7 ±1° (c = = 0,97, w chloroformie); widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95% wodnym etanolu);X „^ = 258 nm (s = 6800), X*., = 264 nm (s = 6800) i XprzegieCie = = 280 nm (s = 6300); widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,56 /im, 5,65 /im, 5,88 /nm, 6,26 /im i 6,72 /im.Kwas 3-benzyloksy-7p^(D-a-fenyloglicyloamino)- -cefemo-3-karboksylowy-4 w postaci dwubieguno¬ wego jonu; chromatogram cienkowarstwowy, na ze¬ lu krzemionkowym, uklad octan etylu — pirydy- na — kwas octowy — woda (62 :21 : 6 :12), Rf-^ 0,17; widmo adsorpcji w nadfiolecie (w 0, w molarnym wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu) i X m« = 266 nm Ester dwufenylometylowy kwasu 3Hmetoksy-7p- -5(4Denzoiloaminc^^Wiu£enylomeltioksykarbonya waleryloamino)^cefemo-3Hkarboksylowego-4, bezpo¬ staciowy; chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, uklad Itoluen — octan etylu (1:1), Rf=0,45; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/t wodnym etanolu): ^przegiecle= 258 nm (s =7450), Xmax = 264 nm (s = 7050) i X max = 268 nm (e = = 6700). Widmo w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy 5,65 /im, 5,78 /im, 6,03 /ima i 6,64 /im.Ester dwufenylometylowy kwasu 7ip-(D-a-IIIrz.- butoksykarbonyloamino- -3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, bezpostacio¬ wy, Rf~ 0,34 wy, identyfikacja swiatlem nadfioletowym X — 254 nm; [a]jj= +26 ±1° (c = 0,86 w chloroformie), widmo absorpcji w nadfiolecie etanolu): X max = 240 nm (e = 1250) i 280 nm (s = = 6000), widmo w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma iprzy 2,94 /im, ,62 /nm, 6,85 /im, 6,26 /um i 6,72 firn.Przyklad V. 0,200 g estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7^^D-a-HIrz.butoksykarbonyloamino- -a-(2-tienylo)acetyloamino]-3-metoksycefemo-3-kar- boksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml uprzednio schlodzonego kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, zadaje 50 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie eterem g dwuetylowym, osad odsacza i suszy. Tak otrzyma¬ ny trójfluorooctan kwasu 7pn[D-a-amino-a-(2-tieny- lo)acetyloamino]-3-metoksycefemo-3^karboksylowe- go-4 rozpuszcza sie w 6 ml wody, z dodatkiem 2n kwasu solnego doprowadza pH roztworu do wartosci 1,5 roztwór przemywa 20 ml octanu ety- « lu i wkraplajac 20V* metanolowy roztwór trójety-99 377 45 46 loaminy doprowadza sie pH do wartosci 5,0. Mie¬ szanine rozciencza sie 20 ml acetonu i odstawia na 16 godzin, utrzymujac temperature 0°C. Drobno- krystaliczny, bezbarwny osad odsacza sie, przemy¬ wa acetonem i suszy, otrzymujac kwas 7(3-[D-a- -amino-a-(2-tienylo)acetyloamino]-3-metoksycefe- mo-3-karboksylowy-4 w postaci soli wewnetrznej o temperaturze topnienia 140°C (z rozkladem).Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym, w ukladzie n-butanol — kwas octowy — — woda (6.7 :10 :23), wywolanie jodem, Rf 0,22, a w ukladzie izopropanol — kwas mrówkowy — — woda (77 :4 :15), Rf~ 0,53. Widmo absorpcji w nadfiolecie :Xmax = 235 nm (£= 11400) i Xprzegiecie = = 272 nm (g = 6100) w 0,1 n kwasie solnym, A max = = 238 nm (s = 11800) i X przegiecie = 267 nm (e = 6500) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego we¬ glanu sodu.Przyklad VI. W analogiczny sposób, stosu¬ jac odpowiednie substraty i ewentualnie przepro¬ wadzajac dodatkowe operacje, mozna otrzymac na¬ stepujace zwiazki: Ester dwufenylometylowy kwasu 7(3[D-a-IIIrz;- butoksykarbonyloamino-a(l),4-cykloheksadienylo)- acetyloamino]-3-metoksycefemo-3-kaxboksylowego- -4, bezpostaciowy; chromatogram cienkowarstwo¬ wy, na zelu krzemionkowym, rozwijanie eterem dwuetylowym, Rf~ 0,39, [a] 2^= +1 ±1° (c ^0,745, w chloroformie): widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*Vo wodnym etanolu): X max = 263 nm (s = = 6700) i Xprzegiecie = 280 nm (s = 6300): widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charaktery¬ styczne pasma przy 2,96 ^m, 5,64 urn, 5,86 ,am, ,90 ^um (przegiecie), 6,27 jum i 6,73 /um.Zwiazek ten mozna w nastepujacy sposób prze¬ prowadzic w kwas 7j3-[D-a-amino-a- dienylo)-acetyloamino]-3-motolksycefemokiarboksy- lowy-4. 0,200 g estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-[D- -a-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a-(l,4-cykloheksa- dienylo)acetyloamino]-3-metoksycefemo-3-karbo- ksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml uprzednio schlodzonego kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, zadaje 50 ml -zimnego toluenu i odparowuje ipod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem dwuetylowym i odsacza osad. Tak otrzymany trójfluorooctan kwasu 7j3-[D-a-amino-a-(l,4-cyklo- heksadienylo)acetyloamino]-3-metoksycefemo-3- -karboksylowego-4 rozpuszcza sie w 6 ml wody za pomoca 2 n kwasu solnego doprowadza pH roz¬ tworu do 1,5, przemywa roztwór 20 ml octanu etylu i wkraplajac 2Wo metanolowy roztwór trój- etyloaminy doprowadza do wartosci 5,0. Dodaje sie ml acetonu i 10 ml eteru dwuetylowego i pozo¬ stawia mieszanine w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze 0°C. Gsad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuetylowym i suszy. Otrzymuje sie kwas 7|3-[D-a-amino-a-(l,4-cykloheksadienylo)acetyloami- no]-3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4 w postaci soli wewnetrznej o temperaturze topnienia 170°C (z rozkladem). Chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, wywolywanie jodem, uklad n-butanol — kwas octowy — woda (67 :10 : ;23), Rf— 0,26, a w ukladzie izopropanol — kwas mrówkowy — woda (77:4:15), Rf~0,58; widm* absorpcji w nadfiolecie: Amax = 267 nm (s = 610°) w 0,1 n'kwasie solnym i Amax268 nm (e =6600) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu so- du.Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-[D-a-IIIrz.- -butoksykarbonyloamino-a-(4-hydroksyfenylo)ace- tyloamino]-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4; chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemion¬ kowym, wywolanie jodem, uklad: toluen — octan etylu (1:1), Rf~ 0,35; [a]2^ —1 ±1° (c = 0,566, w chloroformie); widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95l0/« wodnym etanolu): X max = 276 nm (e =7400) widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,83 ^m, 2,56 ^m, ,64 urn, 5,86 wm, 5,51 urn (przegiecia), 6,23 //m, 6,28 urn, 6,65 um i 6,72 urn.Zwiazek ten mozna w nastepujacy sposób prze- prowadzic w kwas 7(3-(D-a-amino-a^(4-hydroksyfe- nyloacetyloamino)-3-metoksycefemo-3-karboksylo- wy-4. 0,095 g estru dwufenylometylowego kwasu 7^-[D- -a-IIIrz.butoksykarbonyloamino-a-(4-hydroksyfe- nylo)acetyloamino]-3-metoksycefemo-3-karboksylo- wego-4, 0,25 ml amizolu i 5 ml uprzednio ozie¬ bionego kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, zadaje 50 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszo- nym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie eterem dwuetylowym, osad odsacza i suszy. Tak otrzyma¬ ny trójfluorooctan kwasu 7p-{D-a-amino-a(4-hydro- ksyfenylo)acetyloamino]-3-metoksycefemo-3-karbo- ksylowego-4 rozpuszcza sie w 5 ml wody, za po- moca 2 n kwasu solnego doprowadza pH roztworu do wartosci 1,5 roztwór przemywa sie 20 ml octa¬ nu etylu i wkraplajac 20°/o metanolowy roztwór trójetyloaminy doprowadza do pH 5,0, co powodu¬ je wytracenie bezbarwnego osadu. Mieszanine roz- 40 ciencza sie 8 ml acetonu i pozostawia w ciagu 16 godzin w temperaturze 0ÓC. Osad odsacza sie, prze¬ mywa acetonem i eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie kwas 7|3-[D-a-amino-a-(4-hydroksyfenylo)acetyloamino]- 45 -3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4 w postaci so¬ li wewnetrznej o temperaturze topnienia 180°C (z rozkladem); chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, wywolanie jodem, uklad n-butanol — kwas octowy — woda (67 :10 :23), 50 Rf— 0,24, a w ukladzie izopropanol — kwas mrów¬ kowy — woda (77 :4 :19), Rf~ 0,57, widmo ad¬ sorpcji w nadfiolecie: Xmax = 228 nm (s =12000) i 271 nm (s = 6800) w 0,1 n kwasie solnym i Xmax = 227 nm (£=10500) i Xprzeglecle =262 nm 55 (s = 8000) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu.Ester dwufenylometylowy kwasu 7p-[D-a-IIIrz.- butoksykarbonyloamkio-a-(4-izotiazolilo)acetyloami- no]-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, bezposta¬ ciowy, [a] o =+26 ±1° (c = 0,65 w chloroformie); chromatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemion¬ kowym, w ukladzie toluen — octan etylu (1 :1), wywolanie jodem, Rf— 0,43; widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w 95i°/o wodnym etanolu);X max = 250 «5 nm (s = 12200) i 280 nm (s = 5900); widmo w pod-99 377 47 48 czerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 //m, 5,65 jum, 5,71 ^m ,88 ^m, 6,28 pm i 6,73pim. * Kwas 3-metoksy-7p-(metoksykarbonyloacetyloa- mino)-cefemo-3-karboksylowy-4; chrornatogram cienkowarstwowy, na zelu krzemionkowym, w ukladzie octan etylu — kwas octowy <9 :1), Rf = = 0,5—0,6; widmo absorpcji w nadfiolecie (w me¬ tanolu)^ m,x = 265 nm, widmo w podczerwieni( w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy ,65 firn.Kwas 7p-bromoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy, -na zelu krzemionkowym, w wkladzie nnbutanol — kwas octowy — woda (75:75:21); Rf = 0,25—0,35; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu):X max = 264 nm.Kwas 3-metoksy-7fMfenoksyacetyloamino)-cefe- mo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowar¬ stwowy, na zelu krzemionkowym, w ukladzie n- -butanol — kwas octowy -*- woda (75:75:21) Rf = 0,3—0;4; Iwidmo absorpcji w nadfiolecie (jw 95% wodnym etanolu):X „^ — 266 nm; widmo w podczerwieni: charakterystyczne pasmo przy 5,66 /*m.Kwas B^meltioIksy^p^Ka-tdeiny^aceltyloaWinolHce- feimo-S-ikarlboksyloiwy^; chiromaltogtram cienkowar¬ stwowy tna zelu krzemiodkoiwyim iw ukladzie n-fbu- tanol — tpiryidyna — kfwas ocitoiwy — Woda (('38 : : 24 :8 : 30); Rf = 0J5—0;6; widmo aibsoripeji (w (nad¬ fiolecie (w 95|% wodnym etanolu) X max przy 235 i 1265 nm.Kwas 7(3-(a-karboksy-a-fenyloacetyloamino)-3-me- toksycefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cien- k€wvarstwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (40:24:6:30).Kwas 7i|3-acetoacetyiloamiino-3Hmeitoksycefelmo-3- -karboksylowy^4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol — kwas octowy — woda (75:5:21); Rf = 0,3-^0,4; widmo absorpcji w nadfiolecie (iw 95% wodnym etanolu) \ msx = 238 nm i 265 mm.Kwas 7|3^cyjanoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkoiwyim w ukladzie n4jultanoll — — pirydyna — kwas octowy — woda (38 :24 :8 :30), Rf=0,35—0,45; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): X max = 264 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charaktery¬ styczne pasma przy 4,32 «m i 5,65 ^m.Kwas 7|3-(a-cyjanopropionyloamino)-3-metoksyce- femo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowar¬ stwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n- -butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (38 :24 : 8 : 30) Rf = 0,4—0,5; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): X max = 265 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma przy 4,44 pm i 5,66 ^m.Kwas 7p-<«^cyjano-a-fenyloacetyloamino)-3-meto- ksycefemo-3-karfooksylowy-4; chromatogram cien¬ kowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanoil — kwas octowy — woda (75 :75 :21); Rf = 0,3—0,4; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym); X max = 266 nm.Kwas 7|3-(2-chloroetyloaminokarbonyloamino)-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukla¬ dzie n-butanol — kwas octowy — woda (75 : 75 :21): Rf = 0,3—0,4; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 molarnym roztworze kwasu solnego) X max = 266 nm.Kwas 7(3^(dwuchloroacetyloamino-3-metoksycefe- mo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowar- io stwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n-bu¬ tanol — kwas octowy — woda (75:75:21): Rf = = 0,40; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): X max = 264 nm; widmo w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystycz- ne pasmo przy 5,67 ^m.Sól dwusodowa kwasu 3-metoksy-7fHsulfo- nyloacetyloamino)-3-cefemokarboksylowego-4; w chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym w ukladzie n-butanol — kwas octowy — woda (67 :10 : 23): Rf = 0,10—0,20.Kwas 3-metoksy-7<3j(a^fenyloa(miin6kairbonyloace- tyloamino)-cefemo-3Hkarboksylowy-4; chromato¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol — kwas octowy — woda (67:10:23): Rf =0,30; widmo absorpcyjne w nad- fiolecie (w etanolu): X przy 241 nm i 266 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym); cha¬ rakterystyczne pasmo przy 5,65 ,um.Kwas 3-metoksy-7:|Hmetoksyacetyloamino)-cefe- mo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowar¬ stwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie oc¬ tan etylu — pirydyna — kwas octowy — woda (60 : 20 : 6 :111): Rf = 0,30; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo jp-:"y 5,64 /mi.Kwas 3-metoksy-7,p-Ka-4-metylofenylotioacetyloa- mino)cefemo-3-kanboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukla¬ dzie n-butanol — kwas octowy — woda (67 :10 : 40 :23) Rf = 0,45; widmo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu): X max = 264 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,63 pm.Kwas 7[3-benzoilcacetyloamino-3-metoksycefemo- 45 -3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwo¬ wy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-buta¬ nol — pirydyna — kwas octowy — woda (38 :24 : :8:30) Rf = 0,40; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95P/o wodnym etanolu):X max = 267 nm; widmo 60 w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakte¬ rystyczne pasmo iprzy 5,66 am.Kwas 7pH(3-chloropropionyloamino)-3-metoksyce- femo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowar¬ stwowy na zelu krzemionkowym w ukladzie n- 55 -butanol — kwas octowy — woda (75:75:21): Rf =0,30; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): X max przy 265 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charaktery¬ styczne pasmo przy 5,65 ^m. 60 Kwas 7p-chloroacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — — pirydyna — kwas octowy — woda (38 :24 : 8 : 30): Rf = 0,50; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% 65 wodnym etanolu): X max = 266 nm; widmo w pod-99 377 49 50 czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystycz¬ ne pasmo przy 5,65 /*m.Kwas 7|3-(3-butenoiloamino)-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — 5 — pirydyna — kwas octowy — woda (38 :24 :8 : : 30) Rf = 0,65.Kwas 7|Ma-metylotioacetyloamino)-3-metoksyce- femo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowar¬ stwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n- io -butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (38 : 24 : 8 : 30): Rf = 0,60; widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95% wodnym etanolu): X max = 266 nm» widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): cha¬ rakterystyczne pasmo przy 5,7 um. 15 Kwas 7(3-[bis-!(metoksykarbonylo)acetyloamino]-3- metoksycefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w u- kladzie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — — woda (38 : 24 : 8 : 30): Rf = 0,45: widmo absorp- 20 cji w nadfiolecie (w 0,1 molarnym wodnym roz¬ tworze kwasnego weglanu soduj X max = 268 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): cha¬ rakterystyczne pasmo przy 5,64 //m.Kwas 7(3-dwubromoacetyloamino-3-metoksycefe- ffi mo-3-karboksyIowy-4; chromatogram cienkowar¬ stwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-bu¬ tanol — kwas octowy — woda (75:75:21): Rf = = 0,3—0,4; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 molarnym wodnym roztworze kwasnego weglanu 30 sodu): X max = 264 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym) charakterystyczne pasmo przy ,63 ^m.Kwas 3-metoksy-7J3-piwaliloaminocefemo-3-kar- boksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na 35 zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol — pi¬ rydyna — kwas octowy — woda (38:24:8:30): Rf~ 0,5—0,6; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95°/o wodnym etanolu): ^ max ^ 265 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charaktery- ^ styczne pasmo przy 5,66 //m.Kwas 7(3-(a-azydo-a-fenyloacetyloamino)-3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cien¬ kowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukla¬ dzie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — wo- 45 da (38 :24 : 8 : 30): Rf~ 0,4—0,5; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): ^max—267 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma przy 4,66 am i 5,65 win.Kwas 7f3-(a-0,0-dwumetylo-fosfono-a-fenyloacety- 50 loamino)-3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4; chro¬ matogram cienkowarstwowy na zelu krzemionko¬ wym w skladzie n-butanol — kwas octowy — wo¬ da (67:10:23): Rf~0,4, widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95% etanolu): a max ~ 266 nm; widmo w 55 podczerwieni (w oleju mineralnym): charaktery¬ styczne pasmo przy 5,66 firn.Kwas 3-metoksy-7(H5-metylo-3-fenylo-4-izoksa- zolilokarbonyloamino)cefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion- M kowym w ukladzie n-«butanol — kwas octowy — woda (67:10:23): Rf~0,3—0,4; widmo w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,65 /mi.Kwas 70-(4-aminometylofenyloacetyloamino)-3- 65 -metoksycefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukla¬ dzie n-butanol — kwas octowy — woda (67 :10 : :23): Rf~0,25—0,3; widmo absorpcji w nadfiole¬ cie (w 0,1 n kwasie solnym): X max ~ 265 nm; wid¬ mo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charak¬ terystyczne pasmo przy 5,68 ^m.Kwas 7|3-<2,6-dwumetoksybenzoiloamino)-3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cien¬ kowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (40:24:6:30): 11^0,50; widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95% wodnym etanolu): ^ max = 265 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym) cha¬ rakterystyczne pasmo przy 5,64 ^m.Ester dwufenylometylowy kwasu 7(3-(D-a-IIIrz.- butoksykarbonyloamino-a-{3-tienylo)acetyloamino)- -3-metoksycefemo-3^karboksylowego-4; chromato¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, rozwijanie eterem dwuetylowym, Rf~0,3—0,4; wid¬ mo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym eta¬ nolu): Xmax — 233 nm i 276 nm.Kwas 7|3-[D-a-amino-a-(3-tienylo)acetyloamino]- -3Hmetoksycefemo-3-karboksylowy-4; chromato¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — kwas octowy — woda (67:10:23) Rf~0,2—0,3; widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): X max = 235 nm i 270 nm.Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(D-a-IIIrz.- butoksykarbonyloamino-a-(2-furylo-acetyloamino)- -3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4; chromato¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, rozwijany w eterze dwuetylowym, Rf~ 0,35; wid¬ mo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym eta¬ nolu)^ max = 265 nm.Kwas 7[3-[D-a-ammo-a-(2-furylo)-acetyloamino]- -3-karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwo¬ wy na zelu krzemionkowym, uklad n-butanol — — kwas octowy — woda (67:10:23), Rf~0,25; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n roztworze kwasu solnego): X max = 265 nm.Kwas 7p-(D-a-hydroksy-ct-fenyloacetyloamino)- -3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4 liofilizowany z dioksanu; chromatogram cienkowarstwowy na ze¬ lu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — piry¬ dyna — kwas octowy — woda (40 : 24 : 6 : 30), Rf~0,35; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu):X max 265 nm; widmo w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystycz¬ ne pasmo przy 5,66 fim.Kwas 7(3-(l-aminocykloheksylokarbonyloamino)-3- -metoksycefemo-3-karfooksylowy-4, bezpostaciowa sól wewnetrzna, chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — — kwas octowy — woda (67 :10 :23), R*~ 0,2—0,25; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): X max — 264 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym) charakterystyczne pasmo przy 5,56 um.Kwas 3-metoksy-7(H4-pirydylotioacetyloamino)- cefemo-3-karboksylowy-4; chloroform cienkowar¬ stwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n- -butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (42 r :24:4:30), Rf =0,25—0,30; widmo w podczerwie-199 311 51 52 ni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,65 ^m.Kwas 70-(a-4-aminopirydynioacetyloammo)-3-me- toksyeefemo-3-karboksylowy-4, bezpostaciowa sól wewnetrzna; chromatogram cienkowarstwowy na ielu krzemionkowym w ukladzie n-butanol — pi¬ rydyna — kwas octowy — woda (42 :24 :4 : 30), H* ** 0,2—0,3; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,65 Kwas 3-metoksy-7(3- oefemo-3-karboksylowy-4; chromatogram cienko¬ warstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — pirydyna — kwas octowy — woda (42 :24 : 4 : 30) Rf - 0,36—0,45.Kwas 3-metoksy-70-(l-metylo-2-imidazolilotio- acety]oentfno)ee£emo-3-karQoksylowy-4; chromato¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w ukledzie n-butanol — pirydyna — kwas octo¬ wy — woda (42:24:4:30), Rf — 0,3—0,4; widmo w podczerwieni (w.oleju mineralnym); charakte¬ rystyczne pasmo przy 5,65 ym.Kwas 3-metoksy~70h(1,2,4-iriazolilo-3-tioacetylo- amino)cefemo-3-karboksyJowy-4, chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym w u- kladzie n-butanol — irirydyna — kwas octowy — — woda (42 :24:4 :30), Rf- 0,3-0,4.Kwas 70-azydc-acetyloamino-3-metoksycefemó-3- -karlboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — — pirydyna — kwas octowy — woda (42:24 :4: :30), Ef =0,40; widmo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu) :X „« ~ 246 nm; widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma przy 4,65 pm i 5,64 pm.Kwas 7p-(2,2-dwumetylo-5-keto-4-fenylo-l,3-dia- za-l-cyklopentyio)-3-«netoksycefemo-^3-karboksylo- wy-4, chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — pirydy¬ na — kwas octowy — woda (40 :24 : 6 : 30), Rf = -0,40.Sól dwusodowa kwasu 7|3-(D- nyloacetyloftmino)-3-metoksycefemo-3^karboksylo- wego-4, chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol — kwas octowy — woda (71,5:7,5:21), Rf =0,10; widmo absorpcja w nadfiolecie (w wodzie): X max = 267 nm- Kwas 70-{D-a-(3-guanylouxeido) -«-fenyloacetylo- amino]-3-metoksycefemo-3-karboksyJowy-4, chro¬ matogram cienkowarstwowy na zelu krzemionko¬ wym, w ukladzie n-butanol — kwas octowy — wo¬ da (67 :10 :23), Rf = 0,2—0,3 (wywolywanie para¬ mi jodu); widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/« wodnym etanolu):X max — 265 nm.Przyklad VII. 256,3 g estru dwufenylomety- lowego kwasu 3-metoksy-7p-(D-a-IIIrz.butoksykar- bonyloamino-a-fenyloacetyiloamino)cefemo-3-karbo- ksylowego-4 zadaje sie mieszanina 250 ml anizo- lu z 1200 ml chlorku metylenu, a nastepnie, w temperaturze 0°C, 11200 ml uprzednio oziebione¬ go do tej temperatury kwasu trójfiuorooctowego.Calosc pozostawia sie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 0°C, a nastepnie w ciagu 15 minut roz¬ ciencza 12 000 ml oziejbionej do 0° mieszaniny 1 :1 eteru dwuetylowefio z eterem naftowym. Wytra¬ cony trójfkiorooctan kwasu 3-metoksy-7|HD-a-fe- nyloglicyloamino)cefemo-3-karboksylowego-4 odsa¬ cza sie, przemywa eterem dwuetylowym, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w 1900 ml wody.Dla usuniecia zóltawo zabarwionych zanieczysz¬ czen roztwór przemywa sie 900 ml octanu etylu.Organiczny ekstrakt odrzuca sie, a wodny roz¬ twór (pH ~1,5) doprowadza za pomoca 2O0/© me- io tanolowego roztworu trójetyloaminy, do pH 4,5. Sól wewnetrzna kwasu 3-metoksy-7p(D-a-fenyloglicylo- amino)cefemo-3-karboksylowego-4 krystalizuje jako dwuwodzian w postaci bezbarwnych pryzm, które odsacza sie po zadaniu mieszaniny 1800 ml aceto- nu i mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C. Temperatura topnienia 175—177°C (z rozkla¬ dem); [a] p = +138 +1° (c = 1 w 0,1 n kwasie solnym); widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): t0 ^max = 265 nm (s = 6500); widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): pasma przy 2,72 ^m, 2,87 jum, 3,H4 ftm, 3,65 ^m, 3,68 ^m, 5,00 ^m, 6,18 fim, 6,27 ^m, 6,37 ^m, 6,56 /mi, 6,92 /mi, 7,16 /mi, 7,58 /mi, 7,74 /mi, 7,80 /im, 8,12 /*m, 8,30 urn, 8,43 /mi, 8,52 /mi, 8,65 wm, 8,95 /^m, 0,36 /mi, 9,55 /mi, 9,70 /im, 10,02 /mi, 10,38 /mi, 10,77 //m, 11,70 /*m, 12,01 /mi, 12,15 ,«m, 12,48 /mi, 12,60 //m, 12,67 -um, 13,45 /mi i 14,30 /mi; mikroanaliza elementarna (C16H1705NflS-2H20, ciezar czasteczko- *° wy 39942): wartosci obliczone: C 48,ll?/o, H 5,80p/«, N 10,52Vo, S 8,03°/e, wartosci znalezione: C 47,86*/e, H 5,27*/«, N 10,471%, S 8,00Ve. PL

Claims (20)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 0-podstawionych pochod¬ nych kwasu 7j3-amino-3-hydroksycefemo-3-karbo- ksylowego-4 o wzorze 1, w którym Rf oznacza rodnik acylowy Ac organicznego kwasu kanboksy- ^ lowego zawierajacego do 18 atomów wegla, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy Ac or¬ ganicznego kwasu karboksylowego, zawierajacego do 18 atomów wegla, lub Rf i R^ lacznie ozna¬ czaja dwuwartosciowy rodnik acylowy organiczne- 45 go kwasu dwukarboksylowego zawierajacego do 18 atomów wegla lub rodnik acylowy kwasu a-ami- nooctowego zawierajacego w polozeniu a rodnik aromatyczny lub heterocykliczny, przy czym grupa aminowa jest zwiazana poprzez rodnik metyleno- 50 wy, zawierajacy dwa nizsze rodniki alkilowe, z atomem azotu w polozeniu 7, R2 jest grupa Rf oznaczajaca grupe hydroksylowa zeteryfikowana rodnikiem organicznym zawierajacym do 18 ato¬ mów wegda, a Rg oznacza nizszy rodnik alkilowy 55 lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz soli tych zwiazków z grupami tworzacymi sól, znamienny tym, ze zwiazek 2^cefemowy o wzorze 3, w któ¬ rym Rf, R^, Rf i Ri3 maja wyzej podane znacze¬ nie, lub jego sól, poddaje sie izomeryzacji przez 60 utlenienie w polozeniu 1 i redukcje otrzymanego 1-tlenku zwiazku cefemo-£-karboksylowego-4 do odipowiedniego O-podstawionego kwasu 7if3-amSno-3- -hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 1, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie W jako sól lub jako wolny zwiazek.99 3' 53
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nieorganiczny kwas nadtlenowy o potencjale redukujacym co naj¬ mniej + 1,5 wolta, utworzony z pierwiastków nie¬ metalicznych, organiczny kwas nadtlenowy lub 5 mieszanine skladajaca sie z nadtlenku wodoru i kwasu, zwlaszcza organicznego kwasu karboksylo- wego o stalej dysocjacji wynoszacej co najmniej lO"5.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze io jako srodek utleniajacy stosuje sie organiczny kwas iiadtlenokarboksylowy i kwas nadtlenosulfo- nowy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie organiczny 15 kwas nadtlenokarboksylowy, w obecnosci kwasu o stalej dysocjacji wynoszacej co najmniej 10~5.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany 1-tlenek zwiazku 3-cefemowego redu¬ kuje sie przez traktowanie katalitycznie aktywowa- 20 nym wodorem, redukujacymi kationami cyny, ze¬ laza, miedzi lub manganu, redukujacymi anionami podsiarczynowymi, jodowymi lub zelaizocyjankowy- mi, trójwartosciowymi nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi zwiazkami fosforu, redukujacymi zwiaz- ** kami chlorowcosilanowymi zawierajacymi co naj¬ mniej jeden atom wodoru zwiazany z atomem krzemu, redukujacymi czwartorzedowymi solami chlorometylenoiminiowymi lub kompleksowymi wo¬ dorkamimetali. 30
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie trójchlorek fos¬ foru.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w 35 którym R^ oznacza rodnik acylowy Ac, w którym ewentualnie obecne wolne grupy funkcyjne moga byc zabezpieczone, R*J oznacza atom wodoru, R^ oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupe 1- 40 -fenyloalkoksylowa, taka jak grupa dwufenylome¬ toksylowa, lub ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem nizsza grupe alkoksylowa, taka jak rozgaleziona nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie Illrz.-butoksylowa, lub nizsza grupa 2-chlorowco- 45 alkoksylowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksylowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy Auto nizszy rod¬ nik fehyloalkilowy.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazki 2-cefomowe o 50 wzorze 3, w którym R*J oznacza atom wodoru, R^ oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w któ¬ rym Ra oznacza rodnik fenylowy, hydroksyfeny- lowy, hydroksychlorofenylowy lub 2-tlenylowy, przy czym podstawniki hydroksylowe w tych rod- 55 nikach moga byc zabezpieczone rodnikami acylo- wymi, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 0 lub 1, i Rb oznacza atom wodoru lub jesli m oznacza 0 to Rb oznacza ewentualnie za¬ bezpieczona grupe aminowa, karboksylowa, sulfo- 60 nowa lub hydroksylowa albo nizsza grupe 0-alki- lofosfonowa lub nizsza grupe 0,0'-dwualkilofosfo- nowa lub rodnik 5-amino-5-karboksywalerylowy, w którym grupy aminowa i karboksylowa ewen¬ tualnie sa zabezpieczone, R^ oznacza nizsza grupe 65 54 alkoksylowa, nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa lub ewentualnie podstawiona grupe dwufeny¬ lometoksylowa, a R.a oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazki 2-cefemowe o wzorze 3, w którym R^ oznacza atom wodoru, R^ oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w którym Ra oznacza rodnik pirydylowy, aminopirydyniowy, furylowy, izotiazolilowy lub tetrazolilowy, przy czym podstawniki hydroksylowe w tych rodnikach moga byc zabezpieczone rodnikami acylowymi, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 0 lub 1 i Rb oznacza atom wodoru lub jesli m oznacza 0 to Rb oznacza ewentualnie zabezpieczo¬ na grupe aminowa, karboksylowa, sulfonowa lub hydroksylowa albo nizsza grupe 0-alkilofosfonowa lub nizsza grupe 0,0'niwuailkillofosfonowa lub ozna¬ cza rodnik 5-amino-5-karboksywalerylowy, w któ¬ rym grupy aminowa i karboksylowa ewentualnie sa zabezpieczone, R^ oznacza nizsza grupe alkoksy¬ lowa, nizsza grupe chlorowcoalkoksylowa lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe dwufenylometoksylowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazki 2-cefemowe o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, R^ oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w któ¬ rym Ra oznacza rodnik 1,4-cykloheksadienylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza licz¬ be " lub 1, Rb oznacza atom wodoru lub jesli m oznacza 0 to Rb oznacza ewentualnie zabezpie¬ czona grupe aminowa, karboksylowa, sulfonowa lub hydroksylowa albo nizsza grupe 0-alkilofos- fonowa lub O^-dwualkiilofosfonowa albo rodnik 5-ammo-5-karfooksywaleryIowy, w którym grupy aminowe i karboksylowe ewentualnie sa zabezpie¬ czone, R^ oznacza nizsza grupe alkoksylowa, niz¬ sza grupe 2-chlorowcoalkoksylowa lub ewentual¬ nie podstawiona grupe dwufenylometoksylowa, a Ra oznacza nizszy rodnik alkilowy.
11. 11. Sposób wytwarzania 0-podstawionych pochod¬ nych kwasu 7|3-amino-3-hydroksycefemo-3-karbo- ksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik acylowy Ac organicznego kwasu karboksy- lowego zawierajacego do 18 atomów wegla, R*J oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy Ac or¬ ganicznego kwasu karboksylowego zawierajacego do 18 atomów wegla, lub R^ i R*J lacznie ozna¬ czaja dwuwartosciowy rodnik acylowy organicz¬ nego kwasu dwukarboksylowegó zawierajacego do 18 atomów wegla lub rodnik acylowy kwasu a- -aminooctowego zawierajacego w polozeniu a rod¬ nik aromatyczny lub heterocykliczny, przy czym grupa aminowa jest zwiazana poprzez rodnik me¬ tylenowy, zawierajacy dwa nizsze rodniki alkilo¬ we, z atomem azotu w polozeniu 7, Rg oznacza gru¬ pe hydroksylowa, a R8 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, oraz soli tych zwiazków z grupami tworzacymi sól, zna¬ mienny tym, ze zwiazek 2-cefemowy o wzorze 3, w którym R^, R^ i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie a R^ oznacza grupe hydroksylowa zetery-55 fikowana rodnikiem organicznym zawierajacym do 18 atomów wegla, lub jego sól, poddaje sie izome¬ ryzacji przez utlenienie w polozeniu 1 i redukcje otrzymanego 1-tlenku zwiazku cefemo-3-karboksy- lowego^l do odpowiedniego 0-podstawionego kwa¬ su 7j3-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 i w otrzymanym zwiazku zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-r£ przeksztalca sie w wolna grupe karboksylowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie jako sól z grupa two¬ rzaca sól lub jako wolny zwiazek.
12. 12. Sposób wedlug zastrz. Id, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nieorganiczny kwas nadtlenowy o potencjale redukujacym co najmniej +1,5 wolta, utworzony z pierwiastków niemetalicznych, organiczny kwas nadtlenowy lub mieszanine skladajaca sie z nadtlenku wodoru i kwasu, zwlaszcza organicznego kwasu karboksylo- wego o stalej dysocjacji wynoszacej co najmniej 10-5.
13. 13. Sjposób (wedlug zasitrz. 11, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie organiczny kwas nadtlenokarboksylowy i kwas nadtlenosulfo- nowy.
14. 14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie organiczny kwas nadtlenokarboksylowy w obecnosci kwasu o stalej dysocjacji wynoszacej co najmniej 10-5.
15. 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym,, ze otrzymany 1-tlenek zwiazku 3-cefemowego redu¬ kuje sie przez traktowanie katalitycznie aktywo¬ wanym wodorem, redukujacymi kationami cyny, zelaza, miedzi lub manganu, redukujacymi anio¬ nami podsiarczynowymi, jodowymi lub zelazocy- jankowymi, redukujacymi trójwartosciowymi nie¬ organicznymi lub organicznymi zwiazkami fosfo¬ ru, redukujacymi zwiazkami chlorowcosilanowymi zawierajacymi co najmniej jeden atom wodoru zwiazany z atomem krzemu, redukujacymi czwar¬ torzedowymi solami czterometyloiminiowymi lub kompleksowymi wodorkami metali.
16. 16. 116. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie trójchlorek fos¬ foru.
17. 17. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako substrat s rym RA oznacza rodnik acylowy Ac, w którym ewentualnie obecne grupy funkcyjne moga byc chronione, R*J oznacza atom wodoru, R^ oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupe 1-fenyloal- koksylowa, taka jak grupa dwufenylometoksylowa, lub ewentualnie podstawiona chlorowcem nizsza grupe alkoksylowa, taka jak a-wielorozgaleziona nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie Illrz.-buto- ksylowa, lub nizsza grupa 2-chlorowcoalkoksylo- wa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksylowa, a R3 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik fe¬ nyloalkilowy. 377 56
18. 18. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazki 2-cefemowe o wzorze 3, w którym R*J oznacza atom wodoru, RA oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w którym Ra 5 oznacza rodnik fenylowy, hydroksyfenylowy, hy- droksychlorofenylowy lub tienylowy, przy czym podsitawniki hydroksylowe w tych rodnikach mo¬ ga byc zabezpieczone rodnikami acylowymi, X oz¬ nacza atom tlenu lub siarki, M oznacza liczbe 0 10 lub li Rb oznacza atom wodoru lub jesli m oznacza 0 to Rb oznacza ewentualnie zabezpieczo¬ na grupe aminowa, karboksylowa, sulfonowa lub hydroksylowa albo nizsza grupe 0-alkilofosfonowa lub nizsza grupe 0,0'^dwualkilofosfonowa albo rod- 15 nik 5-amino-5-karboksywalerylowy, w którym grupy aminowa i karboksylowa ewentualnie sa zabezpieczona, R^ oznacza nizsza grupe alkoksy¬ lowa, nizsza grupe chlorowcoalkoksylowa lub e- wentualnie podstawiona grupe dwufenylometoksy¬ lowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy.
19. 19. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazki 2-cefemowe o wzorze 3, w którym R^ oznacza atom wodoru, 25 R^ oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w któ¬ rym Ra oznacza rodnik pirydylowy, aminopirydy¬ niowy, furylowy, izotiazolilowy lub tetrazolilowy, przy czym podstawniki hydroksylowe w tych rod¬ nikach moga byc zabezpieczone rodnikami acylo- 30 wymi, X oznacza atom tlenu lub siarki, m ozna¬ cza liczbe 0 luja 1 i Rb oznacza atom wodoru lub jesli m oznacza 0, to Rb oznacza ewentualnie za¬ bezpieczona grupe aminowa, karboksylowa, sulfo¬ nowa lub hydroksylowa albo nizsza grupe 0-alki- 35 lofosfonowa lub nizsza grupe 0,0'- nowa albo rodnik 5-amino-5-karboksywalerylowy, w którym grupy aminowe i karboksylowe ewen¬ tualnie sa zabezpieczone, R^ oznacza nizsza gru¬ pe alkoksylowa, nizsza grupe chlorowcoalkoksylo- 40 wa lub ewentualnie podstawiona grupe dwufeny¬ lometoksylowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy.
20. 20. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazki 2-cefemowe o 45 wzorze 3, w którym Rb oznacza atom wodoru, RA oznacza rodnik acylowy o wzorze 7, w którym RA oznacza rodnik 1,4-cykloheksadienylowy, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 0 lub 1 i Rb oznacza atom wodoru lub jesli ,m oznacza 50 0 to Rb oznacza ewentualnie zabezpieczona grupe aminowa, karboksylowa, sulfonowa lub hydroksy¬ lowa albo nizsza grupe 0-alkilofosfonowa lub niz¬ sza grupe OjO^dwualkilofosfonowa albo rodnik 5- -amino-5-karboksywalerylowy, w którym grupy 55 aminowa i karboksylowa ewentualnie sa zabezpie¬ czone, Rg oznacza nizsza grupe alkoksylowa, niz¬ sza grupe chlorowcoalkoksylowa lub ewentualnie podstawiona grupe dwufenylometoksylowa, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy.99 377 R. 1\ K r; \ o^—kj-o-r 0=C-Ro R i\ R, O 0=C-R,A Wzór 4 R' ii2Ór 1 i ? (C)-c- Wzór 2 R R,' M C -Nx/-CH2-0 O-C-R, W^ór 5 o I ¦C-CH, R. R, o- A Nj^o-R 0-C kNl^ór 3 —R, R' R O O-C-R, lAJTGr D99 377 O R^(X)-CH-C a x 'm R Nzór 7 UZGraf. Z-d Xr G — 1^12/79 95 e^z. A.-4 Cena 45 zl PL