Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania O-podstawionych pochodnych kwasu 7 |3-amino-3- -hydroksycefemo-3-kairboksylowego-4 o wzorze 1, w którym RAi oznacza grupe acylowa Ac organiczne¬ go kwasu karboksylowego zawierajacego do 18 ato¬ mów wegla, Rb! oznacza atom wodoru lufo grupe acylowa Ac organicznego kwasu karboksylowego zawierajaca do 18 atomów wegla, lub RAi i Rbi lacznie oznaczaja dwu/wartosciowa reszte acylowa organicznego kwasu dwukarfooksylowego zawiera¬ jaca do 18 atomów wegla, lub rodnik acylowy kwasu a-aminooctowego, zawierajacy w polozeniu a grupe aromatyczna luib heterocykliczna, w któ¬ rym grupa aminowa jest polaczona poprzez grupe metylenowa, zawierajaca dwie grupy nizsze alki¬ lowe, z atomem azotu w polozeniu 7, R2 oznacza grupe hydroksylowa, lub grupe hydroksylowa RA2 zeteryfikowana za pomoca grupy organicznej za¬ wierajacej do 18 atomów wegla, i R8 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa lub nizsza grupe fenyloalkilo- wa lub soli tych zwiazków z grupami tworzacymi sól.Pochodne enolowe przedstawionego zwiazku sa eterami zwiazków 3-hydroksycefemowych-3.Grupa acylowa Ac, która moze tez wystepowac w miejscu grupy Rbi jest reszta acylowa orga¬ nicznego kwasu karboksylowego zawierajacego do 18 atomów wegla, szczególnie reszta acylowa ewentualnie podstawionego alifatycznego, cyfcloali- fatycznego, cykloalLfatyczno-aiMatycznego, aromaty- 2 cznego, aryloalifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykloalifatycznego kwasu karboksylowego (lacznie z kwasem mrówkowym), jak i rodnikiem kwasowym jednopodstawionego kwasu weglowego.Dwuwartosciowa grupa R^+R^ jest dwuwar- tosciowy rodnik acylowy organicznego kwasu dwu¬ karboksylowego o nie wiecej niz 18 atomach we¬ gla, szczególnie dwuacylowy rodnik alifatycznego lub aromatycznego kwasu dwukarboksylowego, da- lej rodnik acylowy kwasu a-aminooctowego, pod¬ stawionego w pozycji a, korzystnie rodnikiem aro¬ matycznym lub heterocyklicznymi, przy czym gru¬ pa aminowa jest zwiazana z atomem azotu po¬ przez rodnik metylenowy, korzystnie podstawiony mp. nizszymi rodnikami alkilowymi, takimi jak ro¬ dniki metylowe.Grupa RA2 jest grupa wodorotlenowa zateryfiko- wana rodnikiem organicznym, przy czym korzyst¬ ne jest jezeli rodnik organiczny zawiera nie wie- cej niz 18 atomów wegla, które lacznie z grupa —C/=0/— stanowia zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa. Takimi rodnikami organicznymi sa np. rodniki alifatyczne, cykloalifatyczne, cyfcloalifaty- cznoalifatyczne, aromatyczne lub aralifatyczne, szczególnie rodniki podstawione,, oraz rodniki he¬ terocykliczne i heterocyklicznoalifaftyczne.Grupa RA2 moze byc równiez organiczna grupa siiiloksylowa lub grupa wodorotlenowa zeteryfi- kowana rodnikiem organornietyHcznyim np. stany- loksylowa, ewentualnie podstawiona 1—3 rodnika- 937793 9377S 4 mi weglowodorowymi, korzystnie o nie wiecej iniz 18 atomach wegla, lub atomami chlorowca, np. chloru.Niektóre z uzytych w opisie terminów maja na¬ stepujace znaczenia: rodnik alifatyczny, równiez 5 alifatyczny rodnik odpowiedniego kwasu karfoo- ksylowego oraz odpowiedni rodnik alkilidemowy jest jednowa^osciowyni lub dwuwartosciowym ro¬ dnikiem wejglowodorowym, ewentualnie podstawio¬ nym, szczególnie nizszym rodnikiem alkilowym, 10 jak równiez nizszym rodnikiem alkenylowym, al- klinylowym, alkilidenowym o nie wiecej niz 7, korzystnie nie wiecej niz 4 atomach wegla.Podstawnikami tych rodników moga byc grupy funkcyjne, np. wolne, zeteryfikowane lub zestry- W fikowane grupy wodorotlenowe lub tiolowe, takie jak nizsze alkoksylowe, aikenyloksylowe, alkyleno- dioksylowe, ewentualnie podstawione grupy feno- lcsylowe lub fenyloalkoksyilowe, grupy alkilotiolo- we, ewentualnie podstawione grupy fenylotiolowe, 20 heterocyklilolowe, heterocykioalkilotiolowe, ewen¬ tualnie podstawione nizsze girupy alkoksyiowe, karfoonyloksylowe lub alkanoiloksylowe, atomy chlorowców, grupy keto, nitrowe ewentualnie pod¬ stawione grupy aminowe, np. alkiloaminowe, dwu- 25 alkiloaminowe, alkilenoaininowe, oksaalkilenoami- nowe lufo azaalkilenoaminowe, acyloaiminowe, al- kanodloaminoiwe, alkoteykarbonyloamirioiwe, chlo- rowcoalkoksykarbonyloaiminowe, ewentualnie pod¬ stawione kanbonyloaminowe, ucreidokarbonyloamino- 30 we, lub guanidynokarbonyloaminowe, grupy sulfa¬ midowe, ewentualnie w postaci soli, np. soli metali alkalicznych, grupy azydowe, acylowe, takie jak nizsze alkanoilowe lub benzoilowe, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy karboksylowe, np. 35 sole lub estry, takie jak ugrupowania alkoksykar- bonylowe, ewentualnie podstawione grupy karfoa- mylowe, takie jak N-alkiilo lub NyN-dwualkilokar- bamylowe, ewentualnie podstawione grupy ureido- karfooksylowe lufo guanidynokarfoonyiowe, grupa cy- 40 janowa, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, takie jak sulfamylowe lub gru¬ py sulfonowe w postaci soli, ewentualnie podsta¬ wione grupy -O-jedmio- lufo 0,0-dwupoidisltawione fosfonowe, których podstawnikami sa ewentualnie ^ podstawione grupy alkilowe, fenylowe lufo fenylo- aJlkMowe, przy czym O-niepodstawione lufo O-jedno- podstawione grupy fosfonowe moga miec podstaw¬ niki, np. soli z metalami alkalicznymi.Dwuwartosciowym rodnikiem alifatycznym, wla¬ czajac w to odpowiedni rodnik dwuwartosciowego kwasu karboksylowego jest np. nizszy rodnik alki- lenowy lub alkenylowy, ewentualnie jedno-, dwu- luto wielokrotnie podstawiony np. w taki sposób, jak wyzej opisany rodnik alifatyczny i/lub zawie- 55 rajacy w lancuchu heteroatom, taki jak atom tlenu, azotu lufo siarki.Rodnikami cykloalifatycznyimi lufo cykloalifatycz- no-alifatylcznymi, wlaczajac w tio rodniki cykloali¬ fatyczne lufo cykloalifatycznoalifatyczne odpowied- eo nich kwasów karfooksylowych i cykloalifatyczne oraz cykloalifatycznoalifatyczne rodniki alkilideno- we, sa ewentualnie podstawione jedno- lub dwu- wartosciowe cykloalifatyczne i cykloalifatycznoali- fatyczne rodniki weglowodorowe, np. jedno- lub es wielopierscieniowe rodniki cykloalkilowe, cykloal- kenylowe, cykloalkilidenowe, cykloalkiilo- lufo cy- ikloalkenyloafllkilowe lub alkenylofwe, dalej rod- iniki cyikloalkiloalklilidenowe lub cykloalkenylo- alkilidemowe o np. do 12, korzystnie o 3—6 ato¬ niach wegla w pierscieniu, rodniki cykloalkenylo- we o np. do 12, korzysftnie o 5 lufo 6 atomach we¬ gla w pierscieniu oraz 1 do 2 podwójnych wiaza¬ niach, alifatyczna czesc rodnika cykloalifatycznoall- faitycznego moze zawierac do 7 korzystnie do 4 ato¬ mów wegla.Powyzsze rodniki cykloalifatyczne i cykloalifa- itycznoalifatyiczne moga byc jedno-, dwu- lub wie¬ lokrotnie podstawione ewentualnie równiez podsta¬ wionymi alifatycznymi rodnikami weglowodorowy¬ mi, takimi jak wyzej wymienione podstawione niz¬ sze rodniki alkilowe lufo podofonie jak wyzej wy¬ mienione alifatyczne rodniki weglowodorowe, gru¬ pami funkcyjnymi.Aromatycznymi rodnikami, wlaczajac w to aro¬ matyczne rodniki odpowiednich kwasów karboksy¬ lowych, sa ewentualnie podsltawione aromatyczne rodniki weglowodorowe, np. jedno-, dwu- lufo wie¬ lopierscieniowe aromatyczne rodniki weglowodoro¬ we, szczególnie rodnik fenylowy, dwufenylowy lufo naftylowy, jedno-, dwu lufo wielokrotnie podstawio¬ ny w taki sposób, jak wyzej wymienione alifaty¬ czne i cykioalifatyiczne rodniki weglowodorowe.Dwuwartosciowym rodnikiem aromatycznym, np. aromatycznego kwasu karfooksylowego jest rodnik 1^-acylenowy, a zwlaszcza 1,2-fenylenowy, ewentu¬ alnie jednio-, dwu- lufo wielokrotnie podstawiony, np. w taki sposób, jak wyzej wymienione alifa¬ tyczne i cykloalifatyczne rodniki weglowodorowe.Rodnikiem aralifatycznym, wlaczajac w to arali¬ fatyczny rodnik odpowiedniego kwasu karboksylo¬ wego i aralifatyczny rodnik alkilidenowy jest np. ewentualnie podstawiony aralifatyczny rodnik we¬ glowodorowy taki jak np. jedno-, dwu- lufo trzy¬ krotnie podstawiony jedno-, dwu- lufo wielopiers- cieniowymi rodnikami aromatycznymi rodnik alifa¬ tyczny, przede wszystkim fenyloalkil, fenyloalkenyl, fenyloalkinyl i fenyloalkiliden, przy czym takie rodniki zawieraja 1—3 grupy fenylowe i ewentu¬ alnie moga byc jedno-, dwu- lufo wielokrotnie pod¬ stawione w czesci aromatycznej lub alifatycznej, mp. w taki sposób, jak wyzej wymienione rodniki alifatyczne lufo cykloalifatyczne.Grupami heterocyklicznymi, wlaczajac w to he¬ terocykliczne skladniki rodników heterocykliczno- alifatyicznych i heterocyklicznoalifatyczne grupy w odpowiednich kwasach karfodksylowych sa jedno-, dwu- lufo wielopierscieniowe aza-, tia-, oksa-, tiaza-, tiadiaiza-, oksasa-, diaizia, triaza- lub tetrazacylfeliczne rodniki o charakterze aromatycznym oraz odpowied¬ nie czesciowo lub calkowicie nasycone heterocykli¬ czne rodniki tego rodzaju, przy czym rodniki takie moga byc ewentuailnie jedno-, dwu- lub wielokro¬ tnie podstawione, np. w taki sposób, jak wyzej wymienione rodniki cykloalifatyczne. Czesc alifaty¬ czna rodników heterocyklicznoalifatycznych moze miec takie znaczenie, jak np. podane dla rodników cyfcloalifatycznoaiHfatycznych lufo aralifatycznych.Korzystnym rodnikiem acylowym monopoehodnej93779 kwasu weglowego jest rodnik acylowy odpowied¬ niego monoestru, w którymi organicznymi rodni- kiem grupy estrowej jest ewentualnie podstawio¬ ny alifatyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy lub rodnik heterrcyklicznoaHfatyCzny, przede wszystkim rod¬ nik acylowy ewentualnie podstawionego, np. w po¬ zycji a lufo p monoestru alkilowego kwasu weglo¬ wego, jak równiez ewentualnie podstawiony' w czesci organicznej monoesiter alkenylowy, cykloal- kilowy, fenyiowy lub fenyloalkilowy kwasu we¬ glowego. Rodnikami acylowymi monoestirów kwasu weglowego sa równiez odpowiednie rodniki mo- noestrów kwasu wejglowego, w których czesc al¬ kilowa zawiera grupe heterocykliczna, np. jedna z wyzej wymienionych heterocyklicznych grup o charakterze aromatycznymi, przy czym zarówno czesc alkilowa jak i heterocykliczna moga byc awen/tuaHnie podstawione. iRodonilkiem acylowymi mo- nopochodnej kwasu weglowego moze byc równiez ewentualnie N-podstawiona grupa karfoamylowa, taka jak ewentualnie chlorowcowana grupa N-al- MlokarbaimyIowa.Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa jest prze¬ de wszystkim ewentualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkoksylowa, przy czyim podstawnikami sa prze¬ de wszystkim wodne luib zeterycfiikowane grupy wodorotlenowe, szczególnie nizsze grupy alkoksy- lowe lub atomy chlorowca, dalej nizsze grupy al- kenylofcsylowe, cykloalkoksylowe lub ewentualnie podstawione grupy fenoksylowe, jak równiez hete- rocyMoksylowe lub heterocykloalkoksylowe, a szcze¬ gólnie ewentualnie podstawione grupy fenyloalko- ksylowe.Ewentualnie podstawiona grupa aminowa jest np. grupa aminowa, alkiloaiminowa, dwualkiloaiminowa, alkilenoaiminowa, oksaalkilenoaminowa, tiaalkile- noaminowa,. azaalkilenoaiminowa, hydroksyaminowa, alkoksyamlinowa, alkanoiloksyamiinowa, alkoksykar- bonyloaiminowa lub alkanoiloaiminowa.Ewentualnie podstawiona grupa hydrazynowa jest np. grupa hydrazynowa, 2-alkilohydrazynowa, 2^-dwualkilohydrazynowa, 2-alkoksykarbonyloksy- hydrazynowa luib 2-alkanoilohydrazynowa.Nizszym rodnikiem alkilowymi jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -foutylowy, izofoutylowy, II rzed.-foutylowy, Illrzed.- -butylowy, n-pentylowy, izopenitylowy, n-heksylo- wy, izoheksylowy lub n-he|ptylowy, nizszyim rodni¬ kiem alkenylowym jest np. rodnik winylowy, alli- lowy, izopropenylowy, 2- luib 3-metyloal'lilowy luib 3-butenylowy, nizszym rodnikiem alkiny- lowym jest np. rodnik propairgilowy luib 2-foutinylowy, a nizszym rodnikiem alkilideno- wym jest np. rodnik izopropylidenowy lub izofou- tylidenowy.Nizszym rodnikiem alkilenowyim jest np. rodnik 1,2-etylenowy, 1,2- lub l,3^propylenowy, 1,4-fouty- lenowy, 1,5-pentylenowy, 1,6-heksylenowy, a niz¬ szymi rodnikiem alkenylenowyim jest np. rodnik 1,2-etenylenowy lub 2-fouten-I,4-ylenowy. Nizszym rodinilkiem alkilenowym zawierajacym w lancuchu heteroatom jest np. nizszy rodnik. oksaalkilenowy, taki jak 3-oksa-l,5Hpentylenowy, nizszy rodnik tiaalkilenowy, taki jak 3-tia-l,5-pentylenowy lub nizszy rodnik azaalkilemowy, taki jak 3-aikilo-3- aza-l£-pentylenowy, np. 3-metylo-3-aza-l,5-penty- lenowy.Rodnikiem cykloalkilowym jest np. rodnik cyMo- « propylowy, cyklometylowy, cyklopentylowy, cyklo- heksylowy, cykloheptylowy i adamanlylowy, rodni¬ kiem cykloalkenyiowyim jest np. rodnik cyklopro- penylowy, 1-, 2- luib 3-cyklopentenylowy, 1-, 2- lub 3-cykloheksenylowy, 3Hcykloheptenylowy lub io 1,4-cyfcloheksadienylowy, rodnikiem cykloalkilide- nowyim jest np. rodnik cyklopentyMdenowy lub cy- kloheksylidenowy. Rodnikami cykloalkiloalkilowymi i cykloalkiloalkenylowymi sa np. rodniki cyklopiro^ pylo-, cyklopentyllo-, cykloheksylo- luib cykloheplty- lometylowy, -1,1- lub -1,2-etyilowy, ^1,1-, -1,2- lub -l,3ipropylowy, -winylowy, lub -allilowy, a rodni¬ kami cykloalkenyloailkilowymi i cyfcloalkenyloalke- nylowymi sa np. 1-, 2- luib 3-cyMopewtenylo, 1-, 2- lub 3^cykloheksenylo, 1-, 2- lub 3-cyklohepiteny- lometylowy, 1,1- lub 1,2-etylowy, -1,1-, -1,2- lub -1,3-propylowy, -winylowy lub -allilowy. Rodni¬ kiem cykloalkiloallkilidenowym jest np. rodnik cy- kloheksylometylenowy, a rodnikiem cykloalkenylo- alkilidenowym jest np. rodnik 3-cykloheksenyloime- tylenowy.Rodnikami naftylowymi sa rodnik 1- i 2-naiftylo- wy, a rodnikiem dwutfenyllyilowym jest np. 4-dwu- fenylyi.Rodnikami fenyloalkilowymi i fenyloalkenylowymi sa np. rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy, 1-, 2- lufo 3-t£enylopropylowy, dwufenyiometylowy, tritylowy, styrylowy lub cynamylowy, rodnikiem naiftyloalkilowym jest np. rodnik 1- lub 2-natftyiLo- metylowy, a rodnikiem fenyloalkilidenowymi jest np. rodnik benzytlidenowy.Rodnikami heterocyklicznymi sa przede wszyst¬ kim ewentualnie podstawione heterocykliczne rod¬ niki o charakterze aromatycznym, np. odpowiedntie jedno-pierscieniowe rodniki monoaza-, monotia- lub 40 imonooksa-, takie jak pirylowy, np. 2-pirylowy lufo 3-pirylowy, pirydyiowy, np. 2-, 3- lub 4ipirydylo- wy, pirydyniowy, tienylowy, np, 2- lufo 3-tienyilo- wy, furyiowy, np. 2-furylowy, dwujplierscieniowe rodniki monoaza-, monooksa- lub monoitia-, takie 45 jak indolilowy, np. 2- lub 3-indolilowy, chinodilo- wy, np. 2- lub 4-chinolilowy, izochinolilowy, np. 1-iziochinolilowy, benzofujranylowy, np. 2-? lub 3- Hbenzoifuranylowy luib bemzotienylowy, np. 2- lufo 3-foenzotienylowy, jednopderscieniowe rodniki dia- 50 za-, triaza-, tetraza-, oksaza-, triaza- lufo tiadiaza-, ta¬ kie jak imidazolilowy, np. 2-imidazolilowy, pirymidy- nylowy, np. 2- lub 4-pirymidylowy, triazaMowy, np. ly2,4-triazol-3-ylowy, tetrazoldlowy, np. 1- lub 5- -tetrazollilowy, oksazolilowy, np. 2-ofcsazoliilowy, 55 izoksazolilowy, np. 3- lub 4-izofasazolilowy, tiazoli- lowy, np. 2- tiazolilowy, izoltiaz^lilowy, np. 3- lub 4-izotiazolilowy, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilowy, np. l^,4-tiadiazol-3-ilowy lub l^,4-(tiadiazol-2-iilowy, dwupierscieniowe rodniki diaza, oksaza- lub 60 tiaza-, takie jak benzimidazolilowy, np. 2-foenzimU daz-olilowy, benzoksazolilowy, np. 2-lenzoksazolilo- wy, benzotiazollilowy, np. 2^benBotiazolilowy. Odpo- wiednlimi czesciowo loub calkowicie nasyconymi ro¬ dnikami sa np. rodnik czterowodorotienyIowy, taki os jak 2-czterowodorotienylowy, czterowodorofurylo-93770 8 wy, tairi jak 2-czterowodorofurylowy lub piperydy- lowy, np. 2- lub 4-piperydylowy. Rodnikami hete- rocyklocznoalifa-tyciznymi sa grupy heterocykliczne, szczególnie wyzej wymienione, zawierajace nizsze rodniki alkilowe lub alkenylowe. 5 Wyzej wymienione rodniki heterocykliczne moga byc podstawione przez ewentualnie równiez podsta¬ wione alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglo¬ wodorowe, szczególnie zitLzsze rodniki alkilowe, ta¬ kie jak metylowy lub przez rodniki fenylowe, io ewentualnie podstawione atomami chlorowców, np. atomem chloru, np. przez rodnik 4-chlorofenylowy, lub np, podobnie jak alifatyczne rodniki weglowo¬ dorowe, przez grupy funkcyjne.Nizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa me- 15 toksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, ójzopiropo- ksylowa, n-buitoksylowa, izobutoksylowa, Ilrzed.- butoksylowa, Illrzed.-ibutoksylowa, n-pentoksylowa lub Illrzed.-pentoksylowa. Powyzsze grupy moga byc podstawione np. atomami chlorowców, a zwla- 20 szcza atomami chlorowców w polozeniu 2. Takimi grupami sa np. 2,2,2-tróijchloTo-, 2-chloro-, 2-ibro- mo- i 2-jodoetoksylowa. Nizsza grupa alkenyloksy- lowa jest np. grupa winyloksylowa lub alliloksylo- wa, nizsza grupa alkilenodioksylowa jest np. grupa 25 metylenodioksylowa, etylenodiofcsylowa lub izopro- pylidenodioksylowa, cykloalkoksylowa, np. cyklo- penitoksylowa, cyfcloheksylowa lub adamantyloksy- lowa, fenyloalkoksylowa, np. benzoksylowa, 1- lub 2^fienyloetoksylowa, dwufenylametoksylowa lub 4,4- 30 dwumetoksydwufenylometokisylowa, hetercyklo- ksylowa lub heterocykloalkoksylowa, np. pirydylo- alkoksylowa, taka jak 2-pirydylometoksylowa, fu- ryloalkoksylowa, taka jak furfuryloksylowa lub tienyloalkoksylowa, taka jak 24ienyioksylowa. 35 Nizsza grupa alkilotid jest np. grupa metylotio, etyiotio lub n-butylotio, nizsza grupa alkenylotio jest np. grupa alkilotio, a grupa fenyloalkilotio jest np. grupa benzylotio. Grupami tolilowymi ze- teryfikowanymi rodnikami heterocyklicznyimi lub 40 heiterocyklicznoalifatycznymi sa przede wszystkim grupy pirydylotio, np. 4-pirydylotio, imidazolilotio, np. 2-iimidazolilotio, tiazolilotio, np. 2Htiazolilotio, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilotio, np. l^,4^tiadiazol-2- -ilotio, lub l,3,4-tiadiazol-2-ilotio lub tetrazolilotio, 45 np. l-metylo-5-tetrazolilotio.Ze&tryfikowanymi grupami wodorotlenowymi sa przede wszystkim atomy chlorowców, np. fluoru, chloru, bromu lub jodu, jak równiez nizsze grupy alkanoiloksylowe, np. acefoksylowa lub propiony- 50 loksylowa, nizsze grupy alkoksykanbonyloksylowe, np. metoksykarbonyloksylowa, etoksykarbonyloksy- lowa lub Illrzed.-butoksykarbonyloksylowa, 2-chlo- rowcoalkoksykarbonyloksylowa, np. 2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloksylowa, 2-biromoetoksykarbony- 55 loksylowa lufo, 2-jodoetoksykarfoonyloksylowa lub arylokarbonylometoksykarbonyloksylowa, np. fena- cyloksykarbonyloksylowa.Nizsza grupa alkoksykarfoonylowa jest np. grupa metoksykarfoonylowa, etoksykarbonylowa, n-propo- 60 ksykaribonydowa, izopropoksykarfoonylowa, IHrzed.- -butoksykairbonylowa lub Ill-rzed.-pentoksykarbo- nylowa.Grupami N-alkilo- i N^N-dwualkilokarbamylowy- mi sa np. grupy N-metyiokaribamylowa, N-etyl.o- es karfoamylowa, NjN-dwoimetylokarbamylowa lub N,- N-dwumetylokarbamylowa, a grupa N-adkilosulfa- mylowa jest np. grupa N-metylosulfamyIowa lub N^-dwumetylosulfanylowa.Grupa karboksylowa lub sulfonowa w postaci soli metalu alkalicznego jest np. grupa karboksy¬ lowa lub sulfonowa w postaci soli sodowej lub po¬ tasowej.Grupa alkiloaminowa lub dwualkiloamdnowa jest np. grupa metyiloaminowa, etyloaminowa, dwume- ityloaminowa, lub dwuetyloaminowa, grupa alkile- noaminowa jest np. grupa pirolidynowa lub pipe- rydynowa, grupa oksaalkilenoaminowa jest np. gru¬ pa morfolinowa, grupa tiaalkilenoaminowa jest np. grupa tiamorfoMnowa, a grupa azaalkilenoaminowa jest np. grupa piperazynowa lub 4-metylopiperazy- nowa. Grupa acyloaiminowa jest przede wszystkim grupa karbamyloaminowa, alkilokarbamyloamino- wa, np. metylokairbamyloaminowa, ureidokaribony- loaminowa, guanidynokarbonyloaminowa, alko- ksykarbonyloaminowa, np. metoksykarbonyiloami- nowa, etoksykanbonyloaminowa lub Illrzed.-buto- ksykanbonyloaminowa, chloroweoalkoksykarfoonylo- aminowa, taka jak 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyló- aminowa, fenyloalkoksykarfoonyloamdnowa, taka jak 4^metoksybenzoksykarbonyloaminowa, alkanoiio- aminowa, taka jak acetyloaminowa lub propionylo- aminowa, ftalimidowa lub sulfaminowa, ewentu¬ alnie w postaci soli metalu alkalicznego, np. sodo¬ wej lub amonowej. Nizsza grupa alkanoilowa jest np. grupa formylowa, acetylowa, propionylowa lub piwaloilowa.Grupa O-alkilofosfonowa jest np. grupa O-mety- lo- lub O-etylofosfonowa, grupa OjC-dwualkilofos- fonowa jest np. grupa O,0-dwumetylofosfonowa lub OjiC-dwuetylofosfonowa, grupa O-fenyloalkilofos- fonowa jest np. grupa O-foenzylofosfonowa, a gru¬ pa O-aMrilo-C-fenylofosfonowa jest np. grupa O- foenzylo-C-metylofosfonowa.Grupa alkenyloksykarhonyIowa jest np. grupa winyloksykarbonylowa, a grupami cykloalkoksykar- bonylowymi i fenyloalkoksykarbonylowymi sa, np. grupy adamantyloksykarbonylowa, benzofcsykarbo- nylowa, 4-metoksybenzoksykarbonylowa, dwufeny- lometoksykarbonylowa lub a-4-dwufenylo- loetoksykarbonylowa. Grupa alkoksykarbonylowa podstawiona jednopierscieniowym rodnikiem mono- aza-, monooksa- lub monotia- jest np. grupa fury- loalkoksykarbonylowa, taka jak furfuryloksykarbo- nylowa, lub tienyloalkoksykarbonyiowa taka jak 2- -tienylokisykarbonylowa.Grupami 2-alkilo- i 2,2-dwualkilohydrazynowymi sa np. grupy 2-metylohydrazynowa lub 2^-dwume- tylohydrazynowa, grupa 2-alkoksykaribony!lohydra- zynowa jest np. grupa 2-metoksykarbonylohydrazy- nowa, 2-etoksykarbonylohydrazynowa lub 2-III- rzed.-butoksykarbonylohydrazynowa, a grupa a noilohydrazynowa jest np. grupa 2-acetylohydrazy- nowa.Grupa acylowa Ac, szczególnie naturalnej lub otrzymanej w drodze biosyntezy lub w drodze pól- lulb pelnej syntezy chemicznej, korzystnie farma¬ kologicznie czynnej, N-acylowej pochodnej kwasu 6-aminoipenamokarboksylowego-3 lub 7-aminocefe- imo-3-kanboksylowego-4 jest korzystnie rodnik acy-9 93779 Iowy organicznego kwasu karboksylowego, korzyst¬ nie zawierajacego do 18 atomów wegla lub latwo odszczepialny rodnik acylowy, zwlaszcza monopo- chodnej kwasu weglowego.Rodnikiem acylowym farmakologicznie czynnej N- -acylowej pochodnej kwasu 6-aminopenamokarbo¬ ksylowego-3 i kwasu 7-aminocefemo-3-karboksyilo- wego-4, jest przede wszystkim rodnik Ac o wzorze 2, w którym n=0, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony cykloalifatyczny, aroma¬ tyczny lub heterocykliczny, korzystnie o charakte¬ rze aromatycznym, rodnik weglowodorowy, ewentu¬ alnie funkcyjnie zmodyfikowana, korzystnie zestry¬ fikowana lub zeteryfikowana grupe wodorotleno¬ wa lub tiolowa lub ewentualnie podstawiona grupe aminowa lub N = 1, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony, alifatyczny, cykloalifaty¬ czny, cykloalifatycznoalifatyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy lub rodnik heterocykliczny lub heterocyklicznoalifatyczny, w którym czesc heterocykliczna ma korzystnie cha¬ rakter aromatyczny i/lufo ktÓTy zawiera czwarto¬ rzedowy atom azotu, ewentualnie zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe wodorotlenowa lub tiolo¬ wa, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana grupe karboksylowa, grupe acyflowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe aminowa lub grupe azydowa, a kazdy z rodników Rn i RHI oznacza atom wodoru lub n=d, R1 oznacza ewentualnie podstawiony alifa¬ tyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatycznoalifa¬ tyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy lub ewentualnie podstawiony rodnik he¬ terocykliczny lub heterocyklicznoalifatyczny, w którym czesc heterocykliczna ma korzystnie cha¬ rakter aromatyczny, Rn oznacza ewentualnie fun¬ kcyjnie zmodyfikowana, np. zestryfikowana lub ze- teryfikowana grupe wodorotlenowa lub tiolowa, ta¬ ka jak atom chlorowca, ewentualnie- podstawiona grupe aminowa, ewentualnie funkcyjnie Ihiodyfiko- wana grupe karboksylowa lub sulfonowa, ewentu¬ alnie O-jedno- lub CC-dwupodstawiona grupe fo- sfonowa lub grupe azydowa, a RHI oznacza atom wodoru lub n=i, kazdy z rodników R1 i Rn ozna¬ cza funkcyjnie zmodyfikowana, korzystnie zeteryfi¬ kowana lub zestryfikowana grupe wodorotlenowa lub ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana grupe karboksylowa, a RIH oznacza atom wodoru, lub n=l, R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie pod¬ stawiony alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifa¬ tycznoalifatyczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy, a Rn i Rm lacznie stano¬ wia ewentualnie podstawiony, zwiazany z atomem wegila podwójnym wiazaniem alifatyczny, cyikloali- fatyczny, cykloalifatycznoaliifatyiczny, aromatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy lub ewen¬ tualnie podstawiony heterocykliczny lub hetero- cyklicznoalifatyczny rodnik, w którym czesc hete¬ rocykliczna ma korzystnie charakter aromatyczny, R11 oznacza ewentualnie podstawiony alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatycznoaliifatycany, aro¬ matyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy, a R111 oznacza atom wodoru lub ewentualnie pod¬ stawiony alifatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifaty¬ cznoalifatyczny, aromatyczny lub aralifatyczny ro¬ dnik weglowodorowy.W grupach acylowych o wzorze 2 przykladowo n=l, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe acylo- aminowa, ewentualnie podstawiona, korzystnie w pozycji 1, grupa aminowa, ewentualnie chroniona, przy czym rodnik acylowy grupy acyloaminowej jest przede wszystkim rodnikiem acylowym mo- noestru kwasu weglowego, taftiim jak alkoksykar- bonylowy, 2-chloroweoalkoksyfcarbonylowy lub fe- nyloalkoksykaribonylowy lub grupe sulfoaminowa, io ewentualnie w postaci soli, np. soli metalu alkali¬ cznego, podstawiona grupa cyfeloalkiilowa o 5—7 atomach wegla w pierscieniu, grupe acyloksylowa, ewentualnie podstawiona, korzystnie przez grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, np. w metoksylowa, przy czym rodnik acylowy grupy acy- loksylowej jest przede wszystkim rodnikiem acylo¬ wym monóestru kwasu weglowego, takim jak al- koksykarfbonylowy, 2-chlor.owcoalkoksyikarbonylowy lub fenyloalkoksykarbonyilowy i/lub atom chlorow- ca, np. chloru, podstawiony rodnik fenylowy, naf- tylowy lub czterowodoronafltylowy, rodndik hetero¬ cykliczny, ewentualnie podstawiony nizszym rod¬ nikiem alkilowym, np. metylowym i/lub fenylowym, który z kolei moze byc podstawiony np. atomami chlorowca, np. chloru, taki jak grupa 4-izoksazoilo- wa lub grupe aminowa podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, ewentualnie podstawionym ato¬ mem chlorowca, np. chloru, lub n=l, R1 oznacza grupe acyloksylowa, ewentuailnie .podstawiona gru- pa wodorotlenowa lub atomem chlorowca, np. chlo¬ rem, przy czym rodnik acylowy ma wyzej podane znaczenie i/lub zawierajaca atom chlorowca, np. chloru, grupe fenoksylowa lub nizszy rodnik alki¬ lowy ewentualnie podstawiony wolna lub chroniona grupa aminowa i/lub karboksylowa, np. rodnik 4- amino-4-karboksybutylowy z ewentualnie chroniona grupa aminowa i/lub karboksylowa np. sililowana rodnikiem trójalkilosililowym, np. ttójmetylosilik)- wym, aminowa lub acyloamiinowa, taka jak alka- 40 noiloaminowa, chloroweo-alkanoiloaminowa lub fita* loiloaminowa i/lub sililowana np. rodnikiem trójal¬ kilosililowym, takim jak trójmetylosililowy, lub gru¬ pe karboksylowa zestryfikowana np. nizszym rod¬ nikiem alkilowym, 2-chlorowcoalkilowym lub tfe- 45 nyloalkilowym, takim jak dwufenylometylowy, gru¬ pe amdnoalkilowa, ewentuailnie podstawiona, np* acylowana grupa wodorotlenowa i/lub atomem chlo¬ rowca, np. chloru i ewentualnie chroniona, np. acy¬ lowana w wyzej podany sposób, taka jak grupa 50 aminometylowa, rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenoksylowym, który, z ko¬ lei moze byc podstawiony np. grupa wodorotleno¬ wa, acylowana w wyzej podany sposób i/lufo ato¬ mem chlorowca, np. chloru, podstawiony nizszym 55 rodnikiem alkilowymi np. metylowym, lub chronio¬ ny, np. acylowany rodnik pirydylowy, np. 4-piry- dylowy, pirydyniowy, np. 4-pirydyniowy, tienyio- wy, np. 2-tlienylowy, furylowy, np. 2-furylowy, imi- da"zolilowy, njp. 1-imidazolilowy, lub tetra- oo zoMlowy, np. 1-tetrazolilowy, ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylo¬ wa, grupe fenoksylowa, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa, ewentualnie chroniona, np. acylowana i/lub atomem chlorowca, np. chloru, 03 nizsza grupe alkilotio-, np, butylotio- lub nizsza11 93779 12 grupe alkenylotio-, np. allMotio-, grupe fenylotio-, ewentualnie podstawiona nizszymi rodnikiem alki¬ lowymi, np. metylowym, gTupe pirydylotio-, np. 4- -pirydylotio-, 2-iimiidazolilotio-, ly2,4-triazol-3-ilo- tio-, 1^4-triazol-2-iiIotió-, l,2,4-tiadiazol-3-iilo- 5 tio-, np. 5-me4ylo-l,2,4-tiadiazol-3-ilotio-, 1,3,4-tia- diazol-2-ilotio, np. .5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilotio, grupe 5-tetrazolilotio-, l-metylo-5-tetirazolilotio-, atom chlorowca, szczególnie chloru lub bromu, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana grupe kar- io boksylowa, taka jak nizsza grupa alkoksykainbony- lowa, np. metoksykarbonylowa lub etoksykarfoony- lowa lufo cyjaaiowa, N-podstawiona grupe karfoo- nylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym, np. metylowym lub fenylowym, 15 ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkanoilo- wa, np. acetylowa lub propionylowa, grupe benzo- ilolwa lub azydowa, a R11 i Rnl oznaczaja atomy (wodoru, lub n=l, R1 oznacza mizszy rodnik alkilo¬ wy lufo ewentualnie podstawiony, np. acylowana 20 grupa wodorotlenowa i/lufo atomem chlorowca, np. chloru, rodnik fenylowy, furyiowym np. 2-furylo- wy, tienylowy, np. 2- lub 3-tienylowy lub izotia- zolilowy, np. 4-izotiazolilowy lub rodnik 1,4-cyklo- heksadienylowy, Rn oznacza ewentuailinie cbronio- ^ na lub podstawiona grupe aminowa, np. aminowa lufo acyloaminowa, taka jak alkoksykarfoonyloami- nowa lub 2-chloroweoailkoksykarbonyloaminowa lub grupe fenyloalkoksykarbonyloamfinowa, ewen¬ tualnie podstawiona, np. nizsza grupa alkoksylo- 30 wa, np. metoksyilowa lub grupa nitrowa, taka jak np. grupa Hlrzed-foutoksykarbonyloammowa, 2J2&- ntrójchloroetoksykarbpnyiloaminowa, 4-metoksy- benzoksykarbonyloaminowa lub dwufenylometoksy- karbonyloaminowa, grupe arylosulfonyloaminowa, 35 np. 4-metylofenylosuMonyloamiinowa, grupe tritylo- aminowa, aryflotioaminowa, taka jak nitrofemylo- tioaminowa, np. 2-nitrofenylotioaminowa, grupe tri- tylotdoamiaiowa lub grupe 2-propylidenoamlinowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykar- 40 bonylowa, np. etoksykarbonylowa lub nizsza gru¬ pa alkanoilowa, np. acetylowa, taka jak 1-etoksy- karbonylo-2-propyliideno-aminowa lub ewentualnie podstawiona grupe karbonyloaminowa, taka jak guanidynokarbonylloaminowa lub grupe sulfoami- 45 nowa, ewentualnie w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego, chroniona np. zestrycfiikowana grupa karlboksylojwa, taka jak nizsza grupa alkaksykarbo- nyllowa, np. metoksykarfoonylowa lub etoksykarbo¬ nylowa, lub grupa fenoksykarbonylowa, np. dwu- 5° fenylometoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, gru¬ pe sulfonowa, grupe wodorotlenowa, ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowana szczególnie grupe acy- loksylowa, taka jak fornyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksykarfoonyloksylowa, 2Hchlorow(coalkoksy- M karbonyloksylowa lub grupa fenyloalkoksykarfoo- nyloksylowa, ewentualnie podstawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa lub grupa nitrowa, taka jak Illrzed.-butoksykarbonyloksylo- wa, 2^^-ttrójcholoroetoksykarbonyloksylowa, 4-ime- 60 toksybenzoksykarbonyloksylowa lub dwufenylome- toksykarbonyloksylowa lufo ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa lub grupe fenoksylowa, grupe O-alkilo- lub 0,0'^dwual- kiliofosfonowa, np. Onmetylofosfonowa lub 0,0'- « -dwumietylofosfonowa lub atom chlorowca, np. chloru lub bromu, a R111 oznacza atom wodoru, lub n=l, R1 i Rn oznaczaja atom chlorowca, np. bro¬ mu lub nizszy rodnik alkoksykarfoonylowy, np. me- toksykarbonylowy, a RIH oznacza atom wodoru lub n=l, R1 oznacza ewentualnie podstawiony, np. acylowana grupa wodorotlenowa i/lub atomem chlorowca, np. chloru, rodnik fenylowy, furylowy, np. 2-furylowy, tienylowy, np. 2- lub 3^tienylowy, izotiazoldlowy, np. 4-izotiazolilowy lub l,4^cyklo- heksadienylowy, Rn oznacza ewentualnie chronio¬ na grupe aiminomietyiowa, a Rm atom wodoru, lub n=l, a R1, R11 i R111 oznaczaja nizszy rodnik alki¬ lowy, np. metylowy.Takimi rodnikami acylowymi Ac sa, np. formy- lowy, cyklopentyiokarbonylowy, a-aminocyklopen- tylokarfoonylowy lub a-aminocykloheksylokarbony- lowy (z ewentualnie podstawiona grupa aminowa, np. posiadajaca ewentualnie postac soli grupa sul- foaminowa lub z grupa amiinowa podstawiona gru¬ pa acylowa, korzystnie . latwo odszczepialna,, np. przy traktowaniu kwasem, takim jak trojfluorooc- towy, redukcyjnie, np. cynkiem w kwasie octo¬ wym lub katalitycznie wodorem lub hydrolitycznie lufo grupa dajaca sie przeprowadzic w taka grupe acylowa, korzysltnie odpowiednim rodnikiem acy¬ lowymi monoestru kwasu weglowego, takimi jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. Illrzed.-bu- toksykarbonyiowa, 2-chlorowcoalkilokarbonylowa, np. 2,2,2-trójcMoroetoksykarbo.nylowa, 2-bromoeto- ksykarbonylowa lub 2-jodoetoksykarfoonylowa, ary- lokarbonylometoksykarbonylowa, np. fenacyloksy- karbonylowa, fenyloalkoksykarbonylowa, ewentu¬ alnie podstawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa, taka jak metoksylowa lub nitrowa, taka jak 4- metoksybenzoksykarbonylowa lub dwufenyloalko- ksykaribonylowa lub rodnikiem acylowym mono- amidu kwasu weglowego, takim jak karbamyl Wolny lul# N-podstawiony, np. nizszym rodnikiem alkilowym, taki jak N-mndtylokarbamyl, dalej gru¬ pa arylotio-, np. 2-nitrofenylotio-, aryilosulfonyio- wa, np. 4-metylofenylosulifonylowa lub 1-alkoksy- karbonylo-2ipropylidenowa, np. 1-etoksykarfoonylo- 2-propylidenowa rodnik 2,6-dwumetoksyfbenzoilo- wy, 5,6,7,8-czterowodo:rana:fitoilowyr 2-metoksy-l- -nafltoilowy, 2-etoksy-l-naftoilowy, banzoksykar- bonylowy, szesciowodorobenzoksykarbonylowy, 3- -metylo-3-fienyio-4-izoksazolilokarbonylowy, 3-/2- -chlorofenylo/ -5-metylo-4-izoksazoMlokarfoonyflowy, 3-/2,6-dwuchlorofenylo/ -5-metyio-4-izoksazoiilokar- bonylowy, 2-chloroetyloaminokarbonylowy, acety- lowy, propionylowy, butyrylowy, piwaloilowy, he- ksanoilowy, oktanoilowy, akrylilowy, krotonoilowy, 3-butenoilowy, 2-pentenoilowy, metoksyacetylowy, butylotioacetylowy, allilotioacetyiowy, metylotioa- catylowy, chloroacetylowy, bromoacetyiowy, dwu- bromoacetylowy, 3-chloropropionylowy, 3-'bromo- propionylowy, aminoacetylowy lufo 5-amino-5-kar- boksywalerylowy (z ewentualnie podstawiona np. jak wyzej podano rodnikiem j ednoacylowym luib dwuacylowym, np. chlorowcowanym nizszym rod¬ nikiem alkanoilowym, takim jak acetylowy, dwu- chloroacetylowy lub fitaloilowa grupa amiinowa i/lub ewentualnie funkcyjnie zmodyfikowa grupa kar¬ boksylowa, np. przeprowadzona w sól, np. sodo-13 93779 14 . wa lub w ester, taki jak alkilowy np. metylowy lub etylowy lub aryloalkilowy, np. dwufenylome- tylowy), rodnik azydoaeetylowy, karboksyacetylo- wy, metoksykarbonyloacetylowy, etoksykarbonylo- acetylowy, dwaimetoksykarbonyloac etylowy, N-fe- nylokarbamyloaceitylowy, cyjanoacetylowy, a-cyja- nopropionylowy, 2-cyjano-3,3-dwume)tyloakryly!lo- wy, fenyloacetylowy, a-bromofenyloacetylowy, a- -azydofenyloacetylowy, 3-chlorofenyloacetylowy, 2- lub 4-ammometylofenyloacetylowy (z ewentual¬ nie, np. jak wyzej, podstawiona grupa aminowa), rodnik fenacylokarbonyiowy, fenoksyacetylowy, 4- trojlfluoroimetylofenoksyacetyilowy, benzoksyace- tyiowy, fenylotioacetylowy, bromofenylotdoacetylo- wy, 2-fenoksypropionylowy, a-fenoksytfenyloacety- lowy, a-metoksyifenyloacetylowy, a-etoksyfenyloa- cetylowy, a-mietoksy-3,,4-dwuchlorofenyloacetyilowy, a-cyjanoBenyloacetyiowy, a szczególnie fenyloglicy- lowy, rodnik 4-hydrc4csyfenylogiicylowy, 3-chloro- -4-hydroksyfenyloglicylowy, 3,5-dwuchloro-4-hy- droksyifenyloglicylowy, a-amino- dienyio/acetylowy, a-aminometylo-a-fenyloacetylo- wy lub a-hydroksyfenyloacetylowy (obecna w po¬ wyzszych rodnikach grupa aminowa moze byc e- wentualnie podstawiona, np. w wyzej podany spo¬ sób, a/lub alifatyczna lub fenolowa grupa wodoro¬ tlenowa moze byc chroniona, w sposób analogicz¬ ny jak grupa aminowa, np. odpowiednim rodnikiem acyiowyim, szczególnie fonmylowym lub monoestru kwasu weglowego), rodnik a-0-metylofosfonofeny- loacetyiowy lub a-O^-dwumetylofosfonofienyloace- tylowy, rodnik benzyilotioacetylowy, benzylotiopro- pionyiowy, a-karboksyifenyloacetylowy (z ewentual¬ nie, np. w wyzej podany sposób, funkcyjnie zmo¬ dyfikowana grupa karboksylowa), rodnik 3-fenylo- propionylowy, a-/3-cyjanafenylo/propionyilowy, 4/3- -metoksyfenyio/foutyirylowy, 2-pirydyiloacetylowy, 4- -aminopirydynioacetylowy (z ewentualnie, np. w wyzej podany sposób, podstawiona grupa amino¬ wa), rodnik 2-tfrenyloacetyflowy, 3-tienyloacetylowy, 2-czterowodorotienyioacetylowy, 2-furyloacetylowy, 1-imidazoliloacetylowy, 1-tetrazoliloacetylowy, a- -karboksy-2-tienyloacetylowy lub a-karboksy-3- -tienyloacetylowy ('ewentualnie z funkcyjnie zmo¬ dyfikowana grupa kairboksyiowa), a-cyjano-2-tie- nyioacetylowy, a-amino-a-/2-tienylo/acetylowy, a- -aniino-a-i/E-furylo/acetyiowy lub a-amlino-a-/4rizo- itiazolilo/acetylowy (ewentualnie z podstawiona, np. w wyzej podany sposób, grupa aminowa), a-sudfo- feny/loacetylbwy* (ewmtualnie z funkcyjnie zmody¬ fikowana, w podany sposób jak grupa karboksy¬ lowa, grupa sulfonowa), 3nmetylo-2-imidazolilotio- acetylowy, l^,4-triazol-3-ilot'ioacetylowy, 1,3,4-ftria- zol-2-ilotioacetylowy, 5-imetylo-lA4-tiadiazol-3-ilo- acetylowy, 5-metylo-l,3,4Htiadiazol-2-ilotioacetylo- wy lub l-metylo-5^tetrazolilatioacetylowy.Latwo odszczepialnym rodnikiem acyiowyim Ac jest pirzede wszystkim rodnik monoestru kwasu weglowego odszczepialny w drodze redukcji, np. chemicznej lub hydrolitycznie, np. kwasem trójfilu- oroootowym, taki jak nizszy rodnik alkoksykarbo- nylowy, korzystnie wielokrotnie rozgaleziony na weglu w pozycji a do grupy karbonyiowej i/lub podstawiony rodnikiem aromatycznym lub rodnik metoksykarbonyiowy podstawiony grupa arylokar- bonylowa, szczególnie benzoilowa lub rodnik alko- ksykarbonylowy podstawiony w pozycji |3 atoma¬ mi chlorowca, np. IIIrzed.ibutoksyfcarbonylowy, Illirzed#entoksyfcarbonylowy, fenacyloksykarbony- Iowy, 2,2,2-trójchloroetctoykarbonylowy, lub 2-jo- doetoksykarbonyilowy lub rodnik dajacy sie prze¬ prowadzic w 2-jodoetoksykarbonyilowy, taki jak 2- chloroetoksykarbonyflowy lub 2-bTomoetoksykar-. bonylowy, dalej rodnik cykloalkoksykarbonylowy, io korzystnie wielopierscieniowy, taki jak adamancy- loksykarbonylowy, rodnik fenyloalkoksykaribonylo- wy, ewentualnie podstawiony, zwlaszcza w pozycji a, korzystnie wielokrotnie, np. dwufenylametoksy- kanbonylowy lub a-4-dwufenyio-a-mety(ketoksy- !5 karfoonylowy oraz rodnik furyloalkoksykarbonylo- wy, przede wszystkim a-tfuryloalkoksyikarfooiiyiLo- wy, np. furfuryloksykarbonylowy.Dwuwartosciowym rodnilciem acylowytm utwo¬ rzonym przez rodnik RAX i Rb! jest np. rodnik acylowy nizsz'ego alkanowego lub alkenowego kwa¬ su karboksylowego, taki jak rodnik kwasu burszty¬ nowego lub rodnik acylowy kwasu oo-arylenodwu- karboksyiowego, np. rodnik kwasu ftalowego.Innym dwuwartosciowym rodnikiem utworzonym przez rodnik RAi i RbA jest np. rodnik l-keto-3-aza- -;l„4-(butylenowy, szczególnie podstawiony w pozy¬ cji 2, ewentualnie podstawionym rodnikiem feny- lowym lub tienylowym, a w pozycji 4 ewentual¬ nie jedno- lub dwukrotnie podstawiony nizszymi rodnikiem alkilowym, np. metylowym, taki jak np. rodnik 4,4-dwumetylo-2-fenylo-1-keto-3-aza-l,4^bu- tylenowy.Zeterytfikowana grupa wodorotlenowa RA2 two¬ rzy lacznie z girupa karbonylowa zestryfikowana grupe karboksylowa, korzystnie latwo odszczepial- na lub dajaca -sie przeprowadzic w inna funkcyj¬ nie zmodyfikowana grupe karboksylowa, taka jak karbamyilowa lub hydrazynokarbonylowa. Taka grupa RA2 jest np. nizsza grupa alkoksylowa, np. 40 imetoksylowa, etoksyiowa, n-propoksyilowa lub izo- propoksylowa, tworzaca z grupa karbonylowa ze¬ stryfikowana girupe karboksylowa, która szczegól¬ nie w zwiazkach 2-cefemowych, mozna latwo prze¬ prowadzic w wolina lub inaczej funkcyjnie zmody- 45 fikowana girupe karboksylowa.ZeJteryfikowana grupa wodorotlenowa RA2, two¬ rzaca z grupa _C/=OZ_ szczególnie latwo odsocze- pialna zestryifiikowana grupe karboksylowa jest np. grupa 2-choleroweoaikoksylowa, w której atom 50 chlorowca ma korzystnie ciezar atomowy powyzej , 19. Taki rodnik tworzy z grupa -/C/=0/- zestry¬ fikowana grupe karboksylowa, latwo odszczepial- na pod dzialaniem chemicznych srodków reduku¬ jacych, np. za pomoca cynku w kwasie octowym. 65 Taka grupa jest np. 2,2,2-trójchloroetoksylowa lub 2Hjodoetoksylowa oraz latwo dajaca sie przeprowa¬ dzic w 2-jodoetoksylowa grupa 2^holoroetoksyio- wa i 2-bramoetoksyIowa.ZeteTyfakowana grupa wodorotlenowa RA2, two- oo rzaca z grupa -C/=0/- zestryfiikowana grupe kar¬ boksylowa latwo odszczepialna chemicznymi srod¬ kami redukujacymi w srodowisku obojetnym lub slabokwasnym, np. cynkiem w kwasie octowym lub odpowiednim czynnikiem nukleofilowym, np. 65 tiofenolanem sodu jest grupa arylokarbonylometo-. 15 93779 16 ksylowa, w kitórej rodnik arylowy jest ewentual¬ nie podstawiony rodnikiem fenylowym, korzystnie fenacyloksylowyim.Rodnikiem RA2 moze byc równiez grupa arylo- metoksyilowa, w której rodnik arylowy jest szcze¬ gólnie jednopierscieniowym, korzystnie podstawio¬ nym, aromatycznym rodnikiem weglowodorowym.Taki rodnik tworzy lacznie z grupa -C/=0/- ze- styfikowana grupe karboksylowa, która latwo ule¬ ga odszczepieniu przy naswietlaniu, korzystnie swiatlem nadfioletowym, w warunkach obojetnych luib slabo kwasnych. Rodnikiem arylowyim w ta¬ kiej grupie airylometoksylowej jest przede wszyst¬ kim nizszy rodnik alkoksyfenylowy, np. metoksy- fenylowy (przy czym podstawnik metoksylowy stoi przede wszystkim w pozycji 3,4 i/lufo 5 i/lufo nitro- fenyflowy (korzystny jest podstawnik nitrowy w pozycji 2). Przykladami takich rodników sa: alko- ksy-, np. metoksy- i/lufo nitrobenzoksyiowy, prze¬ de wszystkim'3- lub 4-metoksybenzoksylowy, 3,5- -dwumetoksytoenzoksylowy, 3-nitrobenzbksyiowy, i 4,5^dwumetoksy-2-nitrobenzoksylowy.Zeteryfikowana grupa wodorotlenowa RA2 moze byc równiez grupa tworzaca z grupa -C/=0/- ze- stryfikowana grupe karboksylowa, latwo odszcze- pialna w warunkach kwasnych, np. przy trakto¬ waniu kwasem trójtfluoirooctowyim lub mrówkowym.Taka grupa jest przede wszystkim grupa metoksy- lowa, w której rodnik metylowy jest wielokrotnie podstawiony ewentualnie równiez podstawionymi rodnikami weglowodorowymi, szczególnie alifatycz¬ nymi lufo aromatycznymi rodnikami weglowodoro¬ wymi, takimi jak nizszy rodnik alkilowy, np. me¬ tylowy i/lufo fenyiowy lufo jednokrotnie podsta¬ wiony karfoocykliczna grupa arylowa posiadajaca eletotronodonorowe podstawniki lub heterocyklicz¬ na grupe o charakterze aromatycznym, posiadaja¬ ca w pierscieniu atom tlenu lufo siarki, lub która stanowi czlon pierscienia w wielopierscieniowym rodniku alifatycznym lub w rodniku oksa^lub tia- cykloaMatycznym, w tym drugim przypadku czlon w polozeniu a do atomu tlenu lub siarki.Korzystnymi wielokrotnie podstawionymi grupa¬ mi metioksylowyimi tego rodzaju sa IIIrzecLalko- ksylowa, np. Illrzed.foutoksylowa lufo IIIrzed.pen- toksylowa, dwufenylometoksylowa, ewentualnie podstawiona, np. 4,4'^wumetylodwufenylometoksy- lowa, dalej grupa 2-i^4-dwuifenyloilo/-2-propoksylo- wa, a grupami metoksyiowyimi podstawionymi pod¬ stawionym rodnikiem aryiowyim lub heterocyklicz¬ nym sa np. grupa a-alkoksytfenyloalkoksylowa, ta¬ ka jak 4-metoksybenzoksylowa lub 3,4-dwumeto- ksyfoenzoksylowa lufo grupa furfuryloksylowa, ta¬ ka jak 2-fiu'rfuryloksylowa.WielopieTscieniowym alifatycznym rodnikiem weglowodorowym, w którym czlonem pierscienia jest rozgaleziony, korzystnie trzykrotnie, rodnik metylowy lufo metoksylowy, jest rodnik adaman- tyiowy, np. 1-adamantyiowy, a wyzej wymienio¬ nym rodnikiem oksa- lufo tiacytoloalifattycznyim* w którym grupa metylowa lufo metoksylowa stano¬ wi czlon stojacy w polozeniu a do atomu tlenu lub siarki jest np. rodnik 2-oksa- lub 2-tiaalkilenowy lub -alkenyIowy o 5—7 atomach w pierscieniu, ta¬ ki jak 2-czerowodorofiurylowy, 2-czterowodoropira- nylowy, 2,3-dwowodoro-2-piiranyiLowy i odpowied¬ nie analogi siarkowe.Rodnik RA2 moze byc równiez zeteryifiikowana grupa wodorotlenowa, która lacznie z grupa -C/=0/- stanowi zestryifikowana grupe karboksy¬ lowa hyckolitycznie odszczepiadna, njp. w srodowis¬ ku slabozasadowym lub kwasnym. Takim rodni¬ kiem jest korzystnie zeteryfikowana grupa wodo¬ rotlenowa, tworzaca z grupa - !0 grupe estrowa, taka jak nitrofenoksylowa, np. 4- niitrofenoksylowa lufo 2,4-dwunitrofenoksylowa, ni- trofenyloalkoksylowa, np. 4-nitrobenzoksylowa, hydroksyalkiiobenzoksylowa, np. 4-hydroksy-3,5- Hlraed.-ibutylobenzoksylowa, polichloroweofeno- !5 ksylowa, np. 2,4,6-trójcMorofenoksylowa lufo 2,3,4, ' 5,6-pieciochlorofenoksylowa, cyjanometoksylowa, jak równiez acyloaminomietoksylowa, np. ftalimi- nometoksyilowa lub sukcyniiloiminometoksylowa.Rodnik RA2 moze byc równiez zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca z grupa kambony- lowa zestryfikowana grupe karboksylowa odszcze- piaina wodorolitycznie, taka jak ewentualnie pod¬ stawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa lub nitro¬ wa, grupa a-fenyloailkoksyiowa, np. benizoksylo- wa, 4-metoksyfoenzoksylowa lub 4-nitrobenzoksy¬ lowa.Rodnik RA2 moze byc równiez zeteryfikowana grupa wodorotlenowa, tworzaca z grupa karbony- lowa zestryfikowana grupe karboksylowa odszcze- pialna w warunkach fizjologicznych, przede wszy¬ stkim grupa acyloksymetoksylowa, w której rod¬ nik acylowy jest np. rodnikiem organicznego kwa¬ su karboksylowego, przede wszystkim ewentualnie podstawionego nizszego kwasu alkanokarboksylo- wego lub w której rodnik acyloksymetylowy jest rodnikiem laktonu. Taka zeteryfikowana grupa wodorotlenowa jest grupa alkanoiloksymetoksyio- wa, np. acetoksymetoksylowa lufo piwaloiloksyme- toksylowa, girupa aminoalkanoiioksjrmetoksylowa, 40 szczególnie a-aminoalkanoiloksymetoksylowa, np. glicyloksymetoksyiowa, L-waiiloksymetoksylowa, L-leuicy(lctoymetioJkisylowa i £talidyiljoiksyllowa.Korzystnymi podstawnikami sililoksylowych i stannyloksylowych grup RA2 sa ewentualnie irow- « ndez podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aro¬ matyczne lufo aralifatyczne rodniki weglowodoro¬ we, takie jak alkilowe, chlorowcoalkilowe, cyklo- alkilowe, fenylowe lub fenyloalkilowe lufo funkcyj¬ nie zmodyfikowane grupy, takie jak zeteryfikowa- 50 na girupa wodorotlenowa, np. nizsza grupa alko¬ ksylowa luib atomy chlorowców, np. chloru. Przy¬ kladem takiego podstawnika jest rodnik trójalkilo- sililoksyiowy, np. trójmetylosiiiloksylowy, cblorow- coalkoksyalkilosililowy, np. chlorometoksymetylosi- 55 liliowy lub trójalkilostannyloksylowy, np. trój-n- -/butyiostannyloksyIowy.Rodnikiem weglowodorowym R8 jest szczególnie nizszy rodnik alkilowy o nie wiecej ni/z 7, korzyst¬ nie nie wiecej niz 4 atomach wegla, taki jak me- 60 tylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -Ayutylowy, izobutylowy lub Illrzed.butylowy, e- wentualnie podsitawiony rodnik fenyloalikiilowy, szczególnie 1-tfenyloalkilowy z 1—3 ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylowymi, taki jak 65 benzylowy lub dwufenylometylowy, przy czym17 93779 18 podstawnikami moga byc np. zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy wodorotlenowe, np. atomy chlorowców, np. fluoru, chloru luib bromu lub niz¬ sze grupy alkoksylowe, np. metoksylowe.Solami sa przede wszystkim sole zwiazków o wzorze 1, posiadajacych grupy kwasowe, takie jak karboksylowe, sulfonowe lufo fosfonowe, szcze¬ gólnie sole amonowe, sole metali alkalicznych i so¬ le metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, po¬ tasowe, magnezowe, wapniowe lub amonowe z od¬ powiednimi aminami organicznymi, takimi jak ali¬ fatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatycznoalifaty- czne i aralifatyczne, pierwsza- drugo- lufo trzecio¬ rzedowe jedno-, dwu- lub wieloaminy lub z zasa¬ dami heterocyklicznymi, takimi jak nizsze alkilo- aminy, np. trój etyloamina, hydroksyalkiloamdny, np. 2-hydroksyetyloamina, dwu-/2-hydroksyetylo/ amina lub trój-/2-hydroksyetylo/amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karfooksylowych np. es¬ ter 2-dwuetyloaminoetylowy kwasu 4-aminobenzo- esowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopipe- rydyna, cykloalkiloaiminy, np. dwucykloheksyloa- mina lub benzyloaminy, np. N^N'-dwubenzyloety- lenodwuamdna, dailejj zasady typu pirydynowego, np. pirydyna, kolddyna lub chinolina.Zwiazki o. wzorze 1 posiadajace girupy zasadowe moga tworzyc addycyjne sole z kwasami nieorga¬ nicznymi np. z kwasem solnym, siairkowyim lub fosforowym lub z odpowiednimi organicznymi kwa¬ sami karfooksylowymi lub sulfonowymi, np. z kwa¬ sem trójfluorooctowym lub kwasem 4Hmetylofeny- losuflif'onowyim. Zwiazki o wzorze 1 posiadajace za¬ równo grupy kwasowe jak i zasadowe moga miec postac soli wewnetrznych, tzn, jonów dwubiegu¬ nowych.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne lub moga byc produktami przejsciowymi w procesie wytwarzania zwiazków farmakologicz¬ nie czynnych. Zwiazki o wzorze 1, w którym RAt, oznacza rodnik acylowy Ac wystepujacy w farma- kologiozmie czynnych N-acylowych pochodnych kwa¬ su 60-aminopenamakaribolksylowego-3 lub kwasu 7^- anTóinocefennoi-3HkaiPbolksylowegoi-4, a Rbi atom wc*- doru, lufo RA! i Rb! stanowia lacznie rodniik 1-ke- to-3-aiza-l,4-buityiLenowy podstawiony w pozycji 2, korzystnie rodnikiem aromatycznym lub heterocyk¬ licznym i w pozycji 4, korzystnie dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, np. metylowymi, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub zefteryfifcowana grupe wodorotlenowa RA2, tworzaca lacznie z gru¬ pa karbonylowa zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa, latwo odszczepiaina w warunkach fizjologicz¬ nych, a R8 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewen/tualnie wystepujace w rodniku acylowym R\ grupy funkcyjne, takie jak aminowa, karboksylo¬ wa, wodorotlenowa i/lub sulifonowa sa zwykle wol¬ ne, oraz sole tych zwiazków, sa czynne, przy wprowadzaniu pozajelitowym i/l/ufo doustnym, w stosunku do mikroorganizmów, takich jak bakterie gram-dodatnie, np. Staphylococcus aureus, Strep- tococcus pyogenes 'i Diplococcus pneumoniae — np. w próbach na myszach w dawkach 0,001 do 0,02 gi/kjg,, podskórnie lub doustnie — i bakterie graim^ujemne, np. Escheri/chda coli, SalmocaLla ty- phimurium, Shigella flexueri, Klebsiella pneumo¬ niae, Enterobacta cloacae, Proteus vulgaris, Pro- teus rettgeri i Proteus mliraibilis (np. w próbach na myszach w dawkach 0,001 do 0;15 giteg podskórnie lub doustnie), a szczególnie w stosunku do bak¬ terii opornych na penicyline, przy niskiej toksycz¬ nosci.Nowe zwiazki moga byc sftosowane np. w po¬ staci antyfoiotycznych preparatów, do zwalczania io odpowiednich zakazen.ZwiazM o wzorze 1, którym R8 ma wyzej po¬ dane znaczenie, RAX oznacza grupe ochronna gru¬ py aminowej, rózna od rodnika acylowego farma¬ kologicznie czynnej N-acylowej pochodnej kwasu 6p-aminopenamokarboksylowego-3 lub kwasu 70- Haiminiocef.emo-3-(karboksylowego-4, a R\ atom wo¬ doru, lub RA! i Rb! sitanowia lacznie dwuwartos¬ ciowa grupe ochronna grupy aminowej, rózna od podstawionego w pozycjach 2 i 4 rodnika 1-keto- -3-aza-l,4-fo.utylenowego, a R2 oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, lub RA! i Rbi maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik RA2, tworzacy z gru¬ pa -C/=OJ- chroniona, korzystnie latwo rozszcze¬ pialna grupe karboksylowa, przy czyim tak chro- miiona grupa karboksylowa jest rózna od fizjolo¬ gicznie rozszczepialnej, a R8 ma wyzej podane znaczenie, sa czynnymi produktami przejsciowymi^ które latwo, np. dalej opisanymi sposobami, mozna przeprowadzic w zwiazki fizjologicznie czynne.Wynalazek dotyczy szczególnie zwiazków 3-cefe- mowych o wzorze 1, w którym R\ oznacza rodnik acylowy naturalnej, biiosyntetycznej, pól- lub cal¬ kowicie syntetycznej N-acyiowej pochodnej kwa¬ su 60-ammopenamokarboksylowego-3 lub 70-amti- nociefemo-3-kairboksylowego-4, taki jak jeden z wy¬ zej opisanych rodników acylowych o wzorze 2, przy czym* symbole R1, R11 i R111 i n we wzorze2 maja przede wszystkim znaczenie okreslone jako korzystne, a Rb! oznacza atom wodoru, lufo RAi 4o i Rb! stanowia lacznie rodnik l-keto-3-aza-I,4-ibu- tylenowy podstawiony w pozycji 2, korzysftnde ro¬ dnikiem aromatycznym lufo heterocyklicznym, ta¬ kim jak fenylowy i w pozycji 4, korzystnie np. dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi -takimi jak 45 metylowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, alko- ksyfenioksyiowa, ewentualnie podstawiona, korzy¬ stnie w polozeniu a, równiez ewentualnie podsta¬ wionym rodnikiem aryioksylowym, taka jak np. 4Hmetoksyfenoksylowa, nizsza grupe alkanódloksy- ° Iowa, np. acetoksylowa lufo piwaloiloksylowa, gru¬ pe a-aminoalkanoiloksylowa, np. gilicyloksylowa, L-waliioksylowa lufo L-lencyloksylowa, arylokaT- bonyiowa, np. benzoilowa, ewentualnie podstawio¬ ny rodnik aryiowy, taki jak fenylowy, alkoksyfe- 55 nylowy, np. 4-metoksy£enylowy, natrofienylowy, np. 4-nitirofenylowy, dwufenylylowy, np. 4-dwufieny- lylowy, nizszy rodnik alkofcsyilowy- ewenrtuftkne-je¬ dno- lub wielokrotnie podstawiony w pozycja p atomem chlorowca, np. chloru, bromu lufo jodu, np. 60 metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, izo- ipropoksylowy, n-fouitoksylowy, IJJlrzejd.-foutoiksyilo- wy lufo 111'rzed.penitoksylowy, rodnik dwu/ifenylo- ksy/metoksylowy, ewentua grupa ailkoksylowa, np. dwui/4-metoksyifenoksy/imie- w toksylowy, grupe alkanoiloksymetoksylowa, np. a10 93779 cetoksynietoksyiowa lub piwaloiloksymeltoksylowa, grupe a-aminoaflkanoiloksymetoksylowa, np. glicy- loksymetoksylowa, fenacyloksylowa, fenyioallkoksy- lowa, ewentualnie podstawiona, szczególnie gru¬ pe 1-fenyloalkoksylowa, taka jak fenyloimetbksy- 5 Iowa, przy czym takie grupy moga zawierac 1—3 rodniki fehylowe, ewentualnie podstawio^ ne, np. nizszymi grupami alkoksylowyimli, np. metoksylowyimi, nitrowymi lub fenyilowymi, przy¬ kladami takich grup sa: bemzoksylowa, 4-imetoksy- io benzoksylowa, 2-dwiifenylylo-2-pTopo.ksyilowa, 4- nijtrobenzoksylowa, dwufenylometoksylowa, 4,4'- dwumeltoksydwufenyloimeitoksylowa lub trityioksy- lowa, grupe 2-cMorowcoa chloroetoksylowa, 2-chloiroetoksyilowa, 2-oroimoeto- 15 ksylowa lub 2-jodoetoksyiowa, 2-ftalidoksylowa, acyloksylowa, taka jak nizsza alkoksykarbonyio- ksylowa, njp. rnetoksykarbonyloksylowa, nizsza gru¬ pe alkanoiioksylowa, np. aceitoksylowa, lub piwa- Joiloksylowa, trójalkilosililoksylowa, np. trójimety- 20 losdliloksylowa lub grupe aminowa lub hydrazyn0- wa, ewentualnie podstawiona np. nizszym rodnikiem alkilowym lub grupa wodorotlenowa, taka jak al- Iriio- luib dwalkiloaminowa, np. metyloaminowa lub diwuimetyloaminoiwa, 2-&\M^\o- luib 2,2Hdwualkilohy- 25 dirazynowa, np. 2-metylohydrazynowa lub i2,2Hdwu- metylohydrazynowa lufo hydroksyaminowa, R3 oz¬ nacza nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy lub n-toutylowy, nizszy rodnik aikenylowy, np. allilowy, fenyloalki- 30 lojwy, ewentualnie podstawiony, szczególnie 1-feny- loallMlowy z jednym Job dwoma rodnikami fenylo- wymi, ewentualnie podstawionymi, np. nizszymi gru parni alkoksylowymi, np. metoksylowymii, taki jak benzylowy lub dwufenyloimetylowy oraz soli po- 35 wyzszych zwiazków.W zwiazkach 3-cefemowych o wzorze* 1 i w so¬ lach tych zwiazków rodnik RAi oznacza przede wszystkim rodnik acylowy wystepujacy w otrzy¬ manych w drodze fermentacji (tzn. naturalnych) 40 i biosyntetycznie N-acylowych pochodnych kwasu 6p-aminopenaimoka!rboksylowegoi-3 i kwasu 70-ainfi- mocetfemo^3^karfooksylowego-4, szczególnie rodnik o wzorze 2, w którym R1, R11, RIH i n maja zna- azenie okreslane jako korzystne, taki jak rodnik 45 fenyloacetylowy, lub fenoksyacetylowy, ewentualnie podstawiony, np. grupa wodorotlenowa luib nizszy rodnik alkanoilowy lub alkenoilowy, ewentualnie podstawiony np. rodnikiem alkilotio- lub alkenylo- tio-, grupa aminowa, ewentualnie podstawiona, np. 5° acylowana i/lufo funkcyjnie zmodyfikowana np. ze- stryfikowana, grupa karboksylowa, taki jak np. 4- nhydroksyfenyloacetylowy, heksanoilowy, oktanoi- lowy, lufo n-ibutylotioacetylowy; a szczególnie -amino-6-karfooksywalerylowy, w których grupy w aminowe i/lufo karboksylowe sa ewentualnie chro¬ nione i maja postac grup acyloaminowych lub ze- stryifikowanych grup karfooksylowych, lub rodnik acylowy wystepujacy w wysokoaktywnych N-acy¬ lowych pochodnych kwasu 6P-aminopenamokarbo- 60 ksylowego-3 lub kwasu 7P-amonocefemo-3-karfoo- ksylowego-4, szczególnie rodnik acylowy o wzorze 2, w którym R1, Rn, RIH i n maja znaczenie okre¬ slane jako korzystne, taki jak formyiowy, 2-chlo- rowcoetylokarfoamylowy, np. 2-ehloroetylokarfoamy- ^ Iowy, cyjanoacetylowy, fenyloacetylowy, tienylo- acetylowy, np. 2-ttienyloacetylowy lub te- trazoliloacetylowy, np. l-tetrazoHloacetylowy, szczególnie jednak rodnik acetylowy podstawiony w pozycji a przez cykloaiifatyczny, aromatyczny lub heterocykliczny, przede wszystkim jednopierscie- niowy rodnik i przez grupe funkcyjna, taka jak aminowa, karboksylowa, sulfonowa lub wodorotle¬ nowa, szczególnie rodnik fenyloglicylowy, przy czyrn czesc fenyllowa tego rodnika moze byc ewen¬ tualnie podstawiona, np. ewentualnie chroniona grupa wodorotlenowa, np. acyloksylowa, taka jak ewentualnie podstawliona atomem chlorowca nizsza grupa alkoksykaribonyldksylowa lub al¬ kanoiioksylowa i/luib atomem chlorowca, ta¬ ki jak fenylowy, ,3- lub 4-hydiroksyfeny- lowy, 3-Cihloro^4-hydroksy1fenylowy lub 3,5-dwu- chloro-4-hydroksyfenylowy (ewentualnie równiez z chronionymi, np. acylowanymi grupami wodorotle¬ nowymi) i w których grupa aminowa moze byc ewentualnie podstawiona, np*. miec postac soli grupy sulfaminowej lub byc podstawiona hydroli- tycznie odszczepialna grupa tritylowa lub grupa acylowa, np. ewentualnie równiez podstawiona gru¬ pa karbamylowa, grupa ureidokartopnylowa, ewen¬ tualnie podstawiona np. ureddokaribonylowa lub N'- -itrójchliorometyloureidokarbonylowa lub grupa gu- anidynokarbonyilowa, ewentualnie podstawiona lub rodnikiem acylowym, korzystnie latwo oldszczepial- nym np. w srodowisku kwasnym, nip. kwasem trótf- iluorooictowym lub redukcyjnie, np. cynikiem w kwa¬ sie octowym lub katalitycznie, korzystnie odpowie¬ dnim rodnikiem acylowym monoestru kwasu we¬ glowego, takim jak jieden z wyzej wymienionych rodników alkoksykarfoonylowych, ewentualnie pod¬ stawionych atomem chlorowca lub rodnikiem he- moilowym, np. HIrzed.-foutoksykarbonylowym, 2,2,2- ^trójchloroetoksykarbonylowym, 2^chloroetoksykar- bonylowym, 2-foromoetOksykarfoonylowym, 2-jo- doetoksykarfoonylowyim lub fenacyloksykarfoonylo- wym, rodnikiem fenyloalkokisykarfoonylowym, ewentualnie podstawionym nizszym rodnikiem al- koksylowym lufo grupa nitrowa, np. 4-metoksy- ibenzioksykarbonyilowyim lub dwufenylometioksy- karfoonylowym lufo rodnikiem acylowym monoami- du kwasu weglowego, takim jak karbamylowy lub N-imetylokarbamylowy, czynnikiem nukleofilowym, takim jak kwas cyjanowodorowy, kwas siarkowy lub amid kwasu tiooctowego, odszczepialnym rod¬ nikiem arylotio- lub aryloalkllotio-, np. 2^nitro- fenylotio- lub trityiotio-, odszczepialnym w dro¬ dze redukcji elektrolitycznej rodnikiem arylosulfo- nylowym np. 4nmetylDfenylosulfonowym, rodni¬ kiem 1-alkoksykarbonylo- luib l-aTkanoilo^^pTOpy- lidenowym, odszczepialnym kwasami, np. mrówko¬ wym lufo nieorganicznymi, np. solnym lufo fosforo¬ wym, takim jak np. l-etoksykarbanylo-3-propyli- denowy, dalej rodnik a-l,4-cykloheksadienylogjlicy- lowy, a-tienyloglicylowy, taki jak a-2- lub a-3-tie- nyloglicylowy, a-furyloglicylowy, taki jak a-2-fu- ryloglicylowy, a-izotiazolilpglicylowy, tatói jak a-4- -izotiazoliloglicylowy, przy czym grupa aminowa tych rodników moze byc podstawiona lub chronio¬ na, np. w taki sposób, jak w przypadku rodnika fenyloglicylowego, rodnik a-karboksyfenyloacetylo-BI 93779 22 wy lub a-karfooksytienyloacetylowy, np. a-karfoo- ksy-2-tienyloace(tylowy (ewentualnie z funkcyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa, np. przepro¬ wadzona w sól, np. sodowa lub ester, taki jak nizszy alkilowy, np. metylowy lufo etylowy lub fe- nyloalkilowy, np. dwufenylometylowy), rodnik a- -sulfonyloacetylowy (ewentualnie z grupa sulfono¬ wa funkcyjnie zmodyfikowana, np. podobnie jak grupa karboksylowa^ dalej grupa a-fosfono-, a-O- -metylofosfono- lub a-0,0'-dwumetylofosfonofeny- loacetylowa lufo grupa a-hydroksyfenyloacetylowa (ewentualnie z funkcyjnie zmodyfikowana grupa wodorotlenowa, szczególnie grupa acyloksylowa, w której rodnikiem acyflowym jest korzystnie rodnik latwo odszczepialny, np. przy traktowaniu kwasa¬ mi, .takimi jak trójfluorooctowy lub redukcyjnie, np. cynkiem w kwasie octowym, taki jak alkoksy- karfognylowy, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- wy, 2-chloroetoksykarfoonylowy, 2-bromoetoksykar- bonylowy, 2- ksykarfoonyilowy, fenacyloksykarbonylowy lub for- mylowy), jak równiez grupa 1-aminocyklohekisylo- karfoonylowa, aminometylofenacetylowa, taka jak 2- lub 4-aminometylofenacetylowa, grupa aminopi- rydynioacetylowa, np. 4-amlnopirydynioacetylowa (ewentualnie równiez z grupa aminowa podstawio¬ na, np. w wyzej podany sposób) lufo grupa pirydy- lotioacetylowa, np. 4ipirydylotioacetylowa, a Rbi oznacza atom wodoru lub RAi i Rbi stanowia lacz¬ nie rodnik l-keto-3-aza^l,44)uty11enowy podstawio¬ ny w pozycji 2 grupa wodorotlenowa, ewentualnie chroniona, np. acyloksylowa lub atomem chlorow¬ ca i/lub rodnikiem fenolowym, ewentualnie podsta¬ wionym, np. fenylowym, 3- lub 4nhydroksy-, 3- -chloro-4-hydrofesy- lub 3,5-dwuehloroJ4-hydroksy- fenyloiwym (ewentualnie z chrondonymii, np. acylo^ wanyimi grupamii wodorotlenowymi) i ewentualnie w pozycji 4 dwoma rodnikami alkilowymi, takimi' jak metylowe, R2 oznacza grupe wodorotlenowa w pozycji a, np. IIIrzed.Hbutoksylowa lub taka jak metoksylowa czy etoksylowa, nizsza grupe 2-chlo- rowcoalkoksylowa, np. 2,2,2-trójchlóroetoksylowa, 2-jodoetoklsylowa lufo dajaca sie przeprowadzic w 2-jodoetoksylowa grupe 2-chloroetolksylowa lub 2- -iforomoetoksylowa, grupe fenacylokisylowa, 1-fenal- koksylowa z 1—3 rodnikami fenylowymi, ewentu¬ alnie podstawionymi nizsza grupa alkoksylowa lub nitrowa, np. 4i-imetoksybenzoksylowa, 4-aiitrobenzo- ksylowa, dwufenylometoksylowa, 4,4,-dwumetpksy- dwufanylometoksylowa lufo trityloksylowa, grupe alkanoiloksymetoksylowa, np. acetyloksymetoksylo- wa, lub piwaloiloksymetoksylowa, a-aminoalkano- iloksymetoksylowa, np. glicyloksymeftoksylowa, 2- ftalidyloksymetoksylowa, alkoksykarbonyloksylowa, np. etoiksykarbonyloksylowa, lub alkanoiloksylowa, np. acetoksylowa lub grupe trójalkilosiliiloksylowa, np. trójmetylosililoksylowa, a R8 oznacza przede wszystkim nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy lufo n-butylowy, jak równiez 1-fenyloalki- lowy, np. benzylowy lub dwufenylometylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim zwiazków 3-cefeimowych o wzorze 1, w którym RA! oznacza rodnik acylowy o wzorze 3, w którym to wzorze Ra oznacza rodnik fenylowy lub hydroksyfenylowy, np. 3- lub 4-hydroksyfenylowy, rodnik hydroksy- chlorofenylowy, np. 3-chloro-4-hydroksyfanylowy * lub 3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylowy, w których to rodnikach grupy wodorotlenowe moga byc chro¬ nione rodnikami acylowymi, np. ewentualnie chlo¬ rowanymi nizszymi rodnikami alkoksykarbonylo- wymi, np. Illrzed.-ibutokisykarbonylowyim lub 2y2^2- tróochlioroe^toksykarbonylowym, dalej rodnik tiienylo- wy, np. 2- luib 3-(bienyloiwy, pirydylowy, np. 4-pdry- dylowy, antónopiirydyndowy, np. 4-aminopdirydyinioiwy, furyloiwy, njp. 2-furylowy, izotiaizoliloiwy, np. 4-dlziotiia- zolidiowy,ltetrazolilowy, np. 1-ftetirazolilowy lufo 1,4-cy- kloheklsaddenylowy, X oznacza atom tlenu lufo siarki, M=0, a Rb oznacza atom wodoru lub, gdy m=0, grupe aminowa, ewentualnie chroniona, taka jak acyloaminowa, np. wielokrotnie rozgaleziona w po¬ zycji a grupa alkoksykarbonyloamlnowa, np.IIIrzed.HbutOksykarbonyloaminowa lub 2-chlorow- coalkoksykarbonyloamiinowa, np. 2,2,2-trójchloro- etoksykarbonyloaminowa, 2-jodoetoksykarbo3iylo- aminowa lub 2Hbromoetoksykarbonyloaminowa lub feinyloalkoksykarbonyloaminowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkoksylowa, lufo aminowa, np. 4-metoksybenzylokarbonyloam.inowa lufo dwu- fenyloriietoksykarbonyloaminowa, grupe 3nguanylo- ureidowa, sulfaminowa lub trityloaminowa, jak równiez arylotioaminowa, np. 2-mitrofenylotioami- nowa, aryloisulfonyloaminowa, np. 4-metylofenylo- sulfonyloaminowa lub l-ialkoksykarbonylo-2-propy- lidenoaminowa, np. l-etokisykarbonylo-2-propylide- noaminowa, grupe karboksylowa solna w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego, np. sodowej lub zestryfikowana, taka jak fenyloalkoksykarboinylo- wa, np. dwufenyiometoksykarbonylowa, grupe sul- fonowa wolna, w postaci soli, np. soli metalu al¬ kalicznego, np. sodowej lufo chroniona, grulpe wo¬ dorotlenowa wolna lufo chroniona, taka jak acylo¬ ksylowa, np. nizsza grupa alkoksykarbonyloiksylowa wielokrotnie rozgaleziona w pozycji a, taka j 4o Illrzed.-foutoksykarfoonyloksylowa lufo 2-chlorow- coalkoiksykarbonylokisylowa, np.. 2J2,2^rójchloro- etoksykarbonyloksylowa, 2-jodoetoksykaitbonyloksy- lowa lub 2-foromoetoksykarbonyloksylowa, gru¬ pe formyloksylowa, O-alkiUofosfonowa lufo 0,0'- 45 dwualkilofosfonowa, np. O-mtetylofosfonowa lufo OyO^dwumetylofosfonowa lufo rodnik 5-amino-5- -karboksywalerylowy, w którym grupa aminowa i/lufo karboksylowa moga byc chroniane i miec postac grupy acyloarciinowej, np. alkano- 50 iloaminowaj, takiej jak acetyloaminowa, chlo- rowcoalkainoiloiamiinoiwej, takiej jak dwuchloroaice- tyloaminowa, benzoiloamimowej lub ftaloiloamino- wej lub zestryfikowainej grupy karboksylowej, ta¬ kiej jak fenyloalkoksykarfoonylowa, np. dwufeny- 55 lometoksykarbonylowa, przy czym korzystnie m=l, gdy Ra oznacza rodnik fenylowy, hydrokisyifenylo- wy, chlorohydroksyfenylowy lub piTydylowy, a Rb nie jest atomem wodoru, a korzystnie m=0, gdy Ra oznacza rodnik fenylowy, hydroksyfenylowy, ny¬ so droksychlorofenylowy, tienylowy, furylowy, izotia- zolilowy lufo 1,4-icykloheksadienylowy, Rbi oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, nizsza grupe alkoksylowa, szczególnie wielokrot¬ nie rozgaleziona w pozycji a, np. IHrz.-foutoksylowa, 65 grupe 2-chloroweoalkokisylowa, np. 2,2,2-trójchlo-93779 23 84 roetoksylowa, 2-jodoetokisylowa lufo 2-foromoetoksy- lowa, grupe dwufenylometoksylowa, ewentualnie podstawiona, np. nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, takav jak dwufenylometoksylowa Lufo 4,4'^wiimetoksydwufenylometoksylowa lub grupa trójalkilosililoksylowa, np. trójmetylosililoksylowa, a Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy lufo n-butylowy lufo fenyloalkilowy, np. benzylowy oraz soli powyzszych zwiazków, szcze¬ gólnie farmaceutycznie stosowanych soli z metala¬ mi alkalicznymi, np. sodowych lufo z metalami ziem alkalicznych, np. wapniowych soli amonowych .i soli z aminami, jak równiez wewnetrznych soli zwiazków, w których R2 jest grupa wodorotlenowa, a rodnik acylowy we wzorze 3 zawiera wolna gru¬ pe aminowa.W zwiazkach 3-cefemowych o wozrze 1, jak rów¬ niez w solach tych zwiazków, szczególnie w nie¬ toksycznych solach, takich jak wyzej wymienione, RAi oznacza rodnik acylowy o wzoTze 3, w którym to wzorze Ra oznacza rodnik fenylowy lufo hydro- ksyfenylowy, np. 4-hydroksyfenylowy, rodnik tie- nylowy, np. 2- lufo 3-tienylowy, rodnik 4-izotiazo- lilowy lufo 1,4-cykloheksadienylowy, oznacza atom tlenu, m=0 lufo 1, a Rb oznacza atom wodoru lufo, w przypadku gdy m=0, grupe aminowa, ewentual¬ nie chroniona, taka jak acyloaniiinowa, np. wielo- krotnie rozgaleziona w pozycji a grupa alkoksy- karfoonyloaminowa, np. Illrzed.-foutoksykarbonylo- aminowa, grupe 2-chlorowcoalkoksykarfoonyloami- nowa, np. 2,2^-trójchlioroetoksykaTfoonyloaminowa, a-jodoetokisykarfoonyloamina lub 2-iforomoetoksykar- foonyloamdnowa, grupe fenyloalkoksykarbonyloami- nowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alko¬ ksylowa lufo nitrowa, taka jak 4-metoksybenzoksy- karfoonyloaminowa lufo grupe wodorotlenowa, ewen¬ tualnie chroniona, taka jak acyloksylowa, np. wie¬ lokrotnie rozgaleziona w pozycji a, grupa alkoksy- karbonyioksylowa, np. Hlrzed.-foutoksykarfoonylo- ksylowa, grupe 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylo- wa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowa, 2- -jodoetoksykarbonyloksylowa lub 2-foromoetoksy- karfoonyloksylowa, grupe formyloksylowa lufo 5- -amino-5-karbonyloksywalerylowa, w której grupy aminowa i karboksylowa moga byc chronione i miec postac np. grupy acyloaiminowej, takiej jak aflikanodljoaminowa, np. aiceltylJCHaimjinowa, chliaroiwcD- alkanoiloaminowa, np. dwuchloroacetyloaminowa, dalej foanzoiloaminowa lufo ftaloifloaminowa, ze- sitryifikowanej grupy karboksylowej, takiej jak fe- nyloalkoksykarfoonylowa, np. dwufenylometoksy- karfoonylowa, przy czym korzystnie m=l, gdy Ra jest rodnikiem fenylowym lufo hydroksyfenylowym, Rbx atomem wodoru, R2 grupa wodorotlenowa lufo ndizsza gtrupa alkoksylowa, ewentualnie podstawiona w pozycji 2 atomem chlorowca, np. chloru lub foromu, szczególnie wielokrotnie rozgaleziona w po¬ zycji a nizsza grupa alkoksylowa, np. inTzed.-fou- toksylowa lufo grupa 2-chlorowcoalkokisylowa, np. 2,2,2,-trójchloroetoksyiowa, 2-jodoetoksylowa. lufo 2-foromoetoksylowa, grupa dwufenylometoksylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksylowa, np, metoksylowa, taka jak 4,4'-dwumetokisydwufe- nylometoksylowa lufo grupa trójalkilosililoksylowa, nj, . trójmetylosililoksylowa, a R8 oznacza nizszy -rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy, lufo n-fou- tylowy lufo nizszy rodnik alkenyIowy, np. allilowy lufo fenyloalkilowy, np. benzylowy.Wynalazek dotyczy przede wszystkim kwasów 70- / d-tt-amino-a-Ra-acetyioamino / -3-alkoksyce- f,emo^3-karfoobsylowych^4, w których Ra jest rod¬ nikiem fenylowym, 4-hydroksyfenylowym, 2-tieny- lówym lufo 1,4-cykloheksadienylowym podstawio- . nym grupa alkoksylowa o nie wiecej niz 4 atomach wegla, taka jak etoksyiowa lufo n-lbutoksylowa, a przede wszystkim metoksylowa oraz wewnetrznych soli tych zwiazków, a przede wszystkim kwasu 3- -metoksy-7P-0-a-fenyloglicyloamino / -cefemo-3- -karboksylowago-4 i wewnetrznej soli tego zwiaz- !5 ' ku. W wyzej podanych stezeniach, szczególnie przy wprowadzaniu doustnym, zwiazki te wykazuja zna¬ komite wlasciwosci antybiotyczne w stosunku do bakterii gram-dodatnich, a zwlaszcza gram-ujem- nych, przy niskiej toksycznosci.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole otrzymuje sie w ten sposób, ze poddaje sie izomeryzacji zwiazek O-podstawionego kwasu 7j3-amino- fooksylowego^4a o wzorze 4 lufo jego sól przez dzia¬ lanie srodkiem' slafoozasadowym, takim jak slabe zasady organiczne zawierajace azot, na przyklad trzeciorzedowe zasady heterocykliczne o charakte¬ rze aromatycznym, lub trzeciorzedowe zasady ali¬ fatyczne, azacykloalifatyczne lufo" aryloalifatyczne, do uzyskania odpowiedniego O-podstawionego zwiazku kwasu 7j3-amino-3-hydroksycefemo-3-kar- fooksylowego-4 i jezeli zachodzi potrzeba, w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1, chroniona grupe kar¬ boksylowa o wzorze —C/=OZ—RA2 przeprowadza sie w wolna grupe karboksylowa.W zwiazku wyjsciowym o wzorze 4, RA2 ozna¬ cza zeteryfikowana grupe wodorotlenowa RA2, two¬ rzaca z grupa —C/=OZ— zestryfikowana grupe karboksylowa, szczególnie zestryfikowana grupe karboksylowa rozszczepiona w lagodnych warun- 40 kach, przy czym grupy funkcyjne ewentualnie obe¬ cne w grupie RA2 moga byc chronione znanymi sposobami, np. wyzej opisanymi.Grupa RA2 moze byc np. grupa alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, taka *5 jak wielokrotnie rozgaleziona w pozycji a nizsza grupa alkoksylowa, np. Illrz.-butoksylowa lub 2- -chlorówcoalkoksylowa, w której atomem chlorow¬ ca jest atom chloru, bromu lub jodu, przede wszy¬ stkim 2,2,2-trójchloToetoksylowa, 2-foromoetoksylo- 50 wa lufo 2-jodoetoksylowa, grupa lnfenyloalkoksylo- wa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksy¬ lowa, np. metoksylowa, lub grupa nitrowa, np. ewentualnie podstawiona grupa benzoksylowa lufo dwufenylometoksylowa, taka jak benzylo-, 4-meto- 55 ksybenzylo-4-n'itTobenzylo-, dwufenylometoksy- lufo 4,4'Hdwuimetoksydwufenylometoksylowa lub orga¬ niczna grupa sililoksy- lub stannyloksylowa, taka jak trójalkilosililoksylowa, np. trójmetylosililoksy- lowa. Korzystnym zwiazkiem wyjsciowy o wzorze 60 4 jest taki, w którym B.\ oznacza rodnik acylowy, w którym ewentualnie obecne grupy funkcyjne, np. aminowa, wodorotlenowa, karboksylowa lub fosfo- nowa sa chronione znanymi sposobami, grupa ami¬ nowa np. rodnikiem acylowym, tritylowym, sililo 65 lufo stannyioiwym lufo podstawionymi rodnikiem tio-93779 lub sulfonowym, a grupa wodorotlenowa, karboksylo¬ wa i fosfonowa np. wyzej wymienionyimii grupaimi ©te¬ rowyimi lub estrowymi, wlaczaja w to grupy si- lilowe i stannylowe, natomiast Rbi oznacza atom wodoru.Izomeryzacje zwiazku 2-cefemowego w zwiazek 3-cefemowy mozna przeprowadzic znanymi spo¬ sobami. Tak wiec mozna na zwiazek 2-cefemowy o wzorze 4 podzialac nizej wymienionym srodkiem zasadowym, a z otrzymanej równowagowej mie¬ szaniny zwiazków 2- i, 3-cefemowych wyodrebnic pozadany zwiazek 3-cefemowy o wzorze 1.Odpowiednimi czynnikami izomeryzujacymi sa np. organiczne zasady azotowe, takie jak Illrzed.- -heterocykliczne zasady o charakterze aromatycz¬ nym, a przede wszystkim trzeciorzedowe zasady alifatyczne, azaeykloalifatyczne lub aralifatyczne, takie jak N,N,N-trójalkiloaminy, np. N,N,N,-trój- metyloamina, N^N-^dwumetyloHN-etyloamina, N,N,N- -trójetyloamina lub N,Nndwuizopropylo-iN-etylo- amina, N-alkiloazacykloalkany, np. N-metylopipe- rydyna lub N-fenyloalkUo-N^N-dwualkiloaminy, np.N-benzyio-N,N^wumetyloami(rca i ich mieszaniny, np. mieszanina zasady typu pirydynowego, np. pi¬ rydyny z N,N,iN-trógallkiloamina, np. trójetyloami- na.Korzystnie jest przeprowadzac izomeryzacje w srodowisku bezwodnym w obecnosci lub w nie¬ obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak alifatyczny, cykloalifatyczny lub aromatyczny weglowodór, ewentualnie chlorowcowany, np. chlorowany lub w mieszaninie rozpuszczalników, przy czym, w przypadku uzycia cieklych zasad, moga one rów¬ noczesnie spelniac role rozpuszczalnika, jezeli to jest konieczne chlodzac lub doprowadzajac cieplo w temperaturze —30 do +100°C, w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu i/lub w zamknietym naczyniu. Tak otrzymane zwiazki 3^cefemo- we o wzorze 1 mozna znanymi sposobami, np. w drodze adsorpcji i/lub krystalizacji, oddzielic od ewentualnie obecnych zwiazków 2-cefemowych o wzorze 4.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna znanymi sposobami przeprowadzic w inne zwiazki o wzorze 1. W otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze 1 z chroniona, szczególnie ze- stryfikowana grupa karboksylowa o wzorze —C/ /=0/-^RA2 mozna te grupe znanymi sposobami, do¬ stosowanymi do natury grupy RA2, przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa. Zestryfikowana gru¬ pe karboksylowa, np. zestryfikowana nizszym ro¬ dnikiem alkilowym, szczególnie metylowym lub etylowym, mozna uwolnic w drodze hydrolizy w srodowisku slabo zasadowym, np. przez potrakto¬ wanie wodnym roztworem wodorotlenku lub we¬ glanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych, np. wodorotlenku sodu lub potasu, ko¬ rzystnie przy pH 1H-10 i ewentualnie w obecnos¬ ci nizszego ailkanolu. Grupe karboksylowa zestry¬ fikowana odpowiednia grupa 2-chlorowcoalkilo- wa lub arylbkarbonylometylowa mozna uwolnic w drodze redukcji chemicznej, np. cynkiem lub re¬ dukujaca sola metalu, np. sola dwuwartosciowego chromu, , taka jak GrGL2, zwykle w obecnosci zwiazku,. który reaguje z metalem i wydziela wo¬ dór, takiego jak kwais, przede wszystkim kwas octowy lub mrówkowy lub alkoholu, przy czym wówczas korzystny jest dodatek wody.Grupe karboksylowa zestryfokowana grupa ary- lokarbonylometylowa mozna równiez uwolnic przez potraktowanie nukleofilowym, korzystnie so- iotwórczym odczynnikiem, takim jak tiofenoian sodu lub jodek sodu, a grupe karboksylowa ze¬ stryfikowana grupa arylometylowa przez naswie- io tlanie, korzystnie swiatlem nadfioletowym o dlu¬ gosci fal, np. ponizej Z90 mu, gdy grupa arylo¬ metylowa jest np. grupa 2Hnitrobenzylowa^ Grupe karboksylowa zestryfikowana odpowied¬ nio podstawiona grupa metylowa np. Illrzed.-bu- !5 tylowa lub dwufenylometylowa, mozna uwolnic za pomoca odpowiedniego kwasu, np. mrówkowego lub trójfluorooctowego, ewentualnie z dodatkiem czynnika nukleofilowego, takiego jak fenol lub amid. Zaktywowana, zestryfikowana grupe karbo- ksyiowa i grupe karboksylowa w postaci bezwod- nikowej mozna uwolnic przez potraktowanie wod¬ nym roztworem kwasu lub slabej zasady, np. roz¬ tworem kwasu solnego lub kwasnego weglanu so-* du lub buforem fosforanu potasu o pH 7—9r Wo- doroldtycznie rozszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa mozna rozszczepic gazowym wodo¬ rem z zastosowaniem katalizatora, np. metalu szla¬ chetnego, takiego jak pallad. Grupe karboksylowa chroniona przez siliiowanie lub statnnytlowanie moz- na uwolnic przez pertraktowanie woda lub alkoho¬ lem. x W sposobie wedlug wynalazku, jak równiez w ewentualnych zabiegach dodatkowych mozna, je¬ zeli to jest potrzebne, przejsciowo zablokowac nie biorace udzialu w reakcji wolne grupy funkcyjne materialów wyjsciowych lub produktów, np. wolne grupy aminowe, np. przez acylowanie, tritylowanie lub siliiowanie, wolne grupy wodorotlenowe .lub tioiowe, np. przez zeteryfikowanie lub zestryfifco- 40 wanie, równiez siliiowanie, a po zakonczonej re¬ akcji odblokowac jedynie pojedynczo lub lacznie.Tak wiec grupy aminowe, wodorotlenowe, karbo¬ ksylowe lub fosfonowe rodników acylowych RA± i Rb! mozna przeprowadzic w grupy acyloamdnowe, 45 takie jak wyzej wymienione, np. w grupe 2^2^2-trój- •chioroetoksykarbonyioaminowa, 2-bromoetoiksykar- bonyloaminowa, 4-metoksybenzokisykarbonyloami- nowa, dwufenylometoksykarbonyloaminowa lub Illrzed.-butoksykarbonyloaminowa, w grupy arylo- 50 lub aryloalkUotioaminowe, np. 2-nitrofenylotioami- nowa hub arylosulfonyloaminowe, np. 4-metylofeny- losulifonyloamiinowa, w grupy lnalkoksykarbonylo-2- HpropyMdenoaminowe lub acyloksylowe, takie jak wyzej wymienione, np. 2^,2-trójchioroetoksykarbo- 55 nyloksylowa lub 2Hbromoetoksykarbonyloksylowa, w zestryfikowane grupy karboksylowe, takie jak wy¬ zej wymienione, np. dwufenylometoksykarbonylowa lub ' 0,0'^dwupodistawione grupy fosfonowe, takie jaik wyzej wymienione, np. grupa OjO^dwualkilo- 60 fosfonowa, taka jak O^-dwumetylofosfonowa, a po zakonczeniu reakcji odszczepic, ewentualnie czesciowo, grupy ochronne, ewentualnie po prze¬ mianie, np. grupy 2-bromoetoksykarbonylowej w 2-jodoetoksykarbonylowa, sposobem zaleznym od ich m natury, np. grupe 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyio^27 93779 28 aminowa lub 2-jodoetoksykarbonyioaminowa re¬ dukcyjnie, lip. cynkiem w kwasie octowym, grupe dwufenylomeltoksykarbonyloaniinowa luib Illrzed.- foutoksykarbonyloaininowa kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, grupe arylo- lub aryloalki- 5 letioaminowa czynnikiem nukleofilowym, takim jak kwas siarkowy, grupe arylosulfonyloaminowa w drodze redukcji elektrolitycznej, grupe l^alkoksy- karbonylo—2-propylidenoaminowa kwasem mine¬ ralnym, grupe Illrzedjbutoklsykarbonyloksylowa w kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, grupe 2,2,2-farójchlOToetoksykarbonyloksyiowa w drodze redukcji chemicznej, np. cynkiem w kwasie octo¬ wym, grupe dwufenylometaksykarbonylowa kwa¬ sem mrówkowym lub trójfluorooctowym lub w 15 drodze wodorolizy, a O,0-dwupodstawiona grupe fosfonowa za pomoca halogenku metalu alkalicz¬ nego.Znanymi sposobami mozna otrzymywac sole zwiaz¬ ków o wzorze 1. Sole zwiazków z grupami kwaso- 20 wymi mozna otrzymywac np. przez dzialanie zwiaz¬ kami metali, np. solami metali alkalicznych od¬ powiednich kwasów karboksylowych, np. -etyloka- pronianem sodu, amoniakiem lub odpowiednia ami¬ na organiczna. Zwykle czynnik solotwórczy stosu- 25 je sie w ilosci stechiometrycznej lub w niewielkim nadmiarze. Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z grupami zasadowymi otrzymuje sie zwyklymi spo¬ sobami, np. przez potraktowanie kwasem lub od¬ powiednim anioniitem. Wewnetrzne sole zwiazków 30 o wzorze 1 posiadajacych soiotwórcza grupe ami¬ nowa i wolna grupe karboksylowa otrzymuje sie np. przez zobojetnienie soli, np. soli addycyjnej, do punktu izoelektrycznego za pomoca np. slabej za¬ sady Lub przez potraktowanie cieklym wymienia- 35 czem jonowym.Sole mozna zwyklymi sposobami przeprowadzac w wolne zwiazki, sole metali i amoniowe np. przez potraktowanie odpowiednimi kwasami, a addycyjne sole z kwasami, np. przez potraktowanie odpo- 40 wiednimi zasadami.Mieszaniny izomerów mozna znanymi sposobami rozdzielac na czyste izomery. Mieszaniny diastereo- izomerów np. w drodze frakcjonowanej krystaliza¬ cji lub chromatografii adsorpcyjnej (kolumnowej 45 lub cienkowarstwowej). Racematy mozna rozdzie- • lac, ewentualnie po wprowadzeniu grup solotwór- czych, przez utworzenie mieszaniny diastereoizome- rycznych soli z optycznie czynnym srodkiem solotwór- czym, rozdzielenie mieszaniny diastereoizomerycz- 50 nych soli i przeprowadzenie soli w wolne zwiazki, lufo przez frakcjonowana krystalizacje antypodów z optycznie czynnych rozpuszczalników.Korzystne jest uzycie takich materialów wyjscio¬ wych i taki dobór warunków reakcji, by otrzymac 55 produkty koncowe okreslane jako szczególnie cen¬ ne.Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie np. w .ten spo¬ sób, ze cefemon-3 o wzorze 5 lub jego postac eno- lowa przeprowadza sie w pochodna enolowa o fun- go kcyjnie zmodyfikowanej grupie wodorotlenowej —Olt8 w pozycji 3, zwiazek wyodrebnia, i jezeli to jest pozadane, chroniona grupe karboksylowa o wzorze —C/=0/^RA2 uwalnia sie lub tranzestrytffl- kuje i/lufo, jezeli to jest pozadane, przeprowadza w w inny zwiazek o wzorze 3 i/lub, jezeli to jest po¬ zadane, otrzymany zwiazek z grupa molotwórcza przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowa¬ dza w wodny zwiazek lub w inna sól i/lufo, * jezeli to jest pozadane, otrzymana mieszanine izomerów rozdziela na czyste skladniki.W zwiazkach o wzorze 5 RAi i RA2 maja korzy¬ stne znaczenia okreslone jako korzystne dla zwiaz¬ ków o wzorze 3, a Rbi jest korzystnie atomem wo¬ doru.Cefemony-3 o wzorze 5 rmoga wystepowac w po¬ staci ketemowej lub w postaci enolowej, przy czym w tym drugim przypadku podwójne wiazanie mo¬ ze wystepowac w pozycji 2,3 lub korzystnie w po¬ zycji 3,4. Zwykle zwiazki o wzorze 5 przeprowa¬ dza sie z postaci enolowej w pochodne enolowe, stosujac w tym celu znane sposoby.Enoloetery, tzn. zwiazki o wzorze 4, w których R8 jest ewentualnie podstawionym rodnikiem we¬ glowodorowym otrzymuje- sie jakimkolwiek sposo¬ bem, nadajacym sie do eteryfikajcji grup enolo- wych. Jako czynnik eteryfikujacy korzystnie jest stosowac zwiazek dwuazowy o wzorze Rj—N2, w którym R8 odpowiada rodnikowi Rg zwiazku o wzo¬ rze 3, przede wszystkim ewentualnie podstawiony nizszy dwuazoalkan, np. dwuaizometan, dwuazoetan lub dwuazo-n-butan lub ewentualnie podstawiony fenylodwuazoalkan, np. fenyiodwuazometan lub dwufenylodwuazometan.Powyzsze odczynniki stosuje sie w postaci roz¬ tworu w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak ali¬ fatyczny, cykloalifatyczny lub aromatyczny weglo¬ wodór, np. heksan, cykloheksan, benzen lub tolu¬ en, chlorowcowany alifatyczny weglowodór, np. chlorek metylenu, nizszy alkanol, np. metanol, eta¬ nol lub IHrzed.-ibultanol Lub eter, taki jak nizszy eter dwualkilowy, np. dwuetylowy lub eter pierscie¬ niowy, np. czterowodbrofuran lub dioksan lub w mieszaninie rozpuszczalników. Zaleznie od rodzaju czynnika dwuazujacego, reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, obnizonej lub nieco pod¬ wyzszonej, jezeli to jeat konieczne, w zamknietymi naczyniu i/lub w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu, Enoloetery o wzorze 4 mozna równiez otrzymac za pomoca reaktywnych estrów alkoholi o wzorze R8OH. Reaktywnymi estrami sa przede wszystkim estry mocnych kwasów nieorganicznych, np. chlo¬ rowcowiodorowych, takich jak chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, siarkowy lub chlorowcosdarkowy, taki jak fluorosliarifcowy i moc¬ nych organicznych kwasów sulfonowych, takich jak nizsze kwasy alkanosuILfonowe, ewentualnie podsta¬ wione atomem chlorowca, np. fluoru lub aroma¬ tyczne kwasy sulfonowe, takie jak benzenosuifbno- we, ewentualnie podstawione nizszym rodnikiem al¬ kilowym, np. metylowym, atomem chlorowca, np. bromu d/lulb grupa nitrowa, takie jak imetanosulfono- wy, trójifluorometynosulifonowy lufo p^taluenosullfo- nowy.Powyzsze odczynniki, szczególnie siarczany dwualkilowe, takie jak siajczan dwumetyiu, flu- orosiarczany alkilowe, np. fiLuorosiarczan metylu lub estry alkilowe kwasu meftanosulfonowegD sa stosowane zwykle w postaci roztworu w ewen-93779 tualnie chlorowcowanym, np. chlorowanym weglo¬ wodorem alifatycznym, cykloalifatycznym lub aro¬ matycznym, takim jak chlorek metylenu, w ete¬ rze, talki/m jak dioksan lub c^eirowodarofiuran, w metanolu lub w miieszaintiinie poiwyzsizych rozpusz- 5 czalników. Korzystnie jest prowadzic reakcje w o^ becnosci cclpowiednich srodków kondensujacych, ta¬ kich jak weglany i kwasne weglany metali alka¬ licznych, np. siodu lub potasu (zwykle lacznie z siarczanem) lub organiczne zasady, takie jak zwy- io kle wykazujace zasade przestrzenna trójalkilo- aminy, np. N,iN-dwuizopropyio-N-etyloamina (ko¬ rzystnie lacznie z chtorowcosiarczanami alki¬ lowymi lub estrami alkilowymi kwasu metanosul- fonoweigo, ewentualnie podstawionego atomami 15 chlorowca), w temperaturze —£0 do 50°C, jezeli to jest konieczne, w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze obojetnego gazu^ np. azotu.Enoioetery mozna równiez otrzymac za pomoca zwiazków posiadajacych przy alifatycznym ato- 2° mie wegla dwie lub trzy zeteryfikowane grupy wodorotieniowe o wzorze Rs—O, tzn. za pomoca odpowiedniego acetalu lub ortoestru, w obecnos¬ ci katalizatora kwasowego. Tak wiec za pomoca np. gem-alkoksyalkanu, takiego jak 2,2-dwume- 25 toksypropanu w obecnosci silnego organicznego kwasu sulfonowego, np. p-toluenosulfonowego i rozpuszczalnika, np nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub dwualkilo- lub dwualkenylosuiifbtlen- ku, np-. dwumetyilosuifotlenku lub trójalkilowogo 3< estru kwiasu mrówkowego, np. trójetylowego estru kwasu mrówkowego i w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego,np. siarkowego lub w obecnosci mo¬ cnego organicznego kwasu sulfonowego, np. p-tolu- enosulfonowego i odpowiedniego rozpuszczalnika, 35 np. nizszego alkandlu, takiego jak etanol lub eteru, np. dioksanu, mozna otrzymac zwliajzek o wzorze 4, w kt6ryim R3 jest nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym lub etylowym.Enoioetery o wzorze 4 mozna równiez otrzymac *o dziaiajiac na zwiazki o wzorze 5 sola tróji/Rs/okso- niiowa o wzorze /Ra/,0+A- (tzw. sola Meerweina) sola dwu/R8G/karboniowa o wzorze /R8Oi/dCH+A- lub sola dwu/R/haioniowa o wzorze /Rs/^Hal+A-, w którym A~ oznacza anion kwasu, a Hal+ jon ha- 45 loniowy, np. bromoniowy.Jako srodki eteryfikujace wichodza w /rachube przede wszystkim sole trójalki- looksoniowe, jak równiez dwuailkokisykarboniowe i dwualkilohaloniowe, szczególnie odpowiednie sole kompleksowych kwasów zawierajacych atom fiuo- 50 rany, szesciofluoroamtymoniany i szesciochloroanty- moniany. Przykladami takich odczynników sa: szes- ciofluoroantyinonian, szesciochloroantymonian, szes- ciofluorofosforan i czterofluoroboran trójimetylokso- 55 niowy lub trójetylooksoniowy i szesciofkioroanty- monian dwumetylobiromoniowy.Korzystnie jest stosowac powyzsze srodki eteryfi¬ kujace w postaci roztworu w obojetyim rozpuszczal¬ niku, takim jak eter lub chlorowcowany weglowo- 60 dór, np. w eterze dwuetylowym, w czterowodoro- furanie, w chlorku metylenu lub w mieszaninie tych rozpuszczalników jezeli to jest konieczne, w obec¬ nosci zasady korzystnie organicznej, np. wykazuja¬ cej zasade przestrzenna trójalkiloaiminy, takiej jak 65 N^N-dwuizopropylo-N-etyloamina, w temperaturze —20 do 50°C, w zamknietym naczyniu i/lub w at¬ mosferze obojetnego gazu, np. azotu.Enoioetery o wzorze 4 mozna równiez otrzymac dzialajac na zwiazki o wzorze 5 podstawioniyim w pozycji 3 zwiazkiem l-R8-triazenowyni (itzn. zwiaz¬ kiem o wzorze -N=N-(NH-R8), w którym podstaw¬ nikiem przy atomie azotu w pozycji 3 jest zwiazany poprzez atom wegla rodnik organiczny, korzystnie ka.rbocyklLczny rodnik airylowy, taki jak ewentual¬ nie podstawiony rodnik fenylowy, n.p. alkilofenyflo- wy np. 4-me'tylofenylowy. Takimi zwiazkami tiria- zenowymi sa zwiazki S-arylo-l-allkilotriazenowe, np. 3-i/4-metylofenylo/1-metylotriazen, 3-/4-imetylo£eny- lo/-l-etyiotriazen, 3-/4-metylofenylo/-l-n-propylo- triazen lub 3-/4-metyiofenylo/ll-izopropyIotriazen, zwiazki 3Haryio-l-ailkenylotriazenowe, np. 3-/4-tme- tylofenyloZ-aililotriazien oraz zwiazki 3-arylo-l-fe- nyloalkUotriazenowe, np. 3-/4Hmetylofenylo/-l-ben- zyiotriazen.Powyzsze odczynniki stosuje sie zwyjkle w posta¬ ci -(roztworów w obojetnych "rozpuszczalnikach, ta¬ kich jak ewentualnie chlorowcowane weglowodo¬ ry lub letery, np. w benzenie luib w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokój owej, chlo¬ dzac lub korzystnie w temperaturze podwyzszonej, np. 20—100°C, jezeli to jest konieczne, w zamknie- tyim naczyniu i/lub w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu.W powyzszych reakcjach eteryfikacji mozna otrzymac w zaleznosci od rodzaju zwiazku o wzo¬ rze 5 i warunków reakcji, jednorodne produkty i wzorze 4 lub 1 lub mieszaniny. Mieszany o- trzymuje sie np. wychodzac ze zwiazków o wzorze zanieczyszczonych zwiazkami metali ciezkich, np. dwuwartosciowego chromu. Zanieczyszczenia zwia¬ zków o wzorze 5 moze byc spowodowane ponie¬ chaniem wyodrebniania ich z mieszaniny reakcyj¬ nej, przy syntezie ze zwiazków o wzorze 7, uzy¬ ciem zanieczyszczonych zwiazków o wzorze 7 lub prowadzeniem reakcji w srodowisku zasadowym.Otrzymane mieszaniny mozna oczyszczac znany¬ mi sposobami, np. za pomoca chromatografii (ko¬ lumnowej, bibulowej lub cienkowarstwowej) na odpowiednich nosnikach, np. na zelu krzemion¬ kowym lub na tlenku glinu i z uzyciem odpowied¬ nich srodków eluujacych, za pomoca frakcjono¬ wanej krystalizacji, rozdzialu miedzyfazowego itp.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 4 mozna, podob¬ nie jak zwiazki o wzorze 1, przeprowadzac w inne zwiazki o wzorze 4.W powyzszych procesach, jak równiez w ewen¬ tualnych zabiegach dodatkowych, jezeli to jest ko¬ nieczne, zablokowac nie biorace udziailu w reakcji ¦jrupy funkcyjne zwiazków o wzorze 5 lub 3, w sposób podany jak przy przemianie zwiazków 2- -cefemowych o wzorze 3 w zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1, i jezeli to jest pozadane, odblokowac je po zakonczeniu reakcji.Zwiazki o wzorze 5, stanowiace substraty do otrzimywania zwiazków o wzorze 4, mozna otrzy¬ mac np. przeprowadzajac w zwiazkach cefemo- wych o wzorze 6, w który(ch R2 jest korzystnie grupa wodorotlenowa lub grupa RAa, grupa acety- loksymetylowa w grupe hydroksyirnetylowa, np. w93779 31 drodze hydrolizy w srodowisku zasadowym np. w wodnym roztworze wodorotlenku sodu o pH 9—10 lufo dzialajac odpowiednia esteraza, np. wy¬ odrebniona z Rhizobiuim tritolli, Rhizobiuim Jjupi*- nii, Rhizofoiuim japonticum lub Bacillus subtilis, 5 wodna grupe karboksylowa o wiórze -C/='J/-R2 w odpowiednio funkcyjnie zmodyfikowana np. ze- stryifiifcowana, dzialajac odpowiednim zwiazkiem dwuazowyim, np. dwuazometanem, a grupe hydro- ksyimetylowa w cMorowcometylowa, np. chloro- io lufo jodometylowa, dzialajac odpowiednimi srodka¬ mi chlOTowcujacyimi, takimi jak chlorek tionylu lub jodek N^etyio-N^-dwucykloheksylokarfoo- dwudmidu.Giupe chiorowcomeltylowa przeprowadza sie w w grupe metylenowa, badz to bezposrednio, dziala¬ jac odpowiednia nieorganiczna lub organiczna so¬ la dwdwairtosciowego chromu, np. chlorkiem lub octanem, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwumetylosulfotlenku, lub posrednio, poprzez gru^ 20 pe jednometylowa (która mozna otrzymac np. przez potraktowanie zwiazku chlorometylowego jodkiem metalu, np. jodkiem sodu, w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, np, acetonie), przez potraktowanie zwia¬ zku jodometylowego odpowiednim reduktorem, np. &5 cynkiem w kwasie octowym. Grupe metylenowa w zwiazku o wzorze. 7 otrzymanym ze zwiazku o wiórze 6, np. równiez w drodize redukcji elektro¬ chemicznej lub w drodze redukcji chemicznej so¬ lami dwuwartosciowego chromu lub amalgamatem 30 glinu, odbudowuje sie przez u/tlenienie.Utleniajaca odbudowe grupy .metylenowej w po¬ zycji 5 pierscienia cefemowego z utworzeniem grupy, ketonowej przeprowadiza sie korzystnie za pomoca ozonu, z utworzeniem przejsciowego ozon- 35 ku. Ozon stosuje sie zwykle w obecnosci rozpusz¬ czalnika, np. alkoholu takiego jak metanol lub etanol* keton, np. acetonu alifatycznego, cykloali- fatycznego lub aromatycznego, ewentualnie chlo- rowcowanego weglowodoru, takiego jak nizszy chlo- 4& rowcoalkan, np. chlorek metylenu lufo czterochlo¬ rek wegla lub mieszaniny rozpuszczalników, wla¬ czajac w to roztwory wodne, w temperaturze —90 do +40°C.Powstajacy jako produkt przejsciowy ozonek 45 rozklada sie redukcyjnie, stosujac katalitycznie aktywowany wodór, np. wodór w obecnosci niklu lub palladu, korzystnie na odpowiednim nosniku, takim jak weglan wapnia lufo wegiel lufo w dro¬ dze redukcji chemicznej, np, za pomoca stopów lub M amalgamatów metali ciezkich, np. cynku, w obec¬ nosci donorów wodoru, np. kwasów, takich jak octowy lub alkoholi, np. nizszych alkanoli, za po¬ moca redukujacych soli nieorganicznych takich jak jodki metali alkalicznych, np. jodek sodu, w obec- & nosoi donorów wodoru, np. kwasów, takich jak octowy, za pomoca reduktorów organicznych, ta¬ kich jak kwas mrówkowy, redukujacych siarcz¬ ków, takich jak siarczki dwualkilowe, ti(£. siar¬ czek dwumetyiu, redukujacych zwiazków fosforo- ™ organicznych, takich jak fosfiina, która moze po¬ siadac ewentualnie równiez podstawione alifatycz¬ ne lufo aromatyczne rodniki weglowodorowe, np. trójailkdlofosfdna, np. trój-n-foutylofosfina lub trój-, aiyiofbsfina, np. trójifenylbfosfinay dalej fosforki, « które moga posiadac ewentualnie równiez podsta¬ wione alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglo¬ wodorowe, zwykle w postaci zwiazków addycyj¬ nych z alkoholami, trójamidy kwasu fosforowego, które moga posiadac ewerutuaHnie równiez podsta¬ wione alifatyczne lufo aromatyczne rodniki weglo¬ wodorowe, takie jak szescioalkilotrójamid kwasu fosforowego, np. szesciometylotrójamid kwasu fos¬ forowego, ten ostatni korzystnie w postaci addy¬ cyjnego zwiazku z metanolem lufo czterpcyjanoety- len. Rozkladu ozonfcu, zwykle nie wyodrebnionego* dokonuje sie zwykle w warunkach otrzymywania, •fczn. w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, chlodzac lub w nieco podwyzszonej temperaturze. , Zaleznie od sposobu przeprowadzania reakcji u- tlenianiia1 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5, odpo¬ wiedni sulfotlenek lufo mieszanine obu zwiazków.Taka mieszanine mozna rozdzielic zwyklymi spo¬ sobami, np. w drodze frakcjonowanej krystaliza¬ cji lufo chromatografii (np. kolumnowej lufo cien¬ kowarstwowej).Otrzymana sposobem wedlug wynalazku mie¬ szanine zwiazku o wzorze 4 i sulfotlenku tego zwiazku mozna równiez bezposrednio utlenic do jednorodnego sulfotlenku, stosujac w tym celu •wyzej opisane utleniacze stosowane do otrzymy¬ wania sulfotienków.Do przeksztalcenia w zwiazki enolowe o wzo¬ rze 3 nie jest konieczne wyodrebnianie zwiazków wyjsciowych o wzorze 5 z mieszaniny reakcyjnej w której zostaly one wytworzone. Korzystne jest przerabianie surowej mieszaniny reakcyjnej, w której zwiazek o wzorze 7 zostal przeksztalcony iw zwiazek o wzorze 5.Farmakologicznie stosowalne zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych nadajacych sie do stosowania doustnego lub poza¬ jelitowego. Stosuje sie tabletki lufo kapsulki zela¬ tynowe zawierajace substancje czynna lacznie z irozoienczailndkami, np. laktoza, deksitroza, sacharoza, miannitolem, sorfoitoiem, celuloza li/lufo gdicyna i ze srodkami smarnymi, np. ziemia okrzemkowa, talkiem, kwasem stearynowym, jego solami, magnezowa lub wapniowa ii/lufo glikolem polietylenowym. Ta¬ bletki moga równiez zawierac srodki wiazace, np. gliniofcrzemian magnezu, skrobie, np. kukurydzia¬ na, pszenna lup ryzowa, zelatyne, tragant, metyHo- celuloze, karboksyimetyloceiuloze sodowa i/lufo po- Irwinylopirolidon oraz, jezeli to jest pozadane, srodki rozprezajace np. skrobie, agar, kwas algi¬ nowy i j ego sole, np. sodowa i/lub srodki pienia¬ ce lub adsorpcyjne, srodki smakowe i slodzace./Nowe farmakologicznie czynne zwiazki mozna równiez stosowac w postaci preparatów dozylnych lub plynów infuzyjnych. Takimi roztworami sa korzystnie izotoniczne roztwory lub zawiesiny, któ¬ re mozna sporzadzac przed uzyciem z liofilizowa¬ nych preparatów zawierajacych substancje czyn¬ na w postaci czystej lufo lacznie z nosnikiem, np. mannitem. Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub moga zawierac materialy po¬ mocnicze, np. sirodki konserwujace, stabilizujace, sieciujace i/lufo emulgujace, srodki ulatwiajace93779 33 34 rozpuszczanie, sole do regulacji cisnienia osmoty- cznego i/lub bufory i/lub inne substancje czynne.Preparaty sporzadza sie konwencjonalnymi sposo-' bami, w drodze mieszania, granulowania, drazet- kowania lub liofilizacji. Zawartosc skladnika czyn- 5 negio moze w nich wynosic 0,1—100%, korzystnie 1—501%, w lioMizatach do 100%.W niniejszym opisie przymiotnikiem „nizszy" o- kresla sie rodnik organiczny posiadajacy co naj¬ wyzej 7, korzystnie nie wiecej niz 4 atomy wegila. 10 Rodniki acylowe posiadaja do 20, korzystnie do 12, a zwlaszcza do 7 atomów wegla.Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przy¬ kladami. Temperature wyrazono w stopniach Cel¬ sjusza. 15 Przyklad I. Mieszanine 0,05 g estru dwu- fenylometylowego kwasu 3-nietoksy-7p-fenyloace- tyloaminocefemo-2-karboksylowego-4a w 0,5 ml sulfotlenku dwunmatylu zadaje sie 5 \il etylodwuizo- propylo-aminy d odstawia sie na 17 godzin w tern- 20 peraturze otoczenia. Mieszanine rozciencza sie to¬ luenem, woda, 2n kwasem solnym i przemywa sie stezonym roztworem chlorku sodu w wodzie, su¬ szy siarczanem sodu i zageszcza.Otrzymuje sie mieszanine skladajaca sie z estru 25 dwufenylometylowego kwasu 3-imetoksy-7|3-fenylo- aicetyloaminocefiemo-2-karboksylowego-4 tru dwuifenylometylowego kwasu 3^metoksy-7(3-fe- nyloacetylioaiminocefemo-3-karboksylowego-4 w sitosunku okolo 6:4, która mozna rozdzielic po- 30 przez chroimatogracfie na 50 g zelu krzemionkowe¬ go.Eluiuje sie mieszanine toluenu i estru etylowego kwasu octowego w sitosunku 4:1, ester dwufenylo- matyllowy kwasu 3-metioksy-7|3^enyloacetyloamino- 35 cefemo-2-karb€ksylowego-4ia, o temperaturze top¬ nienia 174—177° po przekrytalizowaniu z miesza¬ niny chlorku metylenu i pentanu w kolejnosci .es¬ ter dwufenylomietylowy kwasu 3-metoksy-7|3-feny- loacetyloaimimocefemo-3-ikarboksylowego-4 z o war- 40 tosci Rf~0,37 (uklad: toluen/ester etylowy kwasu octowego 1:1) widmo absorpcyjne w ultrafiole¬ cie (w 95% wodnym etanolu): Xmax=253imfi (e = 6340),, Xmax=264 m^ (£ =6350) i X przegiecie=281 mfi (e=56(00); widmo absorpcyjne w podczerwieni (w 45 chlorku metylenu):' charakterystyczne pasma Przy 2,94|A, 3,02fA, 5,62^, 5,83tx, 5,93^, 6,26y, i 6,70|i.Plrodukt wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy: roztwór 11,82 g surowej soli sodowej • kwasu 3-hydroksyimetylo-7p-fenyloacetyloamino- 50 Ciefemo-3-karboksylowego-4 (otrzymanej w drodze enzymatycznej deziac£tyLaqji soli sodowej kiwiastu 3-acetoksymetylo- 7j3 -fenyloacetyloaminocefemo-3- karboksylowego-4 za pomoca oczyszczonego eks¬ traktu enzymu z Bacilius sufotilis szczep ATCC 55 6633 i liofilizacji roztworu reakcyjnego) w 200 ml wod|y zalewa sie 400 mo octanu etylu i za pomo¬ ca stezonego roztworu wodnego kwasu fosforowego doprowadza do pH 2. Faze wodna oddziela sie i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 1S0 ml octanu 60 etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie czterokrotnie porcjami po 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza do objetosci oko¬ lo 4O0 ,rM. -..'-¦ Roztwór zadaje sde nadlmiarem dwuifenylodwuazo- w metanu, pozostawia w ciagu 3 godzin, w tempera¬ turze pokojowej i odsacza ziarnisty krystaliczny osad. Przesacz zateza sie do objetosci okolo 200 ml, cieply zadaje cykloheksanem, oziejbda do okolo 4°C 1 pozositawia w tej temperaturze. Wyitiracony osaa odsacza tonu z cykloheksanem. Tak otrzymany .ester dwu- fenylometylowy kwasu 3-hydiroksymetylo-7p-feny- loacetyloaiminocef'emo-3-karboksylowego-4 topnieje w .temperaturze 176—176,50C [a]20D = -6 ±1° (C= 1,231% w chLorotformie). W chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym, rozwijanym w ukladzie chloroformi: aceton (4:1) Rf=0,4!2, w ukladzie toluen.: aceton (2:1) Rf=0,43 i w ukla¬ dzie chlorek metylenu : aceton (6:1) Rf=0,41 (wy¬ wolywanie parami jodu lub obserwacja w swietle nadfioletowym X=254 nim).W astmostferize aiaoltou rolzpusjzczia slie 1,03 g esltmi dwu- fenylometylowego kiwasiu 3-hydirioiklsiyimetyl]o-70- fe- nyloiaoetylJaaminloic^ i 1,05 g jodku N-metylo-(NyN'-dwucykloheksylokarbodwui- imidowego w 25 ml bezwodnego czterowodoirofura- nu i utrzymuje roztwór w ciagu godziny w tempe¬ raturze 35°C. Do roztworu dodaje sie roztwór 1,05 g jodku N-(mietylo-iN^N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidow^ego w 15 ml bezwodnego czterowod"orofu- ranu i pozostawia go w ciagu 17 godzin w tem¬ peratuirze pokojowej, w atmosferze azotu.W obrotowej wyparce prózniowej odparowuje sie z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przepusz¬ cza przez kolumne wypelniona 50 g zelu krzemion¬ kowego (z 10% dodatkiem wody destylowanej), a kolumne przemywa czterema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Wyciek zateza sie do malej ob¬ jetosci i poddaje chromatografii na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym (90 g, deaktywowany 10% dodatkiem wody destylowanej). 900 ml mieszani¬ ny 3:7 toluenu z chlorkiem metylenu wyplukuje sie niepolarne zanieczyszczenia. Bluacja dwiema porcjami! po 200 mil chlorku metylenu daje ester dwutfenylometylowy kwasu 3-jodometylo-7p-(feny- 1oacetyloaminooefiemio-3-kairboksylowego-4. Frak- cje jednorodne w chromatografii cienkowarstwo¬ wej liofilizuje sie z benzenu. Widmo w podczerwie¬ ni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pas¬ ma przy 3,00 pum, 5,62 ^m, 5,82 ^m, 5,95 ^m, 6,70 |xm, 7,32 [im i 8,il6 pim.Uizyty w powyzszej syntezie czynnik jodujacy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: w kolbie okrajgiodennej, pojemnosci 250 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice zwrotna i balon z azotem, rozpuszcza sie w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze azoitu, 42 g swie¬ zo przedestylowanego N,N'-dwucykloheksyiokarbo- dwuimidu w 90 ml jodku metyHu. Bezbarwny roz¬ twór miesza sie w ciagu 72 godzin w temperatu¬ rze 70°C, z roztworu, który zmienia barwe na czer- wonobrazowa, pod zmniejszonym cisnieniem odde- stylowuje sie nadmiar jodku metylu, a czerwono- brazowa pozostalosc rozpuszcza sie w temperatu¬ rze 40°C, w bezwodnym toluenie. Wytracajaca sie w ciagu kilku godzin mase krystaliczna odsacza sie na filtrze ze spieku szklanego z nasadzonym balonem azotowym od lugu macierzystego, naczy-35 93779 nie reakcyjne przemywa sie porcjami po 25 rnl zimnego toluenu i tym saoiyim toluenem przemy¬ wa sie mase krystaliczna na saczku, do calkowi¬ tego j^j odbarwienia.Po 20 godzinnymi suszeniu pod cisnieniem 0,1 mm Hg w temperaturze pokojowej otrzymuje sie jo¬ dek N-metyio-iN,N'-djwucykl!oheksyliokarboiniid'owy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 111—1(13°C. Widmo w podczerwieni (w chloroformie) charakterystyczne pasma pnzy 4,72 \wn i 6,00 \mm.Do oziebionego do temperatury 0°C i intensyw- mie mieszanego roztworu 0,400 g estru dwufienylo- metyiowego kwasu 3-jodometylo-7J3-tfenyloacetylo- arninocefemo-3-kaTboksyi'oweigo-4 w 15 mi 90% wodnego roztworu kwasu octowego dodaje sie por¬ cjami 2,0 g pylu cynkowego. Reakcje prowadzi sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, nastejpnie dodaje ziemi okrzemkowej i odsacza nieprzerea- gfowany pyl cynkowy. Osad kilkakrotnie miesza sie ze swiezymi porcjami chlorku metylenu i odsacza.Polaczone przesacze zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje bezwodnym toluenem i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc mieszajac rozpuszcza sie w 50 ml chlor¬ ku metylenu i 30 ml 0,5 molarnego wodnego roz¬ tworu K2HPO4. Faze wodna oddziela sie, dwukrot¬ nie ekstrahuje porcjami po 30 mi chlorku mety¬ lenu i odlrzuca. Organiczne ekstrakty kilkakrotnie przemywa sie nasyconym roztworeim wodnym chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolu¬ mnie zawierajacej 22 g zelu krzemionkowego (z % dodatkiem wody). Za pomoca chlorku mety¬ lenu z 2% zawartoscia octanu metylu eluuje sie ester dWuifenyLLometyiowy kwasu 3-metyleno-7j3-fe- nyloacetyloaminoce|amokaTboksyTowego-4ia, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku me¬ tylenu z heksanem topnieje w temperaturze 144— 147°C. [a]20D = -18 ±1°C (C=i0,7/15 w chlorofor¬ mie). Widmo absorpcji w nadfiolecie (95% wodnym etanolu): Xmax=a54 nm (e=1640) i 260 ran (e=1550).Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): cha¬ rakterystyczne pasima przy 2,54 [jum, 5,65 |wm, 5,74 [Wra, 5,34 jjim, 6,26 jum i 6,67 \vm.Roztwór 1,0 g estru dwufenyloEmetylowego kwa- su 3-metyl'eno -7J3-tfenyloac e ksylowego-4a, w 250 ml chlorku metylenu potrak¬ towano w ciagu 8V2 minut przy —70° mieszanina tlen/otom (0^265 mimol ozonutoinute) i meszanine reakcyjna zadano 1 ml siarlczku dwuimetylu i mie¬ szano podczas 30 minut w temperaturze —70° i w ciagu 1V2 godziny w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawierajaca mieszanine es¬ tru dwufenylometyloiwego kwasu 34ceto-7p-fenylo- acetylKa[minocefamc)ikiariboik6ylowiego-4 oraz 1-ltlemku estru dwufenyloimetylowego kwasu 3-keto-7p-feny- loacetyloaminocefamokarbokfeylowego^a, wzieto w 50 ml metanolu i zadano w temperaturze 0°C nad¬ miarem dwuazometanu (w postaci roztworu w ete¬ rze dwuetylofwyim).Mieszano 15 minut w temperaturze 0° i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogirafowano na 50 g zelu krzemionkowego.Wyeluowano mieszanine toluenu i estru etylowego kwasu octowego w stosunku 4:1 ester dwufenylo- metylowy kwasu 3-metoksy-7p-f'enyioaceftyloamina- cefemo-24ca/rboksylLowy-4 klad toluen/ester etylowy kwasu octowego 1:1) o temperaturze topnienia 174—177° po przekrytaii- zowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i penta¬ nu: widmo absorpcyjne w nadfiolecie (w 95% eta- nalu) Amax = 258 mu (e=4000). Widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu: pasma cha¬ rakterystyczne przy 296 ja, 5,63 \i, 5,74 jji, 5,92 ja, 6,15 \i i 6,66 \i.Przyklad II. W analogiczny sposób otrzymu- je sie ester dwufenylometylowy kwasu 3nme(toksy- -7i0-/D-a- Illrzed. -butylioksyfcarbonyloamino-a-fe- nyiloacetyloamino- /cefemo- 3-/4canboksylowiego-4, kitory moze byc Hfilizowany z dioksanu, chroma gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowym wy- wolyfwanie jadem): Rf 0,33 (uklad: idter .dwuetylo- wy): [ mo absorpcyjne w nadfiolecie (w etanolu) Xmax = 264 \i (e=6300), widmo absorpcyjne w podczerwie¬ ni (w chlorku metylenu): pasma charakterystycz- ne przy 2,94 |x, 5962 \i 5,84 [a, 5,88 \i (przegiecie), 6,25 \i i 6,71 n; który utrzymuje sie poprzez izo¬ meryzacje odpowiedniego estru dwufenylometylo- wego kwasu 3-metoksy-7(3-/iDa-I,IIrzejd.butyloksy- karbonyloamino- a -fenyloacetyloamino/-cefemo-2- karboksylowego-, o temperaturze topnienia 166— 168° po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu: [a]20D = +178° ±1° (C=0,77i w chloroformie); chromatograrn cienkowarstwowy: zel krzemionkowy; wywolywanie jodem), Rf~0,61 (uklad: eter dwuetylowy, widmo absorpcyjne w ul¬ trafiolecie (w etanolu): Xmax =^257 rnfi (e=3550), widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku me¬ tylenu): pasma charakterystyczne przy 2,96 p, 5,63 fi, 5,74 |i, 5,85 jut (przegiecie) 5,9(2 \i, 6,16 [i, 6,64 \i 4o dprzecieoie) i 6,72 \jl, przy czym otrzymana zgodnie z wynalazkiem mieszanine obu zwiazków mozna rozdzielic za pomoca chromatografii na zelu krze¬ mionkowymi i eluowanie eterem dwuetylowym, przy eluowaniu otrzymuje sie najjpierw znajdujacy 45 sie jeszcze produkt wyjsciowy, a nastepnie zada¬ ny ester dwufenyiometylowy kwasu 3-metok5y-7j3- -/D-w- Illrzed. -butyloksykarbonyloamino-ia^fenyao- acetylc«minoAi'efemo-3-karboksylowego-4.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepu- 50 ja*cy sposób: 350 g srutu cynkowego, umieszczone¬ go w kolumnie chromatograficznej o srednicy 3 cm amaliganuje sie w ciagu 10 minut Ofi. moOjarnym roztworem chlorku rteciowego w 0,1 n kwasie sol¬ nym, a nastepnie przemywa duza objetoscia wody 56 i mafta objetoscia 1 n kwasu solnego.Pirzez" tak przygotowana rure redukcyjna prze¬ puszcza sie roztwór 55 g zielonego szesciowodzia- nu chlorku trójwartosciowego chromu w 55 ml wody i 11 mil 2 n kwasu siarkowego z taka szyto- 60 koscia by do umieszczonego ponizej, utrzymywa¬ nego w atmosferze azotu naczynia wyciekal nie¬ biesko zabarwiony roztwór chlorku chromu dwu- wartosciowego. Wyciek zadaje sie roztworem 92 g octanu sodu w 180 ml odpowietrzonej wody, co W powoduje zmiane barwy roztworu na czerwona93779 37 i wytracenie drobnokrystaiicznego octanu dwuwar- tosciowego chromu. Osad oddziela sie dwukrotnie porcjami po 250 mi odpowietrzonej wody, nie su¬ szac zadaje roztworem "10,0 g kwasu 3-acetoksy- metylo-7(3-t/D-a- Illrzejd. -foutoksykarbonyloamino- - -4 w 200 ml dwuimetylosulfotlenku i calosc mie¬ sza w .ciagu 15 godzin, w atmosferze azotu, utrzy¬ mujac temperature pokojowa.Nastepnie mieszanine reakcyjna napowietrza sie w ciagu 30 minut, dodaje do niej 1000 g polistyre¬ nu w sulfonowej zywicy jonitowej w postaci Na<+ (Iowex 50iW) i 1000 ml wody i miesza w ciagu godziny.Po oddzieleniu jonitu, za pomoca 6 n kwasu sol¬ nego doprowadza sie pH roztworu do 2 i trzykrot¬ nie ekstrahuje go porcjami po 2000 ml octanu ety¬ lu. Organiczne ekstrakty przemywa sie 1000 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu, su¬ szy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Surowy produkt rozpuszcza sie w 100 ml meta¬ nolu, zadaje roztworem 6 g dwufenylodlwuazome- tanu w 30 ml benzenu 'i,miesza w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje sie a pozostalosc poddaje chroimatogradfii na zelu krze¬ mionkowym, eluujac eterem nawowym. Po prze- krystalizowamiu z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem otrzymuje sie ester dwufenyilom'etylowy kwasu 3Hmetyleno-7j3n/D-(a-!LIIrzedjbutoksykarbony- lomino- a -fenyloacetyloaminoi/-cefamiokarboksy- lowego-4a o temperaturze topnienia 156—I58°C. [ fiolecie (w 95% etanolu): A.ma* = 258 nm (8=990), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): cha¬ rakterystyczne pasma przy 2,94 \um, 5,64 fmi, 5,74 (xm, 5^88 firn (przegiecie) i 6,71 pim.Przez utrzymywany w temperaturze —60°C roz¬ twór 25,7 g estru dwufenylometylowego kwasu 3- -metyleno-7P-/D-ia-IIIrzed.-ibutoksykarbonyloamino- -a-fenyioacetyioamino / -cefamokarboksylowego-4a w 2500 ml chlorku metylenu przepuszcza sie w ciagu 110 minut strumien mieszaniny tlenu z ozo¬ nem z taka szybkoscia, ze w ciagu minuty przeply¬ wa przez roztwór 0,45 milimola ozonu. Do mieszani¬ ny reakcyjnej dodaje sie 8 ml siarczku dwumety- lu, miesza ja w ciagu godziny w temperaturze —70°C i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje rozpuszczalniki. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i roztwór, zawierajacy ester diwufenylometylowy kwasu 3^keto-70-/D-ia-HI rzed.- -butoksykarbonyloamino-anfenyloacetyloamino/ -ce- famokarboksylowego-4, ochlodzonego do 0°C, zada¬ je sie rozitfwioirem dwuazometanu w eterze diwuetylowym, w takiej ilosci, by wystapilo utrzy¬ mujace sie zólte zabarwienie. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje rozpuszczalniki a pozostalosc poddaje (^romatografii na 1100 g zelu krzemionkowego.Eterem dwuetyloiwym eluuje sie ester d/wufenyio- metylowy kwasu 3-metoksy-7p-/D-a-IIIrzed.- buto- ksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino / -cefemo- -2-karboksylowego-4ia, który nastepnie przekrystaii- zowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z penta¬ nem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 38 166-468°. [ W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym, rozwijanym eterem dwuetylowym, wywolywanym jodem, Bz^Ofil. Widmo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu): Xmax = 257nm (e = 3550), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): cha¬ rakterystyczne pasma przy 2,96 [im, 5,63 (xm, 5,74 jjum, „85 \im (przegiecie), 5,52 nm, 6*16 \vm, 6,64 [im (przegiecie) i 6,72 nm. 0 Przyklad III. 8,8 g estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 3-metoksy-7j3-/D^a-IIIrzed.- karbonyloamiino-a-fenyil0ai(^yloatmiino / cefemo-3- -karboksylowego-4, 8,6 ml anizolu i 145 ml kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 1(5 minut w temperaturze 0°C, nastepnie zadaje 400 ml oziebio¬ nego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni, rozciera z eterem dwuetylowym i odlacza. Otrzymu¬ je sie trójfiuorooctan kwasu 3-metoksy-7j3-/D- nyloglicyloamino/cefemo-3<-karboksylowego^4 w po¬ staci proszku, który rozpuszcza sie w 29 ml wody.Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 25 ml octanu etylu i za' pomoca 20P/o metanolowego roztworu trójetyloamdny doprowadza do pH okolo 5, co powoduje wytracenie bezbarwnego osadu.Calosc miesza sie w ciagu godziny w lazni lo¬ dowej, dodaje 20 ml acetonu i odstawia na prze¬ ciag 16 godzin, utrzymujac temperature okolo 4°C.Osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie wewnetrzna sól kwasu 3-me- toksy-7|3- / D- boksylowego-4 w postaci drobnokrystailicznego wo- diziainu o temperaiturze topnienia 174—d76°C kladem), [ chrornatogramie cienkowarstwowym rozwijanym na zelu krzemionkowym w ukladzie n-toultanolpirydy¬ na rkwas octowy:woda (40:24:6:30) i wywolywanym 40 jodem M~0,36; widmo absorpcji w nadfiolecie (w 04 n roztworze wodnym kwasnego weglanu sodu) Xmax = 267 nm <8 = 81200), widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma ab¬ sorpcji miedzy innymi przy 5,72 jim, 5,94 firn, 6,23 45 [im i 6,60 nm.Wyzej opisany kwas 3-metoksy-7p-/D-a-fenylogli- cyloamino/cefemo-3^kar!boksylowy-4 mozna otrzy¬ mac równiez w drodze izomeryzacji kwasu 3-meto- ksy-7P- / D-a-fenyloglicyloamiino / cefemo-2-karbo- 50 kisylowego-4a, który otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 0,06)3 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7p- / D-a-IIIrzed.Mbutoksykarbo- nyloamino-a-fenyloacetyloamino / cefemo-2-karbo- 55 ksylowego-4a, 0,il ml anizolu i 1,5 ml kwasu trój- fLuorooctowego utrzymuje sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie odparowuije pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylowym, odacza i suszy. Otrzymany 60 trójfiuorooctan kwasu 3-tmetoksy-70-iD-.a-fenylogli- cyloaimiino / ^efemo-2-karboksylowego-4a, majacy postac bezbarwnego proszku, rozpuszcza sie w 0,5 ml wody, wkraplajac 10% metanolowy roztwór trój- etyloaminy, doprowadza pH roztworu do wartosci 65 okolo 5, miesza w ciagu godziny na lazni lodowej,93779 40 odsacza wytracony bezbarwny osad i suszy go w wysokiej prózni.Otrzymuje sie kwas 3Hmetoksy-7|3-/D-a-fenylagli- cyloamino/cefemo-2-karboksylowy-4 wnetrznej soli. W chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym, rozwijanym w ukla¬ dzie n-butanol:pirydyna:kwas octowyiwoda (40:24: :6:30) i wywolywanym jodem Rif~0,44. Widmo ab¬ sorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): ^przegiecie = 260 mm.Przyklad IV. Mieszanine 0,06 g estru dwu- fenylometylowego kwasu 3-metoksy-7(|3-fenyloacety- loaminocefemo-3-karboksylowego-4, 0,05 ml anatolu i 1 ml kwasu trójfluorooctowego utrzymuje sie w ciagu 5 minut w temperatuirae pokojowej, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc dwukrotnie odparowuje sie do sucha z mieszanina 1:1 chloroformu z toluenem i podda¬ je chromatografii na 5 g zelu krzemionkowego (za¬ wierajacego okolo 5% wody). Bezpostaciowy kwas 3-metoksy -7j3-fenyloacetyloaminocefemo -3-karbo- ksylowy-4 eluuje sie chlorkiem metylenu z 30—50°/o zawartoscia acetonu i liofilizuje z dioksanu. Widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/o wodnym etanolu) Xmax = 266 nm (e = 5800). Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 3,03 [Am, 5,60 ^im, 5,74 ym, 5,92 nm, 6,24 \*m i 6,67 Mm.Przyklad V. W analogiczny sposób, odpo¬ wiednio dobierajac substraty i w miare potrzeby przeprowadzajac operacje dodatkowe mozno otrzy¬ mac nastepujace zwiazki: ester dwufenylometylo- wy kwasu 3-n^butoksy-7P-fenyloacetyloaminocefe- mo-3-karboksylowego-4 majacy po przekrystalizo- waniu z mieszaniny chlorku metylenu z eterem dwuetylowym, postac bezbarwnych plytek o tem¬ peraturze topnienia 168—170°C. i[,a]£° = +55°±1° (C = 0,38, w chlaroformie), widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95°/o wodnym etanolu): Xnu« = 264 nm (e = 7300), widmo w podczerwieni (w chlorku me¬ tylenu): charakterystyczne pasmo przy 2,98 M-m, ,62 nm, 5,81 \xm} 5,92 pm, 6,25 ym i. 6,62 \um ester dwufenylometylowy kwasu 3-njbuto'bsy-7p-a)-a-III- rzed. -ibutoksykarbonyloamino -a-fenyloacetyloami- noZ-cefemo-S-karboksylowego^, liofilizowany z dio¬ ksanu, [,a]£° = +1'1 ±1° (C = 0,98, w chloroformie), widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0i5o/o wodnym etanolu): A.™ =¦ 264 nm (e = 6100), widmo w podczer¬ wieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pas¬ ma przy 2,88 firn, 5,63 \im, 5,84 nim (przegiecie), 5,88 fum, 6,26 \um i 6,71 \jwci, kwas 3-n-ibutoksy-7fl-/D^a- fenyloglicyloamino/-cefemo-3-karboksylowy-4 w postaci wewnetrznej soli o temperaturze topnienia 1|41—142°C, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, uklad octan etylu:pirydyna: kwas octowy:woda (62:21:6:11) Rf~0,21, widmo ab¬ sorpcji w nadfiolecie (w 0,1 molairnym wodnym roztworze kwasnego we^anu sodu): Xmax = 267 nm (e = 7300), " ester dwufenylometylowy kwasu 3-etoksy-7p-/D- -a-IIIrzed.-toutoksykarbonyloamLno-a-fenyloacetyilo- amino/cefemo-8-kariboksylowego-4, bezpostaciowy, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze- mionkowym^ uklad toluen: octan etylu (3:1) Rj~ ~0,28, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wod¬ nym etanolu); Xm« = 258 nm (e* — 7000) i Xm« = = 264 nm chlorku metylenu): charalkterystyiczne pasma przy 2,86 jim, 5,64 jim, 5^0 \im, 6,28 [vm i 6,73 nm, kwas 3-etoksy-7|3- / Dna-fenyloglicyloamino / ce- femo-3-karboksylowy-4, sól wewnetrzna, bezposta- cdowa, w chtfamaftograifii cienJkoiwiairstwowej na zelu krzemionkowym, uklad octan etylu: pirydyna:kwas octowy: woda (62:21:6:11) Rf~0,17, widmo absorpcji !0 w nadfiolecie (w OJ. molarnym wodnym roztworze. kwasnego wegjanu sodu): A,max = 263 nm (e = 5500), ester dwufenylometylowy kwasu 3-benzoksy-7P-/ / D-a-IIIrzed.-butoksykarbonyloamino -a-fenyloace- tyloamino / -cefemo-3^karboksylowego-4, bezposta- ciowy, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, uklad toluen:octan etylu (3:1), wy¬ wolywanie jodem, Rf~0,34, [ = 0,97, w chroroformie), widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95°/o wodnym etanolu), Xmax •— 258 nm (e = 6800), Xmax — 264 nm (e = 6800) i XprZegiecie = = 280 nm (e = 6300), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,56 |xm, 5^63 nm, 5,88 \um, 6,26 nm i 6,72 nm kwas 3nbenzoiksy-7p-/b-a-fenylogUcyloiamtiino/ce- femo-3-karboksylowy-4 w postaci dwubiegunowego jonu, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, uklad octan etylu:pirydyna:kwas octowy:woda (62:2(1:6:11) Rf = 0,17 widmo absorpcja w nadfiolecie (w 0,1 molarnym wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu) i Xmax = 266 nm (e = 6500), ester dwufenylometylowy kwasu 7J3-/5-benzoilo- amino-5-dwufenylometokisyikarbonylowaleryloamino/ /-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, bezposta¬ ciowy, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, uklad toluen:octan etylu (1:1) Rf = = 0,45, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wo¬ dnym etanolu: XprZegecie = 258 nni (e = 7450), kmax=264 nm (£=7050) i Xmax=268 nm (e=6700).Widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu): cha- 40; rakterystyczne pasma przy 5,65 \*m, 5,78 ^m, 6,03 \xiri i 6,64 jxm, kwas 7p-/D^a-amino-a-/2-tienylo/-acetyloamino/- ^-rnetoksycefemo-3-karboksylowy-4 w postaci we¬ wnetrznej soli o temperaturze topnienia 140°C (z 45 rozkladem), w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butano:kwas oc¬ towy: woda (67:10:23), wywolanie jodem Rf~0,22, a w ukladzie izopropanodkwas mrówkowy:woda (77: :4:15) Rf~0,53, widmo absorpcji w nadfiolecie: 50 A.ma* = 235 nm (e = 11400) i ^.przegiecie = a?2 nm (e = 6100) w 04 n kwasie solnym, Xmax = 238 nm (e = 11800) i ^przegiecie = 267 nm (e = 6500) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu, ester dwufenylometylowy ikwasu 7p-/D-a-Mrzed.- 55 ^butoksykarbonyloamino-a- / 1,4-cykloheksadieny- loacetyloamino / -3-metoksycefemo^3-karboiksylowe- go-4, bezpostaciowy, w chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym, rozwijanie ete¬ rem dwuetylowym Rf~0*39, [ 60 = 0,745, w chloroformie), widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95tyo wodnym etanolu): ma*X = 263 nm w podczerwieni (w chlorku metylenu): charaktery¬ styczne pasma przy 2,96 jum, 5,64 \\m, 5,86 jim, w 5,90 jim (przegiecie), 6,27 \vm i 6,73 nm, zwiazek ten41 93779 42 mozna w nastepujacy sposób przeprowadzic w kwas 70- / D-a-amino^a- / 1,4-cykloheksadienylo / acety- loamino / -3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4: 0,200 g estru dwufenyiometylowego kwasu 7(3- / D- -a-IIIraed.-butoksykarbonyloamino-a- / 1,4-cytolohe- 5 ksadienylo / -acetyloamino / -3-metoksycefemo-3- -karboksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml uprzed¬ nio schlodzonego kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, zadaje 50 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszo- io nym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylowym i odsacza osad. Takotrzymany trójfluorooctan kwa¬ su 70- / D-a-amino- acetyloamino / -3-metoksycefemo-3-karboJksylowe- 15 go-4 rozpuszcza sie w 6 ml wody, za pomoca 2 n kwasu solnego doprowadza pH roztworu do 1,5, przemywa roztwór 20 ml octanu etylu i wkraplajac */© metanolowy roztwór trójetyloaminy doprowa¬ dza pH do wartosci 5,0. Dodaje sie 20 ml acetonu 20 i 10 ml eteru dwuetylowego i pozostawia mieszani¬ ne w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C. Osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuety¬ lowym i suszy.Otrzymuje sie kwas 70-/D- ksadienylo /acetyloamino /-3-metoksycefemo-3-kar- boksylowego-4 w postaci soli wewnetrznej o tempera¬ turze topnienia 170°C (z rozkladem). W chromatografii cienkowarsitwowej na zelu krzemdonkowym, wywoly¬ wanie jodem, w ukladzie n-Obutano : kwas octowy : 30 : woda (67 :10 : 23) Rf^0,26, a w ukladzie izopropa- nol: kwas mrówkowy : woda (77 : 4 :15) Rf~0,58, widmo absorpcji w nadfiolecie: A.m«x= 267 nm (e= 6100) w 0,1 n kwasie solnym i A.m«=268 nm (e= 6600) w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego wegla- 35 nu sodu.Ester dwufenylowy kwasu 7fl-/D-a-IIIrzed.buito- ksykarbonyloamina- a ^/4-hydroksyfenyilo/acetylo- amino/-3-metoksyceferno-3-karboksylowego-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze- 40 mioaikowym, wyiwolamlie jodiem w ukladzie toluen: : octan etylu (1:1) Rf~0,35, [a]™ 1 ±1° (C= 0,566, w chloroformie), widmo absorpcji w nadfio¬ lecie (w 96Vo wodnym etanolu): Xm«x=276 nm (e = 7400), widmo w podczerwieni (w chlorku metyle- 45 nu): charakterystyczne pasma przy 2,83 \um, 2,56 \vmt 5,64 fjum, 5,86 \um, 5,51 yum (przegiecie), 6,23 pm, 6,28 fjum, 6,65 fum i 6,72 (urn, zwiazek ten mozna w nastepujacy sposób przeprowadzic w kwas 70-/D- - a-amino- a n/4-hydroksyfenylo-acetyloamdno /-3- w metokteyioeifem)o-3Jkarboikssiylow^ 0,095 g esltiru diwu- fenylotmetyflpwego kwasu 7p-0-a^IIIJrzeJd.(bu/toksy- kairbcmylloiaimdino- a-/4-hydrolkByfenyil)oi/aioeltyiloamii- no/-3-metoksycefemo,-3^karboksyiowego-4, 0,25 ml anizolu i 5 ml uprzedlnlio oziebionego kwasu trój- 55 fluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, zadaje 50 ml zimnego toluenu i odiparowuje .pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc irozioiera sie z eterem dwuetylowym, osad od¬ sacza i suszy. Tak otrzymany trójfluorooctan kwa- 60 su 70-/D- a -amino-a-/4-hydroksyfenylo/acetyloa- mino/^3-metoksycefemo-3^karboksyilowego-4 rozpu¬ szcza sie w 5 ml wody, za pomoca 2n kwasu solne¬ go doprowadza pH roztworu do wartosci 1,5, roz¬ twór przemywa 20 ml octanu etylu d wkraplajac es % metanolowy rorctwór trójetyloaminy doprowa¬ dza do pH 5,0, co powoduje wytracenie bezbarw¬ nego osadu.Mieszanine rozciencza sie 8 iml acetonu i pozo¬ stawia w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C. Osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuety¬ lowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie kwas 7-0-/D- lo /acetyloaimlino /-3Hmetoksycefemo-3-karboksylo- wy-4 w postaci wewnetrznej soli o temperaturze topnienia 180°C (z rozkladem), w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, wy¬ wolanie jodem w ukladzie n-butanol: kwas octo¬ wy : woda (67 :10 : 23) Rf~0,24, a w ukladzie izo- propanol: kwas mrówikowy : woda (77 : 4 :19) Rf~ 0,57, widmo absorpcji w nadfiolecie: A.mXa=228 nm (e=12000) i 271 nm (e=6800) w 0,1 n kwasie sol¬ nym i A.max=227 nm (e=10500) i XprZegiecie=B62 nm (8=8000) w OjL n wodnym roztworze kwasnego we¬ glanu sodu, ester dwufenylometylowy kwasu 70H/D-a-IIIirz..bu- toksykarbonyloamino- a -/4-dzotiazolilo/acetyloami- no/-3-metoksycefemo-3-ka,rboksylowego-4, bezposta¬ ciowy, [a]^° = +26 ±1° (C=0,65 w chloroformie), w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym, w ukladzie toluen : octan etylu (1:1), wywolanie jodem Rf~0,48, widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95°/o wodnym etanolu): Xmax=250 ram (6=12200) i 280 nm (e=5900), wlidmo w podczer¬ wieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pas¬ ma przy 2,94 \i, 5,65 \vmt 5,71 \xsm (przegiecie), ,88 urna, 6,28 nm i 6,73 fum, kwas 3-metoksy-7pHmetoksykarbonyloacetyloami- nocefemo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukla¬ dzie octan etylu : kwas octowy (9 :1) Rf= 0,5—0,6 widmo absorpcji w nadfiolecie (w metanolu): Xmax=265 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mi¬ neralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,66 pan, kwas 70-bromoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- -karboksylowy-4 w chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-touta- nol:kwas octowy : woda (75:75:21) Rf=0,25—0,35, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/o wodnym etanolu): A.m«=264 nm, kwas 3-metoksy-7P-fenoksyacetyloaminocefemo- -3-karboiksylowy-4, w chromatografii cienkowa stwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-bu- tanol:kwas octowy : woda (75:75:21) Rf=0,/3—0,4, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95*/o wodnym etanolu): Xmax=266 nm, widmo w podczerwieni: cha¬ rakterystyczne pasmo przy 5,66 \*jm, kwas 3-metoksy-7p-/2^tieny,lo/-a^etyloaminocefe- mo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-fou- tanol: pirydyna : kwas octowy : woda (38 : 24 : 8 : 30) Rf=0,5—0,6, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95f/o wodnym etanolu): X.max=przy 235 i 264 rum, kwas 7)3-/a^air1x)iksy- Hmetoksycefemo-3-kaTb0lksylowy-4, w chirioimatogra- fii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol:pirydyina:kwas octowy:woda (40: :24:6:30). kwas 7j3-acetoacetyloamino-3-metoksycefemo-3- karboksylowy-4, w chromatografii cienkowarstwo-43 93779 44 wed ma zelu krzemionkowym w ukladzie n-buta¬ nol : kwas octowy : woda (75 : 5 : 21) Rf= 0,3—0,4, widimo absorpcji w nadfiolecie (w 95°/o wodnym etanolu). A,max—238 mm i 265 mm. kwas 7£-cyjjanoacetyloamimo^3-onetoksycefemo- -3-karboksylowy-4, w Chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowymi w ukladzie n- -buitanol: pirydyna': kwas octowy : woda (38 : 24 : 8 : : 30) Rf=0J35—0,46, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu) Xmax=264 nim, widmo w podczerwieni (w oleju maneralnyim): charakterys¬ tyczne pasana przy 4,3(2 \um i 5,65 nim, kwas 70-i/TCHcMoax)etyloiamti]n^^ cefemo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-foutanoi : pirydyna : kwas octowy : woda (38: 24: 8 :30) Rf=0,4—0,6, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu) A.™*=266 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterys¬ tyczne pasma przy 4,44 [vm i 5,66 ptmt kwas 7i|3H/ia-icyjano-ia-fenyloacetyloamino/-3-me- toksycefemo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w u- kladziie n-bultanol: kwas octowy : woda (75 : 75 : i 21) Rf=0,3—0,4, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95°/o wodnym etanolu): Xmax=267 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterys¬ tyczne pasma przy 4,42 jum i 6,65 pim, krwois 70-(/;2HcMcflX)ielty^ -nietoksycefemo^3-kariboksylowy-4, w chromaltogra- fii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-lbutanol: kwas octowy : woda (75 : 75 : : 21) Rf=0,3—0,4, widmo absorpcja w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): Xmax=l266 nm, kwas 7P-dwuchloroacetyloamino-3Hmetoksycefe- mo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-bu¬ tanol: kwas octowy:woda (75:76:2(1) Rf=0,40, wi¬ dmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym eta¬ nolu): .max=264 nm, widmo w podczerwieni (w ole¬ ju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy ,67 nm, sól dwusodowa kwasu 3-metoksy-7p-/a-sulfo-a- nyloacetyloamkio/cefenio-3-karboksylowego-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym w ukladzie n-bultanol: kwas octowy : : woda (67,: 10 : 23) Rf=0,10—0,20, ikwias 3-metoksy-7pHmietoksyacetyloa^ tyloamino/H3-metoksycefemo-:3-karboksyiowy-4, w chroma-tograifiii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym w ukladzie N-butanol:, kwas octowy : :woda (67:10:23) Rf=0j30y widmo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu) \m*x przy 241 nm i 266 nim, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): cha¬ rakterystyczne pasmo przy 5,65 \anl kwals 3-metoiksy-7p-metoksyta0e^ -%3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowar- stwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie oc¬ tan etylu : pirydyna : kwas octowy/: woda (60:20: :6:11) Rf=0,30, widlmo w podczerwieni (w oleju mineralnym) charakterystyczne pasmo przy 5,64nm, kwas 3-metoksy-7p-/ia-4-metylofenylotioacetylo- amino/cefemo-3-kanbokByilowy-4y w chromatografia cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w u- kladzie n-butanol: kwas octowy : woda (67 :10 : 23) Rf=0,46, widmo absorpcji w nadfiolecie (w eta¬ nolu) Xm«x=264 nm, widmo w podczerwieni (w ole¬ ju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,63 pum. ikwas 7p-lbenjzoiloacety1loamino-Q-imetoksycefemo- ^3Hkanboksyflowy-4, w chromaitografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-bu¬ tanol : pirydyna : kwas octowy : woda (38 :24 : 8 : 30) Rf=t0,40, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): Xn»x=267 nm, widmo w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pas¬ mo przy 5,66 ^im, kwas 7(W3-chloropropionyloaniMio/H3-(metoksyce- femo-3-fcarboksylowy-4, w chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-bultanol: kwas octowy: woda (75:75:21) Rf= 0,30, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wod¬ nym etanolu): Xmax przy 265 nm, widmo w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5^65 |jum, kwas 7pHcMoroacetyloaimdno-3Hmetoksycefemo-3- karboksyiowy-4, w chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-buita- mol:pdrydyna:towas octowy:woda (38 : 24 : 8 : 30) Rf=0,50, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): .max=266 nm, widmo w pod- czerwienli (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,65 pjm, kwas 7^-/3-butenoiioamlno/-3-metoksycefemo-3- -kairboksylowy-4, w chromatografii cienkowairstwo- wej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-buta¬ nol: prydyna : kwas octowy: woda v(38 : 24 : 8 : 30) Rf=0^5, kwas 7(3-/metylotdoacetyilmmino/-3-imetoksycefe- mo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym, w ukldzie nHbu- tanol: pirydyna : kwas octowy : woda (38 : 24 : 8 : 30) Rf=0,60, widmo absorpcji w nadifiiolecie (w 95% 40 wodnym etanolu): Xmak=266 nm, widmo w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,7 pim, kwas 7p-/dwuimetoksykarbonyloacetyloaimino/-3- metoksycefemo-3^karboksylowy-4, w chromatogra- 45 fii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol: pirydyna : kwas octowy : woda (38 :24 : 8 : 30) Rf=0,45, widmo absorpcji w nadfio¬ lecie (w 04 moiarnym wodnym roztworze kwasne¬ go weglanu sodu) Xm«=268 nm, widmo w podczer- 50 wieni (w oleju minerailnym): charakterystyczne pasmo przy 5,64 mm, kwas 70-dwuforomoacetyloamino-3Hmetoksycefe- mo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-bu- 55 tanol:kwas octowy: woda (75:75:21) Rf=0,3— 0,4, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 moiar¬ nym wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): Xmax=E64 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mi¬ neralnymi): charakterystyczne pasmo przy 5,63 nim, 60 kwas 3-metoksy-7j3-piwaliloamfinocefemo-3-kar- boksylowy-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowymi, w ukladzie n-bultanoi: : pirydyna : kwas octowy : woda (38 :24 :8 : 30) Rf= 0,6—0,6, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% W wodnym etanolu): Xmax~265 nm, widimo w pod-45 93779 46 czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,66 non, kwas 70-/a-azydo-a fenyloacetyloaimino/-3-meto- ksycefemo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w u- kladzie n-butanol: pirydyna : kwas octowy : woda (38 : 24: 8: 30) Rf~0,4^0,5, widmo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95% wodnym etanolu): kmax~267 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): cha¬ rakterystyczne pasma przy 4,66 fjum i 5,65 nim, kwas 3-metoiksy-7(3-/5-meitylo-3Hfen3r(lo-4-dzoksa- zoiUIokarbonyloamino/cefemo-3-ikarboks3rilowy-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym, w ukladzie n-lbuitanol: kwas octowy : : woda (67 :10 : 23) Rf~ 0,3—0,4, widlmo w pod¬ czerwieni (w oleju mineralnym): charakterystycz¬ ne pasmo przy 5,65 nim, kwas 7p-/4-aminometyilofenyloacetyloamino/-3- metoksycefemo-3-karboksyiowy-4, w chromatogra¬ fii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanoi: kwas octowy : woda (67 :10 : 23) Rf~0,25—0,3, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): Xmax=266 nim, widmo w podczer¬ wieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,68 [xm, kwas 7|3-/B,6-dwumetoksybenzoiloamino/-3-me- toksycefemo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w u- kladzie n-butanol: pirydyna : kwas octowy : woda (40 :24 : 6 : 30) Rf~0,50, widmo absorpcji w nadfio¬ lecie (w 95% wodnym etanolu): Xmax=2'65 nim, wid¬ mo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charak¬ terystyczne pasmo przy 5,64 ^m, ester dwufenylometylo kwasu 70-i/D-ta-IIIrzed. butoksykarbonyloamino- a -/3-tieny,lo/ acetyloami- no/-3-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, w chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym, rozwijanie eterem dwuetylowym, Rf~0,3— 0,4, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wod¬ nym etanolu): .max=238 nm i 276 nm, kwas • 7p-/D-a-amino-a-i/3-tienylo/acety!loamino/- ^3Hmetoksycef'emo-3-karboksylowy-4, w chromato¬ grafii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol: kwas octowy : woda (67 :10 : : 23) Rf^0,2—0,3, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0yl n kwasie solnym): Xmax=235 nm i 270 nm, ester dwufenylometylo kwasu 70-/D- butoksykarbonyioamino- a -/2-furylo/acetyloamino/- -3-imetoksycefemo-3-karboksy!lowegio-4, w chroma¬ tografii cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym, rozwijanym w eterze dwuetylowym, Rf~0,35, widmo absorpcji w nadfiolecie (95% wodnym eta¬ nolu): XmaX=265 nm, kwas 7j3-/D-a-hydroksy- -metoksycefemo-3-karboksyiowy-4 liofilizowany z dioksanu, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krz-emiionkowym, w ukladzie n-butanol: piry¬ dyna : kwas octowy : woda (40 : 24 : 6 : 30) Rf~0,35, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 95% wodnym etanolu): Xmax^265 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne -pasmo przy ,66 |xm, kwas 70-/1-aiminocykloheksylokarbonyloamino/- -3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4, bezpostaciowa sól wewnetrzna, w chromatografii cienkowarstwo¬ wej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-buta¬ nol : kwas octowy : woda (67 :10 : 23) Rf~ 0,2^0,25, widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie - solnym): Xmax~264 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy ,56 Jim, kwas 3Hmetoksy-7j3-(/4-pirydylotioacetyloamino/ /cefemo-3-karboksylowy-4, w chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukia- dzie n-butanol: pirydyna : kwas octowy :woda (42 : : 24 : 4 : 30) Rf=0,26—0,30, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,65 ym, kwas 7(W*x-4-acminopirydynioacetyloamino/-3-me- toksycefemo-3-karboksylowy-4, bezpostaciowa sól wewnejtnzna, w chromatografii cienkowarstwowej na 'zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol: pi¬ rydyna : kwas octowy : woda (42 :24 :4 : 30) Rf= 0,2—0,3, widimo w podczerwieni (w oleju mineral- nym): charakterystyczne pasmo przy 5,65 nim, kwas 3-imietoksy-7j3-i/ll-tetrazoliloacetyloamino/- -cefemo-3-karboksyiowy-4, w chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukla¬ dzie n-butanol: .pirydyna : kwas octowy : woda (42 : : 24 : 4 : 30) Rf=0,35—0,45, kwas 3Hmetoksy-7p-/!l-metylo-2-imidazolilotioa- cetyloamino/-cefemo-3-karboksylowy-4, w chroma¬ tografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butamol:fpiryidyiia:kwas octowy:woda (42:24:4:30) Rf=0,3—0,4, wdidimo w podiazerwielni (iw oleju mineralnym): charakterystyczne pasmo przy 5,66 \vm, kwas 3-metoksy-7i|3-/l,2,4-triazol-3-ilotioacetylo- amino/cefemo-3-karbokisylowy-4, w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w u- kladzie n-butanol: pirydyna : kwas octowy : woda (42 : 24: 4: 30) Rf =0,3^0,4, kwas 7j3-azydoacetyioamino-3-metoksycefemo- -3-karboksylowy-4, w chromatografii cienkowar- 40 sitwowej na zelu krzemionkowyim, w ukladzie n- -(butanoil: pirydyna : kwas octowy : woda (42 : 24 : 4 : : 30) Rf=0,40, widmo absorpcji w nadfiolecie (w etanolu): Xmax=246 nm, widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charakterystyczne pasma przy 45 4,65 nim i 5,64 ^m, kwas 7!p-^2j2-dwumetyilo-5-keto-4Hfenylo-l,3-dia- za^l-cyklopentylo/ -3 -metoksycefemo- 3-karboksy- lowy-4 wykazuje w chromatografii cienkowarstwo- wej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-buta¬ nol : pirydyna : kwas octowy : woda (40 : 24 : 6 : 30) Rf=0,40.Sól dwusodowa kwasu 7:j3-/D-a-sulfoaimino-a-fe- nyloacet^loamino/cefemo-3^karboksyiowego-4 su- 55 szy sie za pomoca wysokiej prózni, w chromato¬ grafii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-butanol: kwas octowy : woda (71,5 : : 1J5 : 21) Rf=0,10, widmo absorpcji w nadfiolecie (w wodzie): Xmax=267 nm. eo Ester metylowy kwasu 3-anetoksy-7|3-fenyloacet- aminocefemo-3-karboksylowego-4, o temperaturze topnienia 171—174°, [a]20D= +102 ±1° (C=0,95 w chloroformie), widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 95%-owyim wodnym etanolu): Xmax=265 mn (e= w 6250), widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlor-937T* 47 ku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 H, 5,62 [A, 5,76 ji, 5,93 \k, 6,24 fi i 6,65 \i. ester dwufenyljoimetyllowy kwaisu 70-flD-a-III nzed. butyloksykarbonyloaimino- a -/2-tienylo/ -acetyloa- mino]-3-metoksycefemo-3-kariboksylowego-4, chro- matogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy, identyfikacja w swietle ultrafioletowym Xmax=254 mfi): Rf~0,34 (ukflad eter dwuetylowy [a]2* = +26° ±1° (C=0,86 w chloroformie), widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 95%-owyin wodnym etanolu) Xm«=240 imii (e=12500) i 280 mfi (e=6000), widmo aibsorpcyjne w podczerwLeni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94 [a, 5,62 ja, 5,85 fi, 6/26 |x i 6,72[A.Surowy kwas 70n/D-a-i/Q-gU)anylauxeado^ acetylc^wno/^-metoksycafemc^S-ka który w chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, w ukladzie n-ibu/tainol:kiwas octo- wy:woda (67 :10 :23) wykazuje Rf~0,2—0,3 (wy¬ wolanie parami jodu), widmo absorpcji w nadfio¬ lecie (w 95% wodnym etanolu): Xnu«=(265 -mii.Przyklad VI. Ampulki zawierajace 0,5 g su¬ chego kwasu 3-metoksy-7p-fenyiloacetyloaminocefe- mo-3nkarboksylowego-4.Sklad (dla 1 ampulki): 0,5 g kwasu 3-metoksy- -70- fenyloacetyloaminocefemo -3-karboksylowego- -4 i 0,05 g mannitu. Sterylny roztwór wodny kwasu 3-anetoksy- 70 -fenyloacetyloaminocefemo-3-ikartDo- ksylowego-4 i mannitu liofilizuje sie w warunkach aseptycznych w ampulkach o pojemnosci 5 ml, am¬ pulki zamyka i sprawdza.Przyklad VII. Ampulki zawierajace 0,5 g su¬ chej soli wewnetrznej kwasu 3-ffneitoksy-70-(/D- fenyloglicyloa'mino/cefemo-3-karboksylowego-4.Sklad (dla ampulki): 0,5 g soli wewnetrznej kwa¬ su 3-melto!ksy-7p-i/!D-a-feraylog^^ -3-karboksylowego-4 i 0,05 g mannitu.Sterylny roztwór wodny soli wewnetrznej kwa¬ su 3-anetoksy-7j3-yD-a-fenyloglicyloamino/cefemo- -3-karboksylowego-4 i mannitu liofilizuje sie w warunkach aseptycznych w ampulkach o pojem¬ nosci 5 ml, ampulki zaimyka i sprawdza.Przyklad VIII. Kapsulki zawierajace 0,25 g wewnetrznej soli kwasu 3-metoksy-7P-/D-a-fenylo- gllicydoamino/cefemo-34carboksylowego-4.Sklad (dla 4000 kapsulek): 250 g soli wewnetrz¬ nej kwasu S-imetoksy^p^/D-a-fenyloglicyloamino/ /cefemo-3-kanboksylowego-4, 50 g skrobi kukury¬ dzianej, 15 g poliwinylopirolidonu, 5 g stearynia¬ nu magnezu, &0 ml etanolu.Wewnetrzna sól kwasu 3-metoksy-7p-.C)-a-«feny- logliicyloamilnoi/cefemo-3-kartooksylowego-4 mttesza sie ze skrobia kukurydziana, a mieszanine zwilza etanolem. Wilgotna mase przeciska sie przez sito o oczkach 3 mim i suszy w 45°C. Suchy granulat przeciska sie przez sito o oczkach 1 mm i miesza ze stearynianem magnezu. Mieszanina napelnia sie. kapsulki wielkosci 0, w ilosci po 0,320 g na kap¬ sulke.Przyklad IX. 256,3 g estru dwufenylomety- lowego kwasu 3nmetoksy-7P-^D-a^IIIrzed.buftoksy- karbonyloamino- a -denyloacetyloamino/cefemo-3- -karboksylowego-4 zadaje sie mieszanina 250 ml anizolu z 1200 ml chlorku metylenu, a nastepnie, w temperaturze 0°C, 1200 ml uprzednio oziebione- 48 go do tej temperatury kwasu trójfluorooctowego.Calosc pozostawia sie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 0°C, a nastepnie w ciagu 15 minut rozcien¬ cza 12000 ml oziejbionej do 0°C mieszaniny 1 :1 o eteru dwuetylowego z eterem naftowym.Wytracony trójfluorooctan kwasu 3-imetoksy-7P- -/D- a -fenyloglicyloamdno/cefemo-3-karboksylowe- go-4 odsacza sie, przemywa eterem dwuetylowym, suszy (pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w 1900 ml wody. Dla usuniecia zóltawo zabarwio¬ nych zanieczyszczen roztwór przemywa sie 900 ml octanu etylu. Organiczny ekstrakt odrzuca sie, a wodny roztwór °/o metanolowego roztworu trójetyloaminy, do pH J5 4,5. Wewnetrzna sól kwasu 3-metoksy-7i|3-/D-a-fe- nyloglicyloamino/cefemo-3-karboksyIowego-4 kry¬ stalizuje jako dwuwodzian w postaci bezbarwnych pryztm, które odsacza sie po zadaniu mieszaniny 1800 iml acetonu i mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C.Temperatura topnienia 175—177°C (z rozkladem), [a]20D= +138 ±1° (C=l w 0yl n kwasie solnym), widmo absorpcji w nadfiolecie (w 0,1 n wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu): Xmax=265 nm (£=6500), widmo w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): pasma przy 2,72 [wn, 2,87 [im, 3A4 pm, 3,65 tum, 5,68|wn, 5,90nm, 618fim, 6,27|jijm, 6j37jjim, 6y56[Am, e,92 fjtm, 7, 16 nm, 7,58 nim, 7,74 \um, 7,80 [Am, 8^2 pm, 8,30 [Jim, 8,43 tum, 8,52 [Aim 8y66 firn, 8,95 [im, *P 9,36 [im, 9,55 [Ain, 9,70 [im, 10,0(2 iwn, 19,38 [im, ,77 [im, 11,70 [jum, 12,01 [Am, 12^15 [Am, 12,48 [Jim, 12,60 ym, 12,76 yum, 13,45 [im i 14,30 [tm, mikroana- liza elementarna (C16H17C5(N3S • BN^O, ciezar ^cza¬ steczkowy 39942) wartosci obliczone C 48,11%, H 5£0%, N 10,52%, S 8,03%, wartosci znalezione: C 47,86%, H 5,27%, N 10,47%, S 8,00%. 40 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL