Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych O-podstawionych pochodnych kwasu 7|3-amino-3- -hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe acylowg Ac organicznego kwasu karboksylowego o do 18 atomach C, zwlaszcza grupe acylowg o wzorze 1B, w którym Ra oznacza fenyl, hydroksyfenyl, hydroksy-chlorofenyl, tienyl, piry- dyl, grupe aminopirydyniowg, furyl, izotiazolil, tetrazolil lub 1,4-cykloheksadienyl, przy czym wystepujgce w tych podstawnikach grupy hydroksylowe mogq byc chronio¬ ne grupami ochronnymi, korzystnie nizszymi grupami alkoksykarbonylowymi, X oznacza atom tlenu lub siarki, m, oznacza 0 lub 1, a Rb oznacza atom wodoru lub gdy m =0 to Rb oznacza grupe aminowg, ewentualnie chro¬ niong nizszg grupg alkoksykarbonylowg, grupe karbo- ksylowg lub grupe karboksylowg chroniong np. nizszg grupg fenyloalkoksylowg, grupe sulfonowg lub hydro- ksylowg, lub grupe hydroksylowg chroniong zwlaszcza a-wielorozgaleziong nizszg grupg alkoksykarbonylowg, grupe O-nizszg-alkilofosfonowg lub OfO'-dwu-nizszg- -alkilofosfonowg lub w którym R^ oznacza reszte 5- -amino^5-karboksywalerylowg, w której grupa aminowa chroniona jest korzystnie nizszg grupg alkanoilowg lub nizszg grupg chlorowcoalkanoilowg a grupa karboksy¬ lowa jest ewentualnie chroniona zwlaszcza nizszg gru¬ pg fenyloalkoksylowg, R2 oznacza grupe hydroksylowg, nizszg grupe alkoksylowg, nizszg grupe 2-chlorowcoal- koksylowg, sililoksylowg lub ewentualnie podstawiong nizszg grupe 1-fenyloalkoksylowg, R3 oznacza nizszg 10 15 20 25 30 grupe alkilowa lub nizszg grupe fenyloalkilowg, lub soli tych zwigzków posiadajgcych grupy tworzgce sole.Nizszym alkilem jest np. metyl, etyl, n-propyl, izopro¬ pyl, n-butyl, izobutyl, ll-rzed. butyl lub lll-rzed. butyl, równiez n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, izoheksyl lub n- heptyl.Nizszg grupg fenyloalkilowg jest np. benzyl, 1- lub 2-fenyloetyl, 1-, 2-, lub 3-fenylopropyl, dwufenylometyl lub trityl.Grupe R2 stanowi nizsza grupa alkoksylowa jak np. metoksylowa, etoksylowa, n-propyloksylowa lub izopro- pyloksylowa, która razem z grupg karbonylowg tworzy zestryfikowang grupe karboksylowg, którg latwo mozna przeksztalcic w wolng grupe karboksylowg lub w inng funkcyjnie przeksztalcong grupe karboksylowg.Grupa R2 oznacza np. nizszy rodnik 2-chlorowcoalko- ksylowy, w którym chlorowiec korzystnie ma ciezar ato¬ mowy powyzej 19. Rodnik taki tworzy wraz z grupg karbonylowg, podczas traktowania chemicznymi srod¬ kami redukcyjnymi w srodowisku obojetnym lub lekko kwasnym (np. cynkiem w obecnosci wodnego roztwo¬ ru kwasu octowego) latwo odszczepialng zestryfikowa¬ ng grupe karboksylowg lub zestryfikowang grupe kar¬ boksylowg dajgcg sie latwo przeprowadzic w wyzej wy- mieniong. Moze nim byc np. rodnik 2,2,2-trójchloro- etoksylowy lub 2-jodoetoksylowy jak równiez 2-chloro- etoksylowy lub 2-bromoetoksylowy, dajgcy sie latwo przeprowadzic w wyzej wymieniony.Grupe, która wraz z grupg karbonylowg stanowi (po potraktowaniu chemicznymi srodkami redukujgcymi w 116 789116 789 w srodowisku obojetnym lub lekko kwasnym jak np. cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octo¬ wego lub po potraktowaniu odpowiednim odczynnikiem nukleofilowym jak np. tiofenolanem sodowym), latwo odszczepialng zestryfikowang grupe karboksylowq jest w szczególnosci nizszy rodnik alkoksyfenylowy jak np. metoksyfenylowy (przy czym rodnik metoksylowy znaj¬ duje sie przede wszystkim w pozycji 3-, 4- i/iub 5- i/lub przede wszystkim nitrofenylowy (przy czym grupa nitro¬ wa znajduje sie korzystnie w pozycji 2-).Rodnikami takimi sg szczególnie nizsze rodniki alko- ksybenzyloksylowe, np. metoksy- i/lub nitrobenzyloksy- lowy a przede wszystkim 3- lub 4-metoksybenzyloksy- lowy, 3,5-dwumetoksybenzyloksylowy, 2-nitrobenzyloksy- lowy lll&^^dwymetok^^rS-nitrobenzyloksylowy.Griipe R2 rncfze stanowic takze rodnik, który wraz z grupg karbony!owq w warunkach kwasnych (np. po potraktowania kwasem trójfluorooctowym lub mrówko- wynij tworzy tatw£ odszczepialng zestryfikowang grupe karboksylowg *" Takim rodnikiem jest przede wszystkim rodnik me¬ toksylowy w którym rodnik metyiowy jest wielopod- stawiony ewentualnie podstawionymi rodnikami weglo¬ wodorowymi, a w szczególnosci alifatycznymi lub aro¬ matycznymi jak np. nizszymi rodnikami alkilowymi (np. metylowymi i/lub fenylowym) lub tez jest jednopodsta- wiony majgcym podstawniki oddajgce elektrony karbo- cyklicznym rodnikiem arylowym lub tez grupg hetero¬ cyklicznym o charakterze aromatycznym majgca tlen lub siarke jako czlony pierscienia lub tez czlon pierscie nia w wielocyk'oalifatycznym rodniku weglowodorowym lub czlonem pierscienia w rodniku oksa- lub tiacyklo- alifatycznym, który znajduje sie w pozycji a wzgledem czlonu pierscienia stanowigcego atom tlenu lub siarki.Korzystnymi wielopodstawionymi rodnikami metoksy- lowymi tego rodzaju sg rodniki: nizszy lll-rzed.-alkilowy, np. Ill-rzed.-butoksylowy lub lll-rzed.-pentoksylowy, ewentualnie podstawiony dwufenylometoksylowy (np. dwufenylometoksylowy lub 4',4'-dwumetoksydwufenylo- metoksylowy) a nastepnie 2-(4-bifenylilo)-2-propoksyIo¬ wy, natomiast rodnikiem metoksylowym, zawierajgcym wyzej wymieniony podstawiony rodnik arylowy lub grupe heterocykliczng, jest np. nizszy rodnik a-alkoksyfenylo- niskoalkoksylowy jak np. 4-metoksybenzyloksylowy lub 3,4-dwumetoksybenzyloksylowy lub furfuryloksylowy (np. 2-furfuryloksylowy).Wielocykloalifatycznym rodnikiem weglowodorowym, w którym rodnik metylowy grupy metoksylowej stanowi korzystnie trzykrotnie rozgaleziony czlon pierscienia, jest np. rodnik adamantylowy (np. 1-adamantylowy) zas wy¬ zej wymieniony rodnik oksa- lub tiacykloalifatyczny, w którym rodnik metyiowy grupy metoksylowej jest czlo¬ nem pierscienia zajmujgcym pozycje a wzgledem atomu tlenu lub siarki oznacza np. rodnik 2-oksa- lub nizszy 2-tiaalkilenowy lub nizszy 2-oksa- albo 2-tiaalkenyleno- wy o 5—7 atomach w pierscieniu jak np. rodnik 2-czte- rowodorofurylowy, 2-czterowodoropiranylowy lub 2,3- dwuwodoro-2-piranylowy, lub odpowiadajgce im analo¬ giczne zwigzki siarkowe.Rodnik R2 moze stanowic takze zeterowang grupe woclorotlenowg, która wraz z grupg karbonylowg tworzy hydrolitycznie (np. w srodowisku lekko zasadowym lub lekko kwasnym) odszczepialng zestryfikowang grupe kar- boksylowg. 25 Tego rodzaju rodnikiem jest zeterowana grupa wodo¬ rotlenowa tworzgca korzystnie z grupg karbonylowg zak- tywowang grupe estrowg. Moze to byc np. rodnik nit- rofenyloksylowy (np. 4-nitrofenyloksylowy lub 2,4-dwu- 5 nitrofenyloksylowy), nitrofenyloniskoalkoksylowy (np. 4- -nitrobenzyloksylowy), pn. 4-hydroksy-3,5-lll-rzed.-butylo- benzyloksylowy), wielochlorowcofenyloksylowy (np. 2,4,6- -trójch'orofeny!oksylowy lub 2,3,4,5,6-pieciochlorofenylo- ksylowy) a nastepnie cyjanometoksylowy jak równiez 10 acyloaminometoksylowy jak np. ftaliminometoksylowy lub sukcyntyloiminometoksylowy.Grupe P2 stanowic moze takze zeterowana grupa wodorotlenowa tworzgca wraz z grupg karbonylowg o wzorze —C(=0)— zestryfikowang grupe karboksylowg 15 odszczepialng w warunkach hydrogenolitycznych. Gru¬ pg takg moze byc np. ewentualnie, jak np. przez niz¬ szy rodnik alkoksylowy lub grupe nitrowg, podstawio¬ ny rodnik a-fenyloniskoalkoksylowy, przykladowo ben- zyloksylowy, 4-metoksybenzy!oksylowy lub 4-nitroben- 20 zyloksylowy.Grupa silyloksyiowa R2 zawiera jako podstawniki ko¬ rzystnie ewentualnie podstawione alifatyczne, cykloali- fatyczne, aromatyczne lub aryloalifatyczne rodniki we¬ glowodorowe (jak np. nizsze rodniki alkilowe, nizsze chlorowcoalkilowe, cykloalkilowe, fenylowe lub nizsze fenyloalkilowe) lub ewentualnie przeksztalcone grupy funkcyjne jak np. zeterowane grupy wodorotlenowe, przykladowo nizsze rodniki alkoksylowe lub atomy chlo¬ rowca (np. chloru) i stanowi przede wszystkim nizszy rodnik trója!ki:osi1yloksy'owy (np. trójmetylosilyloksylo- wy), nizszy ch!orowcoalkoksyniskoalkilosilylowy (np. chlorometoksymetylosilylowy) lub nizszy trójalkilostan- nyloksylowy jak np. trój-n-buty!ostannyloksylowy.Ewentualnie podstawionym alifatycznym rodnikiem weglowodorowym R3 jest w szczególnosci nizszy rodnik alkilowy majgcy az do 7 (a korzystnie do 4) atomów wegla (jak np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobulylowy lub lll-rzed.-bu- tylowy), ewentualnie podstawiony nizszy rodnik fenylo- alki.owy a w szczególnosci nizszy 1-feny!oa!kilowy z 1— —3 ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylowymi (np. benzyowy lub dwufenylometylowym) przy czym pod¬ stawnikami mogg byc np. zestryfikowane lub zeterowane grupy wodorotlenowe, chlorowce (np. fluor, chlor lub brom) lub nizsze rodniki alkoksylowe (np. metoksylowy).Solami sg w szczególnosci sole zwigzków o wzorze 1, majgcych grupe kwasowg jak np. karboksylowg, sui- fonowg lub fosfonowg. Sg to przede wszystkim sole 50 metali lub sole amonowe, przykladowo sole metali alka¬ licznych oraz metali ziem alkalicznych (np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe), jak równiez sole amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi aminami or¬ ganicznymi (przy czym mogg to byc przede wszystkim 55 alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne oraz aryloalifatyczne, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedo¬ we jedno-, dwu- lub wieloaminy jak równiez zasady heterocykliczne) jak np. z nizszymi alkiloaminami (np. trójetyloamina), nizszymi hydroksyalkiloaminami (np. 2- 50 -hydroksyetyloamina), nizszymi hydroksyalkiloaminami (np. 2-hydroksyetyloamina), dwu(2-hydroksyetylo)-amina, lub trój-(2-hydroksyetylo)-aming), zasadowymi alifatycz¬ nymi estrami kwasu karboksylowego (np. estrem 2-dwu- metyloaminoetylowym kwasu 4-aminobenzoesowego), 65 nizszymi alkilenoaminami (np. 1-etylopiperydyng), cyklo- 40116 789 aikiloaminami (np. dwucykloheksyloaming) lub benzylo aminami (np. NfN'-dwubenzylenodwjaminq) a nastepnie zasadami typu pirydynowego jak np. pirydyna, kolidyng lub chinoling.Zwigzki o wzorze 1, majgce grupe zasadowg, mogq tworzyc równiez kwasne sole addycyjne, np. z kwasami nieorganicznymi (np. kwasem solnym, siarkowym lub fos¬ forowym) lub z odpowiednimi, organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi jak np. z kwasem trój- fluorooctowym lub 4-metylofenylosulfonowym.Zwigzki o wzorze 1, majgce jedng grupe kwasowg i jedng zasadowg, mogg istniec takze w postaci soli wewnetrznych tzn. w postaci amfoterycznej.Nowe zwigzki bedgce przedmiotem wynalazku majg cenne wlasciwosci farmakologiczne lub mogg byc sto¬ sowane jako pólprodukty do wytwarzania zwigzków o takich wlasciwosciach.Zwigzki o wzorze 1 (w którym pn. Rf oznacza rod¬ nik acylowy Ac wystepujgcy w farmakologicznie czyn¬ nych N-acylopochodnych zwigzkach kwasu 6-p-amino- penamo-3-karboksylowego- lub kwasu 7p-amino-3-ce- femo-4-karboksy!owego i P3 majg wyzej podane zna¬ czenie, przy czym w rodniku acylowym R1 ewentual¬ nie istniejgce grupy funkcyjne.jak np. aminowa, karbo¬ ksylowa, wodorotlenowa i/lub sulfonowa znajdujgc sie zazwyczaj w wolnej postaci lub sole takich zwigzków z grupami solotwórczymi dzialajg skutecznie w przy¬ padku podawania pozajelitowo i/lub doustnie na mi¬ kroorganizmy jak np. na bakterie gromadodatnie, przy¬ kladowo Stapylococcus pyogens i Diplococcus pneu- moniae (np. podawano myszom w dawce od okolo 0,001 do 0,02 g/kg s.c. lub p.o.) oraz na bakterie gram-ujemne jak np. Escherischia coli, Salmonella ty- phimurium, Shigella flexneri, Klebsilella pneumoniae, Enterbacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri i Proteus mirabillis (np. podawne myszom w dawce od okolo 0,001 do 0,15 g/kg s.c. lub p.o.) a w szcze¬ gólnosci takze na bakterie uodpornione na penicyline, przy czym toksycznosc tych zwigzków jest niewielka.Dlatego tez powyzsze nowe zwigzki mogg miec za¬ stosowanie (np. w postaci antybiotycznie czynnych pre¬ paratów) do leczenia odpowiednich infekcji.Przedmiotem wynalazku sg przede wszystkim zwigzki 3-cefemowe o wzorze 1, w którym symbol Rf jest rod¬ nikiem acylowym o wzorze 1B, w którym to wzorze Ra oznacza rodnik fenylowy lub hydroksyfenylowy (np. 3- lub 4-hydroksyfenylowy) albo hydroksychlorofenylowy (np. 3-chloro-4-hydoroksyfenylowy lub 3,5-dwuch:oro- -4-hydroksyfenylowy) przy czym w tego rodzaju rod¬ nikach podstawniki wodorotlenowe mogg byc chronio¬ ne rodnikami acylowymi jak np. ewentualnie chlorow¬ cowymi nizszymi rodnikami alkoksykarbonylowymi (np.Il!-rzed.-butoksykarbonylowym lub 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowym.Ra oznaczac tez moze rodnik tienylowy (np. 2- lub 3-tienylowy), a nastepnie pirydylowy (np. 4-pirydylowy), aminopirydyniowy (np. 4-aminopirydyniowy), furylowy (np. 2-furylowy), izotiazolilowy (np. 4-izotlazolilowy) lub tetrazolilowy (np. 1-tetrazolilowy) lub tez 1,4-cyklo- heksadienylowy.We wzorze 1B symbol X oznacza tlen lub siarke, m zas 0 lub 1 a Rb atom wodoru lub (jesli m ozna¬ cza 0) grupe aminowg jak równiez zabezpieczona gru¬ pe aminowg, np. acyloaminowg jak np. w pozycji a wielorozgaleziong nizszg grupe alkoksykarbonyloamino- wg (np. Ill-rzed.-butoksykarbonyloaminowg lub nizszg 2-chlorowcoa!koksybarbonyloaminowg np. 2,2,2-trójchlo- 5 roetoksykarbonyloaminowg, 2-jodoetoksykarbonyloamino- wg lub 2-bromoetoksykarbonyloaminowg) lub ewentual¬ nie nizszym rodnikiem alkoksylowym lub grupg nitrowg podstawiong nizszg grupe fenyloalkoksykarbonyloaming np. 4-metoksybenzyloksykarbonyloaminowg lub dwufe- 10 nylometoksykarbonyloaminowg albo 3-guaniloureidowq a nastepnie grupe sulfoaminowg lub trójfenylometylo- aminowg jak równiez arylotioaminowg (np. 2-nitrofeny- lotioaminowg( arylosulfonyloaminowg (np. 4-metylofe- nyfosulfonyloaminowg), lub nizszg 1-alkoksykarbonylo- 15 -2-propilidenoaminowg, (np. 1-etoksykarbonylo-2-pro- pylidenoaminowg), karboksylowg lub karboksylowg be» dgcg w postaci soli metylu alkalicznego (np. w posta¬ ci soli sodowej), zabezpieczona grupe karboksylowg (np. zestryfikowang), nizszg fenyloalkoksykarbonylowg 20 (np. dwufenylometoksykarbonylowg), sulfonowg, oraz sulfonowg bedgcg w postaci soli metalu alkalicznego (np. soli sodowej) jak równiez zabezpieczong grupe sulfonowg, wodorotlenowg oraz zabezpieczong wodo- rotlenowg jak np. acyloksylowg przykladowo a-wielo- 25 rozgaleziong nizszg alkoksykarbonyloksylowg, lll-rzed.- -butyksykarbonyloksylowg lub nizszg 2-chlorowcoalko- ksykarbonyloksylowg np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbony- loksylowg, 2-jodoetoksykarbonyloksylowg lub 2-bro- moetoksykarbonyloksylowg a nastepnie formyloksy- 30 lowg, O-niskoalkilofosfonowg lub nizszg 0,0-dwual- kilofosfonowg (np. O-metylofosfonowg lub OfO'-dwu- metylofosfonowg) lub tez rodnik 5-amino-5-karbo- ksywalerylowy, w którym grupy aminowe i/lub kar¬ boksylowe mogg byc takze zabezpieczone i miec 35 postac np. grupy acetyloaminowej jak np. nisko- alkanoiloaminowej (np. acetyloaminowej), nizszej chlo- rowcoalkanoiloaminowej (np. dwuchloroacetyloamino- wej) benzoiloaminowej lub ftaloiloaminowej lub postac zestryfikowanej grupy karboksylowej jak np. nizszej fe- 40 nyloalkoksykarbonylówej, np. dwufenylometoksykarbo- nylowej.We wzorze 1B n korzystnie oznacza 1 jesli Ra sta¬ nowi rodnik fenylowy, hydroksyfenylowy, hydroksychlo¬ rofenylowy lub pirydylowy a m oznacza 0 i Rb nie *5 jest wodorem jesli Ra~ oznacza rodnik fenylowy, hydro¬ ksyfenylowy, hydroksychtorofenylowy, tienylowy, fury¬ lowy, izotiazolilowy lub 1,4-cykloheksadienylowy, a R2 przede wszystkim stanowi grupe wodorotlenowg a na¬ stepnie nizszy rodnik alkoksylowy a w szczególnosci 50 a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksylowy, np. III- -rzed.-butoksy, nizszy 2-chlorowcoalkoksylowy (np. 2,2,2- -trójchloroetoksylowy, 2-jodoetoksylowy lub 2-bromo- etoksylowy) lub ewentualnie np. nizszym rodnikiem al¬ koksylowy, jak np. metoksylowym, podstawiony rod- 55 nik dwufenylometoksylowy (np. dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowy) a nastepnie nizszy trójalkoksysilyloksylowy np. trójmetylosilyloksy- lowy a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy (np. metylo¬ wy, etylowy, lub n-butylowy) lub nizszy fenyloalkilo- 60 wy (np. benzylowy) lub tez sole a w szczególnosci da¬ jace sie stosowac farmaceutycznie, nietoksyczne sole tychze zwigzków z grupami solotwórczymi jak np. sole metali alkalicznych (np. sodowe), lub metali ziem al¬ kalicznych (np. wapniowe) albo sole amonowe (wlgcza- ^5 jgc w to sole z aminami) zwigzków, w których R2 oz-116 789 8 nacza grupe wodorotlenowa i które w rodniku acylo- wym we wzorze 1B zawieraja wolng grupe aminowg.W zwiazkach 3-cefemowych o wzorze 1 jak rów¬ niez w solach (a w szczególnosci dajgcych sie stoso¬ wac farmaceutycznie, nietoksycznych solach tychze zwiazków z grupami solotwórczymi, jak np. w solach wymienionych powyzej (symbol Rf stanowi rodnik acy- lowy_ o wzorze 1B w którym Ra oznacza rodnik fenylowy jak równiez hydroksyfenylowy) np. 4-hydroksyfenylowy), tienylowy (np. 2- lub 3-tienylowy), 4-izotiazolilowy lub 1,4-cykloheksadienylowy, zas X oznacza tlen a m oznacza 0 lub 1 natomiast Rb stanowi wodór lub (jesli m oznacza 0) grupe aminowg, jak równiez chroniong grupe aminowg, przykladowo acyloaminowg np. a-wie- lorozgaleziong nizszg grupe alkoksykarbonyloaminowg (np. lll-rzed.-butoksykarbonyloaminowq) lub nizszg 2- -chlorowcoalkoksykarbonyloaminowg (np. 2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloaminowg, 2-jodoetoksykarbonyloamino" wg lub 2-bromoetoksykarbonyloaminowg) lub ewentual¬ nie nizszym rodnikiem alkoksylowym lub grupg nitrowg podstawiong nizszg grupg fenyloalkoksykarbonyloamino- wg (np. 4-metoksybenzyloksykarbonyloaminowg lub wo- dorotlenowg oraz chroniong grupe wodorotlenowg jak np. acyloksylowg np. a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksykdrbonyloksylowy, (np. Ill-rzed.-butoksykarbonylo- ksylowy) lub nizszy 2-chlorowcoalkoksykarbonyloamino- wy (np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksylowe, 2-jodo- etoksykarbonyloksylowy lub 2-bromoetoksykarbonyloksy- lowy) a nastepnie formyloksylowy lub rodnik 5-amino- -5-karboksywalerylowyr w którym grupa aminowa i kar¬ boksylowa moze byc takze zabezpieczona i miec postac np. grupy acyloaminowej jak np. niskoalkanoiloamino- wej (np. acetyloaminowej) nizszej chlorowcoalkanoilo- aminowej (np. dwuchloroacetyloaminowej) benzoilo- aminowej lub ftaloiloaminowej lub postac zestryfiko- wanej grupy karboksylowej jak np. nizszej fenyloalko- ksykarbonylowej (np. dwufenylometoksykarbonylowej) przy czym m korzystnie oznacza 1 jesli Ra jest rodni¬ kiem fenylowym lub hydroksyfenylowym, a R2 ozna¬ cza przede wszystkim grupe wodorotlenowg a dalej ewentualnie w pozycji 2 chlorowcem (np. chlorem, bromem lub jodem) podstawiony nizszy rodnik alkoksy- lowy a w szczególnosci a-wielorozgaleziony nizszy rod¬ nik alkoksylowy, np. Ill-rzed.-butoksylowy lub nizszy 2- -chlorowcoalkoksylowy (np. 2,2,2-trójchloroetoksylowy, 2-jodoetoksylowy lub 2-bromoetoksylowy) albo ewentu¬ alnie nizszym rodnikiem alkoksylowym (np. metoksylo- wym) podstawiony rodnik dwufenylometoksylowy (np. dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwumetoksydwufenylo- metoksylowy) a nastepnie nizszy trójtrójalkilosilyloksylo- wy (np. trójmetylosilyloksylowy) zas R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy (np. metylowy, etylowy, n-butylowy) lub nizszy fenyloalkilowy (np. benzylowy).Przedmiotem wynalazku sg przede wszystkim nizsze kwasy 7|3-(D-a-amino-a-Ra-acetyloamino)-3-alkoksy-3- cefemo-4-karboksylowe-4 (przy czym w powyzszym wzorze ogólnym Ra oznacza rodnik fenylowy, 4-hydro¬ ksyfenylowy, 2-tienylowy lub 1,4-cykloheksadienylowy a nizszy rodnik alkoksylowy zawiera az do 4 atomów wegla i stanowi np. rodnik etoksylowy lub n-butoksylowy a w szczególnosci metoksylowy) oraz ich sole wewnetrz¬ ne a przede wszystkim kwas 3-metoksy-70-(D-a-fenylo- glicyloamino)-3-cefemo-karboksylowy-4 oraz jego sól wewnetrzna. 25 W wyzej wymienionych stezeniach (a w szczególnosci przy podawaniu doustnym) zwigzki powyzsze wykazujg znakomite wlasciwosci antybiotyczne zarówno wzgle¬ dem bakterii gram-dodatnich jak i gram-ujemnych przy 5 czym toksycznosc ich jest niewielka.Zwigzki o wzorze 1 otrzymuje sie znanym sposobem wtedy gdy w pochodnej kwasu 7P-amino-3-cefemo-kar- boksy;owego-4 o wzorze 2 lub w soli tego zwigzku, w którym R2 i R3 posiadajg znaczenie podane przy 10 wzorze 1, wolng grupe aminowg, znajdujgcg sie w po¬ zycji 7, acyluje sie do grupy R^ —NH— przez traktowa¬ nie kwasem karboksylowym o wzorze R^ —OH, w któ¬ rym R1 posiada znaczenie podane powyzej, w obec- 15 nosci srodka kondensujgcego lub reaktywng pochodng takiego kwasu o wzorze R^ —OH, jak bezwodnikiem, mieszanym bezwodnikiem kwasu nieorganicznego, jak halogenkiem kwasu karboksylowego, zwlaszcza fluor¬ kiem lub chlorkiem o wzorach R* —F lub R^ —Cl lub 20 mieszanym bezwodnikiem, który tworzy kwas karbo- ksylowy o wzorze R!^ —OH z estrem nizszymalkilo- wym kwasu chlorowcomrówkowego lub z chlorkiem kwasu trójchlorooctowego, albo z wewnetrznym bezwod¬ nikiem lub aktywowanym estrem, ewentualnie w obec¬ nosci srodka wigzgcego kwas, przeprowadza sie w acy- lowang grupe aminowg o wzorze R* —NH— i ewentu¬ alnie w otrzymanym zwigzku o wzorze 1 chroniong gru¬ pe karboksylowg —C(=0)—R2 uwalnia sie metodg hy- 30 drolizy, redukcji, fotolizy lub acydolizy i ewentualnie zawarte w reszcie R^ chronione grupy funkcyjne uwal¬ nia sie metodg hydrolizy, redukcji, fotolizy lub acydo¬ lizy i ewentualnie otrzymany zwigzek z grupami solo¬ twórczymi przeprowadza w sól lub otrzymang sól prze- 35 prowadza sie w wolny zwigzek.W substancji wyjsciowej o wzorze 2 symbol R2 oz¬ nacza grupe hydroksylowg lub zeterowang grupe wodo¬ rotlenowg R^ tworzgcg z grupg —C(=0)— odszcze- pialng (szczególnie w lagodnych warunkach), zestryfiko- 40 wang grupe karboksylowg, przy czym grupy funkcyjne ewentualnie istniejgce w ochronnej grupie karboksylowej R2 mogg byc chronione znang metodg.Grupe R2 stanowi np. ewentualnie podstawiony chlo¬ rowcem nizszy rodnik alkilowy przykladowo wielorozga- leziony w pozycji a nizszy rodnik alkoksylowy (np. III- -rzed.-butoksyiowy) lub nizszy 2-chlorowcoalkoksylowy w którym chlorowcem jest np. chlor, brom lub jod (prze¬ de wszystkim rodnik 2,2,2-trójchloroetoksylowy, 2-bromo¬ etoksylowy lub 2-jodoetoksylowy) albo tez ewentualnie podstawiony, zawierajgcy nizszy rodnik alkoksylowy (np. metoksylowy) grupe nitrowg nizszy rodnik 1-fenyloalko- ksylowy, np. ewentualnie (np. tak jak podano powyzej) podstawiony rodnik bsnzyloksylowy lub dwufenylometo¬ ksylowy np. benzyloksylowy, 4-metoksybenzyloksylowy, 4-nitrobenzyloksylowy, dwufenylometoksylowy lub 4,4'- -dwumetoksydwufenyiometoksylowy, a nastepnie orga¬ niczny rodnik silyloksylowy jak np. nizszy trójalkilosily- loksylowy (np. trójmetylosilyloksylowy).Wolng grupe aminowg w substancji wyjsciowej o wzorze 2 mozna chronic znang metodg, korzystnie przez acylowanie.Acylowanie wokiej grupy aminowej mozna przepro¬ wadzic np. przez traktowanie kwasami (np. kwasami kar- 65 boksylowymi (:ub reaktywnymi pochodnymi kwasów). 45 50 55116 789 10 W przypadku gdy do acylowania uzywa sie wolnego kwasu, korzystnie z zabezpieczonymi ewentualnie istnie¬ jacymi grupami funkcyjnymi, to stosuje sie zazwyczaj odpowiednio srodki kondensujace jak np. karbodwu- imidy (przykladowo N,N'-dwuetylokarbodwuimid, N,N'- -dwupropylokarbodwuimid, N,N'-dwmzopropylokarbodwu- imid, N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid lub N-etylo-N'- -3-dwumetyloaminopropylokarbodwuimid), odpowiednie zwiazki karbonylowe (np. karbonylodwuimidazol) lub so¬ le izoksazolinowe (np. sulfonian N-etylo-5-fenyloizoksa- zolinowy-3r oraz nadchloran N-lll-rzed.-butylo-5-melyto- izoksazolinowy) albo tez odpowiedni zwiazek acyloami- nowy jak np. 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dwuwodoro- chinoline.Reakcje kondensacji prowadzi sie korzystnie w jed¬ nym z nizej podanych, bezwodnych srodowisk reakcji, którym moze byc chlorek metylenu, dwumetyloformamid lub acetonitryl. Tworzaca amidy, funkcyjna pochodna kwasu korzystnie z zabezpieczonymi, ewentualnie istnie¬ jacymi grupami funkcyjnymi (np. ewentualnie istniejaca grupa aminowa) jest przede wszystkim bezwodnik tegoz kwasu a korzystnie bezwodnik mieszany.Bezwodnikami mieszanymi sa np. bezwodniki miesza¬ ne kwasów nieorganicznych, a w szczególnosci kwasów chlorowcowodorowych tzn. odpowiednie halogenki kwa¬ sowe (np. chlorki lub bromki kwasowe) a nastepnie kwa¬ su azotowodorowego tzn. odpowiednie azydki kwasowe, oraz kwasu zawierajacego fosfor (np. kwas fosforowy lub fosforawy) i kwasu zawierajacego siarke (np. kwas siar¬ kowy) lub kwasu cyjanowodorowego.Dalszymi bezwodnikami mieszanymi sa np. bezwodni¬ ki mieszane kwasów organicznych (np. chlorowcem, przykladowo fluorem lub chlorem) podstawionych niz¬ szych kwasów alkanokarboksylowych (np. kwasu piwali- nowego lub trójchlorooctowego) lub pólestrów a w szczególnosci niskich alkilowych pólestrów kwasu we¬ glowego (np. etylowego lub izobutylowego pólestru kwasu weglowego) albo organicznych, a w szczególnos¬ ci alifatycznych lub aromatycznych, kwasów sulfono¬ wych np. kwasu p-toluenosulfonowego.Jako srodki acylujace mozna nastepnie stosowac bezwodniki wewnetrzne jak np. keteny (np. dwuketen), izocyjaniany (to znaczy bezwodniki wewnetrzne zwiaz¬ ków kwasu karbaminowego) lub wewnetrzne bezwod¬ niki kwasów karboksylowych z grupami wodorotlenowy¬ mi lub aminowymi, podstawionymi grupa karboksylowa jak np. O-karboksy- bezwodnik kwasu migdalowego lub bezwodnik kwasu 1-N-karboksyaminocykloheksanokarbo- ksylowego.Acylowanie za pomoca pochodnej kwasowej jak np. bezwodnika a w szczególnosci halogenku kwasowego mozna przeprowadzac w obecnosci srodka wiazacego kwas, przykladowo zasady organicznej jak np. aminy organicznej (np. aminy trzeciorzedowej) przykladowo nizszej trójalkiloaminy (jak np. trójetyloaminy), nizszej IM,N-dwualkiloaniliny (np. N,N'-dwumetyloaniliny) lub zasady typu pirydynowego (np. pirydyny) albo zasady nieorganicznej, a przykladowo weglanu lub wodorowe¬ glanu albo wodorotlenku metalu alkalicznego lub meta¬ lu ziem alkalicznych (np. wodorotlenku, weglanu lub wo¬ doroweglanu sodowego, potasowego lub wapniowego) jak równiez oksiranu a przykladowo nizszego tlenku 1,2-alkilenowego jak np. tlenku etylenu lub tlenku pro¬ pylenu. 10 20 30 35 45 50 55 60 65 Reakcje acylowania mozna prowadzic w wodnym roz¬ tworze rozpuszczalnika (lub mieszaniny rozpuszczalni¬ ków) a korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku (lub mieszaninie rozpuszczalników) którym moze byc amid kwasu karboksylowego jak np. N,N-dwuniskoalkiloamid (np. dwumetyloformamid), chlorowcowany weglowodór (np. chlorek metylenu, czterochlorek wegla lub chloro- benzen), keton (np. aceton), ester (np. octan etylu) ni¬ tryl (np. acetonitryl) lub mieszanina powyzszych zwiaz¬ ków.Reakcje acylowania mozna prowadzic jesli to koniecz¬ ne, w temperaturze obnizonej lub podwyzszonej i/lub w atmosferze gazu obojetnego jak np. w atmosferze azotu.W powyzszej reakcji N-acylowania mozna wyjsc ze zwiazków o wzorze 2 (w którym R2 ma wyzej podane znaczenie), przy czym zwiazki z wolnymi grupami kar- boksylowymi o wzorze —C(=0)—R2 ( w którym R2 oznacza grupe wodorotlenowa) moga byc uzyte takze w postaci soli przykladowo soli amoniowych (np. z trój- etyloamina) lub w postaci zwiazku z grupa karboksylowa zabezpieczona przez reakcje z odpowiednim organicz¬ nym halogenkiem fosforowym, przykladowo z nizszym dwuhalogenkiem alkilo- lub alkoksyfosforowym (np. dwu- chlorkiem metylofosforowym, dwubromkiem etylofosfo- rowym lub dwuchlorkiem metoksyfosforowym).W produkcie otrzymanym w wyniku reakcji acylowa¬ nia zabezpieczona grupe karboksylowa mozna uwolnic znana metoda np. jak opisano ponizej, przez hydrolize lub alkoholize.Grupa acylowa zostaje wprowadzona takze wtedy gdy do grupy aminowej zwiazku o wzorze 2 wprowadzi sie np. dzialaniem aldehydu (np. aldehydu alifatycznego, aromatycznego lub aryloalifatycznego) rodnik ilidenowy a nastepnie tak uzyskana zasade Schiffa poddaje sie acylowaniu (np. wyzej wymienionymi metodami) a wresz¬ cie produkt acylowania hydrolizuje sie korzystnie w sro¬ dowisku obojetnym lub lekko kwasnym.Grupe acylowa mozna wprowadzac takze etapami.Mozna np. do zwiazku o wzorze 2 z wolna grupa ami¬ nowa wprowadzic nizszy rodnik chlorowcoalkanoilowy (np. bromoacetylowy) lub chlorowcokarbonylowy jak np. chlorokarbonylowy (np. dzialajac dwuhalogenkiem kwa¬ su weglowego jak np. fosgenem) a nastepnie tak otrzy¬ many zwiazek N- (nizszy chlorowcoalkanoilo)-aminowy lub N-(chlorowcokarbonylo)-aminowy poddac reakcji z odpowiednimi odczynnikami wymienionymi jak np. zwiaz¬ kami zasadowymi (np. tetrazolem), tiozwiazkami (np. 2-merkapto-1-metyloimidazolem) lub solami metali (np. azydkiem sodu) albo alkoholami (np. nizszymi alkanoila- mi a przykladowo lll-rzed.-butanolem) i w ten sposób dojsc do podstawionych nizszych zwiazków N-alkano- iloaminowych lub N-hydroksykarbonyloaminowych.W zwiazku o wzorze 2 wolna grupe aminowa mozna zabezpieczyc takze przez wprowadzenie rodnika trójary- lometylowego np. dzialajac reaktywnym estrem trój- arylometanolu (np. chlorku trójfenylometylu) korzystnie w obecnosci srodka zasadowego jak np. pirydyny.Grupe aminowa mozna zabezpieczyc takze przez wprowadzenie rodnika silylowego lub stannylowego. Te¬ go rodzaju rodniki wprowadza sie znana metoda np. przez traktowanie odpowiednim srodkiem silylujacym, przykladowo nizszym dwuchlorowcodwualkilosilanem, nizszym alkoksyalkilodwuchlorowcosilanem, lub nizszym halogenkiem trójalkilosilylu (np. dwuchlorodwumetylo-116 789 11 12 silanem, metoksymetylodwuchlorosilanem, chlorkiem trójmetylosilylu lub chlorkiem dwumetylo-lll-rzed.-butylo- silylu) przy czym tego rodzaju zwigzki halogenków sily- lowych stosuje sie korzystnie w obecnosci zasady (np. pirydyny) a nastepnie przez traktowanie ewentualnie nizszg N-jednoalkilowang, nizszg N,N-dwualkilowang, nizszg N-trójalkilosilylowang lub nizszg N-alkilo-N-trój- alkilosilylowang N-(trójalkilosilylo)-aming, lub silylowa- nym amidem kwasu karboksylowego przykladowo nizszg bis-trójalkilosilyloacetamidem (np. bis-trójmetylosilylo- acetamidem lub trójfluorosilyloacetamidem) a nastepnie przez dzialanie odpowiednim srodkiem stannylujgcym przykladowo nizszym tlenkiem bis-(trójalkilo)-cynowym (np. tlenkiem bis-(trój-n-butylo)-cynowym), nizszym wo¬ dorotlenkiem trójalkilocynowym (np. wodorotlenkiem trójetylocynowym), nizszym zwigzkiem trójalkiloalkoksy- cynowym, nizszym czteroalkoksycynowym lub czteroal- kilocynowym jak równiez nizszym halogenkiem trójalki¬ locynowym, przykladowo chlorkiem trój-n-butylocyno- wym.W sposobie wedlug wynalazku jak równiez w ewen¬ tualnie przeprowadzonych reakcjach dodatkowych moz¬ na (jesli to konieczne) nie biorgce udzialu w reakcji wolne grupy funkcyjne w substancjach wyjsciowych (lub w zwigzkach dajgcych sie otrzymac wedlug wy¬ nalazku) przejsciowo zabezpieczyc znang metodg (np. wolne grupy aminowe za pomocg np. acylowania, trój- fenylometylowania lub silylowania, a wolne grupy wo¬ dorotlenowe lub merkaptanowe np. przez eterowanie lub estryfikacje zas wolne grupy karboksylowe np. przez estryfikacje wlgcznie z silylowaniem) i kazdorazowo po przeprowadzonej reakcji znang metodg ewentualnie pojedynczo lub razem uwolnic.Tak wiec mozna korzystnie np. grupy aminowe, wo¬ dorotlenowe, karboksylowe lub fosfonowe w rodniku acylowym R* zabezpieczyc np. w postaci grup acy- loaminowych, jak np. wyzej wymienionych (np. grupy 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowej) 2-bromoetok- sykarbonyloaminowej, 4-metoksybenzyloksy-karbonylo- aminowej, dwufenylometoksykarbonyloaminowej lub lll-rzed.-butoksykarbonyloaminowej), arylotioaminowych lub nizszych aryloalkilotioaminowych, (np. 2-nitrofeny- lotioaminowej) albo arylosulfonyloaminowych (np. 4-me- tylofenylosulfonyloaminowej), jak równiez nizszych 1-al- koksykarbonylo-2-propylidenoaminowych lub tez acylo- ksylowych (jak np. wyzej wymienionych: przykladowo grupy lll-rzed.-butoksykarbonyloksylowej, 2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloksylowej lub 2-bromoetoksykarbonylo- wej) albo zestryfikowanych grup karboksylowych (jak np. wyzej wymienionych np. grupy dwufenylometoksy- karbonylowej) lub 0,0'-dwupodstawionych grup fosfono- wych (jak np. wyzej wymienione. Przykladowo nizsze grupy 0,0'-dwualkilofosfonowe jak np. grupa OrO'-dwu- metylofosfonowa) a nastepnie, ewentualnie po przek¬ sztalceniu grupy ochronnej (np. grupy 2-bromoetoksy- karbonylowej w grupe 2-jodoetoksykarbonylowg) jesli za¬ chodzi potrzeba np. czesciowo odszczepic znang meto¬ dg i w zaleznosci od rodzaju grupy ochronnej.A wiec np.: grupe 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- aminowg lub 2-jodoetoksykarbonyloaminowq odszczepia sie przez traktowanie odpowiednimi srodkami redukujg- cymi (np. cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwa¬ su octowego), grupe dwufenylometoksykarbonyloamino- wa lub lll-rzed.-butoksykarbonyloaminowg przez trakto- 20 25 wanie kwasem mrówkowym lub trójfiuorooctowym, gru¬ pe arylotioaminowg lub nizszg aryloalkilotioaminowg dzialaniem odczynnika nukleofilowego (np. kwasu siar¬ kawego), grupe arylosulfonyloaminowg za pomocg re- 5 dukcji elektrolitycznej, nizszg grupe 1-alkoksykarbonylo- -2-propylidenoaminowg przez traktowanie wodnym roz¬ tworem kwasu nieorganicznego, ewentualnie grupe III- -rzed.-butoksykarbonyloksylowg dzialaniem kwasu mrów¬ kowego lub trójfluorooctowego, grupe 2,2,2-trójchloro- 10 etoksykarbonyloksylowg poprzez dzialanie chemicznym srodkiem redukujgcym (np. cynkiem w obecnosci wod¬ nego roztworu kwasu octowego) grupe dwufenylome- toksykarbonylowg przez traktowanie kwasem mrówko¬ wym lub trójfiuorooctowym albo przez hydrogenolize zas 15 0,0'-dwupodstawiong grupe fosfonowg przez dzialanie halogenkiem metalu alkalicznego.Zwigzki o wzorze 1, dajgce sie otrzymywac wedlug wynalazku mozna znang metodg przeksztalcac w inne zwigzki o wzorze 1.W zwigzku o wzorze 1 (dajgcym sie otrzymac spo¬ sobem wedlug wynalazku) z zabezpieczong a w szcze¬ gólnosci zestryfikowang grupe karboksylowg o wzorze —C(=0)—R2r mozna grupe te znang metodg (np. w zaleznosci od rodzaju grupy R2) przeprowadzic w wolng grupe karboksylowg.Zestryfikowang grupe karboksylowg (np. nizszym rod¬ nikiem alkilowym, a w szczególnosci metylowym lub ety¬ lowym) mozna przeksztalcic w wolng grupe karboksylo- 30 wg przez hydrolize w srodowisku lekko zasadowym jak np. przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych (np. wodorotlenku sodowego lub potasowego) korzystnie przy wartosci pH od okolo 9 do 10 i ewen- 35 tualnie w obecnosci nizszego alkanolu.Grupe karboksylowg, zestryfikowang odpowiednig niz¬ szg grupg 2-chlorowcoalkilowq lub arylokarbonylomety- lowg, mozna rozszczepic np. przez traktowanie chemicz¬ nym srodkiem redukujgcym jak np. metalem (np. cyn- 40 kiem) lub redukujgcg solg metalu (np. solg chromowg, przykladowo chlorkiem chromowym) zazwyczaj w obec¬ nosci srodka oddajgcego wodór, który wraz z metalem moze wytworzyc wodór in statu nascendi jako np. kwasu (przede wszystkim kwasu octowego jak równiez mrów- 45 kowego) lub alkoholu, przy czym korzystnie jest doda¬ wac wode.Grupe karbonylowg zestryfikowang rodnikiem arylo- karbonylometyiowym mozna rozszczepic takze przez trak¬ towanie odczynnikiem nukleofilowym, korzystnie tworzg- 50 cym sól jak np. tiofenolanem sodowym lub jodkiem so¬ dowym zas grupe karboksylowg, zestryfikowang odpo¬ wiednim rodnikiem arylometylowym mozna rozszczepic np. przez naswietlanie, korzystnie promieniami ultrafio¬ letowymi np. o dlugosci fali ponizej 290 m\x (gdy rodnik 55 arylometylowy stanowi np. rodnik benzylowy, ewentual¬ nie podstawiony w pozycji 3, 4 i/lub 5 np. nizszymi rodni¬ kami alkoksylowymi i/lub grupami nitrowymi lub promie¬ niami ultrafioletowymi o wiekszej dlugosci fali np. po¬ wyzej 290 mjLt (gdy rodnik arylometylowy oznacza np. 60 rodnik benzylowy, podstawiony w pozycji 2 grupg ni- trowg).Grupe karbonylowg zestryfikowang odpowiednio pod¬ stawionym rodnikiem metylowym (jak np. Ill-rzed.-butylo- wym lub dwufenylometylowym) mozna rozszczepic np. 65 dzialaniem odpowiedniego srodka kwasnego (np. kwasu ^*1 13 mrówkowego lub trójfluorooctowego) ewentualnie w obecnosci zwiazku nukleofilowego jak np. fenolu lub anizolu.Zaktywowang i zestryfikowang grupe karboksylowg a nastepnie grupe karboksylowg majgcg postac bezwod¬ nika mozna rozszczepic za pomocg hydrolizy np. dzia¬ laniem wodnego roztworu srodka kwasnego lub lekko zasadowego jak np. kwasu solnego lub wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego albo wodnego roztwo¬ ru buforu z fosforanu potasowego o pH okolo 7 do pH okolo 9, zas hydrogenolitycznie rozszczepialng zestry¬ fikowang grupe karboksylowg mozna rozszczepic przez hydrogenolize, np. przez dzialanie wodorem w obecnos¬ ci katalizatora z metalu szlachetnego np. katalizatora palladowego.Grupe karboksylowg, zabezpieczong np. za pomocg silylowania mozna uwolnic zwyklym sposobem np. przez traktowanie wodg lub alkoholem.W zwigzku o wzorze 1, dajgcym sie otrzymac wedlug wynalazku i zawierajgcym wolng grupe karboksylowg o wzorze —C( =0)—R2r mozna te grupe znanym spo¬ sobem przeksztalcic w zabezpieczong grupe karboksy¬ lowg. Otrzymac wiec mozna ester np. przez traktowanie odpowiednim zwigzkiem dwuazowym jak np. nizszym dwuazoalkanem (np. dwuazomstanem lub dwuazobuta- nem), lub fenylodwuazoniskoalkanem (np. dwufenylo- dwuazometanem) jesli potrzeba to w obecnosci kwasu Lewisa (np. trójfluorku boru) lub tez przez poddanie reakcji z nadajgcym sie do estryfikacji alkoholem w obecnosci srodka estryfikujgcego, jak np. karbodwuimi- du (np. dwucykloheksylokarbodwuimidu) jak równiez karbonylodwuimidazolu a nastepnie przez poddanie re¬ akcji z NrN'-dwupodstawionym oraz O- lub S-podstawio- nym izomocznikiem lub izotiomocznikiem (w którym pod¬ stawnikiem przy atomie tlenu i siarki jest np. nizszy rodnik alkilowy a w szczególnosci lll-rzed.-butylowy, niz¬ szy rodnik fenyloalkilowy lub cykloalkilowy a podstawni¬ kami przy atomach N lub N' sg np. nizsze rodniki alki- iowe a w szczególnosci izopropylowe, rodniki cykloal- kilowe lub fenylowe) lub wedlug jakiejkolwiek innej znanej i odpowiedniej metody estryfikacji jak np. przez reakcje soli kwasu z reaktywnym estrem alkoholu i moc¬ nego kwasu nieorganicznego jak równiez mocnego, organicznego kwasu sulfonowego. Halogenki kwa¬ sowe, jak np. chlorki kwasowe (wytworzone np. dzia¬ laniem chloru oksalilu) oraz aktywowane estry (wytwo¬ rzone np. ze zwigzkami N-hydroksyazotowymi jak np. z N-hydroksysukcynimidem) lub bezowdniki mieszane (otrzymane np. z nizszymi estrami alkilowymi kwasu chlorowcomrówkowego, przykladowo z chloromrówcza- nem etylu lub chloromrówczanem izobutylu albo tez z halogenkami kwasu chlorowcooctowego jak np. z chlor¬ kiem kwasu trójchlorooctowego) mozna równiez prze¬ ksztalcic w zestryfikowang grupe karboksylowg podda- jgc je reakcji z alkoholami, ewentualnie w obecnosci zasady jak np. pirydyny.W otrzymanym zwigzku majacym zestryfikowang gru¬ pe o wzorze —C(=0)—R2 mozna te grupe przeksztalcic w inng, zestryfikowang grupe karboksylowg o tym sa¬ mym wzorze. Mozna np. grupe 2-chloroetoksykarbony- lowg lub 2rbromoetoksykarbonylowg przeksztalcic w gru¬ pe 2-jodoetoksykarbonylowg dzialaniem soli jodowej (np. jodku sodowego) w obecnosci odpowiedniego rozpusz¬ czalnika jak np. acetonu. 6 789 14 Bezwodniki mieszane mozna wytworzyc poddajgc re¬ akcji zwigzek o wzorze 1, majgcy wolng grupe karbo¬ ksylowg o wzorze —C(=0)—R2 a korzystnie jego sól, (w szczególnosci sól z metalem alkalicznym jak np. sól 5 sodowg lub amonowg np. sól trójetyloaminowg) z re- aktywng pochodna, jak np. halogenkiem (np. chlorkiem) kwasu np. nizszym estrem alkilowym kwasu chlorowco¬ mrówkowego lub chlorkiem nizszego kwasu alkanokar- boksylowego. 10 W dajgcym sie otrzymac wedlug wynalazku zwigzku z wolng grupg karboksylowg o wzorze —C(=0)—R2 mozna grupe te przeksztalcic takze w ewentualnie podstawiong grupe karbamoilowg lub hydrazynokarbonylowg. W tym celu korzystnie aktywne funkcyjnie przeksztalcone po- 15 chodne jak np. wyzej wymienione halogenki kwasowe, ogólnie estry jak równiez wyzej wymienione zaktywowa- ne estry lub mieszane bezwodniki odpowiedniego kwasu poddaje sie reakcji z amoniakiem lub aminami (wlgcz- nie z hydroksyloaming) lub hydrazynami.Grupe karboksylowg zabezpieczong organiczng grupg silyiowg mozna otrzymac znanym sposobem np. wtedy gdy na zwigzki o wzorze 1 ( w którym R2 oznacza gru¬ pe wodorotlenowg) lub ich sole (np. sole metalu alkalicz¬ nego jak np. sole sodowe) dziala sie odpowiednim srodkiem silylujgcym jak np. jednym z wyzej wymienio¬ nych srodków silylujgcych.Mozna nastepnie przeksztalcone podstawniki funkcyj¬ ne w grupach R^, i/lub R2 (jak np. podstawione grupy 30 aminowe, acylowane grupy wodorotlenowe, zestryfiko- wane grupy karboksylowe lub O,0'-dwupodstawione gru¬ py fosfonowe) uwolnic znanymi metodami lub tez wol¬ ne podstawniki funkcyjne w grupach R* i/lub R2 (jak np. wolne grupy aminowe, wodorotlenowe, karboksylo- 35 we lub fosfonowe) funkcyjnie przeksztalcic za pomocg znanych sposobów np. przez acylowanie lub estryfikacje albo podstawienie.Sole zwigzków o wzorze 1 mogg byc wytwarzajie znanym sposobem. Mozna wytwarzac sole tychze zwigz- 40 ków z grupami kwasowymi np. przez traktowanie ich zwigzkami metali, przykladowo solami metali alkalicz¬ nych odpowiednich kwasów karboksylowych (np. solg sodowg kwasu a-etyloksypropionowego) lub amoniakiem albo odpowiednig aming organiczng, przy czym korzyst- 45 nie jest stosowac ilosci stechiometryczne lub tylko nie¬ wielki nadmiar srodka tworzgcego sól.Kwasne sole addycyjne zwigzków o wzorze 1 z gru¬ pami zasadowymi otrzymuje sie zwykle stosowanym sposobem np. przez traktowanie kwasem lub odpowied¬ nim wymieniaczem anionowym.Sole wewnetrzne zwigzków o wzorze 1, zawierajgcych solotwórczg grupe aminowa i wolng grupe karboksylon wg, mozna wytworzyc np. przez zobojetnienie soli (np. 55 kwasnych soli addycyjnych) do punktu izoelektrycznego np. za pomocg slabych zasad lub tez przez traktowanie cieklymi wymieniaczami jonowymi.Sole mozna zwykle stosowanym sposobem przeksztal¬ cic w wolne zwigzki a wiec np. sól metaliczna i amo- 60 nowa np. przez traktowanie odpowiednimi kwasami a kwasne sole addycyjne np. przez traktowanie odpowied¬ nim srodkiem zasadowym.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna znanymi me¬ todami rozdzielic na poszczególne izomery. Mieszaniny 65 diastereoizomerów rozdziela sie np. za pomoca frakcjo-116 789 15 16 nowanej krystalizacji, chromatografii adsorbcyjnej (chro¬ matografii kolumnowej lub cienkowarstwowej) lub innqr odpowiednia metoda rozdzielania. Otrzymane racematy mozna zwyklym sposobem, ewentualnie po wprowadze¬ niu odpowiednich grup solotwórczych rozdzielic na anty¬ pody optyczne np. przez utworzenie mieszaniny soli dia- stereoizomerycznych z optycznie czynnymi srodkami two¬ rzacymi sole, a nastepnie rozdzielenie mieszaniny na so¬ le diasteroizomeryczne i przeksztalcenie rodzielonych soli w wo!ne zwiazki albo tez przez frakcjonowana krys¬ talizacje z optycznie czynnych rozpuszczalników.Substancje wyjsciowe mogq miec postac pochodnych lub tworzyc sie podczas reakcji. Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjsciowe i tak dobiera sie warunki reakcji zeby osiqgnqc zwiazki wymienione uprzednio jako szczególnie wartosciowe.Bedace przedmiotem wynalazku, dajace sie farmako¬ logicznie stosowac zwiazki moga byc uzywane np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja skuteczna ilosc substancji czynnej razem lub w mieszaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, staly¬ mi lub cieklymi farmaceutycznie stosowanymi nosnika¬ mi i nadaja sie do podawania jelitowego lub korzystnie pozajelitowego.Tak wiec stosowac mozna tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, zawierajace substancje czynna wraz z rozcien¬ czalnikami (jak np. laktoza, dekstroza, cukroza, mannito- Jem, sorbitolem, celuloza i/lub glicyna) oraz srodkami poslizgowymi jak np. krzemionka, talkiem, kwasem stea¬ rynowym lub jego solami jak np. stearynianem magnezu lub wapnia i/lub polietylenoglikolem.Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace (jak np. glinokrzemian magnezowy, rózne rodzaje skrobi jak np. skrobie ryzowa, kukurydziana, pszeniczna lub z marzan¬ ny trzcinowatej, zelatyne, tragant, metyloceluloze, karbo- ksymetyloceluloze sodowa i/lub poliwinylopirolidon) oraz ewentualnie srodki speczniajace (np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, np. alginian sodowy) i/lub mie¬ szaniny musujacej lub srodki adsorbcynje, barwniki, srod¬ ki smakowej i slodzace.Nowe, farmakologicznie czynne zwiazki mozna na¬ stepnie stosowac w postaci dajacej sie wstrzykiwac jak np. preparatów podawanych dozylnie lub roztworów in- fluzyjnych. Tego rodzaju roztworami sa korzystnie izo- toniczne roztwory wodne lub zawiesiny przy czym te ostatnie np. z preparatów liofilizowanych (zawierajacych sama substancje czynna lub wraz z nosnikiem np. man¬ nitem) moga byc wytwarzane przed uzyciem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalawiane i/lub zawierac substancje pomocnicze jak np. srodki konser¬ wujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, roz¬ puszczalniki posrednie, sole do regulacji cisnienia os- motycznego i/lub substancje buforowe.Preparaty farmaceutyczne, mogace ewentualnie za¬ wierac dalsze wartosciowe substancje o dzialaniu farma¬ kologicznym, wytwarza sie znanymi sposobami np. za pomoca konwencjonalnej metody mieszania, granulo¬ wania, drazetkowania, rozpuszczania lub liofilizowania.Zawieraja one od okolo 0,1% do 100% a w szcze¬ gólnosci od okolo 1% do okolo 50% liofilizatów az do 100% substancji czynnej.Rodniki organiczne, okreslone w niniejszym opisie ja¬ ko „nizsze", zawieraja (o ile nie zaznaczono wyraznie) az do 7, a korzystnie az do 4 atomów wegla zas rod- 10 15 20 25 30 35 40 45 55 60 65 niki acylowe zawieraja az do 20, a korzystnie do 12 a przede wszystkim az do 7 atomów wegla.Podane nizej przyklady sluza do objasnienia wynalaz¬ ku. Temperaturo podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 0,250 g estru dwufenylo- metylowego kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3-cefemokar- boksylowego-4 w 25 ml chlorku metylenu traktuje sie w temperaturze 0° i w atmosferze azotu 1 ml pirydyny i 0,5 ml chlorku kwasu fenylooctowego po czym miesza sie w tejze temperaturze w ciagu 30 minut. Mieszani¬ ne reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc miesza w ciagu 10 minut z 20 ml mieszaniny 1:1 dwuoksanu i wody a nastepnie rozcien¬ cza chlorkiem metylenu.Faze wodna oddziela sie i ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie nasy¬ conym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej, przy czym jako rozpuszczalnika uzywa sie mie¬ szaniny 1:1 toluenu i octanu etylu.Strefe (Rf~0,35) widoczna pod swiatlem ultrafiole¬ towym o dlugosci fali X=254 m^i eluuje sie mieszanina 4:1 acetonu i metanolu i uzyskuje sie ester dwufenylo- metylowy kwasu 3-metoksy-7|3-fenyloacetyloamino-3-ce- femokarbaksylowego-4.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf~0—37 (uklad: toluen/octan etylu 1:1).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu). A.max=258 m|ji (e=6340), lmax= =264 mjx (e=6350) oraz Xprzegiecie=281 m^i (e=5600).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu): charakterystyczne pasma przy 2,96^, 3,02m-, 5,62^, 5,83^, 5,93m-, 6,26^, i 6,70u..Przyklad II. Mieszanine, skladajaca sie z 0,06 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7p-feny- loacetyloamino-3-cefemokarboksylowego-4, 0,05 ml ank zolu i 1 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie do odsatnia w temperaturze pokojowej na okres 5 minut a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc odparowuje sie dwukrotnie do suchosci wraz z mieszanina 1:1 chloroformu i toluenu i chromatogra¬ fie na 5 g zelu krzemionkowego (zawierajacego okolo 5% wody).Za pomoca chlorku metylenu, zawierajacego 30—50% acetonu, e!uuje sie bezpostaciowy kwas 3-metoksy-7|3- -fenyloacetyloamino-3-cefemokarboksylowy-4 i poddaje liofilizacji z dwuoksanu.Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): A.max=265 ™M< (£=5800).Widmo absorbcyjne w podczerweini (w chlorku me¬ tylenu): charakterystyczne pasma przy: 3,03|i, 5,60|i, 5,74^, 5,92]x, 6,24m- i 6,67|li.Przyklad III. Oziebiony do temperatury 0° roztwór 0,257 g kwasu D-a-lll-rzed. butyloksykarbonyloaminona- -(2-tienylo)-octowego w 25 ml chlorku metylenu trak¬ tuje sie 0,097 ml N-metylomorfiny i 0,129 ml chloro- mrówczanu izobutylu, a nastepnie miesza w ciagu 30 minut w atmosferze azotu, po czym oziebia do tem¬ peratury —10° i zadaje po kolei 0,300 g estru dwufeny¬ lometylowego kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3-cefemokar- boksy!owego-4 oraz 0,085 ml N-metylomorfiny.116 789 17 18 Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciqgu 30 minut w temperaturze —10° oraz w ciqgu dalszych 30 minut w temperaturze 0°, a nastepnie traktuje 20 ml wody i do¬ dawaniem 40% wodnego roztworu ortofosforanu dwu- potasowego doprowadza pH do wartosci 7,9. Fazy roz¬ dziela sie, przy czym wodny roztwór ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, a polaczone roztwory organiczne prze¬ mywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowe¬ go, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc oczyszcza sie za pomoca prepa- ratywnej chromatografii warstwowej (zel krzemionko¬ wy), uklad: eter dwuetylowy: identyfikacja swiatlem ultra¬ fioletowym o dlugosci fali ?i=254 mu..Jako chromatograficznie jednolity produkt otrzymuje sie bezpostaciowy ester dwufenylometylowy kwasu 7|3- -[D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(2-tienylo)- -acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: identyfikacja swiatlem ultrafioletowym o dlugosci fali X=25A mu.(:Rf~0,34) uklad: eter dwuetylowy). [a]^° = = + 26°±1° (c=0,86 w chloroformie).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie ( w 95% wodnym roztworze etanolu): ^max=250 mu. (8 = 12500) i 280 mu. (e= 6000).Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku me¬ tylenu): charakterystyczne pasma przy 2,94u,, 5,62jx, 5,85u, 6,26|i i 6,72u..Przyklad IV. Mieszanine zlozona z 0,2 g estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-[D- karbonyloamino-a-(2-tienylo)-acetyloamino]-3-metoksy- -3-cefemokarboksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml up¬ rzednio oziebionego kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°, a nastepnie traktuje 50 ml zimnego toluenu i poddaje odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z eterem dwuetylenowym, osad majacy postac proszku odsacza sie. i suszy.Otrzymana w ten sposób sól kwasu 7|3-[D-a-amino- -a-(2-tienylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarbo- ksylowego-4 rozpuszcza sie z kwasem trójfluoroocto- wym w okolo 6 ml wody, a nastepnie pH roztworu do¬ prowadza sie do wartosci 1,5 dodawaniem kwasu sol¬ nego (2n). Wodny roztwór przemywa sie nastepnie 20 ml octanu etylu a jego pH doprowadza do wartosci 5.0, dodajac kroplami 20%-owego roztworu trójetyloaminy w metanolu.Nastepnie rozciencza sie za pomoca 20 ml acetonu i pozostawia mieszanine do odstania na okres 16 go¬ dzin w temperaturze 0°. Drobny, bezbarwny i mikrokrys¬ taliczny proszek odsacza sie, przemywa acetonem i su¬ szy. Otrzmuje sie kwas 7p-[D-a-amino-a-(2-tienylo)-ace- tyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4 w posta¬ ci soli wewnetrznej o temperaturze topnienia 140° (z rozkladem).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja za pomoca jodu). Rf~0,22 (uklad: n-buta- nol/kwas octowy/woda 67:10:23) oraz Rf~0,53 (uklad: izopropanol/kwas mrówkowy/woda 77:4:19).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie: A,amx=235 mu. (8=11400) oraz XPrzegiecie=272 mu. (e=6100) w 0,1 n kwasie solnym i Xmax=238 mu. (8=11800) oraz ^przegiecie=267 mu. (8=6500) w 0f1 n wodnym roztwo¬ rze wodoroweglanu sodowego. 15 20 Przyklad V. Oziebiony do temperatury 0° roztwór 0,253 g kwasu D- -(1,4-cykloheksadienylo)-octowego w 75 ml chlorku me¬ tylenu miesza sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu 5 z 0,097 ml N-metylomorfoliny i 0,129 ml chlorooctanu izobutylu, a nastepnie ochladza do temperatury —10° i traktuje kolejno 0,3 g estru dwufenylometylowego kwa¬ su 7p-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 oraz 0,085 N-metylomorfoliny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze —10° a nastepnie w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze 0°, po czym traktuje 30 ml wody i dodawaniem 40% wodnego roztworu ortofosforanu dwupotasowego doprowadza pH do wartosci 7,9. Fazy oddziela sie, przy czym roztwór wodny ekstrahuje sie chlorkiem metylenu a polaczone roztwory organiczne przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii warstwowej (zel krzemionkowy; uklad: eter dwuetylowy; identyfikacja swiatlem ultrafioletowym X=254 mu. (Rf~0,39). Otrzmuje sie chromatograficznie 25 jednolity ester dwufenylometylowy kwasu 7B-[D-a-lll- -rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(1,4-cykloheksadieny- lo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-sefemokarboksylowego-4 jako bezpostaciowy produkt.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; 30 identyfikacja eterem dwuetylowym): Rf~0,39 (uklad: eter dwuetylowy). [a]^0 = + 1°±1° (C=0,745 w chloro¬ formie).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): Xmax=263 mu. (e =6700) oraz 35 ^przegiecie=280 mu. (e= 6300).Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy: 2,96u., 5,64u., 5,86u,f 5,90u. (przegiecie), 6,27u, i 6,73u..Jezeli w wyzej opisanej metodzie uzyje sie 0,09 g kwasu D^a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloaminoKx-(1r4- -cykloheksadienylo)-octowego, 0,038 N-metylomorfoliny i 0,052 ml chloromrówczanu izobutylu, a nastepnie mie¬ sza powyzsza mieszanine w atmosferze azotu w ciagu 30 minut w temperaturze —15°, a potem traktuje 0,125 g estru dwufenylometylowego kwasu 7|3-amino-3-metoksy- -3-cefemokarboksylowego-4 i 0,035 ml N-metylomorfoli¬ ny oraz miesza w ciagu 30 minut w temperaturze —10° i w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze 0°, a na¬ stepnie postepuje tak jak opisano powyzej to wówczas uzyskuje sie surowy produkt który mozna oczyscic za pomoca prepartywnej chromatografii warstwowej (zel krzemionkowy; uklad: eter dwuetylowy; identyfikacja swiatlem ultrafioletowym X=254 u.). 55 Przy Rf~0,51 otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7P-[D^a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(1,4- -cykloheksadienylo)-acetyloamino]-3-metoksy-2-cefemo- karboksylowego-4a o temperaturze topnienia 153^154° po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu.^ Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; indentyfikacja za pomoca jodu): Rf~0,51 (uklad: eter dwuetylowy). [a]^ = + 1760±1° (C=0,541 w chlorofor¬ mie).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wod- 65 nym roztworze etanolu): A,max=257 mu. (e=3600). 40 50116789 19 20 Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku metyle- lenu): charakterystyczne pasma przy 2,96u.f 5,64ji, 5,76u., 5,92u, 6,1 8ja i 6,75u.Przy Rf~0,39 otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7P-[DKx-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(1,4- -cykloheksadienylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo- karboksylowego-4r który jest identyczny z produktem otrzymywanym wedlug wyzej opisanej metody.Przyklad VI. Mieszanine, skladajaca sie z: 0,2 g estru dwufenylometylowego kwasu 7fHD-a-lll-rzed.-bu- tyloksykarbonyloammo^a-(1,4-cykloheksadienylo)-acety- 1oamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4, 0,5 ml anizolu i 10 ml uprzednio ochlodzonego kwasu trójfluo- rooctowego, miesza sie w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze C°, a nastepnie traktuje 50 ml zimnego toluenu i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc miesza sie z eterem dwuetylowym a osad majacy postac proszku odsacza i suszy. Tak otrzy¬ mana sól kwasu 7P-[D-a-amino-a-(1,4-cyklohesadieny- lo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 z kwasem trójfluorooctowym rozpuszcza sie w okolo 6 ml wody, po czym pH roztworu doprowadza do wartosci 1,5 (przez dodanie 2n kwasu solnego) i roz¬ twór wodny przemywa 20 ml octanu etylu a nastepnie pH tegoz roztworu doprowadza do wartosci 5,0, doda¬ jac kroplami 20% roztwór trójetyloaminy w metanolu.Nastepnie mieszanine rozciencza sie 20 ml acetonu oraz 10 ml eteru dwuetylowego i pozostawia ja do odstania na przeciag 16 godzin w temperaturze 0°.Utworzony osad odsacza sie, a nastepnie przemywa acetonem oraz eterem dwuetylowym i poddaje susze¬ niu. Otrzymuje sie kwas 7|3-[D-a-amino-a-(1,4-cyklo- heksadienylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-sefemokarbo- ksylowy-4 w postaci soli wewnetrznej o temperaturze topnienia 170° (z rozkladem).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja jodem): Rf~0,26 (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 67:10:23) oraz Rf~0,58 (uklad: izopropa- nol/kwas mrówkowy/woda 77:4:19).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie: A.max=267 mu, (e=6100) w 0,1n kwasie solnym oraz A.max=268 miu. (e=6600) w 0,1n wodnym roztworze wodoroweglanu so¬ dowego.Przyklad VII. Oziebiony do temperatury 0° roztwór 0,353 g kwasu D-a-JII-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a- (4-hydroksyfenylo)-octowego w 100 ml chlorku metyle¬ nu miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 30 minut z 0,132 ml N-metylomorfoliny i 0,180 mi chloromrów- czanu izobutylu, a nastepnie ochladza do temperatury —10° i traktuje kolejno: 0,400 g estru dwufenylomety¬ lowego kwasu 7(3-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 oraz 0,110 ml N-metyJomorfoliny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze —1GP oraz w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze 0°, a nastepnie traktuje 30 ml wody i dodaniem 40% wodnego roztworu ortofosforanu dwu- potasowego doprowadza pH do wartosci 7,9. Fazy od¬ dziela s4e, przy czym roztwór wodny ekstrahuje sie chJorkiem metylenu o polaczone roztwory organiczne przemywa nasyconym, wodnym roztworem chlorku so¬ dowego, suszy nad ^siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii warstwowej (zel krzemionkowy; uklad 15 toluen/octan etylu 1:1; identyfikacja swiatlem ultrafiole¬ towym e=254 mu; Rf~0,32). Otrzymuje sie chromato¬ graficznie jednolity ester dwufenylometylowy kwasu 70- -[D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(4-hydroksyfe- 5 nylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowe- go-4.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja jodem): Rf~0,35 (uklad: toluen:octan etylu 1:1). [a]n° 1°±1° (C=0,566 w chloroformie). io Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roz¬ tworze etanolu): e=276 n\\i (e=7400).Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy 2,83|i, 2,96[a, 5,64u., 5,86[i, 5,91 u. (przegiecie), 6,23^1, 6,28^, 6,65m- i 6,72u..Przyklad VIII. Mieszanine, skladajaca sie z: 0,095 g estru dwufenylometylowego kwasu 7P-[D-a-lll- -rzed.-butyloksykarbonyloaminoH(x-(4-hydroksyfenylo)- -acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4, 20 0,25 ml anizolu i 5 ml uprzednio oziebionego kwasu trój- fluorooctowego, miesza sie w ciagu 15 minut w tempera¬ turze 0°, a nastepnie traktuje 50 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z eterem dwuetylowym a osad majacy pos- 25 tac proszku odsacza sie i suszy.Tak otrzymana sól kwasu 7|3-[D-a-amino-a-(4-hydro- ksyfenylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 z kwasem trójfluorooctowym rozpuszcza sie w 5 ml wody, po czym dodawanie 2n kwasu solnego 30 doprowadza sie pH roztworu do wartosci 1,5 a nastep¬ nie roztwór wodny przemywa 20 ml octanu etylu.Po przemyciu roztworu, jego pH doprowadza sie do wartosci 5,0 dodawaniem kroplami 20% roztworu trój¬ etyloaminy w metanolu, przy czym tworzy sie bezbarw- 35 ny osad. Mieszanine rozciencza sie 8 ml acetonu i po¬ zostawia do odstania na okres 16 godzin w temperatu¬ rze 0°. Osad odszacza sie, przemywa acetonem i eterem dwuetylowym i $uszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie w ten sposób kwas 7pn[D-a-amino-a-(4- 40 -hydroksyfenyJo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo- karboksylowy-4 w postaci soli wewnetrznej o temperatu¬ rze topnienia 180° (z rozkladem).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja jadem): Rf~0,24 (uklad: n-butanol/kwas 45 octowy/woda 67:10:23) oraz Rf~0,57 (uklad: izopropa- nol/kwas mrówkowy/woda 77:4:19).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie: kmaK=22B mu. (e = 12000) i 271 my (e=6800) w 0,1n kwasie solnym oraz taaax=227 rr\\i (e= 10500) i XPrzegiecie=262 my. 50 (e=8000) w 0,1 n wodnym roztworze wodoroweglanu so¬ dowego.Przyklad IX. Oziebiony do temperatury 0° roztwór 0,336 kwasu D-a-lll-rzed.-buty!oksykarbonyloamino-a-(4- -izotiazolilo)-octowego w 100 ml chlorku metylenu mie- 55 sza sie w ciagu 30 minut w atmosferze azotu z 0,132 g N-metylomorfoliny i 0,180 ml chloromrówczanu izobuty¬ lu, a nastepnie ochladza do temperatury —10° i trak¬ tuje kolejno: 0,400 g estru dwufenylometylowego kwasu 7p-arnino-3-metoksy-3-cefemokarboksylówego-4 oraz 60 0,110 ml N-mety!omorfoliny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minui w temperaturze —10°, a nastepnie w ciagu 60 minut w temperaturze 0°, po czym rozciencza 30 ml wody i do¬ daje 4£%rwodnego roztworu ortofosforanu dwupotaso- *s wego doprowadza pH do wartosci 7,9. Fazy oddziela sie,116 789 21 22 przy czym roztwór wodny ekstrahuje sie chlorkiem me¬ tylenu i polaczone roztwory organiczne przemywa na¬ syconym, wodnym roztworem chlorku sodowego a na¬ stepnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii warstwowej (zel krzemionkowy: uklad: toluen/octan etylu) 1:1; identyfikacja swiatlem ultrafio¬ letowym e=254 mji.Przy Rf~0,68 otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7p-[D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(4-izo- tiazolo)-acetyloamino]-3-metoksy-2-cefemokarboksylo- wego-4a o temperaturze topnienia 170° po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i pentanu, [a]^ = = + 147°±1° (C=0,79 w chloroformie).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja za pomoca jodu): Rf~0,68 (uklad: toluen/ /octan etylu 1:1).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): A.max=248 m^i (e= 10700).Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy 2,96^, 5,63*1, 5,75^1, 5,87^i, 6,18|n i 6,72fi.Przy Rf~0,43 otrzymuje sie bezpostaciowy ester dwu¬ fenylometylowy kwasu 7fHD-a-lll-rzed.-butyloksykarbo- nyloamino-a-(4-izotiazolilo)-acetyloamino]-3-metoksy-3- -cefemokarboksylowego-4. \[a]g =+26°±1° (C=0,65 w chloroformie).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja za pomoca jodu): Rf~0,43 (uklad toluen/ /octan etylu 1:1).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): Xmax=250 mu. (e = 12200) oraz Xmax=280 m^i (e=5900).Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy 2,94u., 5,65u., 5,71 fi (przegiecie), 5,88u,, 6,2B\i i 6,73fi.Przyklad X. Kwas 7P-amino-3-metoksy-3-cefemo- karboksylowy-4 mozna N-acylowac wedlug nizej poda¬ nych metod i przeksztalcic w odpowiadajacy mu kwas 7P-Ac-amino-4-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4, przy czym symbol Ac oznacza rodnik acylowy.Wariant A: 0,5 mmoli kwasu (AcOH) rozpuszcza sie w 10 ml absolutnego chlorku metylenu, przy czym do¬ daje sie 0,070 ml (0,5 mmola) trójetyloaminy (roztwór podstawowy: 28,0 ml (200 mmoli) trójetyloaminy, roz¬ cienczonej chlorkiem metylenu do objetosci 100 ml).Do roztworu, oziebionego do temperatury —15°, do¬ daje sie 0,0565 ml (0,5 mmola) chlorku kwasu trójchlo- rooctowego w 0,2 ml chlorku metylenu (roztwór podsta¬ wowy: 22,6 ml (200 mmoli) chlorku kwasu trójchloro- octowego rozcienczonego chlorkiem metylenu do obje¬ tosci 100 ml) i miesza w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze —15°.Roztwór zawierajacy bezwodnik mieszany [Ac—O— —C—(O)—CCI3] traktuje sie drobnozdyspergowana i o- ziebiona do temperatury —15° zawiesina 0,057 g (0,25 mmola) kwasu 70-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksy- kwego-4 i 0,070 ml (0f5 mmola) trójetyloaminy w 5 ml chlorku metylenu i poddaje w ciagu 30 minut wibracji na lazni ultradzwiekowej w temperaturze —15° a na¬ stepnie w ciagu 30 minut na tejze lazni w temperatu¬ rze 20°.Roztwór reakcyjny, majacy zazwyczaj barwe brazowa, odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ chosci a otrzymana pozostalosc rozdziela za pomoca 10 ml 10% wodnego roztworu ortofosforanu dwupota- 5 sowego (pH 8,9) i 5 ml octanu etylu.Faze wodna doprowadza sie dodajac 20% wodny roztwór kwasu fosforowego do wartosci pH 2,6f a na¬ stepnie wyczerpujaco ekstrahuje octanem etylu. Wyciag, zawierajacy octan etylu, (30—50 ml) przemywa sie wo- 10 dq, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, rozpuszczona w odpowiednim ukladzie rozpuszczalników, chromatografu- je sie preparatywnie w ciagu 2—5 godzin na plytce po¬ krytej zelem krzemionkowym. 15 Po wysuszeniu plytki w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu absorbujace w ultrafiolecie (e=254 mu.) pasmo zelu krzemionkowego oddziela sie mechanicznie od plytki i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 10 do 20 ml etanolu lub metanolu. Po odparowaniu wyciagu 20 pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie kwas 70- -acyloamino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4 stano¬ wiacy pozostalosc o barwie brazowej lub niemal bez¬ barwna.W przypadku gdy plytka wykazuje wiecej niz jedno pasmo absorbcyjne w ultrafiolecie wówczas poszczegól¬ ne pasma poddaje sie odrebnej przeróbce w sposób wy¬ zej opisany. Próbke materialu pobranego z róznych pasm poddaje sie badaniu w tescie plytki dyfuzyjnej na Stap- hylococus aureus. Material ze strefy mikrobiologicznej najbardziej aktywnej poddaje sie ponownie preparatyw- nemu rodzieleniu warstw, przy czym mozna wyodreb- nic produkt chromatograficznie jednolity.Wariant B: 0,2 mmola soli sodowej kwasu (AsONa) w 5 ml absolutnego dwumetyloformamidu traktuje sie 0,2 mmola chlorku trójchloroacetylu jak w wariancie A i tak samo poddaje sie reakcji z roztworem 0,2 mmola kwasu 7|5-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 i 0,2 mmola trójetyloaminy w 2 ml dwumetyloformamidu a nastepnie przerabia analogicznie.Wariant C: Mieszanine 0,25 mmola chlorku kwaso¬ wego (AcCI) w 4 ml chlorku metylenu dodaje sie do ochlodzonego uprzednio do temperatury —15° roztworu 0,058 g (0,25 mmola) kwasu 70-amino-3-metoksy-3-cefe- mokarboksylowego-4 i 0,070 ml (0,5 mmola) trójetylo¬ aminy w 5 ml chlorku metylenu a nastepnie poddaje re- akcj i dalszej przeróbce analogicznie jak w wariancie A.W wymienionych wariantach sposobów A, Br C moz¬ na stosowac zamiast trójetyloaminy, trójmetylochlorosi- 50 lan w obecnosci pirydyny.Przyklad XI. Jesli w wariancie C metody podanej w przykladzie X jako wyjsciowej substancji acylujacej uzyje sie chlorku kwasu bromooctowego wówczas otrzy¬ muje sie kwas 70-bromoacetyloamino-3-metoksy-3-cefe- 55 mokarboksylowy-4, który na chromatogramie cienkowar¬ stwowym (zel krzemionkowy: uklad: n-butanol/kwas oc¬ towy/wody 75:7,5:21) wykazuje wartosc Rf równa 0,25— —0,35. Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95%-owym wodnym roztworze etanolu): A.max przy 264 m\i.$P Przyklad XII. Jesli w wariancie C metody poda¬ nej w przykladzie X jako wyjsciowej substancji acyluja¬ cej uzyje sie chlorku feny'oksyccetylowego wówczas otrzymuje sie kwas 3-metoksy-7P-fenoksyacetyloamino- -3-cefemokarboksylowy-4, który ma chromatogramie 65 cienkowarstwowym (zeJ krzemionkowy: uklad: n-b 25 30 35 40116 789 23 24 tanol/kwas octowy/woda 75:7,5:21) wykazuje wartosc Rf równq 0,3—0,4.Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): Xmax=266 m\i.Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): charakterystyczne pasma przy 5,66^.Przyklad XIII. Jesli w wariancie C metody podanej w przykladzieX jako srodka acylujgcego uzyje sie chlor¬ ku kwasu 2,6-dwumetoksybenzoesowego wówczas otrzy¬ muje sie kwas 7|3-(2,6-dwumetoksybenzoiloamino)-3-me- toksy-3-cefemokarboksylowy-4.Chromatogram cienkowarstwowy tego kwasu (zel krze¬ mionkowy): Rf~0,50 (uklad: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda 40:24:6:30).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95%-owym wod¬ nym roztworze etanolu): A.max=265 m^i.Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): charakterystyczne pasma przy 5,64|ji.Przyklad XIV. Jesli w wariancie A metody poda¬ nej w przykladzie X jako srodka acylujgcego uzyje sie kwasu D-a-lll-rzed.-butoksykarbonyloamino-a-(3-tienylo- -octowego, wówczas otrzymuje sie ester dwufenylome- tylowy kwasu 73-[DHa-lll-rzed.-butkosykarbonyloamino-a- -(3-tienylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4.Chromatogram cienkowarstwowy tegoz estru (zel krze¬ mionkowy): Rf~0,3—0,4 (uklad: eter dwuetylowy).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): Xmax=238 rn^i i 276 m\i.Powyzszy ester traktuje sie kwasem trójfluorooctowym i anizolem, a nastepnie pH otrzymanego w ten sposób wodnego roztworu soli addycyjnej kwasu trójfluoroocto- wegoz kwasem 7pn[D-a-amino-a-(3-tienylo)-acetyloami- no]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowym-4 doprowadza sie do wartosci mniej wiecej 5 wskutek czego z estru otrzymuje sie wolny kwas 7|3-[D-a-amino-a-(3-tienylo)- -acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4.Chromatogram cienkowarstwowy tego kwasu (zel krzemionkowy): Rf~0,2—0,3 (uklad: n-butanol/kwas oc¬ towy/woda 67:10:23).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 0,1 — normal¬ nym kwasie solnym): Xmax=235 mjA i 270 mu,.Przyklad XV. Jesli w wariancie A metody podanej w przykladzie X jako srodka acylujgcego uzyje sie kwa¬ su D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino^a-(2-furylo)-oc- towego wówczas otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7P-[D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-(2-fu- rylo)-acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowe- go-4.Chromatogram cienkowarstwowy estru (zel krzemion¬ kowy): Rf~0,35 (uklad: eter dwuetylowy).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): Xmax~265 m^. Poprzez traktowa¬ nie kwasem trójfluorooctowym i anizolem, a nastepnie przez doprowadzenie pH wodnego roztworu otrzymanej w ten sposób soli addycyjnej kwasu trójfluorooctowego z kwasem 7fl-[D-a-amino-a-(2-furylo)-acetyloamino]-3- -metoksy-3^cefemokarboksylowy-4.Chromatogram cienkowarstwowy tego kwasu (zel krze¬ mionkowy): Rf~0,25 (uklad: n-butanol/kwas octowy/wo¬ da 67:10:23).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 0,1 — normal¬ nym kwasie solnym): Xmax=265 mj*.r' Przyklad XVI. W analogiczny sposób przez obra¬ nie odpowiednich substancji wyjsciowych i ewentualnie po wykonaniu dodatkowych etapów otrzymuje sie naste- pujgce zwigzki: 5 Ester dwufenylometylowy kwasu 3-metoksy-7p-(D-a- -lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami- no)-3-cefemokarboksylowego-4 jako zwigzek bezposta¬ ciowy.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): 10 Rf=0,22 (uklad: toluen/octan etylu 3:1).Widmo absorbcyjne w podczerwieni (w chlorku me¬ tylenu) charakterystyczne pasma przy 2,94|li, 5,62^,, 5,85[x, 6r23|i i 6,70^. Ester ten mozna nizej opisang metodg przeksztalcic w kwas 7fHD-a-fenyloglicyloamino]-3-me- 15 toksy-3-cefemokarboksylowy-4.Mieszanine skladajgcg sie z 8,8 g estru dwufenylome- tylowego kwasu 3-metoksy-7|3-(D-a-lll-rzed.-butyloksy- karbonylo-amino-a-fenyloacetyloamino)-3-cefemokarbo- ksylowego-4, 8,6 ml anizolu oraz 145 ml kwasu trój- 20 fluorooctowego miesza sie w ciggu 15 minut w tempe¬ raturze 0°, a nastepnie traktuje 400 ml uprzednio ozie¬ bionego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni a nastepnie 25 ekstrahuje na cieplo eterem dwuetylowym i odsgcza.Otrzymuje sie trójfluorooctan kwasu 3-metoksy-7|3-(D- -a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksylowego-4, majg- cy postac proszku. Rozpuszcza sie go w 20 ml wody, a potem przemywa dwukrotnie porcjami po 25 ml octa- 30 nu etylu i za pomocg 20% roztworu trójetyloaminy w metanolu doprowadza pH do wartosci mniej wiecej 5, przy czym tworzy sie bezbarwny osad.Nastepnie miesza sie w ciggu jednej godziny na lazni lodowej, dodaje 20 ml acetonu i pozostawia do odstania 35 na przecigg 16 godzin w temperaturze, okolo 4°. Bez¬ barwny osad odsgcza sie, przemywa acetonem i eterem dwuetylowym, a potem suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie w postaci mikrokrystalicznego prosz¬ ku kwas 3-metoksy-7|3-(DHa-fenyloglicyloamino)-3-cefe- 40 mokarboksylowy-4 jako sól wewnetrzng, która przy tym znajduje sie w postaci wodzianu o temperaturze topnienia 174—176° (z rozkladem), [a]^0 = + 149 (C= = 1,03 w 0,1-normalnym kwasie solnym).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: rozwijanie jodem): Rf~0,36 (uklad: n-butanol/pirydyna/ /kwas octowy/woda 40:24:6:30).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 0,1-normalnym wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego): Xmax= = 267 mu (6=6200).Widmo absorbcji w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): charakterystyczne pasma przy 5,72fi, 5,94ia, 6,23u, oraz 6,60|x.Ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butoksy-7|3-fe- nyloacelyloamino-3-cefemokarboksylowego-4 o tempe¬ raturze topnienia 169—170° po krystalizacji z miesza¬ niny chlorku metylenu i eteru dwuetylowego. [a]?° = = +55°±1° (C=0,38 w chloroformie).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 95% wodnym 60 roztworze etanolu): Xmax=264 mjA (e=7300).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy 2,98^, 5,62n, 5r81|Jir 5,92^, 6,25fA i 6,62ji.Ester dwufenylometylowy kwasu 3-n-butoksy-70-(D-a- 65 -lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino^a-fenyloacetyloami- 45 50116 789 25 26 no)-3-cefemokarboksylowego-4 liofilizowany z dwu- oksanu. [a]^ = + 11°±1° (C=0,88 w chloroformie).Widmo absorbcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): Xmax=264 mjji (e=6100).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu), charakterystyczne pasma przy 2,88^, 5,63|xf 5,84^ (przegiecie), 5,88jj,, 6,26fx i 6,71^,.Zwiazek ten mozna przeprowadzic w kwas 3-n-bu- toksy-7|3-(DHx-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksy- lowy-4 nastepujqcq metoda: mieszanine zlozona z 0,5 g estru dwufenylometylowego kwasu .3-n-butoksy-7|3-(D- -a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetylo- amino)-3-cefemokarboksylowego-4. 1 ml anizolu i 15 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawia sie do odstania na przeciag 15 minut w temperaturze 0° a nastepnie roz¬ ciencza 200 ml zimnego toluenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc miesza sie z eterem dwuetylowym i ma¬ jacy postac proszku, bezbarwny osad odsacza sie, prze¬ mywa eterem, dwuetylowym i suszy w wysokiej prózni.W wyniku otrzymuje sie sól trójfluorooctanowa kwasu 3-n- -butoksy-7P^(D^a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksy- lowego-4, którq rozpuszcza sie w 5 ml wody. Roztwór przemywa sie dwukrotnie octanem etylu (porcjami po 10 ml), a nastepnie pH fazy wodnej doprowadza sie do wartosci 5,0 przez dodanie roztworu trójetyloaminy w metanolu Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci acetonu i rozciencza eterem dwuetylowym az do uzyskania zmetnienia. Bedacy w postaci soli wewnetrz¬ nej kwas 3-n-butyloksy-7P-(D-a-fenyloglicyloamino)-3- -cefemokarboksylowy-4 tworzy krystaliczny osad, który po odsaczeniu ma temperature topnienia 141—142°.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy) Rf~0,21 (uklad: octan etylu/pirydyna/kwas octowy/wo¬ da 62:21:6:11).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 0,1-normalnym wodnym roztworze wodoroweglanu sodowego): Xmax= =267 m^i (e=7300).Ester dwufenylometylowy kwasu 3-etoksy-7fJ-(D-a-lll- -rzed.-buty!oksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3- -cefemokarboksylowego-4t tworzy zwiazek bezpostacio¬ wy.Chromatografia cienkowarstwowa (zel krzemionkowy): Rf~0,28 (uklad: toluen/octan etylu 3:1).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 95% wodnym roz¬ tworze etanolu) Xmax=258 n\\i (e=7000) i Xmax=264 m\x (6=6900).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu): charakterystyczne pasma przy 2,96ji, 5,64^1, 6,28^, i 6,73m« Zwiazek ten mozna przeksztalcic w kwas 3-etoksy-7|3- -(D-a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksylowy-4 nizej opisana metoda: mieszanine, skladajaca sie z 2,70 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-etoksy-7P-(D-a-lll- -rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3- cefemokarboksylowego-4f 6,7 ml anizolu i 6,7 ml kwasu mrówkowego miesza sie w ciagu jednej godziny w tem¬ peraturze pokojowej, rozciencza za pomoca 200 ml to¬ luenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc suszy w wysokiej prózni, ekstrahuje na ciep¬ lo eterem dwuetylowym i odsacza. Otrzymany w postaci proszku o barwie brazowej mrówczan kwasu 3-etoksy- -7(3-(D-a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w 8 ml wody, po czym faze wodna za¬ kwasza sie 2-normalnym kwasem solnym, przemywa 10 ml octanu etylu, doprowadza pH do wartosci okolo 5,0 (dodajac 10% roztwór trójetyloaminy w metanolu) 5 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci metano¬ lu i po dodaniu chlorku metylenu oraz eteru dwuetylo- wego wytraca sie bezpostaciowy, jasnozólty kwas 3- -etoksy-7|3-(D-a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksy- 10 lowy-4 jako sól wewnetrzna.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf~0,17 (uklad: octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda 65:12:6:11).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 0,1-molowym wod- 15 nym roztworze wodoroweglanu sodowego): X=263 m^i (e=5500).Ester dwufenylometylowy kwasu 3-benzyloksy-7|3-(D-a- -lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloami- no)-3-cefemokarboksylowego-4, tworzacy zwiazek bez- 20 postaciowy.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy, rozwijanie jodem): Rf~0,34 (uklad: toluen/octan etylu 3:1). {alg* = +7°±1° (C=0,97 w chloroformie).Widmo absorbcji w ultrafiolecie (w 95% wodnym roz- 25 tworze etanolu): A,max=258 m^ (6=6800) i 264 mjn (e= = 6800) oraz ^przegiecie=280 m\i (e= 6300).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle- lenu): charakterystyczne pasma przy 2,96|x, 5,63^, 5,88^, 6,26ji i 6,72^. 30 Zwiazek ten mozna nizej opisanym sposobem prze¬ ksztalcic w kwas 3-benzy!oksy-7p-(DKx-fenyloglicyloami- no)-3-cefemokarboksylowy-4: mieszanine, zlozona z 4,6 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-benzyloksy-7fHD- -a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloaminoKx-fenyloacetyloami- 35 no)-3-cefemokarboksylowego-4, 10 ml anizolu oraz 100 ml kwasu trójfluorooctowego miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°, a nastepnie rozciencza za pomoca 250 ml uprzednio ochlodzonego toluenu i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc pod- 40 daje suszeniu w wysokiej prózni.Produkt miesza sie z eterem dwuetylowym i otrzymuje sie majacy postac proszku trójfluorooctan kwasu 3-ben- zyloksy-70-(D-a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksy- lowego-4, który odsacza sie i rozpuszcza w mieszani- 45 nie 9:1 wody i metanolu. Dodajac 2-normalny kwas sol¬ ny doprowadza sie pH do wartosci 1,7 a nastepnie prze¬ mywa dwukrotnie octanem etylu, porcjami po 30 ml (roztwory organiczne po przemyciu odrzuca sie) i pH fazy wodnej doprowadza do wartosci 5 dodawaniem 50 10% roztworu trójetyloaminy w metanolu.Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem zas pozostalosc miesza z mieszanina acetonu i eteru dwuetylowego, odsacza produkt majacy postac proszku i przemywa dodatkowo acetonem i eterem dwu- 55 etylowym. Otrzymuje sie w ten sposób kwas 3-benzylo- ksy-7P-(D-a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarboksylowy-4 w postaci amfoterycznej.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf=0,17 (uklad: octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda 60 62:21:6:11).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 0,1 normalnym wod¬ nym roztworze wodoroweglanu sodowego, A.max=266 m^i (e=6500).Ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(5-benzoiloamino)- 65 -5-dwufenylometoksykarbonylowalery!oamino)-3-metok-116 789 27 28 sy-3-cefemokarboksylowego-4. Jest to produkt bezpos¬ taciowy.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf=0r45 (uklad: toluen/octan etylu 1:1).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95% wodnym roz¬ tworze etanolu): ^.przegiecie= 258 m\i (6 =7450), 264 m\i (=e7050) oraz 268 m\x (e=6700).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu): charakterystyczne pasma przy 5,65|x, 5,78^, 6,03^ i 6,64[ji.Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7P-(D-€c-lll-rzed.-butylo- ksykarbonyloaminoHa-fenyloacetyloamino)-3-metoksy-3- cefemokarboksylowego-4 oraz ester 2,2,2-trójchloroetylo- wy kwasu 7|3-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a- -fenyJoacetyloamino)-3-metoksy-3-cefemokarboksylowe- go-4 oraz ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-(D-a-lll- -rzed.-butoksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3- -metoksykarbonyloksy-3-cefemokarboksylowego-4, liofili¬ zowany z benzenu.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja jodem): Rf~0,31 (uklad: toluen/octan etylu 3:1).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95% wodnym roz¬ tworze etanolu): Xmax=252 m|ji (e=5100) i 257 m^i (e = =5100). , Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu): charakterystyczne pasma przy 2,94^, 5r58|jir 5,64[A (przegiecie), 5,81 ^ (przegiecie), 5,88ja oraz 6,68\i.Przyklad XVII. Roztwór 0,2 g kwasu 3-metoksy- -7|3-fenyloacety!oamino-3-cefemokarboksylowego-4 w 10 ml metanolu traktuje sie w temperaturze 0° roztwo¬ rem dwuazometanu w eterze dwuetylowym az do uzys¬ kania trwalego zóltego zabarwienia, a nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chro- matografuje sie na zelu krzemionkowym.Ester metylowy kwasu 3-metoksy-7|3-fenyloacetyloami- no-3-cefemokarboksylowego-4 eluuje sie mieszanina 3:1 toluenu i octanu etylu i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu oraz heksanu. Jego temperatura top¬ nienia wynosi 171—174°. [a]^0 ,= + 102°±1° (C =0,95 w chloroformie).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95%-owym wod¬ nym roztworze etanolu): Wtx=265 mp, (e=6250).Widoma absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu): charakterystyczne pasma przy 2,94^i, 5,62^, 5,76^, 5,93^, 6,2A\i i 6,65^1.Przyklad XVIII. Roztwór 0,100 g estru dwufenyló- metylowego kwasu 7|3-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonylo- amino-a-fenyloacetyloamino-3-metoksy-3-cefemokarbo- ksylowego-4 w 0,5 ml chlorku metylenu traktuje sie 0,09 ml anizolu i 0,100 ml kwasu trójfluorooctowego, po czvm miesza w ciagu 10 minut w temperaturze 0°, a nastepnie rozciencza za pomoca 20 ml mieszaniny 1:1 eteru dwuetylowego i pentanu. Drobny osad odsacza sie, przemywa mieszaning eteru dwuetylowego i pentanu oraz suszy pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie kwas 7|3-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonylo- amino-ct-fenyloacetyloamino)-3-metoksy-3-cefemokarbo- ksylowy-4 w postaci bezbarwnego proszku.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja jodem) Rf~0,64 (uklad: n-butanol/kwas oc¬ towy/woda 67:10:23).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95% wodnym roz¬ tworze etanolu): Xmax=264 mji (e=4100).Widmo absorbcji w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu), charakterystyczne pasma przy 3,00[xr 5,64[i, 5,92|i, 6,25|A i 6,72^.Jesli ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7|3-(D-a-lll-rzed.- 5 butyloksykarbonyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3-meto- ksy-3-ce?emokarboksylowego-4 traktuje sie wodorem w obecnosci katalizatora typu „pallad na weglu" lub tez jesli ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7|3-(D-a-lll-rzed.- -butyloksykarbony!oamino-a-fenyloacetyloamino)-3-me- 10 toksy-3-cefemokarboksylowego-4 traktuje sie cynkiem w obecnosci 90% roztworu kwasu octowego to w obu przypadkach otrzymuje sie kwas 7|3-(D-a-lll-rzed.-buto- ksykarbonyloaminoKx-fenyloacety!oamino)-3-metoksy-3- -cefemokarboksylowy-4, który jest identyczny z wyzej 15 wymienionym produktem.Przyklad XIX. Wartosc pH roztworu, skladajacego sie z 0,092 g kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3-cefemokar- boksylowego-4 w 2 ml acetonu, 0,8 ml wody oraz 1,2 ml 0,5-molowego wodnego roztworu ortofosforanu dwupo- 20 tasowsgo, doprowadza sie do 7,5 przez dalsze dodawa¬ nie ortofosfcrcnu dwupotasowego, po czym mieszanine ochladza sie do temperatury 0° i sprawdzajac stale war¬ tosc pH traktuje 0,142 g wewnetrznego bezwodnika kwa¬ su O-karboksylo-D-migdalowego. Po 30-minutowej re- 25 akcji w temperaturze 0° aceton usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem zas wodny roz¬ twór traktuje octanem etylu i 5-molowym wodnym roz¬ tworem kwasu fosforowego zakwasza az do osiagniecia pH mniej wiecej 2,5. Faze wodna oddziela sie i ekstra- 30 huje octanem etylu.Polaczone roztwory organiczne przemywa sie dwu¬ krotnie nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 35 chromatografuje sie za pomoca 5 g zelu krzemionkowe¬ go. Nadmiar kwasu migdalowego wymywa sie chlorkiem metylenu (zawierajacym 10—15% octanu metylenu) a kwas 7P-(D-a-hydroksy-a-feny:oacetyloamino)-3-metoksy- -3-cefemokarboksylowy-4 eluuje sie chlorkiem metyle- 40 nu, zawierajacym 20—30% octan metylu.Chromatograficznie jednolity zwiazek poddaje sie lio¬ filizacji z dwuoksanu.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf~0,35 (uklad: n-butanol/pirydyna/kwas octowy/woda 45 40:24:6:30).Widmo absorbcji w'nadfiolecie (w 95%-owym wod¬ nym roztworze etanolu): ?tamx~265 m\L.Widmo absorbcji w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): charakterystyczne pasma przy 5,66^. 50 Przyklad XX. 256, 3 g estru dwufenylometylowego kwasu 3-metoksy-7|3-(D-a-lll-rzed.butyloksykarbonyloami- no-a-fenyloamino-a-fenyloacetyloamino)-3-cefemokarbo- ksylowego-4 traktuje sie mieszanina 250 ml anizolu w 1200 ml chlorku metylenu, a nastepnie w temperatu- 55 rze 0° zadaje 1200 ml kwasu trójfluorooctowego, ozie¬ bionego uprzednio do emperatury 0°. Calosc pozosta¬ wia sie do odstania w temperaturze 0° na okres 30 mi¬ nut, a nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza w cia¬ gu 15 minut 12000 ml oziebionej do temperatury 0° mie- 60 szaniny 1:1 eteru dwuetylowego i eteru naftowego.Wytracona sól kwasu trójfluorooctowego i kwasu 3- -metoksy-7|3-(D-a-fenyloglicyloamino)-3-cefemokarbo- ksylowego-4 odsacza sie, przemywa eterem dwuetylo¬ wym, suszy nad zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza 65 w 1900 ml wody. Celem usuniecia zanieczyszczen, ma-116 789 29 30 jacych zabarwienie zóltawe, przemywa sie za pomoca 900 ml octanu etylu. Organiczna ciecz przemywajaca odrzuca sie, a pH roztworu wodnego (pH~1,5) dopro¬ wadza sie 20% roztworem trójetyloaminy w metanolu do wartosci pH 4,5.Sól wewnetrzna kwasu 3-metoksy-7|3-(D-a-fenyloglicy- loamino)-3-cefemokarboksylowego-4 wykrystalizowuje ja¬ ko dwuwodzian w postaci bezbarwnych graniastoslupów.Po potraktowaniu 1800 ml acetonu i dwugodzinnym mie¬ szaniu w temperaturze 0° sól wewnetrzna odsacza sie.Ma ona temperature topnienia 175—177° (z rozkladem). [a]^0 = + 138°±1° (C= 1 w 0,1 n kwasie solnym).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 0,1 n wodnym roz¬ tworze wodoroweglanu sodowego): Xmax=265 m\i (e=* = 6500).Widmo absorbcji w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): pasma w 2,72|x, 2,97^, 3,14[xr 3,65^,, 5,68ji, 5,90u,, 6,18n, 6,27^, 6,37h,, 6,56|x, 6,92fi, 7,16^1, 7,58^, 7,7411, 7,80m-, 8,12^,, 8,30n, 8,43|i, 8,52fi, 8,65pi, 8,95ja, 9,36u., 9,55^, 9,70(1, 10,02^1, 10,38|x, 10,77fi, 11,700., 12,01im., 12r15ptr 12,48(1, 2,60^, 12,87^, 13,45m, i 14,30(a.Mikroanaliza (C16H1705N3S'2H20, ciezar czasteczkowy: 399,42): obliczono: C=48,11%, H=5,3Q%, N = 10,52%, S=8,03%, znaleziono: C=47,86%, H=5,27%, N = 10,47%, S= =8,00%.Przyklad XXI. Po sporzadzeniu mieszaniny, skla¬ dajacej sie z 0,184 g kwasu 7J3-amino-3-metoksy-3-ce- femokarboksylowego-4 w 4 ml acetonu, 1,6 ml wody i 2,4 ml 0,5-molowego wodnego roztworu ortofosforanu dwupotasowego, wartosc pH doprowadza sie do 7,5 (poprzez dalsze dodawanie ortofosforanu dwupotasowe¬ go) a nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 0° i utrzymujac te sama wartosc pH traktuje 0,135 g wewnetrznego bezwodnika kwasu 1-N-karboksylo-ami- nocykloheksanokarbokylowego.Nastepnie mieszanine pozostawia sie do przereago- wania w ciagu 30 minut w temperaturze 0° po czym usuwa aceton pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje octanu etylu i doprowadza pH fazy wodnej do wartosci 2 dodatkiem 5-molowego wodnego roztworu kwasu fos¬ forowego.Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna przemywa octanem etylu a nastepnie 20% roztworem trójetyloami¬ ny w metanolu, doprowadza pH do wartosci ~4,5 i roz¬ ciencza mieszanine 1:1 acetonu oraz eteru dwuetylowe- go. Otrzymuje sie osad, który po odsaczeniu, przemyciu i wysuszeniu stanowi bezpostaciowa sól wewnetrzna kwasu 7P-(1-aminocykloheksylokarbonyloamino)-3-meto- ksy-3-cefemokarboksylowego-4.Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf~0,2—0,25 (uklad: n-butanol/kwas octowy-woda 67: :10:23).Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie sol¬ nym): A.max~264 mfi.Widmo absorbcji w podczerwieni (w oleju mineral¬ nym): charakterystyczne pasma przy 5,56fi.Przyklad XXII. Zawiesine 1 g (3,75 mM) chloro¬ wodorku kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 w 20 ml suchego chlorku metylenu, zadaje sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 1,65 ml bis-(trójmetylosililo)acetamidu. Po uplywie 40 minut roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i zada¬ je 900 mg (4,37 mM) stalego chlorowodoru chlorku kwa¬ su D-a-fenyloglicylowego. 20 Po uplywie pieciu minut dodaje sie 0,7 ml (10 mM) tlenku propylenu, nastepnie zawiesine, w atmosferze azotu, miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, dodaje do niej 0,5 ml metanolu, przy czym wytraca 5 sie krystaliczny chlorowodorek kwasu 73-(D-a-fenylogli- cyloamino)-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4.Chlorowodorek odsacza sie, rozpuszcza w 9 ml wody, nastawia pH roztworu 1N roztworem lugu sodowego na wartosc 4,6. 10 Wytracony dwuwodzian soli wewnetrznej kwasu 70- -(D-a-fenyloglicyloamino)-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 odsacza sie, przemywa acetonem, eterem ety¬ lowym i suszy. Otrzymany zwiazek topnieje w tempe¬ raturze 174—176°C (rozklad; [a]^0 = + 132 (c=0,714 w 15 0,1 N kwasie solnym).Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): wartosc Rf~0,18, (uklad: n-butanol/kwas octowy/woda, 67:10:23).Widmo w ultrafiolecie (w 0,1 N roztworze wodorowe¬ glanu sodu) Xmax=296 mjji.Widmo w podczerwieni (w oleju mineralnym): charak¬ terystyczne pasmo przy 5,72, 5,94, 6,23 i 6,60 urn.Przyklad XXIII. Zawiesine 1,91 g (5 mM) dwu- 25 oksanianu chlorowodorku kwasu 7P-amino-3-metoksy-3- -cefemokarboksylowego-4 (produkt 93% wedlug widma w ultrafiolecie) w 50 ml absolutnego chlorku metylenu zadaje sie, mieszajac w temperaturze pokojowej, w at¬ mosferze azotu, 2,6 ml (10,5 mM) bis-(trójmetylosililo)- 30 -acetamidu. Po 45 minutach do klarownego zóltego roz¬ tworu, oziebionego do temperatury 0°C, dodaje sie 885 mg (5,5 mM) chlorku kwasu 2-tienylooctowego.W celu zneutralizowania wytworzonego chlorowodoru do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie po uplywie oko- 35 lo 5 minut 0,5 ml tlenku propylenu i mieszanine dla przereagowania utrzymuje jeszcze w ciagu 45 minut w temperaturze 0°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 150 ml estru kwasu octowego, przemywa trzema 50 ml porcjami 40 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy NCI2SO4 i za¬ geszcza w rotacyjnej wyparce.Po chromatograficznym oczyszczeniu tego surowego produktu (zel krzemionkowy), srodek eluujacy: chlorek metylenu/ester kwasu octowego 1:2 i ester kwasu oc- 45 towego) otrzymuje sie bezbarwna piane, z której po kry¬ stalizacji z mieszaniny estru kwasu octowego i eteru etylowego 2:1, otrzymuje sie bezbarwne krysztaly kwa¬ su 3-metoksy-70-(tienylo-2)acetamido-3-cefemokarboksy- lowego-4 o temperaturze topnienia 164—165°C.Widmo w podczerwieni (nujol): pasma przy 3280, 1765, 1652, 1625, 1550 cm"1.Widmo w ultrafiolecie (etanol — rektyfikat): ^max= =237 i 265 mum (ema3C= 12600), [a]^ =+ 126±1° 55 c=0,95|0; dioksan).Przyklad XXIV. a) Zawiesine 1,91 g (5 mM) dwuoksanianu chlorowodorku kwasu 7|3-amino-3-metok- sy-3-cefemokarboksylowego-4 (produkt 93% wedlug wid¬ ma w ultrafiolecie) w 50 ml absolutnego chlorku me- 60 tylenu, zadaje sie mieszajac w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej 2,6 ml (10,5 mM) bis-(trójme- etylosililo)-acetamidu. Po 45 minutach, zólty, klarowny roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i w atmosferze azotu dodaje sie 621,6 mg (6 mM) chlorku kwasu cyja- 65 nooctowego. 50116 789 31 32 Nastepnie po 5 minutach do zóltej mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie 0,5 ml tlenku propylenu w celu zne¬ utralizowania wytworzonego chlorowodoru, po czym miesza dalej w ciqgu 30 minut w temperaturze 0°C i 90 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1 ml me¬ tanolu oddestylowuje sie chlorek metylenu w tempera¬ turze pokojowej, osad przenosi do 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje mieszanina dstru kwasu octowego (n-butanolem 3:1). Polaczone fazy or¬ ganiczne przemywa sie dwoma 10 ml porcjami nasy¬ conego roztworu chlorku sodu, suszy Na2S04 i zageszcza w temperaturze 30°C pod obnizonym cisnieniem.Otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton-octan etylu-eter dwuetylowy i otrzy¬ muje kwas 7|3-cyjanoacetamido-3-metoksy-3-cefemokar- boksylowy-4 o temperaturze topnienia 150—155°C (roz¬ klad).Widmo w podczerwieni (nujol): pasma przy 3300, 2255, 1790, 1758, 1740, 1688, 1660 cm"1. Widmo w ultra¬ fiolecie ( etanol-rektyfikat): A.max=265 mjjim (8max= =5500), [a]^0 = + 180° (c = 1,055%, (metanol).Przyklad XXV. Roztwór 1910 mg (5mM) dwuoksa- nianu chlorowodorku kwasu 7P-amino-3-metoksy-3-cefe- mokarboksylowego-4 (produkt 93% wedlug widma w ultrafiolecie) w 25 ml acetonu i 10 ml wody zadaje sie, mieszajac, w temperaturze 0°C okolo 25 ml 1,5 mo- larnego roztworu ortofosforanu dwupotasowego, nasta¬ wiajac roztwór na wartosc pH 7,5.Nastepnie dodaje sie 1780 mg (10 mM) bezwodnika kwasu O-karboksy-D-migdalowego. Wartosc pH utrzy¬ muje sie na poziomie 7,5 dodajac 0,5 molarnego roz¬ tworu ortofosforanu dwupotasowego. Po 0,5 godzinie dodaje sie ponownie 890 mg (5 mM) bezwodnika kwa¬ su O-karboksy-D-migdalowego utrzymujac wartosc pH roztworu 7,5 za pomca dodawania 0,5 molarnego roz¬ tworu ortofosforanu dwupotasowego. Po uplywie 15 mi¬ nut z zólto zabarwionego roztworu oddestylowuje sie w temperaturze pokojowej aceton, wodna faze przy¬ krywa warstwa octanu etylu i energicznie mieszajac, w temperaturze 0CTC doprowadza roztwór do pH 2,5 za pomoca dodawania 40% kwasu fosforowego.Nastepnie oddziela sie organiczna faze i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodu, su¬ szy siarczanem magnezu i w temperaturze pokojowej, pod obnizonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik.Zólta pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu i przez dodanie eteru powoduje krystalizacje. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie kwas 7|3-(D^a- -hydroksy-fenyloacetamido)-3metoksy-3-cefemokarbo- ksylowy-4 w postaci bezowych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 157—160°C (rozklad).Widmo w podczerwieni (nujol): pasma przy 3380, 1790, 1725, 1650, 1602 i 1535 cm"1.Widmo w ultrafiolecie (etanol-rektyfikat): Wix= =265 mfim (emax=6300), [a]D= + 48+1° (c=1,078; dio¬ ksan).Przyklad XXVI. Zawiesine 1,53 g (4 mM) dwu- oksanianu chlorowodorku kwasu 7p-amino-3-metoksy-3- -cefemokarboksylowego-4 (produkt 93% wedlug widma w ultrafiolecie) w 40 ml absolutnego chlorku metylenu zadaje sie, mieszajac, w atmosferze azotu 2,08 ml (8,4 mM) bis-trójmetylosi1ilo)-acetamidu. Po 45 minutach do klarownego roztworu, oziebionego do temperatury 0°C, dodaje sie 704 mg (4,8 mM) chlorku kwasu 1-te- trazolilooctowego rozpuszczonego w 10 ml absolutnego chlorku metylenu.Nastepnie dodaje sie 0,4 ml tlenku propylenu i mie¬ szanine reakcyjna miesza jeszcze w ciagu jednej go- 5 dziny, w temperaturze 0°C i w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej.W celu rozszczepienia estru trójmetylosililowego mie¬ szanine reakcyjna zadaje sie woda i wodny roztwór do¬ prowadza do wartosci pH 2 za pomoca buforu. Po wy- 1o ekstrahowaniu chlorkiem metylenu i octanem etylu (n- -butanolem(3:1), wysuszeniu Na2S04 i usunieciu roz¬ puszczalnika w rotacyjnej wyparce otrzymuje sie krysta¬ liczny kwas 3-metoksy-7fHl-(1H)-tetrazoliloacetamido]- -3-cefemokarboksylowy-4, który w celu dalszego oczy- 15 szczenia jeszcze dwukrotnie przekrystalizowuje sie z oc¬ tanu/eteru; produkt topnieje w temperaturze 142—145°C.Widmo w ultrafiolecie (etanol-rektyfikat): A.max= =264 m^im (e=5800).Widmo w podczerwieni (nujol): pasma przy 3280, 1780, 20 1725, 1675, 1625, 1570, 845 cm"1.Przyklad XXVII. W sposób analogiczny do poda¬ nych przykladów acylowania stosujac jako zwiazki wyjs¬ ciowe ester p-nitrobenzylowy kwasu 7|3-amino-3-meto- ksy-3-cefemokarboksylowego-4 lub ester 2,2,2-trójchloro- 25 etylowy kwasu 7(3-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 otrzymano nastepujace zwiazki: a) ester p-nitrobenzylowy kwasu 3-metoksy-7|3-fenylo- acetyloamino-3-ce?emokarboksylowego-4 o wartosci Rf^ ^0,30 (uklad: toluen/octan etylu 1:1), widmo w ultra- 30 fiolecie (w 95% wodnym etanolu): A.max=260 mfjim (e= 13000), widmo w podczerwieni (w chlorku metyle¬ nu): pasma charakterystyczne przy 2,94 |iim, 3,02 [im, 5,62 M-m, 5,83 \im, 5,93 i^irn, 6,26 ^m i 6,70 [xm, produkt mozna poddac dalszej obróbce wedlug przykladu XXVIII, 35 b) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 3-metoksy-7|3- -fenyloacetylamino-3-cefemokarboksylowego-4 o Rf~ ~0,32 (uklad toluen/octan etylu 1:1), widmo w ultrafio¬ lecie ( w 95% wodnym etanolu): Xmax=258 mjxm (e= =6340), widmo w podczerwieni (w chlorku metylenu) 40 pasma charakterystyczne przy 2,94 ^m, 3,02 ^im, 5,62 ^im, 5,83 firn, 5,93|im, 6,26 ^im i 6,70 \imf produkt ten mozna poddac dalszej obróbce wedlug przykladu XXIX, c) ester p-nitrobenzylowy kwasu 7fHD-a-lll-rzed.-buty- loksykarbonyloamino^a-fenyloacetyloamino)-3-metoksy- 45 -3-cefemo-karboksylowego-4 o Rf~0,35. Produkt ten mozna poddac dalszej obróbce wedlug przykladu XXVIII, d) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7|3-(D-a-lll-rzed.- butyloksykarbonyloamino-a-fenylo-acetyloamino)-3-me- toksy-3-cefemokarboksylowego-4 o Rf~0,40; widmo w 50 ultrafiolecie (w 95% wodnym etanolu): A.max=257 (6000); widmo w podczerwieni (CH2CI2): miedzy innymi pasma przy 2,86, 5,62, 5,80, 5,85 i 6,26 pim. Zwiazek ten mozna poddac dalszej obróbce wedlug przykladu XXIX, e) ester p-nitrobenzylowy kwasu 7|3-[D-a-lll-rzed.-bu- 55 tyloksykarbonyloamino-a-(1,4-cykloheksadienylo)-acety- loamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4, produkt amorficzny, chromatogram cienkowarstwowy (zel krze¬ mionkowy: identyfikacja eterem dwuetylowym): Rf~0,30 (uklad: eter dwuetylowy), widmo absorpcyjne w ultra- 60 fiolecie (w 95%-owym wodnym etanolu): Xmax=263 m\im (e = 12500), widmo absorpcyjne (w chlorku metylenu): pasma charakterystyczne przy 2,96 ^m, 5,64 iu,m, 5,90 |Lim, (przegiecie), 6,27 ^m i 6,73 ,\xm.Zwiazek ten mozna za pomoca uwodornienia wedlug 65 przykladu XXIX przeksztalcic w kwas 7|3-[D-a-lll-rzed.-116 789 33 34 butyloksykaitonyloamino-a-(1,4-cykloheksadienylo)-ace- tylamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4; otrzyma¬ ny kwas 7(HD-a-lll-rzed.-butyloksykarbonylamino-a-(1,4- -cykloheksadienylo)-acetylamino]-3-metoksy-3-cefemo- karboksylowy-4 (200 g) mozna poddac dzialaniu 0,5 ml anizolu i 10 ml ochlodzonego kwasu trójfluorooctowego i przeksztalcic w kwas 7p-[D-a-amino- dienylo)-acetylamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylo- wy-4 o temperaturze topnienia 170°C (z rozkladem). f) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7p-[D-a-lll-rzed.- -butyloksykarbonylaminoKx-(1,4-cykloheksadienylo)-ace- tylamino]-3-cefemokarboksylowego-4, produkt amorficz¬ ny, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: identyfikacja eterem dwuetylowym), Rf~0,30 (uklad: eter dwuetylowy), widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 95% wodnym etanolu): ?imax=263 mj-im (e=6500) i ^przegiecie=280 m^m (e=6300), widmo absorpcyjne w podczerwieni (w chlorku metylenu): pasma charakte¬ rystyczne przy 2,96 j^m, 5,64 ^m, 5,86 fi, 5,90 \in\ (prze¬ giecie), 6,27 \im i 6,73 \xm.Zwigzek ten przez poddanie dzialaniu cynk/kwas octo¬ wy wedlug przykladu XXIX przeksztalca sie w kwas 7PH[D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonylaminoHa(1f4-cyklo- heksadienylo)-acetylamino]-3-metoksy-3-cefemokarbo- ksylowy-4, g) ester p-nitrobenzylowy kwasu 7|3-fenoksyacetamido- -3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4; temperatura top¬ nienia 140,5—142°C (z chlorku metylenu/eter).Zwigzek ten przez poddanie dzialaniu wodoru i palladu osadzonego na weglu, analogicznie do przykladu XXVIII przeksztalca sie w kwas 3-metoksy-7f5-fenyloksyacetyl- amino-3-cefemokarboksylowy-4. Chromatogram cienko¬ warstwowy (zel krzemionkowy, uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 75:75:21): Rf = 0,3—0,4; widmo absorpcyj¬ ne w ultrafiolecie (w 95% wodnym etanolu): A.max= =260 [im, widmo absorpcyjne w podczerwieni (w oleju mineralnym): pasmo charakterystyczne przy 5,66 urn, h) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7|3-fenoksyace- tamido-3-metoksycefemokarboksylowego-4; chromato¬ gram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Rf=0,18 (to¬ luen/octan etylu 3:1), widmo w podczerwieni (w CHCI3), pasma przy 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-1.Zwigzek ten traktowany cynkiem i kwasem octowym analogicznie jak w przykladzie XXIX przeksztalca sie w kwas 3-metoksy-7|3-fenyloksyacetyloamino-3-cefemo- karboksylowy-4, chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy: uklad: n-butanol/kwas octowy/woda 75: :7,5:21): Rf=0,3—0,4, widmo absorpcyjne w ultrafiolecie (w 95%-owym wodnym etanolu): A,max=266 m^m, widmo absorpcyjne w podczerwieni (w oleju mineralnym): pas¬ mo charakterystyczne przy 5,66 ^im.Przyklad XXVIII. Roztwór 250 mg estru p-nitro- benzylowego kwasu 70-(DHa-lll-rzed.-butoksykarbonyla- mino^a-fenyloacetylamino)-3-metoksy-3-cefemokarbo- ksylowego-4 w 2 ml mieszaniny 1:1 metanolu i tetrahy- drofuranu wprowadza sie do zawiesiny katalizatora sta- nowigcego wstepnie uwodorniony 5% pallad na weglu i w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem poddaje sie uwodornieniu w ciggu 3 godzin. Katalizator odsgcza sie, przemywa takg samg mieszaning rozpusz¬ czalników i przesgcz oraz popluczyny odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i wolny kwas dwukrotnie ekstrahuje 10 ml 5% roztworu wodnego wodoroweglanu sodu. Eks¬ trakty wodoroweglanowe zobojetnia sie kwasem solnym w temperaturze 0°C i ekstrahuje trzykrotnie 10 ml porc¬ jami chlorku metylenu.Organiczne fazy suszy sie siarczanem sodu, i otrzy- 5 many osad rozciera z eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie kwas 7P-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbonyloamino-a-fe- nyloacetylamino)-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4, identyczny z wytworzonym z estru dwufenylometylowego.Kwas ten w reakcji z kwasem trójfluorooctowym i ani- 10 zolem prowadzonej wedlug przykladu XVI, przeksztalca sie w kwas 3-metoksy-7p-(D-a-fenyloglicyloamino)-3-ce- femokarboksylowy-4.Przyklad XXIX. 0,50 g estru 2,2,2-trójchloroetylo- wego kwasu 7|3-(D-a-lll-rzed.-butyloksykarbanylamino-a- 15 fenylacetylamino)-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w 25 ml acetonu: lodowatego kwasu oc¬ towego: wody 1:3:1, i w ciggu 1 godziny miesza w tem¬ peraturze pokojowej z 2 g pylu cynkowego.Mieszanine reakcyjng przesgcza sie przez celit, osad 20 przemywa acetonem i przesgcz zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Osad przenosi sie do octanu etylu i trzykrotnie wytrzgsa z wodg, organiczne fazy suszy sie siarczanem sodu i odparowuje.Surowy produkt poddaje sie chromatografii na 50 g 25 zelu krzemionkowego dezaktywowanego dodaniem 5% wody. Po eluowaniu za pomocg CH2CI2 z 5% dodatkiem acetonu otrzymuje sie 0,34 g kwasu 7p-(D-a-lll-rzed.- -butyloksykarbonylamino-a-fenylacetylamino)-3-metoksy- -3-cefemokarboksylowego-4, który rozcierany z eterem 30 tworzy bezbarwny proszek.Produkt jest identyczny z otrzymanym z estru dwufe¬ nylometylowego i wedlug przykladu XVI moze byc pod¬ dany reakcji z kwasem trójfluorooctowym i anizolem i przeksztalcony w kwas 3-metoksy-7P-(D-a-fenyloglicy- 35 loamino)-3-cefemokarboksylowy-4.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania O-podstawionych pochodnych 40 kwasu 7|3-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe acylowg Ac organicznego kwasu karboksylowego o do 18 atomach C, zwlaszcza grupe acylowg o wzorze 1B, w którym Ra oznacza fenyl, hydroksyfenyl, hydroksy-chlorofenyl, 1-te- 45 trazolil lub tienyl, przy czym wystepujgce w tych pod¬ stawnikach grupy hydroksylowe sg ewentualnie chronio¬ ne grupami acylowymi, X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, m oznacza 0 lub 1, a Rb oznacza atom wodoru lub gdy m=0, to Rb oznacza grupe aminowg, lub grupe 50 aminowg chroniong nizszg grupg alkoksykarbonylowg, grupe karboksylowg, lub grupe karboksylowg chroniong nizszg resztg fenyloalkoksylowg, grupe sulfonowg lub grupe hydroksylowg, ewentualnie chroniong a-wieloroz- galeziong nizszg grupg alkoksykarbonylowg, grupe O- 55 nizszgalkilofosfonowg lub O,0'-dwu-nizszgalkilofosfonowg, lub w którym R* oznacza reszte 5-amino-5-karboksy- walerylowg, w którym grupa aminowa ewentualnie chro¬ niona jest zwlaszcza nizszg grupg alkanoilowg lub chlo- rowconizszgalkanoitowg, a grupa karboksylowa jest óo ewentualnie chroniona zwlaszcza nizszg grupg fenylo¬ alkoksylowg, R2 oznacza grupe hydroksylowg, nizszg grupe alkoksylowg, nizszg grupe 2-chlorowcoa;koksyio- wg, grupe sililoksylowg lub ewentualnie podstawiong niz¬ szg grupe 1-feny!oalkoksylowg, R3 oznacza nizszg 65 grupe alkilowg lub nizszg grupe fenyloalkilowg, lub1161 35 soli tych zwiazków posiadajacych grupy tworzace sole, znamienny tym, ze w pochodnej kwasu 7P-amino-3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 2, w którym R2 i R3 posiadaja to samo znaczenie jak we wzorze 1, lub w soli tego zwiazku, znajdu- 5 jqcq sie w pozycji 7 wolnq grupe aminowa acyluje sie do grupy R^ —NH—, w której Rf ma wyzej poda¬ ne znaczenie, przez traktowanie kwasem karboksylowym o wzorze Rf —OH, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka kondensujacego, lub re¬ aktywna pochodna takiego kwasu o wzorze R* —OH, ta- kq jak bezwodnik, mieszany bezwodnik z kwasem nie¬ organicznym, halogenek kwasu karboksylowego, zwlasz¬ cza fluorek lub chlorek o wzorach Rf —F lub Rf —Cl, 15 takq jak mieszany bezwodnik, który tworzy kwas karbo- ksylowy o wzorze R* —OH z nizszym estrem alkilowym kwasu chlorowcomrówkowego lub z chlorkiem kwasu trójchlorooctowego, lub takq jak wewnetrzny bezwodnik lub aktywowany ester, ewentualnie w obecnosci srodka 20 wiqzqcego kwas, i ewentualnie w otrzymanym zwiqzku o wzorze 1 chronionq grupe karboksylowa o wzorze —C(=0)—R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w wolnq grupe karboksylowa na dro¬ dze hydrolizy, redukcji, fotolizy lub acydolizy, i ewen- 25 tualnie zawarte w reszcie Rf chronione grupy funkcyjne uwalnia sie przez hydrolize, redukcje, fotolize lub acy- dolize i ewentualnie otrzymany zwiqzek z grupami zdol¬ nymi do tworzenia soli przeprowadza sie w sól lub otrzy- manq sól przeksztalca sie w wolny zwiqzek. 3° 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 3-metoksy-7-|3-fenylo- -acetyloamino-3-cefemokarboksylowego-4 acyluje sie chlorkiem kwasu fenylooctowego w obecnosci pirydyny ^ ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3- -cefemo-karboksylowego-4 i otrzymany ester dwufenylo¬ metylowy kwasu 3-metoksy-7P-fenyloacetyloamino-3-ce- femokarboksylowego-4 traktuje sie kwasem trójfluorooc- towym i anrzolem. 3. Sposób wytwarzania O-podstawionych pochodnych kwasu 7P-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 1, w którym R* oznacza grupe acylowq o wzorze 1B, w którym Ra oznacza reszte pirydylowa, ami- nopirydyniowq, furylowq, lub izotiazolilowq, X oznacza 45 atom tlenu lub siarki, m oznacza wartosc liczbowa 0 lub 1, a Rb oznacza atom wodoru lub, jesli m posiada wartosc Iiczbowq 0, to Rb oznacza grupe aminowq, lub grupe aminowa chroniona nizsza grupa alkoksykarbo- nylowa, grupe karboksylowa, lub grupe karboksylowa x chroniona nizszq grupa fenyloalkoksylowa, grupe sulfo- nowq, grupe hydroksylowa, lub grupe hydroksylowa chroniona zwlaszcza a-wielorozgalezionq nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupe 0-nizszaalkilofosfonowq lub grupe O,0'-dwunizszq-alkilofosfonowq, R2 oznacza grupe 55 hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe 2-chlo- rowco-nizsza-alkoksylowa, grupe sililoksylowa lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe 1-fenylo-nizszqalkoksylowq, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe fenylo- -nizszq-alkilowq lub soli tych zwiazków z grupami zdol- # nyrni do tworzenia soli, znamienny tym, ze w pochodnej kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej dla wzoru 1, lub w soli tego zwiazku, umiejscowiona w po¬ zycji 7 wolna grupe aminowa acyluje sie kwasem kar- 65 36 boksylowym o wzorze R* —OH, w którym R^ ma zna¬ czenie takie jak we wzorze 1, w obecnosci srodka kon- densujqcego, lub reaktywnq pochodnq takiego kwasu o wzorze R^ —OH, takq jak bezwodnik, mieszany bez¬ wodnik z kwasem nieorganicznym, halogenek kwasu karboksylowego, zwlaszcza fluorek lub chlorek o wzo¬ rach R^ —F lub R^ —Cl, lub takq jak mieszany bez¬ wodnik tworzqcy kwas karboksylowy o wzorze R^ —OH z nizszym estrem alkilowym kwasu chlorowcomrówko¬ wego lub z chlorkiem kwasu trójchlorooctowego, lub takq jak wewnetrzny bezwodnik lub aktywowany ester, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas prze¬ prowadzajac jq w acylowanq grupe aminowq o wzorze R^ —NH—, w którym R^ ma znaczenie podane dla wzoru 1, i ewentualnie w otrzymanym zwiqzku o wzo¬ rze 1 chronionq grupe karboksylowq o wzorze —C(=0)—R2l w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie przeksztalca sie w wolnq grupe karboksylowq na drodze hydrolizy, redukcji, fotolizy lub acydolizy i ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolne grupy funkcyjne na drodze hydrolizy, redukcji, fotolizy lub acydolizy wyste¬ pujace w reszcie Rf chronione grupy funkcyjne i ewen¬ tualnie otrzymany zwiqzek z grupami zdolnymi do two¬ rzenia soli przeprowadza sie w sól lub otrzymanq sól przeksztalca sie w wolny zwiqzek. 4. Sposób wytwarzania O-podstawionych pochodnych kwasu 7-|3-amino-3-hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe acylowa o wzorze 1B, w którym Ra oznacza reszte 1,4-cykloheksa- dienylowq, X oznacza atom tlenu lub siarki, m oznacza wartosc liczbowq 0 lub 1, a Rb oznacza atom wodoru lub jesli m oznacza wartosc liczbowq 0, to Rb oznacza grupe aminowq, lub grupe aminowq chronionq nizszq grupq alkoksykarbonylowa, grupe karboksylowq lub gru¬ pe karboksylowq chronionq nizszq grupa fenyloalkoksy- lowq, grupe sulfonowq lub grupe hydroksylowa, zwlasz¬ cza grupe hydroksylowa chronionq a-wielorozgalezionq nizszq grupq alkoksykarbonylowq, grupe 0-nizszq-alkilo- fosfonowq lub O,0'-dwu-nizszq-alkilofosfonowq, R2 ozna¬ cza grupe hydroksylowq, nizszq grupe aikoksylowa, 2- -chlorowco-nizszq-alkoksylowq, sililoksylowq lub ewen¬ tualnie podstawionq grupe 1-fenylo-nizszq-alkoksylowq, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub fenylo-nizsza- -alkilowa, lub soli tych zwiqzków zawierajqcych grupy zdolne do tworzenia soli, znamienny tym, ze w pochod¬ nej kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 2, w którym R2 i R3 majq znaczenie podane przy ob¬ jasnianiu wzoru 1, lub w jego soli, umiejscowiona w pozycji 7 wolna grupe aminowg acyluje sie kwasem karboksylowym o wzorze Rf —OH, w którym R* ma znaczenie podane dla wzoru 1, w obecnosci srodka kon- densujacego, lub reaktywna pochodna takiego kwasu o wzorze R^ —OH, taka jak bezwodnik, mieszany bez¬ wodnik z kwasem nieorganicznym, halogenek kwasu kar¬ boksylowego, zwlaszcza fluorek lub chlorek o wzorze R^ —F lub R* —Cl, taka jak mieszany bezwodnik two¬ rzacy kwas karboksylowy o wzorze R* —OH z nizszym estrem alkilowym kwasu chlorowcomrówkowego lub z chlorkiem kwasu trójchlorooctowego, lub taka jak we¬ wnetrzny bezwodnik lub aktywowany ester, ewentual¬ nie w obecnosci srodka wiazacego kwas, przeprowadza¬ jac ja w acylowana grupe aminowa o wzorze R^ —NH—,116 789 37 w którym R-, ma znaczenie podane wyzej dla wzoru 1 i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, chroniona grupe karboksylowa o wzorze —C(=0)—R2r w którym R2 ma wyzej podane znaczenie przeksztalca sie na drodze hydrolizy, redukcji, fotolizy lub acydo- lizy w wolna grupe karboksylowa, i ewentualnie wy¬ stepujace w reszcie R^ chronione grupy funkcyjne przeprowadza sie w wolne grupy funkcyjne droga hy¬ drolizy, redukcji, fotolizy lub acydolizy, i ewentualnie otrzymany zwiazek z grupami zdolnymi do tworzenia so¬ li przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeksztal¬ ca sie w wolny zwiazek. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania wewnetrznej soli kwasu 7|3-[D- 10 15 38 a-amino-a-(1,4-cykloheksadienylo)-acetyloamino]-3-me- toksy-3-cefemokarboksylowego-4 w obecnosci N-metylo- morfoliny acyluje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 miesza¬ nym bezwodnikiem kwasu D-a-lll-rzed.-butyloksykarbo- nyloamino-a-(1,4-cykloheksadienylo)-octowego i estru izo- buty!owego kwasu chlorooctowego, po czym otrzymany ester dwufenylometylowy kwasu 7|HD-a-lll-rzed.-butylo- ksykarbonyloaminoHa-(1,4-cykloheksadienylo)-acetylo- amino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 traktuje sie kwasem trójfluorooctowym i anizolem, a otrzymany trójfluorooctan kwasu 7|3-[D-a-aminoHa-(1,4-cykloheksa- dienylo)acetyloamino]-3-metkosy-3-cefemokarboksylo- wego-4 poddaje sie reakcji z trójetyloamina w obec¬ nosci metanolu.116 789 R NH o-i—klJ-o-r O- C- R.Wzór 1 O Ra-(xL-CH-C- H,fi r s- 0="—NL^-O-R 0= C- R2 Wzór 16 LDA - Zaklad 2 - zam. 673/82 - 90 szt.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL