SU677662A3 - Способ получени енольных производных 7- амино-3-цефем-3-ол4-карбоновых кислот или их солей - Google Patents

Description

неспособным эфиром спирта Кз-ОН с сильной неорганической пли сильной органической кислотой, например серной , в присутствии конденсационного средства , или путем взаимодействи  соединени  формулы II с солью оксони  формулы (Кз)зО+А-, например тетрафторборатом, гексафторантимонатом или гексахлорантпмонатом , или путем взаимодействи  соединени  формулы П с карбоновой кислотой Кз-ОН или ее реакционноспособным производным , например ангидридом кислоты. Целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде соли. Или в полученном соединении формулы I защищенную карбоксильную группу -С( 0)-R перевод т в свободную или в другую защищенную карбоксильную группу. Взаимодействие с дйазосоединени ми осуществл ют в инертном растворителе или их смеси, например хлористом метилене и метаноле, в атмосфере инертного газа, например азота. Взаимодействие с реакционноспособным сложным эфиром спирта Кз-ОН осуществл ют в присутствии растворител , например ацетона в присутствии основани , например потаща , при температуре от -20 до +50°С, в атмосфере инертного газа, например азота . Взаимодействие соединений формулы II с оксониевыми сол ми (|Нз)зО+А- осуществл ют в инертном растворителе, например хлористом метилене, в присутствии основани , например диизопропилэтиламина, при температуре от -20 до +50°С, в атмосфере инертного газа, например азота. Взаимодействие соединений формулы II с карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными, например ангидридами, осуществл ют в присутствии растворител , например метанола, при 0°С в присутствии основани , например пиридина. Взаимодействие соединений формулы II с триазеновым соединением осуществл ют в инертном растворителе , например бензоле, при 20- 100°С, в инертном газе, например в атмосфере азота. Целевые продукты во всех случа х выдел ют известными приемами в свободном виде или в виде соли.

Цример 1. Раствор 1,0 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7|3-фенилацетиламиноцефам-4а-карбоновой кислоты в 250 мл метиленхлорида обрабатывают при -70°С в течение 8,5 мин смесью кислород- озон (0,265 ммоль озона/мин), затем реакционную смесь прибавл ют к 1 мл диметилсульфида . Церемешивают 30 мин при -70°С и 1,5 ч при комнатной температуре, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток, содержащий смесь сложного диметилового эфира Тр-фенилацетиламиноцефам-3-он-4|-карбоновой кислоты и 1-оксидиметилового эфира 7р-фенилацетиламиноцефам-3-он-4 -карбоновой кислоты раствор ют в 50 мл метанола и прибавл ют при 0°С избыток диазометана (в виде раствора в диэтиловом эфире). Церемешивают 15 мин при 0°С и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 50 г силикагел . Элюируют смесью 4 : 1 толуола и этилацетата , получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р - фенилацетиламино-2-цефем4сб-карбоновой кислоты; Rf 0,57 (система

толуол-этилацетат 1 : 1); т. пл. 174-177°С после кристаллизации из смеси метиленхлорида и пентана.

Ультрафиолетовый спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): Ямакс 258 ммк

(Е 4000).

Сложный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р-фенилацетиламино - 3-цефемкарбоновой кислоты с Rf / 0,37 (система толуОЛ-этиловый эфир уксусной кислоты 1 : 1.

Ультрафиолетовый спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс 258 ммк (Е 6340); Ямако 264 ммк (Е 6350) и Хплечо 281 ммк (Е 5600).

Пример 2. Раствор 0,50 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7|3-фенилацетиламиноцефам-4а-карбоновой кислоты в 50мл метанола обрабатывают при -70°С смесью кислород-озон до начинающего посинени  реакционной смеси, избыточный озон удал ют , прибавл ют 0,5 мл диметилсульфида и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную массу, содержащую смесь дифенилметилового эфира 7р-фенил ацетил аминоцефам-3-он-4|-карбоновой кислоты и 1-оксидифенилметилового эфира 7|3-фенилацетиламиноцефам-3-он4 -карбоновой кислоты, упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток раствор ют в 10 мл пиридина, прибавл ют 5 мл

ангидрида уксусной кислоты и оставл ют сто ть 16 ч при 0°С. Упаривают в высоком вакууме досуха; остаток раствор ют в этиловом эфире уксусной кислоты и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри , высушивают над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 30 г силикагел  и элюируют дифенилметиловый эфир 3-ацетилокси-7р-фенилацетиламино-3-цефем-4 - карбоновой кислоты смесью 4 : 1 толуола и этилового эфира уксусной кислоты. Цродукт кристаллизуют из смеси ацетона и диэтилового эфира; т. пл. 158-160°С.

Ультрафиолетовый спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): Ямакс 258 ммк (Е 6580) и 264 ммк (Е 6550). Цример 3. Смесь 0,06 г дифенилметилового эфира 3-метокси-7р-фенилацетиламино-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,05 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кислоты оставл ют сто ть 5 мин при комнатной температуре и затем упаривают при

пониженном давлении. Остаток два раза

высушивают смесью 1 : 1 хлороформа и толуола и хроматографируют на 5 г силикагел  (воды около 5%).

Аморфную 3-метокси-7р-фенилацетиламино-З-цефем-4-карбоновую кислоту элюируют метиленхлоридом, содержащим 30-50% ацетона и лиофилизуют из диоксана, ультрафиолетовый спектр поглощени  (в 95%ном водном этаноле); Ямакс 265 ммк (Е 5800).

Пример 4. В охлажденный до -70°С раствор 5,0 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7р- (D - трег-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино)-цефам-4-карбоновой кислоты в 500 мл метиленхлорида ввод т при сильном перемешивании в течение 1 ч смеси кислород-озон, содержащей 0,21 ммоль озона/мин.

После 10 мин в реакционную смесь прибавл ют 3 мл диметилсульфида, перемешивают в течение 1 ч при -65°С и 2 ч при комнатной температуре и затем упаривают под пониженным давлением. В сырой продукт в 150 мл метанола, который содержит дифенилметиловый эфир 7р-ф-а-трег-бутилоксикарбониламино-сс - фенилацетиламино )-цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты, прибавл ют при 0°С избыточное количество раствора диазометана в диэтиловом эфире и перемешивают 15 мин, затем упаривают. Получают желтоватую пену, которую хроматографируют на 200 г силикагел . Смесью из толуола и этилового эфира уксусной кислоты (3:1) элюируют аморфный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р-(1)-сстрет - бутилоксикарбониламино - а - фенилацетиламино ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты , тонкослойна  хроматограмма (силикагель ); Rf 0,22 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 3:1).

Инфракрасный спектр поглощени  (в метиленхлориде ): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,85; 6,23 и 6,70 мк.

Пример 5. Раствор 25,7 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7р-(1)-а-трег-бутилоксикарбониламнно - а-фенилацетиламино )-цефам-4а-карбоновой кислоты в 2500 мл метиленхлорида охлаждают до -60°С и обрабатывают в течение 110 мин потоком смеси кислорода и озона, содержащей 0,45 ммоль озона/мин. Затем в реакционную смесь прибавл ют 8 мл диметилсульфида, перемешивают в течение 1 ч при -70°С и 2 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 200 мл метанола и раствор, который содержит дифенилметиловый эфир (D-a - трет-бутилоксикарбониламино-афенилацетиламино )-цефам - 3-он-4 -карбоновой кислоты, прибавл ют при 0°С в раствор диазометана и диэтилового эфира до остающегос  пожелтени . После 15-минутного перемешивани  упаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на 1100 г силикагел . Дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р (D-a, - грег-бутилоксикарбониламино-а-фенилацетиламино )-2-цефем-4а - карбоновой кислоты элюируют диэтиловым эфиром и кристаллизуют из смеси метиленхлорида и пентана; т. пл. 166-168°С; а g 178 + ± ГС (с 0,771 в хлороформе).

Дальнейшим вымыванием диэтиловым эфиром получают аморфный дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р-(-а-грег-бутилоксикарбониламино - а - фенилацетиламино )-З-цефем-4-карбоновой кислоты, который лиофилизуют из диоксана, тонкослойна  хроматограмма (силикагель; про влен с

йодом); Rt 0,33 (система диэтиловый эфир); 1±1° (с 0,98 в хлороформе ).

Пример 6. К охлажденному до 0°С

раствору 2,0 г дифенилметилового эфира 7р-фенилацетиламиноцефам - 3-он-4|-карбоновой кислоты в 75 мл метанола прибавл ют избыток раствора диазо-н-бутана в диэтиловом эфире. Перемешивают в течение

15 мин нри 0°С и затем упаривают при пониженном давлении. Масл нистый остаток очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии (пластинки из силикагел  6X100 см; система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 3:1).

Видимый под УФ-светом (А, 254 ммк) слой удал ют и элюируют в каждом случае ацетоном. Эта зона дает (,33) дифенилметиловый эфир 3-н-бутилокси-7р-фенилацетиламино-З-цефем-4-карбоновой кислоты , который плавитс  после кристаллизации из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира в виде бесцветных пластинок при 168-170°С; а +55±Г (с 0,38 в

хлороформе).

Пример 7. К смеси 0,02 г дифенилметилового эфира 7р-(Д-а-грет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино)-цефам3-он-4 -карбоновой кислоты и 2 мл ацетона

прибавл ют 0,1 мл диметилсульфата и 0,005 г безводного карбоната кали  и перемещивают в течение 16 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении , раствор ют остаток в метиленхлориде , промывают насыщенным водным раствором соды, высущивают над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении . Остаток очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель ).

Обе видимые зоны при ультрафиолетовом свете (Л 254 ммк) изолируют. Получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р- (1)-а - трег-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино)-2-цефем-4а-карбоновой кислоты; , т. пл. 166 -

168°С после кристаллизации из смеси метиленхлорида и пент.ана; эфир и дифенилметиловый эфир 3-метокси-7р- (D-a-трет-бутилоксикарбониламиио-а - фенилацетиламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты; Rf -0,31.

Пример 8. Раствор 1,59 г дифеиилметилового эфира 7|3-(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино ) - 3 - метилен-цефам-4-карбоновой кислоты в 150 мл метиленхлорида охлаждают до -70° и при сильном перемешивании в течение 12 мин пропускают смесь озона, и кислорода , содержащую 0,2 ммоль озона/мин, затем обрабатывают 1 мл диметилсульфида. Перемешивают в течение 5 мин при -70° и в течение 30 мин при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении. Остаток, который содержит дифенилметиловый эфир 7р-(5-бензоиламино-5-днфенилметокснкарбониловалерпламино )-цефам - 3он-4|-карбоновой кислоты, раствор ют в 40 мл метанола, охланедают в лед ной бане и прибавл ют до прекрашени  изменени  окраски в желтый цвет раствор диазометана в диэтилового эфире. Реакционную смесь упаривают При пониженном давлении и остаток хроматографируют на 100 г силикагел . Сложный дифенилметиловый эфир 7р-(5-бензоиламино - 5-дифенилметоксикарбонилвалериламино )-3 - метокси-3 - цефем4-карбоновой кислоты элюируют смесью 1 : 1 толуола и этилового эфира уксусной кислоты и получают его в виде аморфного продукта, тонкослойна  хроматографи  (силикагель); Rf 0,45 (система толуол- этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

УФ-спектр полгощени  (в 95%-иом водном этаноле): Аплечо 258 ммк (Е 7450); 264 ммк (Е 7050) н 268 ммк (Е 6700).

Пример 9. В охлажденный до -10°С раствор 0,61 г сырого дифснилметилового эфира 7|3-()-а-т/ ет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино)-цефам - 3-оп-4акарбоновой кислоты (который можно нолучить , например, по способу примера 4) в 30 мл абсолютного хлористого метилена прибавл ют 0,12 мл диизопропилэтилампна и 0,192 г триметилоксонийтетрафторобората и перемешивают в течение 30 мпп в атмосфере азота при -10°С. При этом соль оксони  постепенно раствор етс . Реакционную смесь выливают на смесь из льда и иасьщенного водного раствора хлорида натрн ; водную смесь два раза экстрагируют по 100 мл метиленхлоридом и органическую фазу отдел ют, высушиваютнад сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении . Остаток очищают посредством препаративной слойной хроматографии (силикагель в системе диэтиловый эфир).

Видимую в УФ-свете (К 254 ммк) хроматографически однородную зопу изолируют и перемешивают с 20 мл диэтилового эфира , после перемешивани  в течение 16 ч получают дифенилметиловый эфир 7р-(/),-а трет - бутилокситчпрбониламино - а - фенилацетиламино )-3-метокси-3-цефем - 4-карбоновои кислоты в мелкокристаллическом виде; т. пл. 118-120С.

Пример 10. К раствору 0,1 г дифенилметилового эфира 7р-(О-а-трег-бутилоксикарбопиламино-а - фенилацетиламино)-цефам-3-4-§-карбоновой кислоты (который можно получить, например, по способу примера 4) с 5 мл метиленхлорида прибавл ют 0,045 мл диизопропилэтиламина и 0,03 мл

метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и перемешивают в течение 30 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают но описанному в примере 9 способу,

очищают путем препаративной слоевой хроматографии, причем получают сложный дифенилметиловый эфир (П-а-трет-бутнлоксикарбоннламино-а - фенилацетиламино )-З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 118-120°С.

П р н мер 11. Смесь 0,2 г дифенилметилового эфира )-а-г/;ег-бутилоксикарбониламино - а - (2 - тиенил)-ацетиламино -3метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты,

0,5 мл холодного толуола и упаривают при поинженном давлении. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и порошкообразный осадок фильтруют и высушивают. Полученную таким образом соль 7 -i D-aамино-а- (2 - тиенил)-ацетиламино -3 - метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой раствор ют в приблизительно 6 мл воды, зиачение рН путем прибавлени  2 и. сол ной кислоты довод т

до 1,5 и водный раствор промывают 20 мл этилового эфира уксусной кислоты, затем путем прибавлени  по капл м 20%-иого раствора триэтиламина в метаноле значение рН довод т до 5,0. Прибавл ют 20 мл

ацетона н смесь оставл ют сто ть в течение 16 ч при 0°С. Мелкий бесцветный н микрокристаллический порошок фильтруют, промывают ацетоном н высущивают. Получают 7|3- О-а-амино-а-(2-тиенил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4-карбоповой карбоновой кислоты в виде внутренней соли; т. пл. 140°С (с разложепием).

П р и м ер 12. Раствор 0,05 г дифенилметнлового эфира 7р-фенилацетиламино-цефам-3-оп-4|-карбоновой кислоты и 0,02 г 1-.етил-3-(4-мстилфенил)-триазена в 5 мл бензола кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждени  смесь упаривают при пониженном давлении и

остаток очищают тонкослойной хроматографией (спликагель 1X20 см; система толуол-этилацетат 3:1).

Видимую под ультрафиолетовым светом (л 254 ммк) зону элюируют ацетоном и получают дифенилметиловый эфир 3-метокси7 (3-фенилацетнламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты.

УФ-спектр поглощени  (в этаноле): Ямако 264 ммк (Е 6300).

ПК-спектр поглощени  (в метиленхлориде ): характерные полосы при 2,94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,62; 6,68 ммк.

Пример 13. Охлажденный до -70°С раствор 8,2 г дифенилметилового эфира (О-а-трет - бутилоксикарбониламино-aфeнилaцeтилaминo ) - 3-метиленцефем - 4акарбоновой кислоты в 800 мл метиленхлорида обрабатывают в течение 34 мин нотоком кислорода озона (0,49 моль озона/мин), затем прибавл ют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1 ч при 70°С и 2 ч при комнатной температуре. После упаривани  при поних енном давлепии масл нистый остаток , содержащий дифенилметиловый эфир 7р- (О-к-грет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино)-цефам-3-он-4|карбоновой кислоты, раствор ют в 300 мл бензола, прибавл ют 3,28 г 1-этил-3-(4-метилфенил )-триазена и кип т т в течение 1 ч в атмосфере азота с обратным холодильником , затем упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на снликагеле (360 г); аморфный дифенилметиловый эфир 3-этокси-7р (D-a-трет-бутилоксикарбониламино-а - фенилацетиламино )-3-цефем-4-карбоновой кислоты элюируют смесью 4 : 1 толуола и этилацетата, тонкослойна  хроматографи  (силикагель); ,28 (система толуоЛ-этилацетат 3:1).

УФ-спектр поглощени  (в 95%-ном водном этаноле): Ямакс 258 ммк (Е 7000) и Ямакс 264 (Е 6900). ИК-спектр поглощени  (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,90; 6,28 и 6,73 ммк.

Пример 14. Раствор 15 г дифенилметилового эфира 3-метилен-7|р-(/)-а-грег-бутилоксикарбониламино - а - фенилацетиламипо )-цефам-4а-карбоновой кислоты в 1500 мл метиленхлорида обрабатывают при -65°С в течение 62 мин смесью кислорода и озона, содержащей 0,5 ммоль озона/мин, и затем прибавл ют при -70°С 8,7 мл диметилсульфида . Перемещивают в течение 1 ч при -70°С в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении. Остаток, который содержит сырой дифенилметиловый эфир (D-aтрет - бутилоксикарбониламино - а-фенилацетиламино )-цефам - 3-он - 4g-карбоновой кислоты, раствор ют в 350 мл бензола и прибавл ют 11 г 1-бензил-3-(4-метилфенил )-триазена, затем кип т т в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждени  промывают 100 мл 2 н. сол ной кислоты и насыщенным раствором хлористого иатри ; органическую фазу высушивают сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 650 г силикагел  толуолом, содержащим 15% этилацетата, элюируют амо})фный Дифенилметиловый эфир З-бензилокси7р- ()-а - грет-бутилоксикарбониламино - афенилацетиламино )-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; тонкослойна  хроматографи  (силикагель , про вление иодом); ,34 (система толуол-этилацетат); а +7 ± ± 1° (с 0,97 в хлороформе).

Claims (6)

1. Формула изобретени 

   I. Способ получени  епольных производных 7-р-амино-3-цефем-3-ол-4-карбоновых кислот формулы

   „ А

   15

   где R f представл ет собой аминозащитную группу;

   R f означает водород или ацильную группу, или Rf и Rf вместе представл ют собой бивалентную аминозащитную группу;

   Ra означает оксигруппу или образует совместно с карбонильной группой защищенную карбоксильную группу;

   Rs - замещенный углеводородный остаток или ацильна  группа,

   или их солей, отличающийс  тем, что цефам-3-он формулы

   35

   или соответствующий енол перевод т одним

   пз известных способов в енольное производное с функционально модифицированной оксигруппой формулы -о-RS в положении 3, и целевые продукты выдел ют известным способом в свободном виде или в

   виде соли, или в полученном соединении формулы I защищенную карбоксилгруппу формулы -С( 0)-Rf перевод т в свободную или в другую защищенную карбоксильную группу.
2. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что соединени  формулы I получают взаимодействием соединени  формулы И с диазосоединением формулы Ra-N2, например дназометаном, фенилдиазометаном или

   дифенилдиазометаном.
3. 3. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что соединени  формулы I получают обработкой исходного соединени  формзлы И реакционноспособным сложным эфиром,

   спирта Rs-ОН с сильной неорганической кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотой, серной или галогенсерной кислотой, например фтористосерной кислотой , или сильной органической сульфокислотой , например метансульфоновой, трифторметансульфоновой и л-толуолсульфоновой кислотой, в присутствии конденсационного средства, например соли серебра, гидрокарбоната щелочного металла или органического основани .
4. 4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что соединение формулы I получают обработкой исходного соединени  формулы II солью оксони  формулы (Кз)зОА (VI), например тетрафторборатом, гексафторфосфатом , гексафторантимонатом или гексахлорантимонатом.
5. 5.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что соединени  формулы I получают обработкой исходного соединени  формулы II карбоновой кислотой формулы Кз-ОН (X) или реакционноспособным производным кислоты, например ангидридом кислоты. 6 2
6. 6. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что соединение формулы I получают обработкой исходного соединени  формулы И 3-замещенным 1-Нз-триазенсоединением (IX), например 3-арилнизщим алкилтриазеном , З-арил-1-низшим алкенилтриазеном или З-арилфенилнизшим алкилтриазеном . Приоритеты по пунктам и признакам: 29.06.72 -пп. I, 2, 3 и 6. 22.12.72- пп. 1, 4, 5. 23.02.73- п. 6, где арил представл ет собой фенил или алкил (низший) фенильный остаток. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Chemistry of cephalosporin antibiotics. XII, Deacetoxycephalosporins. Synthesis of cephalexiu and some analogs. C. W. Ryan, R. Z. Simon, Van Heyningen, Al. Earle, J. Med. Chem., 1969, 310.