FI63413C - Foerfarande foer framstaellning av antimikroba 6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antimikroba 6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI63413C
FI63413C FI762576A FI762576A FI63413C FI 63413 C FI63413 C FI 63413C FI 762576 A FI762576 A FI 762576A FI 762576 A FI762576 A FI 762576A FI 63413 C FI63413 C FI 63413C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
propionamido
mmol
amino
Prior art date
Application number
FI762576A
Other languages
English (en)
Other versions
FI63413B (fi
FI762576A (fi
Inventor
Mitsutaka Kawazy
Mitsuyoshi Wagatsuma
Masahiko Seto
Toshikazu Miyagishima
Totaro Yamaguchi
Satoshi Ohshima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB37525/75A external-priority patent/GB1533413A/en
Priority claimed from JP15787475A external-priority patent/JPS5283393A/ja
Priority claimed from JP15787375A external-priority patent/JPS5283392A/ja
Priority claimed from JP15792075A external-priority patent/JPS5283491A/ja
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI762576A publication Critical patent/FI762576A/fi
Publication of FI63413B publication Critical patent/FI63413B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63413C publication Critical patent/FI63413C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Γβ7 KUULUTUSJULKAISU s-7 ΑΛΤ 4SSTq lbj ν') utlAqgninosskrift 6341 3 C Patentti nyönnetty 10 C6 1933 • 3® (45) Fri ;: t , rJoint ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 4-99/68 SUOMI — FINLAND (11) P*»nttlh«k«mi»-PiiMiKsnsdknIn* 762576 (22) Htkmnitptlv· — AiwBknlngtdag 08.09.76 (i3) AlkupUvt— GHtl(hMad«f 08.09.76 (41) Tullut JuIMmIcsI — Bllvtt offatltf 03 77
Patentti·» ja rekisterihallitus .... ........ .__
_ __ , , (44) N»htivlk»lp*non ji kuuLjulkaisiin pvm. — 9o nP
Patent- och registerstyralsan ' AmOkan uttagd och uti.skriftm puUkend ·0 J
(32)(33)(31) Pyydetty «tuolktut —B«flrd prlortut 12.09-75
Englanti-England(GB) 37525/75, 27.12.75, 27.12.75, 29-12.75 Japani-Japan(JP) 157873/75, 157Ö7V75, 157920/75 (71) Tanabe Seiyaku Company, Limited, No. 21, Dosho-machi 3-chome,
Higashi-ku, Osaka-shi, 0saka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Mitsutaka Kawazu, Urava-shi, Saitama-ken, Mitsuyoshi Wagatstuna, Urawa-shi, Saitama-ken, Masahiko Seto, Asaka-shi, Saitama-ken,
Toshikazu Miyagishima, Wako-shi, Saitama-ken, Totaro Yamaguchi, Yono-shi, Saitama-ken, Satoshi Ohshima, Iwatsuki-shi, Saitama-ken, J apani-Japan(JP) (74) Leitzinger Oy (5M Menetelmä antimikrobisen 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillaani-happojohdannaisen valmi stamiseksi - Förfarande för framstrillning av antimikroba 6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillan3yraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä antimikrobisen 6-(D-2-amino-2-f enyyliasetamido) penisillaanihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I, (I) i jT\ R —V V— CH - CONH.-p CH3 \=/ im o=LN-L^cooh 63413 2 jossa r! on vety tai hydroksi, R3 on -CO-CH-(NH2)-CH2COR3 tai -COCH2-CH (NH2)-COR3, R3 on hydroksi, alempi alkyyliamino, di-alempi alkyyliamino, alempi alkoksi tai hydroksi alempi alkyyliamino, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
US-patenteissa 3,268,513 ja 3,340,252 esitetään, että 6-CD- 2-(DL-2-aminoglutaramido)-2-fenyyliasetamidojpenisiliaani-happo valmistetaan saattamalla 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-penisillaanihappo reagoimaan DL-glutamiinin kanssa, ja että mai-titulla glutaramidojohdannaislla on antimikrobinen aktiviteetti sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Toisaalta DE-patenttihakemuksessa 1.934.783 ilmoitetaan, että 6-£D-2-(L-2-amino-3-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliaset-amidojpenisillaanihappo valmistetaan kondensoimalla dk-amino-bentsyylipenisilliiniä bisfenyyli-isopropyylioksikarbonyyli-L-asparagiinin kanssa ja sen jälkeen poistamalla siitä suojaryhmä.
Oheisen keksinnön mukaan valmistetut uudet penisilliinit ovat hyödyllisiä antibakteerisina aineina, ravintolisäaineina eläinten rehuissa ja kemoterapeuttisina aineina siipikarjassa ja nisäkkäissä, mukaanlukien ihmiset, gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteereiden aiheuttamien infektiotautien hoidossa. Kaavan I mukainen penisillaanihappo osoittaa nimittäin potentiaalista antimikrobista aktiviteettia suurta mikro-organismi joukkoa vastaan, ja samalla kertaa se voi tehokkaasti absorboitua annettaessa joko oraalisesti tai parenteraalisesti ihmisille ja eläimille. Erityisesti penisillaanihapolla (I) on potentiaalinen antimikrobinen aktiviteetti Pseudomonas- ja Staphylococcus-sukuihin kuuluvia bakteereita vastaan. Esimerkiksi 6-CD-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisillaanihapon pienin ehkäisevä konsentraatio (M.I.C.) (Agar-laimennusmenetelmä, sydän- 3 6341 3 infuusio-agar) on noin 12,5 pg/ml Pseudomonas aeruginosa vastaan.
- Toisaalta Sulbenisillinin (so. dinatrium 6-(D-2-sulfonyyli-2-fenyyli-asetamido)penisillanaatti/, 6-/D-2-(DL-2-aminoglutaramido)-2-fenyyli-asetamido/penisillaanihapon ja 6-/D-2-(L-2-amino-3-karbamoyyli-pro-pioniamido)-2-fenyyliasetämido/penisillaanihapon M.I.C.-arvot mainittua mikro-organismia vastaan ovat vastaavasti 12,5, 50 ja yli 100 pg/ml. Myös keksinnön mukaisen 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaani-hapon antimikrobinen aktiviteetti Staphylococcus aureus ATCC 6538 P:a ja St. epidermidis 10131R:a vastaan on noin 2-4 kertaa voimakkaampi kuin Sulbenisilliinin ja 6-/D-2-(L-2-amino-3-karbamoyyli-propioni-amido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihapon. Oheisen keksinnön mukainen penisillaanihappo (I) voi lisäksi omata potentiaalisen antimikro-bisen aktiviteetin muita gram-pösitiviisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, kuten esimerkiksi sukuihin Streptococcus, Escherichia, Klebsiella, Salmonella ja Bacillus kuuluvia bakteereita vastaan. Lisäksi keksinnön mukaisen yhdisteen (I) toksisuus on huomattavan alhainen. Esimerkiksi kun 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyy-li-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa annetaan laskimonsisäisesti hiirille annoksina 10.000 mg/kg, yksikään hiiri ei kuole 14 päivän kuluessa antamisesta.
Oheisen keksinnön mukaista penisillaanihappoa (I) voidaan käyttää farmseuttisesti joko vapaana happona tai sen suolana. Yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviä, toksittomia suoloja ovat esimerkiksi toksittomat metallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja alumiini-, ammonium- ja substituoidut ammoniumsuolat, esimerkiksi sellaisten toksittomien amiinien suolat kuin trialkyyliamiinit, mukaanlukien trietyyliamiini, prokaiini, dibentsyyliamiini, N-bentsyyΙΐ-β-fenetyyliamiini, 1-efenamiini, N,N'-dibentsyylietyleeni-diamiini, dehydroabietyyliamiini, N,N'-bis-dehydroabietyylietyleeni-diamiini ja muut amiinit, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa. Penisilläanihappo (I) liukenee erittäin hyvin veteen ja voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti (esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, ihonalaisesti). Yhdisteen (I) päivittäinen annos voi olla noin 0,25 - noin 20 g, erityisesti 0,5 - 10 g ja etenkin noin 1 - noin 4 g aikuista potilasta 4 63 41 3 kohti. Yhdistettä (I) voidaan lisäksi käyttää farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää tätä yhdistettä yhdistelmänä tai seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivan farmaseuttisen apuaineen kanssa. Sopivia apuaineita ova esimerkiksi gelatiini, laktoosi, glukoosi, natriumkloridi, tärkkelys, magensiumstearaatti, talkki, kasviöljy ja muut tunnetut lääkeapuaineet. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tabletteina, päällystettyinä tabletteina, pillereinä tai kapseleina* tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Ne voidaan steriloida ja/tai ne voivat edelleen sisältää lisäaineita, kuten stabilointiaineita, kostutusaineita tai
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että A) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on NH2 0 N ^ COOY1 jossa R1 on edellä määritelty ja Y1 on vety tai suojaryhmä N-suojatun aminohapon kanssa, jonka kaava on R2' - OH (III) jossa R2' on -CO-CH(NHZ)-CH2COR3 tai -COCH2-CH(NHZ)-COR3, R3 on edellä määritelty, ja 7, on suojaryhmä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisten aikaansaamiseksi, jonka kaava on (IV) r.-\ S /CH- ?h - conhi—r i^ch, \=/ NH 0 =1-N——.
I -r COOY
K
5 6341 3 jossa R1, R2 ja Y''· on edellä määritelty, B) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on R1_^CH-C00H (V>
NH
r2* jossa 12' R ]a R on edellä määritelty, tai sen reaktiivinen johdannainen yhdisteen kanssa, jonka kaava on ΝθΟΥ> <VI) jossa Y^on edellä määritelty kaavan IV’mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, C) kondensoidaan kaavan II mukainen yhdiste N-suojatun aminohapon kanssa, jonka kaava on R2" - Ok (VII) jossa R2" on -CO-CH(NHZ)-CH2COOY2 tai -COCH2~CH(NHZ)-COOY2, Z on edellä määritelty ja Y2 on suojaryhmä tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen aikaansaamiseksi, jonka kaava on
Rl C H-CONHj·---r^SNS<^C^3 (VIII) NH 0__J_ 3 ^2„ ^COOY1 ‘ s · S ' ' 6 jossa ,, 6 3 41 3 R^·, R^ ja Y^ on edellä määritelty tai D) -(i) O-suojattu luonnonpenisilliini, jonka kaava on Q-ch? conh-|-i^SN<^3 0=1-N-L (ix) ^COOY3 jossa 3 Y on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan fosforihalogenidiyhdifeteen kanssa vastaavan iminohalogenidiyhdisteen aikaansaamiseksi/ (ii) iminohalogenidiyhdiste saatetaan reagoimaan alemman alkanolin kanssa vastaavan iminoeetterin aikaansaamiseksi, (iii) näin saatu iminoeetteri saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen alemman alkoksikarbonyyliesterin kanssa yhdisteen aikaansaamiseksi,, jonka kaava on R1—/^V-ch-conht-r/SxN<;CH3 mu I CH3 (XII) U, °el-N-k 3 r2 ^COOY3 jossa r\ R^ ja Y3 on edellä määritelty ja E) poistetaan' suojaryhmä tai -ryhmät kaavan IV, VIII tai XII yhdisteistä ja F) tarvittaessa muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Sopivia esimerkkejä suojaryhmistä Y^ ja Y3 ovat bentsyyli-, sukkin-imidometyyli-, ftalimidometyyli-, fenasyyli-, trimetyylisilyyli-ja 2,2,2-trikloorietyyliryhmät. Suojaryhmäksi γ2 sopii taas bentsyyli. Suojaryhmästä Z ovat sopivia esimerkkejä o-nitrofenyyli- 7 63413 sulfonyyli, bentsyylioksikarbonyyli ja l-metyyli-2-alempi alkoksi-karbonyylivinyyli. Penisillaanihappoja (II) ja (VI), joissa Y^ on vety, voidaan käyttää oheisen keksinnön mukaisissa reaktioissa joko vapaana happona tai sen suolana. Suoloista ovat sopivia esimerkkejä alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, ja alemmat trialkyyliamiinisuolat, kuten trimetyyliamiini- ja tir-etyyliamiinisuolat. Lähtöyhdisteitä (IX) ovat esimerkiksi bent-syylipenisilliinin fenasyyli-, bentsyyli-, trimetyylisilyyli-, trikloorietyyli-, ftalimidometyyli- ja sukkinimidometyyliesterit.
Penisillanihapon (II) kondensaatioreaktio aminohappojen (III) tai (VII) sekä fenyylietikkahapon (V) kondensaatioreaktio penisillaani-hapon (VI) kanssa voidaan suorittaa helposti. Mainitut kondensaatio-reaktiot suoritetaan esimerkiksi parhaiten difenyylifosforiatsidin |so. N3PO (OC5H5) 2J läsnäollessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti -20 - 20°C:ssa, erityisesti -10 - 5°C:ssa. Reaktio voidaan erityisen suositellusti suorittaa orgaanisen terti-äärisen amiinin, kuten trimetyyliamiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktioliuöttimina ovat sopivia dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi, kloroformi ja dikloorimetaani. Vaihtoehtoisesti hapot (III) ja (V) ja (VII) voidaan muuntaa reaktiivisiksi johdan-naisikseen ennen edellä mainittuja kondensaatioreaktioita. Näiden happojen reaktiivisista johdannaisista ovat sopivia esimerkkkejä vastaava seka-anhydridi (esimerkiksi alemmat alkoksikarbonyyliesterit, kuten etoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyy-li ja tert.-amyylioksikarbonyyli; alemmat alkanoyyliesterit, kuten pivaloyyliesteri, aktiiviset esterit (esimerkiksi esterit p-nitro-fenolin ja n-hydroksisukkinimidin kanssa) ja atsidi. Happojen (III), (V) ja (VII) seka-anhydridit voidaan valmistaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi saattamalla nämä hapot reagoimaan alemman alkoksikarbo-nyylihalogenidin (esimerkiksi bromidi, kloridi) tai alemman alkano-yylihalogenidin (esimerkiksi bromidi, kloridi) kanssa -5 - -40°C:ssa happoakseptroin länsäollessa liuottimessa. Liuottimena käytetään tarkoituksenmukaisesti kloroformia, dikloorimetaania, dimetyylisulf-oksidia, tetrahydrofuraania tai dimetyyliformamidia. Happoakseptro-reista ovat esimerkkejä Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-metyylimorfoliini, pyridiini jne. Happojen (III), (VI) ja (VII) aktiiviset esterit voidaan taas valmistaa saattamalla nämä hapot reagoimaan p-hydroksi- 8 63413 fenolin tai N-hydroksisukkinimidin kanssa -30 - 30°C:ssa vettäpois-tavan aineen läsnäollessa (esimerkiksi disykloheksyvlikarbodi-imidi) liuottimessa (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, diglyymi). Atsidi voidaan edelleen valmistaa saattamalla näiden happojen hyd-ratsidi reagoimaan natriumnitriitin kanssa laimeassa mineraalihapos-sa (esimerkiksi rikkihappo). Penisillaanihapon (II) kondensaatio-reaktiot näin saatujen aminohapojen (III) tai (VII) reaktiivisten johdannaisten kanssa suoritetaan liuottimessa lämpötilassa 40 --30°Cf parhaiten 5 - -15°C:ssa. Reaktioliuottimena ovat sopivia dimetyyliformamidi, kloroformi, tetrahydrofuraani ja metyleeniklo-ridi. Penisillaanihapon (VI) kondensaatioreaktio fenyylietikkahapon (V) reaktiivisen johdannaisen kanssa voidaan myös suorittaa edellä mainituissa olosuhteissa.
O-suojattu-luonnonpenisilliinin (IX) reaktio fosforihalogenidin kanssa suoritetaan helposti liuottimessa. Sopivia esimerkkejä fos-forihalogenidista ovat fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, fosforioksikloridi ja fosforitribromidi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti -10 - -40°C:ssa orgaanisen tertiäärisen amiinin läsnäollessa. 1,2-dikloorietaani ja kloroformi ovat sopivia reak-tioliuottimia. Orgaanisena tertiäärisena amiinina voidaan käyttää dimetyylianiliinia, N-metyylimorfoliinia, pyridiiniä jne. Edellä mainitun reaktion jälkeen näin saatuun reaktioliuokseen (so. liuos sisältää iminohalogenidiyhdistettä (IX), lisätään alempaa alkanolia ja seosta sekoitetaan edelleen -10 - -45°C:ssa, jolloin saadaan iminoeetteriyhdiste (XI) . Alempana alkanolina voidaan tarkoituksenmukaisesti käyttää metanolia, etanolia, propanolia ja butanolia.
Näin saatu iminoeetteri (XI) voidaan suoraan käyttää seuraavassa kytkentäreaktiossa D-2-asyyliamido-fenyylietikkahapon (V) alemman alkoksikarbonyyliesterin kanssa. Kytkentäreaktio D-2-asyyliamido-fenyylietikkahapon (V) alemman alkoksikarbonyyliesterin kanssa suoritetaan parhaiten lämpötilassa 0 - -30°C, erityisesti -5 - 15°C:ssa liuottimessa. Reaktioliuottimiksi sopivat 1,2-dikloorietaani ja kloroformi.
Suojaryhmän tai -ryhmien poistaminen fi-(D-2-asyyliamido-2-fenyyli-asetamido)penisillaanihapoista (IV), (Vili) ja (XII) voidaan suorittaa millä tahansa sopivalla menettelyllä riippuen käytetyn tai käy- 9 6341 3 tettyjen suojaryhmän tai -ryhmien laadusta. Esimerkiksi, kun suoja- ryhmänä Z käytetään o-nitrofenyylisulfonyyliä, tämä ryhmä voidaan poistaa saattamalla yhdiste (IV), (VIII) tai (XII) reagoimaan liuotti- messa 2-3 mooliekvivalentin kanssa tioamidia. Tioamidista ovat sopivia esimerkkejä tioasetamidi, tiobentsamidi, tiourea ja 2-merkapto- 5-metyyli-l,3,5-tiadiatsoli. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa 40 - 0°C, erityisesti 20 - 10°C:ssa. Etyylieetteriä, tetrahydrofuraa- nia, dioksaania, alempaa alkanolia (esimerkiksi metanoli, etanoli) tai näiden liuotinten seosta voidaan käyttää reaktioliuottimena. Kun suoja- 1 2
ryhmä Z on bentsyylioksikarbonyyli ja/tai jokainen suojaryhmä Y , Y
3 ja Y on bentsyyli, mainitun suojaryhmän tai -ryhmien poistaminen voidaan suorittaa ravistelemalla yhdistettä (IV), (VIII) tai (XII) vetykaasussa katalyytin läsnäollessa. Tämä katalyyttinen hydraus suoritetaan parhaiten lämpötilassa 40 - 0°C, erityisesti 20 - 10°C:ssa, ilmakehän paineessa. Suositeltuja esimerkkejä katalyytistä ovat palladium-BaCO^, palladium-hiili ja palladium-musta. Reaktioliuottimena voidaan käyttää alempia alkanoleja, kuten metanolia ja etanolia. Toisaalta, kun suojaryhmä Z on l-metyyli-2-alempi alkoksikarbonyyli-vinyyli ja/tai kumpikin suojaryhmä Y ja Y on trimetyylisilyyli, mainittu ryhmä tai ryhmät voidaan poistaa käsittelemällä laimealla mineraalihapolla (esimerkiksi 0,5 - 1-prosenttisen suolahappo) lämpötilassa 5 - 10°C liuottimessa (esimerkiksi metyylietyyliketoni, 1 3 metyyli-isobutyyliketoni, dioksaani). Kun suojaryhmänä Y tai Y käytetään fenasyyliä, ftalimidometyyliä tai sukkinimidometyyliä, tämä ryhmä voidaan poistaa käsittelemällä tiofenolin tioliyhdisteen alkalimetallisuolalla. Tämä reaktio suoritetaan parhaiten 10 - -10°C:ssa liuottimessa (esimerkiksi tetrahydrofuraani, isopropanoli). Tioliyh-disteenä käytetään tarkoituksenmukaisesti 2-merkaptoetikkahapon 2-etyyliheksyyliesteriä. Kun suojaryhmä Y tai Y on 2,2,2-trikloori-etyyli, tämä ryhmä poistetaan pelkistämällä yhdiste (IV), (VID) tai (XII) 90-prosenttisella muurahaishappo-sinkkijauheella tavalliseen tapaan. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa 10 - -5°C.
Oheisen keksinnön mukaiset lähtöyhdisteet (III) , (V) ja (VII) voidaan helposti saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi N-suojat-tu-aminohappo (III) valmistetaan saattamalla kaavan: R^-COCI^-CH (NH2) -C00H tai R3-C0-CH (Nl·^)-CK^COOH mukainen aminohappo, jolloin R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan Z-X mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Z ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan parhaiten 0 - 40°c:ssa happoakseptorin läsnäollessa i 10 6341 3 ! (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksi-di) liuottimessa, kuten vedessä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai niiden seoksessa. Lähtöyhdiste (VII) voidaan valmistaa myös saattamalla aminohappo, jonka kaava on: Y2OCO-CH2CH(NH2)-COOH tai Y2OCO-CH(NH2)-CH2COOH, jossa Y2 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan Z-X mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin Z ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, edellä kuvatulla tavalla. D-2-asyyliamido-fe-nyylietikkahappo (V) voidaan edelleen valmistaa kondensoimalla fe-nyylietikkahappo, jonka kaava on: r1—V y— CH-COOH “ nh2 jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä, N-suojatun aminohapon, jonka 2' 21 , kaava on R -OH, ]ossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reaktiivisen johdannaisen (esimerkiksi N-hydroksisukkiniraidiesteri) kanssa, j Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan 40 - -30°C:ssa liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi).
Farmakologiset vertailukokeet
Menetelmät: f 'f \ (1) Antimikroobinen aktiivisuus i , Pienin inhiboiva pitoisuus (M.I.C.) (pg/ml) määrättiin tavanomaisella agar-laimennusmenetelmällä sydäninfuusio-agar väliaineessa.
Näin valmistetuilla agar-levyillä viljeltiin jokaista koemikro-orga-nismia 24 tuntia lämpötilassa 37°C.
(2) Myrkyllisyys:
Jokainen koeyhdiste annettiin koe-eläimelle, joka oli hiiri, ruiskeena. 72 tuntia antamisen jälkeen arvioitiin koeyhdisteen 50 %:nen letaaliannos (LD^q) Green et al:n menetelmällä (Brit. J. Pharmacol., 6, 572(1951)).
11 6341 3
Tulokset Näissä vertailukokeissa saadut tulokset on esitetty taulukoissa 1-4.
Taulukko 1
Antimikroobinen aktiivisuus
Pienin inhiboiva pitoisuus (ug/ml)
Koeyhdisteet Mikroorganismi:
Pseudomonas aeruginosa A3 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidoj-penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidoj-penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidoj-penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-n-butyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidoj-penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-n-heksyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidoj~ penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamidojpenisillaanihappo 12,5 12 6341 3
Taulukko 1 (jatkoa)
Antimikroobinen aktiivisuus
Pienin inhiboiva pitoisuus (nq/ml)
Koeyhdisteet Mikroorganismi:
Pseudomonas aeruginosa A3 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N- -hydroksi-etyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]-penisillaanihappo 50 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-dimetyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- penisillaanihappo 50 6-[D-2-(DL-2-amino-3-hydroksi-karbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- penisillaanihappo 25 6-[D-2-(DL-2-amino-3-metoksi-karbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- penisillaanihappo 12,5 6-[D-2-(D-2-amino-3-metoksi-karbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]penisillaanihappo 25 6-[D-2-(DL-3-amino-3-hydroksi-karbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- penisillaanihappo 6,25 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-etyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- penisillaanihappo 50 13 6341 3
Taulukko 1 (jatkoa)
Antimikroobinen aktiivisuus
Pienin inhiboiva pitoisuus (ug/ml)
Koeyhdisteet Mikroorganismi:
Pseudomonas aeruginosa A3 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-n-propyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamidoj- penisillaanihappo 50 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-dimetyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamidoj” penisillaanihappo_25_ 6-[D-2-(L-2-amino-3-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamidoj- penisillaanihappo (DE-OS 1934783)_50_ 6-[D-2-(DL-2-amino-4-karbamoyyli-n-butyryyliamido)-2-fenyyliasetamidoj- penisillaanihappo (US 3340252)_>100_
Vertailu: 6-[D-2-(D-2-amino-3-karbamoyyli-propioni-amido) -2-p-hydroksifenyyliasetamido3·" penisillaanihappo >100
Ampisilliini (= 6-(D-2-amino-2-fenyyli- asetamido)penisillaanihappo >100
Amoksisilliini (= 6-(D-2-amino-2-p-hydroksi- fenyyliasetamido) penisillaanihappo_>100___ 14 α 63413
<0 (O
— c w
H O O
esc in \ o h ^ θ' Ό σ m m in mo 3. 3 3 OS cm I—I cm cm in
φ M
•h w m in dl E β, B n
3 W 3 -H
w c •H <0 (0
O O' H
U M X CM
•Ή O O I—f CM VO CM CM VO
Ο* I *·—i I ι-h m iH r—i m O H be! * » *. ». *
W Μ Φ no H co cOi-H
> Ji £ ·Η
•Η ·Η O rH
O E w O
St ω u
•H
x c
•H
c (0 •Η ·Η c x o οι υ ®
•Η Η M
w cu μ ζ cm cm m cm in
3 Φ r—I i—I CM H CM
3 »C Ή CM ^ ^ ^ W U H I co co vo no vo
•H WOO
> ω ο *-}
•H
•H
4J
CM Λί
HJ
O
V e o S £ Λ 3 C o.
^ ·£ (0 3 St xj
«JO I III I -H
E-1 O i—» n -h i·^ C
^ O O H O I O (0 I Ό Ό >ιΌ ·η Ό I <0
•2 H ·-· I -H >1 ·Η H ·Η ·Η H
ε ^ £ -HE O E >1 E h h
•H >1 03 H <0 EflJ to <0 >i H
*± >1 4-1 >l 4J (0 4-1 O H Sn W
C O Φ Sm Φ St 01 E Φ 0*H
< E w o w mw raw EC
(0 m Era raw .ora raw
St ·Μ ra "H M ·Η M H £2 Cu MH X H I I—I ra Ή M |«^ <o>i u >ι h >, λ: >, rao
-*>i ra >, rH >, I >1 JC TJ
ie JC e >1 C -H e I -H
·* Φ I Φ >ι Φ HOI ·Η E
h im -h uh cu u-> >, im Hra
>ι I Hl OI ίη I >1 H
>1 ·Η >1 ·Η M ·ι-Ι M ·Η >1 φ
-MW >|W Oi Hl 3W JJ W
0) ·* JJ Ji OJ* X 2* φ ra
Eo ΦΟ WO to E -H
Im Em -hu Cm ih Z Ό I Ό I Ό I Ό Z >1 I >1 Z >1 Z >1 Z >1 I >1 co x i x i x i x co e 4J II CO I CO I CO I I Φ
Φ O Οι I CU I CU I CU OlM
Φ CIO OIO OIO OIO Cl
U H CM CU C CM CU C CM Cu C CM CU H CM
m E I CU H l CU H | CU -H l CU El h ra ~ ra e — ra E —» ra ε -- ra ra—» Ό i o st ra o x ra o x ra o x io X CM Ό ·Η I Ό H I Ό -rl | Ό H CM Ό
>i I H e CM -H e CM ·Η C CM -H e I -H
o J E ra iEra i E ra iEra χ E
o o ra ra q ra ra Qrara q ra ra ora ^ ’ *rH r—I ’ ’ -H H "M r—( ' -H rH '— ·Η
I C H I C H I C H I C H 1C
CM O -H CM Ο · Ό CM o -H CM O ·Η CM O
I ·η W I -H [Q I ·Η 03 | ·Η 03 | -M
Q CU ·η Q CU -h Q CU -n D a -n D CU
•HOC »HOC ·Η o C «H o e *-*o
I M φ I M φ I M Φ I M Φ IM
vocucu vo CU CU vo CU CU vo CU CU VO CU
6341 3 15 « tn ro m c tn h o o ε ε c
\ O M
σίΌσ» o o o o o a. 3 a oi in o o o o
"r 1) u rH rH rH i—I
Ή oi φ m Λ Λ
tn e CU (0 ro d tn 3 -H
tn e M «3 ro O CT -H 4J w n (Ί •H o O rH VO in in ft 1 ·η i in in cn no m Q jij * ·. * * *
os M m I—I CN VO VO CN
> Λ! ί ·Η Ή rH
H -H O rH
o ε in o .o ta υ
•H
sz c
M
c ro
•H «H
C JC »D Φ ok »h m _ tn cu m 2 m tn in vo
(0 D Φ CN CN CN CN
03 £ -rl (N * * » “ a: tn OrHi vo in vo vo vo
HJ -n in O U CN
ro > ω o t-o •n -h
^ »H
H->
CN AS
ro o o —
Jii C & co I
a: cu a oo —* ^ dc ro r-~ o cn i
rH ‘Ή SZ 'S* Ό in CN
D £5 -H | CO -rl CN I
ro o c σν ε o e-io ro oh ro n* oo u ro ό -n co ό a
AT rH -rl CO rH CO -H (h I
•η i rH ε o >1 ε ro -h E -h -h ro i >i tn ro ja ro •h m ro m h vi d -h -h a: 4J Sh m CD >i '— cc o
c 5h e o —- -υ oroM
c ΟΦ-Π 30 -wrono ε a ao jaa cum >.
roi oa ia OM ja o £3 ui a ero υ ή ia uo aro i.c a tn aa ro ό i sz ·η ή i -ή i ro
JkC -H ·Η -rl rH C ·Η C CN £3 i ε -ne >i ro μ φ 6 -h h ro >i ro Sh ro >i a cc rH 4-> >1 ro O rH >1 l*H M -rl
>,4) OrH 8 rH OO E M
>i tn ε m ro m ε ό ro m .pro ro m £3 tn com im φ m ja in u ·η £3 E cn -n ε h u-h roc uro t cn |> roc A <D C04J Q *h z > jc ii ia j* φ —- c I e I a ν' I I tn ι Φ j-ι co Φ co»«h ι··η roro vo a
Φ I UH I o O O I -H I
Φ OI O Ό CO OM llr-
4H C CN e m m m C Sh ' O
tn m i -h ε ε ε -h >i ό •ih E r» Ero roro E e ·η m
ό roo ro 4J i -Φ roro CE
sz I Ό I φ (N Φ I UH -h ro >, CN *H CN 03 ien CN t M 4-> φ ie i ro o ro ι·Η(-ηφ o o ro »jm qm·· pen rH tn K — -H —' rH '—· rH D '—* A! M (0 ie i > i > m i o en m
CN O CN > CN > M CN U M H
im ie i e ro i Ό tn >
Q a Q Φ Q Φ 4H Q>I
MO *-*144 W VH U SZ O C
I UI II I 1 Φ II E φ VO a) VOIN VO CN > voa < Ή 6341 3 16 00 σ%
fH VO
£ H
\ en w oo cv σ σ σ (N vd <-.
' w H m ro oo ro h in «.
•h 3 -H ^ k v o
® 6 <D J3 o o o o ro iH
3 w x m v 3 -h o vj
W C VJ -H
•H U ft E
o σ x u •h o
Qj i o <0 VJ > a:
•H *H
O E
λ e •h <0 3
X H -H CO σ CO CN VO VO
G h m r~ ro i" H m in •H <D 3 * * | ^ * *
— G £ O O OrOrH H
C O -H
h ε x c πα o m > •h tn jj m a 3 3 m •r-t >
•H
•H
jj ro j* <0
o O O
•X g a a i λ: ra a a ^ *
3 C <0 m I ro O CN
'“Jr? x cn oo T3 vn 3 »Q Ή *rH I f·»· Ή fs)
« O I I C C — ry E O
E-iO i*n 1·*! <0 ra O ro <0
VJ O O <0 <C Ό Oi -H CO I
·* I Ό Ό IH H-HHHC0 -H
"Γ* "H H I -H H rH I H E >1 W
£ HE h E h -h -h -h <0 tn >j w λ:
•H >i ra H <o JotnHtflTjOvjD O
H >1 X >1 H >1 H >, -H C I >1 ^ VJ
C O 0) >1<1) O C >j C O Cd X Ό < E W O m £4)0Q)HQ30 >1 m ra Era raaEaa'-'xa x
X -h <0·η XI <01 O ia IO
i vj h xi h u ιό x *«· vjo c<o aa ra >i vj>j ra o n o a a ι x ia ac >i ra >1 ac ό ra ό i a h ·η cm<o i c ac c i *rj ac ή -h <o h c ix h ai <u h g ie h x sh ra o·"-· r* ^ -h im Hra-H<o >i h >i ra cc
>1 I Hl >1 JJ H JJ >1 C OH -H -H
>ι ·Η >i -H >i 4) >i<W OIO E H E -H
jj tn >1 to jj ra >jcd Era ra -h ran ajAc jj ac ora jj ra ran x m ih
£ O 01 O E -M 0) -H X l-t VJ —t CN -H
l vj £vj I h EH μ ή ra c im zo i ό z >ι ι > ra w ac ra o -h I 12 I >1 Z ^ ac -h | a 'J c ro X IX ro c 1C IC-sJ"! I O) X II ro I 10) ro <u oo ra I ι-j vo a ra o a ia οχιχιαοο i ra cio oio ci oi o v* c ό ii^
4J -H CN a C CN a ·Η CN C CN CO -H -H '-'O
ra ε ι a ·η ι a £ ι -hi -ho EE ό •h ra ra E ^ ra ra —. £— £·η rara h.h ό ι o x ra o x io rao <οε ι x ce X CN Ό -H I Ό -H CN Ό ΙΌ Ira CN 0) -H<0
>i I H c CN -H c I -H CN *rj CN JJ lm -M JJ
ra x E ra iEra x E ιΕ ira x ra nra o Q m ra a ra ra ora Ora ora q .h ·· ι—ι w t»5 '-'•Hi—| "—' -H rH "—’ -H —' -H —' <0 '-'H3 ·Η<0
I C H ICH 1C 1C I -H »>.,_( w.M
CNO-H CNO-H CN O CN O CN H CN > -H -H H
l ·"< m ι -h ra ι -h ι -h ι > ι c ra m > aa -h oa-H aa oa a> o ra x ac > •χ o c »x o c «o ·χ o »x c »x »M M oc ι vj o) ivj<d ι vj ivj i ra lira £ra vo a a vo a a voa voaj vox vocn> <wj 17 6341 3
Taulukko 4 Myrkyllisyys
Koeyhdisteet LD50' m9/k9 (i.v.) 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliaset- amidolpenisillaanihappo > 10,000 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliaset- amidojpenisillaanihappo 5,475 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido]- pen is i liaani happo_2,280_
Vertailu:
Ampisilliini (= 6-(D-2-amino- 2-fenyyliasetamido) -pen is lilaani happo_>2.000_
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Tässä selityksessä ja vaatimuksissa nimitykset "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tarkoittavat suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyli- ja alkoksi-ryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia.
Esimerkki 1 (1) Liuos, joka sisältää 1,5 g (11,8 millimoolia) DL-2-amino-3-N-me-tyylikarbamoyyli-propionihappo-hydrokloridia (so. DL-N1-metyyfi-aspa-ragiini HC1) 16 ml:ssa vettä, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja tähän lisätään 5 ml tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 5-10°C:ssa 2,5 g o-nitrofenyylisulfenyylikloridia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioaikana seos pidetään kaliumkarbonaatin avulla hieman alkalisessa pH-arvossa (pH 8). Reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä ja liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla. Suodos pestään kaksi kertaa etyyliasetaatilla, tehdään happa- 6341 3 18 meksi sitruunahapolla ja uutetaan sen jälkeen kolme kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saadaan 2,8 g DL-2-(o-nittofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionihappoa.
Sp. 151 - 152°C.
(2) 1,5 g (5 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbcimoyyli-propionihappoa liuotetaan 30 mitään tetrahydrofu-raania. Liuokseen lisätään 0 - 5°C:ssa 1,14 g (5,5 millimoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 632 mg (5,5 millimoolia) N-hydroksi-sukkinimidiä ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 16 tuntia. Liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla. Sen jälkeen suodos haihdutetaan 20°C:ssa alipaineessa liuottimen poistamiseksi ja näin saatu kiteinen sakka pestään bentseeni-eetterillä. Saadaan 1,2 g N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä kiteinä. Sp. 133 - 135°C.
(3) 450 mg (1,13 millimoolia) N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 6,05 mg (1,3 millimoolia) 6-/0-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)-asetamido/penisillaa-nihappo-trietyyliamiinia liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml kloroformia ja 15 ml dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktion jälkeen liuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi noin 30°C:ssa alipaineessa. Jäännökseen lisätään eetteriä ja näin saatu sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 700 mg 6-/D- 2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyylipro-pioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa keltaisena karamellina.
IR-spektri:
Vnif3-σ1: 3270, 1775, 1720, 1645 cm-1 mcix» (4) 710 mg (1,1 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-metyylikarbaomyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyli-asetamido/penisillaanihappoa ja 450 mg (3,3 millimoolia) tiobents-amidia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml etanolia ja 5 ml tetra-hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi noin 30°C:ssa alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen sekoitetaan 20 ml tetrahydro-furaania ja säkka otetaan talteen suodattamalla. Näin saatu sakka 6341 3 19 liuotetaan 10 ml:aan vesipitoista tetrahydrofuraania. Tähän lisätään 30 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen erotetaan vesikerros. Vesi-kerros pestään kaksi kertaa tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella, minkä jälkeen se pakastekuivataan. 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-metyylikarbamoyylipropioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/pe-nisillaanihappoa saadaan 450 mg värittömänä jauheena. Sp. 195 - 198°C (ha j .) .
IR-spektri: nujol. 3280 1760, 1650, 1595 cm"1 'max ' ' '
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,43 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1) )
Kaliumsuolan IR-spektri: nujol. 3300 1760 1650, 1595 cm"1 max.
Esimerkki 2 (1) 3 g (23,6 millimoolia) D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyylipropioni-happo-hydrokloridia (so. D-N'-metyyliasparagiini HC1), 5 g o-nitro-fenyylisulfenyylikloridia, 30 g vettä, 10 ml tetrahydrofuraania ja 12 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(1). Saadaan 5 g D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 134 - 136°C.
(2) 1,57 g (5,2 millimoolia) D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionihappoa, 1,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 788 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 15 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2). Saadaan 1,8 g N-/D-2- (o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyy-lioksi/sukkinimidiä. Sp. 126 - 128°C.
(3) 800 mg (2 millimoolia) N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 932 mg (2 millimoolia) 6-/D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetamido/penisillaa-nihappo-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). 6-/D-2-(D-2-(o- 6341 3 20 nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 1,15 g keltaisena jauheena. Sp. 165 - 167°C (hajoaa).
(4) 1,10 g (1,7 millimoolia) 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyli-asetainido/penisillaanihappoa ja 830 mg (6,0 millimoolia) tiobentsami-dia liuotetaan seokseen, joka sisältää 15 ml metanolia ja 5 ml tetra-hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(4). 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2 p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 700 mg värittömänä jauheena. Sp. 198 - 201°C (hajoaa) IR-spektri:
Ynujo1: 3280, 1760, 1660 cm"1 max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,43 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1: 1))
Kaliumsuolan IR-spektri: nujol 33oo, 1760, 1660, 1600 cm"1, max.
Esimerkki 3 (1) 4,5 g (36 millimoolia) L-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioni-happo-hydrokloridia (so. L-N'-metyyli-asparagiini HCl), 7,6 g o-nitrofenyylisulfenyylikloridia/ 40 g vettä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 18 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 7 g L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyy li-propionihappoa. Sp. 132 - 135°C.
(2) 3,2 g (11 millimoolia) L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionihappoa, 2,6 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 1,6 g N-hydroksisukkinimidiä ja 35 ml tetrahydrofuraania käsitellään esimerkissä 1— (2) kuvatulla tavalla. Saadaan 3,5 g N-/L-2-(o-nitro-fenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä.
Sp. 127 - 129°C.
(3) 792 mg (2 millimoolia) N-/L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 6341 3 21 3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 932 mg (2 millimoolia) 6-/D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyliasetamido/penisil-laanihappo-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 15 ml: aan dimetyyliform-amidia. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään esimerkissä 1—(3) kuvatulla tavalla. 6-/D-2-(L- 2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioni-amido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 1,05 g karamellina.
IR-spektri: Y™jo1: 3260, 1775, 1720, 1635 cm-1 (4) 1,00 g (1,55 millimoolia) 6-/D-2-(L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa ja 740 mg (5,4 millimoolia) tiobents-amidia liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml metanolia ja 10 ml tetra-hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään esimerkissä 1—(4) kuvatulla tavalla. Saadaan 620 mg 6-/D-2-(L-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-pro-pioniamido)-2-p-hyroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa.
Sp. 197 - 200°C (hajoaa) IR-spektri: nujol -i : 3250, 1760, 1650 cm x
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,43 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 4 (1) 2,10 g (10 millimoolia) D-2-amino-3-N-isopropyylikarbamoyyli-propionihappoa (so. D-N'-isopropyyli-asparagiini), 2,2 g o-nitro-fenyylisulfenyylikloridia, 20 ml vettä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 2,0 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(1). Saadaan 2,3 g D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-iso-propyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 146 - 147°C (hajoaa).
(2) 981 mg (3 millimoolia) D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-isopropyylikarbamoyyli-propionihappoa, 639 mg disykloheksyyli- 6341 3 22 karbodi-imidiä, 356 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 20 ml tetrahydro-furaania käsitellään esimerkissä 1—(2) kuvatulla tavalla. Kiteistä N-/D-2-o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-isopropyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä saadaan 1,13 g. Sp. 144 - 145°C (hajoaa).
(3) 699 mg (1,5 millimoolia) 6-/D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)-asetamido/penisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia 3 - 5°C:ssa. Liuokseen lisätään 636 mg (1,5 millimoolia) N-/D-2(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-isopropyylikarba-moyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion jälkeen seos kaadetaan 50 ml:aan jäävettä. Sen jälkeen pestään vesipitoinen seos kaksi kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia, tehdään happameksi sitruunahapolla ja uutetaan kolme kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään kolme kertaa 20 ml:11a vettä, kuivataan ja haihdutetaan alle 25°C:ssa alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Kiteistä 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyy lisulfenyyliamino) -3-N-isopropyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 950 mg.
Sp. 152 - 154°C (hajoaa) .
IR-spektri: nujol .
Ύ : 3275, 1780, 1730, 1640, 1620 cm"1 max.
(4) 920 mg (1,36 millimoolia) 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino) -3-N-isopropyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyli-asetamido/penisillaanihappoa liuetetaan seokseen, jossa on 20 ml etanolia ja 5 ml tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 616 mg (4,5 millimoolia) tiobentsamidia ja liuosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktioliuos haihdutetaan alle 25°C:ssa alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään eetteriä ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. Sakka pestään tetrahydrofuraanilla, minkä jälkeen se liuotetaan 50 ml:aan vettä. Vesiliuos pestään kaksi kertaa tetrahydrofuraani-etyyliase-taatilla (3 : 1), pestään eetterillä ja pakastekuivataan. Pakaste-kuivattuun jauheeseen lisätään eetteriä ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteistä 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-isopropyyli- 23 6341 3 karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisiliaani-happoa saadaan 620 mg. Sp. 198 - 200°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol 3250, 1760, 1650 cm-1 'max. '
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,38 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1))
Esimerkki 5 (1) 2,5 g (11 millimoolia) D-2-amino-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionihappo-hydrokloridia (so. D-N1-n-butyyli-asparagiini HC1), 2,2 g o-nitröfenyylisulfenyylikloridia, 25 ml vettä, 25 ml tetra-hydrofuraania ja 1,2 g natriumhydroksidia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(l). Saadaan 2,6 g D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 143 - 144°C (hajoaa) .
(2) 1,023 g (3 millimoolia) D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionihappoa, 639 mg (3,1 millimoolia) disykloheksyylikarbodi-imidä, 356 mg (3,1 millimoolia) N-hydroksi-sukkinimidiä ja 20 ml tetrahydrofuraania käsitellään esimerkissä 1- (2) kuvatulla tavalla. Saadaan 1,04 g N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyy liamino) -3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä.
Sp. 135 - 136°C (hajoaa).
(3) 699 mg (1,5 millimoolia) 6-/D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)-asetamido/penisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa, 657 mg (1,5 millimoolia) N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyyli-karbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 10 ml dimetyyliformamidia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 4-(3). 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2- p-hydroksi-fenyyliasetamido/-penisillaanihappoa saadaan 1010 mg karamellinä.
6341 3 24 IR-spektri: ynujol. 2215, 1770, 1725, 1640 era"1 ΓΠαΧ · (4) 980 mg (1,42 millimoolia) 6-/D-(2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-n-butyylikarbamoyyli-propioniamido) -2-p-hydroksifenyyli-asetamido/penisillaanihappoa, 616 mg (4,5 millimoolia) tiobentsamidia ja 15 ml etanolia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 4-(4). Kiteistä 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 570 mg.
Sp. 188 - 191°C (hajoaa).
IR-spektri: ^nujoi : 3210f 1760/ 1650 cm-l max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,45 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 6 (1) 2,7 g (11 millimoolia) D-2-amino-3-N-n-heksyylikarbamoyyli-propionihappo-hydrokloridia (so. D-N’-heksyyli-asparagiini HC1), 2,2 g o-nitrofenyylisulfenyylikloridia, 30 ml vettä, 25 ml tetra-hydrofuraania ja 1,2 g n atriumhydroksidia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1) . Saadaan 2,8 g D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-n-heksyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 115 - 116°C (hajoaa) .
(2) 1,11 g (3 millimoolia) D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-heksyylikarbamoyyli-propionihappoa, 639 mg (3,1 millimoolia di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, 356 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 20 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-{2). Saadaan 1,23 g N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-heksyyli-karbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä. Sp. 128 - 129°C (hajoaa).
(3) 699 mg (1,5 millimoolia) 6-/D-2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)aset-amido/penisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa, 699 mg (1,5 millimoolia N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-heksyylikarbamoyy-li-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 10 ml dimetyyliformamidia käsitel- 25 6341 3 lään samalla tavoin kuin esimerkissä 4—(3). 6-[D-2-JD-2-(o-nitro-f enyylisulf enyyliamino)-3-N-n-heksyylikarbamoyyli-propioniamidoJ- 2-p-hydroksifenyyliasetamidoJpenisillaanihappoa saadaan 980 mg karamellina.
IR-spektri: nu joi Y : 3275, 1770, 1725, 1635 cm”1 (4) 714 mg (yksi millimooli) 6-£D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfe-nyyliamino)-3-N-heksyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidojpenisillaanihappoa, 472 mg (3,5 millimoolia) tiobentsamidia ja 10 ml etanolia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 4-(4). Kiteistä 6-ID-2-(D-2-amino-3-N-n-hek-syylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido)-penisillaanihappoa saadaan 390 mg. Sp. 186 - 189°C (hajoaa).
IR-spektri: nu joi Y m = „ *· 3250, 1770, 1655 cm-1
Iti ci X ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,53 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1).
Esimerkki 7 594 mg (1,5 millimoolia) N-fDL-2-(o-nitrofenyyli- sulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksij-sukkinimidiä ja 900 mg (2,0 millimoolia) D-d-amino-bentsyylipenisi11iini-trietyyliamiinisuolaa 26 6341 3 liuotetaan seokseen, jossa on 25 ml kloroformia ja 10 ml dimetyyli-formamidia. Liuosta sekoitetaan O - 5°C:ssa 17 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). 6-/D-2-(DL- 2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyylipropioniamido)- 2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 870 mg keltaisina kiteinä. Sp. 135 - 140°C (hajoaa) IR-spektri: nujol·; 3230 1780, 1730, 1635 cm'1 (2) 860 mg (1,35 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/pe-nisi llaanihappoa ja 547 mg (4,05 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, joka sisältää 50 ml metanolia ja 10 ml tetrahydrofu-raania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1- (4). 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 580 mg värittömänä jauheena. Sp. 193 - 195°C (hajoaa).
IR-spektri:
Ymax°1; 3250' 1760' l645' 1590 ατη-1 Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,45 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki & (1) 1,19 g (3 millimoolia) N-/D-2-(ο-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 1,35 g (3 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan seokseen, jossa on 25 ml kloroformia ja 15 ml dimetyyliformami-dia. Liuosta sekoitetaan 15 tuntia 0 -5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2- fenyyliasetamido/penisillaanihappoa saadaan 1,81 g keltaisina neula- 6341 3 27 sinä. Sp. 145 - 147°C (hajoaa).
IR-spektri:
Ynujo1 . 3250f 1780> 1725, 1630 cm"1 ITlclX · (2) 1/80 g (2,86 millimoolia) 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/-penisillaanihappoa ja 1,23 g (8,98 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 5 ml tetrahydrofu-raania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Reak-tioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(4). Saadaan 1,23 g 6-/D-2- (D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniainido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa värittömänä jauheena.
Sp. 193 - 195°C (hajoaa) IR-speektir: Ύ™Ιθ1'. 3275, 1760, 1650 cm"1 Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,45 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 9 (1) 1,60 g (4 millimoolia) N-/L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 1,80 g (4 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). Saadaan 2,45 g 6-/D-2-(L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/-penisillaanihappoa keltaisina neulasina. Sp. 144 - 146°C (hajoaa).
IR-spektri: Y™jo1: 3250, 177°/ 1730, 1635 cm"1 6341 3 28 (2) 2,40 g (3,81 millimoolia) 6-/D-2-(L-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/pe-nisillaanihappoa ja 1,80 g (13,14 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(4).
Saadaan 1,51 g 6-/D-2-(L-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2- fenyyliasetamido/penisillaanihappoa värittömänä jauheena. Sp.
191 - 193°C (hajoaa).
IR-speketri: nujol 3270, 1760, 1650 cm"1 ' max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,45 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1))
Kaliumsuolan IR-spektri: ύ£“Ϊ01ϊ 33°/ 1765, 1650, 1600 cm-1 lUciX ·
Esimerkki 10 (1) 1,6 g (10 millimoolia) DL-2-amino-3-N-etyylikarbamoyyli-propioni-happoa (so. DL-N'-etyyliasparagiini),, 2 g o-nitrofenyylisulfenyyli-kloridia, 20 ml vettä, 8 ml tetrahydrofuraania ja 1,9 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1- (1) . Saadaan 1,7 g DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 178 - 180°C (hajoaa).
(2) 850 mg (2,7 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propionohappoa, 577 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, 322 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 20 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(2). Saadaan 850 mg N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä keltaisena karamellinä.
(3) 820 mg (2 millimoolia) N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3- N-etyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 milli- 6341 3 29 moolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 15 mitään dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-{3). Saadaan 1,19 g 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyyli-sulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliaset-amido/penisillaanihappoa karamellinä.
IR-spektri: Ύϋ=5.°1: 3270, 1770, 1720, 1640 cm"1 (4) 1,15 g (1,78 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/peni-sillaanihappoa ja 822 mg (6 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml metanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(4). Saadaan 600 mg 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-etyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyli-asetamido/penisillaanihappoa. Sp. 190 - 193°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol 3270, 1760, 1650 cm"1 max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,475 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1: 1))
Kaliumsuolan IR-spektri: nujoj. 3280, 1765, 1650, 1600 cm-1, max.
Esimerkki 11 (1) 1,75 g (10 millimoolia) DL-2-amino-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionihappoa (DL-N'-n-propyyli-asparagiini), 2,2 g o-nitrofenyyli-sulfonyylikloridia, 20 ml vettä, 10 ml tetrahydrofuraania ja 2,2 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 2,2 g DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-propyyli-karbamoyyli-propionihappoa. Sp. 200 - 205°C (hajoaa).
(2) 1,9 g (6 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-propyylikarbamoyyli-proponihappoa, 1,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 700 mg N-hydroksisukkinimidä ja 20 ml tetrahydrofuraania kä 6341 3 30 sitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(2). Saadaan 2,4 g N-/DL-2- (o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä keltaisena karamellina.
(3) 450 mg (1,06 millimoolia) N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 495 mg (1,1 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 15 mitään dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 16 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(3). Saadaan 230 mg 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-n-propyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fe rty-yliasetamido/penisillaanihappoa karamellina.
IR-spektri nujol , Ύ : 3280, 1770, 1725, 1645 cm x max.
(4) 210 mg (0,31 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/pe-nisillaanihappoa ja 137 mg (1,0 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan 10 mitään metanolia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2). Saadaan 75 mg 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propioni-amido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa. Sp. 175 - 178°C (hajoaa).
IR-spektrit 3250, 1765, 1650 cm"1 ΓΠ3.Χ ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,55 (silikageelilevy, liuotint n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 t 1 : 1)) .
Esimerkki 12 (1) Liuosta, joka sisältää 13,5 g DL-N-(o-nitrofenyylisulfenyyli)-aspartiinihappoanhydridiä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 30 ml metanolia, kuumennetaan 30 minuuttia 50 - 60°Ctssa. Liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 100 mitään tetrahydrofuraania ja tähän lisätään 5,1 g N-hydroksisukkinimidiä ja 9,1 g disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Sen jälkeen seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Saostunut urea poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan, ali- 31 6341 3 paineessa liuottimen poistamiseksi. Saadaan 14,2 g N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metoksikarbonyyli-propionyylioksi/-sukkinimidiä. Sp. 158 - 160°C (hajoaa).
(2) Liuoksen, joka sisältää 2,4 g N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-metoksikarbonyyli-propionyylibksi/sukkinimidiä ja 1,5 g n-butyyliamiinia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 päivää. Liuos haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadaan 1,8 g metyyli DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionaattia. Sp. 104 - 105°C.
(3) 2 ml hydratsiini-hydraattia liuotetaan liuokseen, joka sisältää 1,7 g metyyli DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyyli-karbamoyyli-propionaattia 30 ml:ssa metanolia. 1 tunnin kuluttua keltaiset kiteet otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 1,2 g DL- 2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propio-nyylihydratsidia. Sp. 180 - 182°C.
(4) 345 mg natriumnitriittiä lisätään annoksittain -5 - -lO°C:ssa liuokseen, jossa on 888 mg DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionyylihydratsidia 15 ml:ssa tetrahydro-furaania, joka sisältää 5 ml 10-prosenttista rikkihappoa ja 5 ml etikkahappoa. 20 minuuttin kuluttua reaktioseokseen lisätään 20 ml kylmää vettä. Seos uutetaan 20 ml:11a etyyliasetaattia. Uute kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadaan 700 mg DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyyli-karbamoyyli-propionyyliatsidia keltaisena karamellinä.
(5) 700 mg (1,9 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propionyyliatsidia ja 900 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 15 ml:aan kloroformia. Liuosta sekoitetaan O - 5°C:ssa 48 tuntia. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 210 mg 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-butyy-likarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisiliaanihappoa.
6341 3 32 IR-spektri: ^nujol; 3300> 178Qi 1725, 1640 cm"1 IUclX · '6) 200 mg (0,3 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/-penisillaanihappoa ja 300 mg (2,19 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml metanolia ja 1 ml tetrahydro-furaania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.
Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(4). Saadaan 85 mg 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-n-butyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa värittömänä jauheena. Sp. 190 - 193°C (hajoaa) .
IR-spektri: nuj.ol 3375 1665 i645 cm"1 ’ max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,51 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 13 (1) 1,76 g (10 millimoolia) DL-2-amino-3-N- -hydroksietyylikarbamoyyli-propionihappoa (so. DL-N'-β-hydroksietyyliasparagiini), 2,2 g o-nitrofenyylisulfenyylikloridia, 20 ml vettä, 10 ml tetrahydrofuraania ja 2,2 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 2,1 g DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N- -hydroksietyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 123 - 125°C.
(2) 1,64 g (5 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylsulfenyyliamino)-3-N-β-hydroksietyylikarbamoyyli-propionihappoa, 1,13 g disykloheksyyli-karbodi-imidiä, 633 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 40 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1- (2). Saadaan 1,7 g N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-3-hydroksietyyli-karbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä keltaisena karamellinä.
33 6341 3 (3) 852 mg (2,0 millimoolia) N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-N-3-hydroksietyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 675 mg (1,5 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiini-suolaa liuotetaan 30 ml:aan kloroformia. Liuosta sekoitetaan 16 tuntia 0 - 5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1— <3)- Saadaan 550 mg 6-/D-2-(DL-2-o-nitrofenyylisulfe-nyyliamino)-3-N-3-hydroks ietyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyli-asetamido/penisillaanihappoa keltaisena karamellinä.
IR-spektri: nujo1: 3270 1770, 1720, 1650 cm"1 max.
(4) 500 mg (0,76 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-$-hydroksietyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliaset-amido/penisillaanihappoa ja 390 mg (2,8 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml metanolia ja 2 ml tetrahydrofu-raania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(4). Saadaan 280 mg 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-B-hydroksietyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa värittömänä jauheena. Sp. 177 - 180°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol .
y : 3260, 1760, 1655 cm"1 max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,49 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 14 (1) 1,61 g (10 millimoolia) DL-2-amino-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionihappoa (so. DL-N'-dimetyyli-asparagiini), 2,1 g o-nitro-fenyylisulfenyylikloridia, 20 ml vettä, 15 ml tetrahydrofuraania ja 2,1 g kaliumkarbonaattia käsitellään amalla tavoin kuin esimerkissä 1—(1). Saadaan 1,9 g DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-di-metyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 144 - 146°C.
6341 3 34 (2) 1,39 g (4,3 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionihappoa, 936 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, 518 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 40 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2) . Saadaan 1,6 g N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyylikarbamoyyli-pro-pionyylioksi/sukkinimidiä. Sp. 126 - 128°C (hajoaa).
(3) 820 mg (2 millimoolia) N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisUliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan seokseen, jossa on 15 ml kloroformia ja 13 ml dimetyyli-formamidia. Liuosta sekoitetaan 16 tuntia 0 - 5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1).
Saadaan 1,22 g 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisiliaani-happoa keltaisena karamellinä.
IR-spektri: -nujol _·, Ύ : 3200, 1780, 1730, 1630 cm max. , , , (4) 1,21 g (1,88 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-dimetyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/-penisillaanihappoa ja 1,03 g (7,50 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 10 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(4). Saadaan 660 mg 6-/D-2-(DL-2-amino-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propioni-amido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa. Sp. 192 - 194°C (hajoaa) .
IR-spoktri: nujol. 3240, 1770, 1630 cm"1 max.
ohutlevykromatografia:
Rf = 0,451 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)) 35
Kaliumsuolan IR-spektri: 6341 3 nujol .
γ : 3240, 1760, 1640, 1590 cm-1, max.
Esimerkki 15 (1) 720 mg (2 millimoolia) DL-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-bentsyylioksikarbonyyli-propionihappoa ja 210 mg (2 millimoolia) trietyyliamiinia liuotetaan 7 ml:aan dikloorimetaania ja tähän lisätään -20 - -15°C:ssa liuos, jossa 270 mg (2 millimoolia) isobu-tyylikloorikarbonaattia 2 ml:ssa dikloorimetaania. 10 minuutin kuluttua lisäyksestä liuokseen lisätään tipottain liuos, jossa on 740 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa 4 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -15 --l0°C:ssa ja sen jälkeen 30 minuuttia -10 - 0°C:ssa. Reaktion jälkeen seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi noin 30°C:ssa alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisätään 5 ml sitruunahapon 5-prosenttista vesi-liuosta ja 10 ml etyyliasetaattia ja orgaaninen liuotinkerros erotetaan. Orgaaninen liuotinkerros pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen sekoitetaan 200 ml:n kanssa trietyyliamiinia (2 millimoolia). Näin saatu seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi noin 30°C:ssa alipaineessa. Saadaan 970 mg 6-/D-2-(DL-2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-3-bentsyylioksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/-penisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa värittöminä kiteinä.
Sp. 110 - 113°C (hajoaa).
IR-spektri: Y^01: 3300, 1775, 1735, 1690, 1660, 1610, 1520 cm"1.
(2) 200 mg (0,3 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-3-bentsyylioksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/pe-nisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 6 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 300 mg 30-prosenttista palladium-BaCO^. Liuosta ravistellaan huoneen lämpötilassa vetykaasussa 4 tuntia ilmakehän paineessa. Reaktion jälkeen liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi noin 30°C:ssa alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisätään 5 ml eetteriä.
Sen jälkeen näin saatu valkoinen sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään kloroformilla ja kuivataan. Saadaan 60 mg 6-/D-2-/DL-2-amino- 3-hydroksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaani- 6341 3 36 happo-trietyyliamiinisuolaa. Sp. 189 - 191°C (hajoaa).
IR-spektri: 3300, 1750, 1665, 1595, 1540 cm"1 ITlclsC ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,36 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1)) .
Esimerkki 16 (1) 9,2 g (50 millimoolia) DL-2-amino-3-metoksikarbonyyli-propioni- 0 happo-hydrokloridia (so. DL-aspartiinihappo 0 -metyyliesteri HC1), 10,5 g o-nitrofenyylisulfonyylikloridia, 50 ml vettä, 70 ml tetra-hydrofuraania ja 24,3 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 9,8 g DL-2-(o-nitrofenyyli-sulfenyyliamino)-3-metoksikarbonyyli-propioni'nappoa. Sp. 108 - 109°C.
(2) 9 g (30 millimoolia) DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metok-sikarbonyyli-propionihappoa, 6,7 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 4 g N-hydroksisukkinimidiä ja 80 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(2) . Saadaan 11 g (N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metoksikarbonyyli-propionyylioksi/-sukkinimidiä. Sp. 125 - 127°C.
(3) 794 mg (2 millimoolia) N-/DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-metoksikarbonyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan seokseen, jossa on 25 ml kloroformia ja 4 ml dimetyyliform-amidia. Liuosta sekoitetaan 15 tuntia 0 - 15°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). Saadaan 1,2 g 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metoksikarbo-nyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa keltaisena karamellinä.
IR-spektri:
Yliq·: 3300, 1780, 1725, 1650 cm"1, max. ' 37 6341 3 (4) 1,20 g (1,90 millimoolia) 6-/D-2-(DL-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino) -3-metoksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisil-laanihappoa ja 800 mg(5,84 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml metanolia ja 3 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Sen jälkeen reaktio-liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(4). Saadaan 1,51 g 6-/D-2-(DL-2-amino-3-metoksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa värittömänä jauheena.
Sp. 185 - 188°C (hajoaa).
IR-spektri: nujo1: 3250 nso, 1730, 1660 cm"1 max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,453 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1: 1))
Kaliumsuolan IR-spektri: nujo1: 328 1760 173 165 1595 -1 'max. tili
Seuraava yhdiste valmistetaan samalla tavoin kuin edellä.
6-/D-2-(D-2-amino-3-metoksikarbonyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamido/penisillaanihappo: sp. 170 - 173°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol. 3300 1760/ 1720, 1650, 1600 cm”1 max. iiii
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,42 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 17 (1) 18,4 g (100 millimoolia) D-2-amino-3-metoksikarbonyyli-propioni-
Q
happo-hydrökloridia (so. D-aspartiinihappo 0 -metyyliesteri HC1), 20 g o-nitrofenyylisulfenyylikloridia, 80 ml vettä, 80 ml tetrahydrofuraania ja 26 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 18 g D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-metoksikarbonyyli-propionihappoa. Sp. 86 - 87°C.
6341 3 38 (2) 3 g (10 millimoolia) D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metoksikarbonyyli-propionihappoa, 2,3 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 1,35 g N-hydroksisukkinimidiä ja 30 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-{2). Saadaan 3,5 g N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metoksikarbonyyli-propionyy-lioksi/sukkinimidiä. Sp. 133°C (hajoaa).
(3) 794 mg (2 millimoolia) N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-metoksikarbonyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 25 ml:aan kloroformia. Liuosta sekoitetaan 16 tuntia 0 - 5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). Saadaan 1,15 g 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-metoksikarbonyylipropioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa karamellinä.
IR-spektri: nujol; 3270 1775 172Q 164Q -1 max.
(4) 1,10 g (1,74 millimoolia) 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-metoksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisil-laanihappoa ja 835 mg (6,1 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml metanolia ja 5 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. Sen jälkeen reaktio-liuos käsitellään Selmalla tavoin kuin esimerkissä l-(4). Saadaan 680 mg 6-/D-2-(D-2-amino-3-metoksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyli-asetamido/penisillaanihappoa. Sp. 185 - 188°C (hajoaa).
IR-spektri: ynujolj 3250, 1765, 1725 (esteri), 1655 cm-1 max ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,453 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1)) .
Esimerkki 18 39 6341 3 (1) 720 mg (2 millimoolia) bentsyyli DL-2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-3-karboksi-propionaattia ja 210 mg (2,1 millimoolia) tri-etyyliamiinia liuotetaan 7 ml:aan dikloorimetaania ja tähän lisätään -20 - -15°C:ssa liuos, jossa on 270 mg (2 millimoolia) isobutyyli-klooriformaattia 2 ml:ssa dikloorimetaania. 10 minuutin kuluttua mainitusta lisäyksestä liuokseen lisätään tipottain liuos, jossa on 990 mg (2,2 millimoolia) D-cx-aminobentsyylipenis illiini-trietyyli-amiinisuolaa 5 mlrssa kloroformia. Sen jälkeen seosta käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 15-(1). Saadaan 1,30 g 6-/D-2- (DL- 3-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-bentsyylioksikarbonyyli-propioniami-do)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa värittömänä jauheena. Sp. 115 - 119°C (hajoaa).
IR-spektri:
Ynujol: 3300/ 1775, 1730, 1660, 1610, 1500 cm"1.
ΓΠαΧ * (2) 660 mg (0,83 millimoolia) 6-/D-2-(DL-3-bentsyylioksikarbonyyli-amino-3-bentsyylioksikarbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/-penisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 20 ml saan etanolia ja liuokseen lisätään 500 mg 30-prosenttista palladium-BaCO^. Liuosta ravistellaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan vetykaasussa ilmakehän paineessa. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 15-(2). Saadaan 220 mg 6-/D-2-(DL-3-amino-3-hydroksi-karbonyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappo-tri-etyyliamiinisuolaa vaaleanharmaana jauheena. Sp. 185 - 188°C (hajoaa).
IR-spektri: 㙣θ1 3250, 1770, 1650, 1600, 1530 cm"1 IHuX ·
Ohutlevykromatograf i a:
Rf = 0,28 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1) .
Esimerkki 19 (1) 1,6 g (10 millimoolia) DL-3-amino-3-N-etyylikarbamoyyli-propioni-happoa (so. DL-N'-etyyli-isoasparagiini), 2,2 g o-nitrofenyylisulfe-nyylikloridia, 20 g vettä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 2,3 g kalium- 40 6341 3 karbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(1).
Saadaan 2,0 g DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarba-moyyli-propionihappoa. Sp. 165 - 167°C (hajoaa).
(2) 1,05 g (3,35 millimoolia) DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propionihappoa, 700 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, 391 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 40 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(2). Saadaan 1,2 g N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-pro-pionyylioksi/sukkinimidiä. Sp. 157 - 158°C.
(3) 820 mg (2 millimoolia) N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 16 tuntia 0 - 5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(3). Saadaan 1,09 g 6-/D-2-(DL-3-(o-nitrofenyylisulfe-nyyliamino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliaset-amido/penisillaanihappoa karamellina.
IR-spektri: nujol 3260, 1775, 1725, 1620 cm"1 'max. ' ' (4) 1,05 g (1,63 millimoolia) 6-/D-2-(DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyli-amino)-3-N-etyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/pe-nisillaanihappoa ja 781 mg (5,7 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, joka sisältää 30 ml metanolia ja 5 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(4). Saadaan 730 mg 6-/D-2-(DL-3-amino-3-N-etyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa. Sp. 200 - 203°C (hajoaa).
IR-spektri: 3290, 1765' 1655 cm_1
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,475 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4:1:1)).
Esimerkki 20 6341 3 41 (1) 1,7 »g (10 millimoolia) DL-3-amino-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionihappoa (so. DL-N'-n-propyyli-isoasparagiini), 2,2 g o-nitro-fenyylisulfenyylikloridia, 20 ml vettä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 2,3 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 2,8 g DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 148 - 150°C (hajoaa).
(2) 981 mg (3 millimoolia) DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionihappoa, 618 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, 345 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 40 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(2). Saadaan 1,1 g N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä keltaisena karamellina.
(3) 848 mg (2 millimoolia) N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-N-n-propyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 millimoolia) D-α-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuosta sekoitetaan 16 tuntia 0 - 5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(3). Saadaan 800 mg 6-/D-2-(DL-3-ionit rofenyylis ui fenyyliamino) -3-N-n-propyy likarbamoyy li-propioniamido- 2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa karamellinä.
IR-spektri: nujoi. 3275 1775 1725, 1635 cm-1.
'max.
(4) 780 mg (1,17 millimoolia) 6-/D-2-(DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-n-propyylikarbamoyyli-propioniamido-2-fenyyliasetamido/pe-nisillaanihappoa ja 561 mg (4,1 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 15 ml metanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen reaktio-liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(4). Saadaan 390 mg 6-/D-2-(DL-3-amino-3-N-n-propyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa. Sp. 181 - 184°C (hajoaa).
IR-spektri: 6341 3 42 Y™jo1: 3280, 1770, 1660 cm-1 lit cl X ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,55 (silikageelilevy, liuotin: n-butanoli-etikkahappo-vesi (4 : 1 : 1)) .
Esimerkki 21 (1) 1,6 g (10 millimoolia) DL-3-amino-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionihappoa (so. DL-N’-dimetyyli-isoasparagiini), 2,2 g o-nitro-fenyylisulfenyylikloridia, 20 ml vettä, 20 ml tetrahydrofuraania ja 2,2 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 1,9 g DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyy-likarbamoyyli-propionihappoa. Sp. 144 - 146°C.
(2) 1,88 g (6 millimoolia) DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionihappoa, 1,24 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 748 mg N-hydroksisukkinimidiä ja 40 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1- (2). Saadaan 900 mg N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionyyloksi/sukkinimidiä. Sp. 171 - 172°C.
(3) 820 mg (2 millimoolia) N-/DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)- 3-N-dimetyylikarbamoyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä ja 900 mg (2 millimoolia) D-a-aminobentsyylipenisilliini-trietyyliamiinisuolaa liuotetaan seokseen, jossa on 25 ml kloroformia ja 12 ml dimetyyli-formamidia. Liuosta sekoitetaan 18 tuntia O - 5°C:ssa. Reaktion jälkeen liuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1- (3). Saadaan 1,25 g 6-/D-2-(DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-dimetyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa keltaisena karamellinä.
IR-spektri: Υϋ=ί°1: 3270, 1780, 1725, 1630 cm-1.
(4) 1,20 g (1,86 millimoolia) 6-/D-2-(DL-3-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino) -3-N-dimetyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamido/= penisillaanihappoa ja 800 mg (5,80 millimoolia) tiobentsamidia liuotetaan seokseen, joka sisältää 20 ml metanolia ja 3 ml tetra- 43 6341 3 hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioliuos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(4). Saadaan 810 mg 6-£D-2-(DL-3-amino-3-N-dimetyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-fenyyliasetamidoJpenisillaanihappoa värittömänä jauheena.
Sp. 207 - 210°C (hajoaa).
IR-spektri: nu joi Y max : 3250, 1760, 1645 cm"1 Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,392 (silikageelilevy, liuotin: n-butanol-etikkahappo-vesi (4:1: 1)).
Kaliumsuolan IR-spektri: nu joi s 3260, 1760, 1640, 1595 cm“l ITIuX · *
Esimerkki 22 (1) 3 g (23,6 millimoolia) D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propi-onihappo-hydrokloridia (so. D-N'-metyyli-asparagiini HC1), 4,5 g bentsyylioksikarbonyylikloridia, 30 g vettä, 30 ml tetrahydrofu-raania ja 12 g kaliumkarbonaattia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1-(1). Saadaan 5,1 g D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino— 3-N-metyyli karbamoyyli-propionihappoa.
Sp. 142 - 143°C.
(2) 2,8 g (10 millimoolia) D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propionihappoa, 2,27 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 1,27 g N-hydroksisukkinimidiä ja 120 ml tetrahydrofuraania käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 1—(2). Saadaan 2,6 g 44 6 3 4 1 3 N-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propionyylioksi)-sukkinimidiä.
Sp. 132 - 134°C.
(3) 3,75 g N-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyy li-pr opi onyy li oksi) sukkinimidiä liuotetaan 50 ml:aan tetrahyro-furaania. Liuokseen lisätään 12,5 ml 1 N natriumhydroksidin vesi-liuosta, joka sisältää 2,3 g p-hyroksi-D-fenyyliglysiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. 20 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä lisättiin reaktioseokseen ja seosta ravisteltiin. Tämän jälkeen vesikerros erotettiin, pH säädettiin arvoon 3 sitruunahapolla ja uutettiin seoksella, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml etyyliasetaattia. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin näin saatu jäännös pestiin eetterillä. Saadaan 3,0 g D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli- pr opioniamido) -2-p-hydr oksi f enyyli-e ti kkahappoa värittömänä kiteisenä jauheena.
Sp. 154 - 156°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol y max : 3300, 1790, 1650, 1640 cm-1 Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,37 (silikageelilevy, liuotin: etyyliasetaatti-etanoli-etikkahappo (10 : 1 : 1)).
(4) 429 mg D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarba-moyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahappoa ja 382 mg 6-aminopenisillaanihappo-trietyyliamiini liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään -5°C:ssa 303 mg difenyyli-fosforiatsidia £N3PO(OCgH5) 2I ja HO mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin 15 tuntia -5°C:ssa. Reaktion jälkeen seoksen pH säädetään arvoon 3 sitruunahapon 5-prosenttisella vesiliuoksella ja uute- 6341 3 45 taan seoksella, jossa on 15 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml etyyliasetaattia. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan sen jälkeen alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisätään eetteriä ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 509 mg 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa värittömänä jauheena.
IR-spektri: Y™jo1: 3280, 1770, 1720, 1640 cm”1 ITiclX ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,663 (silikageelilevy, liuotin: tetrahydrofuraani-metanoli-etikkahappo (50 : 3 : 3 )) (5) 627 mg 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarba-moyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa ja 400 mg 30-prosenttista palladium-BaCO^ suspendoidaan 10 ml:aan metanolia. Suspensiota ravistellaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Mainittu ravistelu suoritetaan vetykaasukehässä ilmakehän paineessa. Katalyytit poistetaan suodattamalla reaktion jälkeen. Suodos haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi ja jäännökseen lisätään eetteriä. Väritön kiteinen jauhe otetaan talteen suodattamalla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Saadaan 443 mg 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamido/-penisillaanihappoa. Sp. 198 - 20l°C (hajoaa).
Esimerkki 23 (1) 3,96 g N-/D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarba-moyyli-propionyylioksi/sukkinimidiä liuotetaan 20 ml:aan dimetyyli-formamidia. Liuokseen lisätään 12,5 ml natriumhydroksidin 1 N vesi-liuosta, joka siäsltää 2,3 g p-hydroksi-D-fenyyliglysiiniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan. Sen jälkeen tästä erotetaan vesikerros, säädetään pH-arvoon 3 sitruunahapolla ja käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 22-(3). Saadaan 3,80 g D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-rnetyylikarbamoyyli-propioni-amido) -2-p-hydroksifenyylietikkahappoa keltaisina neulasina. Sp.
111 - 113°C (hajoaa) .
46 IR-spektri 6 3 4^3 ^1°1 *· 3370/ 3250, 1705, 1650, 1625 cm"1
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,36 (silikageelilevy, liuotin: etyyliasetaatti-metanoli-etikka-happo (10 : 1 : 1) ) .
(2) 897 mg D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahappoa, 655 mg 6-aminopenisillaanihappo-sukkinimidometyyliesteriä ja 230 mg N-hydroksisukkinimidiä liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään -5°C:ssa 412 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä samalla sekoittaen ja seosta sekoitetaan edelleen samassa lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä ja vesiseos uutetaan seoksella, jossa on 20 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml etyyliasetaattia. Uute pestään peräkkäin sitruunahapon 5-prosenttisella vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Sen jälkeen uute kuivataan ja haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään eetteriä ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 1200 mg 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/peni-sillaaninapon sukkinimidometyyliesteriä keltaisena kiteisenä jauheena. Sp. 143 - 144°C (hajoaa).
IR- spektri: ^nujoi: 329Qi 1780, 1760, 1730, 1715, 1650 cm"1 JTlclX ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,17 (silikageelilevy, liuotin: etyyliasetaatti-tetrahydrofuraani (2 : 1) ) .
(3) 755 mg 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaani-hapon sukkinimidometyyliesteriä liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään 250 mg 2-etyyliheksyyli 2-merkaptoasetaatti-natriumsuolaa ja seoksen annetaan seistä 40 minuuttia 0 - 5°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan. Tämän jälkeen erotetaan vesikerros, säädetään pH-arvoon 3 sitruunahapon 5-prosenttisella vesiliuoksella ja uutetaan seoksella, jossa on 20 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml etyyliase- 47 6341 3 taattia. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Saadaan 590 mg 6-£D-2-(D-2-(o-nitrofenyyli-sulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamidojpenisillaanihappoa keltaisena kiteisenä jauheena.
Sp. 165 - 167°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol ymax : 3400, 3250, 1780, 1730, 1640 cm"l
Ohutlevykromatografia: Rf = 0,59 (silikageelilevy, liuotin: tetra- hydrofuraani-metanolietikkahappo (5 : 0,3 : 0,3).
(4) 1,1 g 6-£D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisiliaani-happoa ja 830 mg tiobentsamidia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä l-(4). Saadaan 700 mg 6-£D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikar-bamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisiliaani-happoa värittömänä jauheena. Sp. 198 - 201°C (hajoaa).
Esimerkki 24 (1) 897 mg D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikar-bamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahappoa ja 202 mg N-metyylimorfoliinia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään -25 - -20°C:ssa samalla sekoittaen liuos, jossa on 217 mg etyylikloorikarbonaattia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Minuutin kuluttua seokseen lisätään -10 - -8°C:ssa liuos, jossa on 764 mg 6-aminopenisillaanihappo-trietyyliamiinisuolaa 4 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin lämpptilassa -10 - -5°C 40 minuuttia ja sen jälkeen lämpötilassa -5 - 0°C 30 minuuttia. Reaktion jälkeen seoksen pH säädettiin arvoon 3 5-prosenttisella sitruunahappo-liuoksella ja uutettiin seoksella, joka sisälsi 10 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml etyyliasetaattia. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin eetteriä, ja kiteinen sakka otettiin talteen suodattamalla. Saadaan 1,33 g 6-£D-2(D-2(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyy-1ikarbamoyyli-propionamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisil-laanihappoa keltaisina neulasina. Sp. 165 - 167°C (hajoaa).
IR-spektri: nujol : 3400, 3250, 1780, 1730, 1640 cnT1
Hi 3 X · 48 6341 3
Ohutlevykromatografia: Rf = 0,59 (silikageelilevy, liuotin: tetrahydrofuraani-metanoli etikkahappo (5 : 0,3 : 0,3).
(2) 646 mg 6-ID-2(D-2(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisiliaani happoa ja 274 mg tiobentsamidia liuotetaan seokseen, jossa on 8 ml metanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 40 minuuttia. Reaktioliuos haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 5 ml tetrahydrofuraania ja saostuneet vaaleankeltaiset kiteet otetaan talteen suodattamalla. Sakka pestään kaksi kertaa tetrahydrofuraanilla, minkä jälkeen se liuotetaan 10 ml:aan vettä ja liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla. Suodos pestään kaksi kertaa 4 ml:11a tetrahydrofuraani-etyyliasetaattia (2 : 1) ja pakastekuivataan. Saadaan 437 mg 6ID-2-(D-2-amino-3~N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi fenyyli-asetamidoj-penisillaanihappoa värittömänä kiteisenä jauheena.
Sp. 198 - 201°C (hajoaa).
Esimerkki 25 (1) 1,29 g D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyvlikarbamo-yyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahappoa ja 1,01 g 6-amino-penisillaanihapon bentsyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan dimetyyli-formamidia. Liuokseen lisätään -15°C:ssa 575 mg N-hydroksisukkin-imidiä ja 680 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitetaan 20 tuntia 0°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 23-(2). Saadaan 1,80 g 6-ID-2-(D-2 -bentsyylioksi-karbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi- fenyyliasetamidojpenisillaanihapon bentsyyliesteriä värittöminä neulasina. Sp. 107 - 110°C (hajoaa).
(2) 1,44 g 6-ID-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikar bamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisiliaani-hapon bentsyyliesteriä, 1,5 g 30-prosenttista palladium-BaC03 ja 30 ml 95-prosenttista vesipitoista metanolia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 22-(5). Saadaan 620 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikar bamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisillaa-nihappoa värittömänä kiteisenä jauheena. Sp. 198 - 201°C (hajoaa).
49
Esimerkki 26 6 341 3 (1) 2,14 g D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarba-moyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahappoa ja 610 mg dimetyylianiliinia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän lisätään -40°C:ssa sekoittaen liuos, joka sisältää 690 mg isobutyyli-kloorikarbonaattia 10 ml:ssa kloroformia. Saadaan 10 ml D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)- 2-p-hydroksifenyylietikkahapon isobutyylioksikarbonyyliesterin liuosta. Toisaalla liuotetaan 2,12 g 6-(2-fenyyliasetamido)penisil-laanihapon bentsyyliesteriä (so. penisilliini G bentsyyliesteri) ja 5,0 ml dimetyylianiliinia 1,2-dikloorietaaniin ja tähän lisätään -25°C:ssa 1,15 g fosforipentakloridia. Penisillaanihapon esteriliuosta sekoitetaan 1,5 tuntia -30 - -20°C:ssa, siihen lisätään samassa lämpötilassa tipottain 20 ml etanolia ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia. 10 ml D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarba-moyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahapon isobutyylioksikarbonyy liesterin liuosta lisätään tipottain -30 - -20°C:ssa 10 minuutin aikana penisillaanihapon esteriliuokseen ja sen jälkeen seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 3,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reaktion jälkeen seos väkevöidään alle 30°C:ssa alipaineessa. Jäännökseen lisätään 20 ml vettä ja 25 ml tetrahydro-furaania ja vesiseosta ravistellaan. Orgaaninen liuotinkerros erotetaan vesiseoksesta. Orgaaninen liuotinkerros pestään peräkkäin 10 ml:11a sitruunahapon 5-prosenttista vesiliuosta, 10 ml:11a natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 10 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Sen jälkeen orgaaninen liuotinkerros kuivataan ja haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisätään eetteriä ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 2,96 g 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/pensillaani-hapon bentsyyliesteriä värittöminä neulasina. Sp. 107 - 110°C (hajoaa) .
IR-speketri:
Ynujol. 3270^ 1780, 1735, 1690, 1635 cm"1 ITlclX ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,38 (silikageelilevy, liuotin: etyyliasetaatti).
50 6341 3 (2) 1,44 g 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaa-nihapon bentsyylies teriä liuotetaan 30 ml:aan 95-prosenttista vesipitoista metanolia. Liuokseen lisätään 1,5 g 30-prosenttista palladium-BaCOj ja seosta ravistellaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Ravistelu suoritetaan vetykaasukehässä ilmakehän paineessa. Reaktion jälkeen katalyytit poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen pois toimiseksi. Saatuun jäännökseen lisätään 5 ml vettä ja liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla. Sen jälkeen suodoksen vesikerros pakastekuivataan. Saadaan 620 mg 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliaset-amido/penisillaanihappoa värittömänä kiteisenä jauheena. Sp. 198 -201°C (hajoaa) .
Esimerkki 27 (1) 2,24 g D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino-3-N-metyylikar-bamoyyli-propioniamido)-2-p-hyroksifenyylietikkahappoa ja 505 mg N-metyylimorfoliinia liuotetaan 10 ml:aan kloroformia ja tähän lisätään sekoittaen -20°C:ssa seos, jossa on 543 mg etyylikloorikar-bonaattia 10 ml:ssa kloroformia. Saadaan 20 ml D-2-(D-2-(o-nitro-fenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahapon etoksikarbonyyliesterin liuosta. Erikseen liuotetaan 30 ml:aan kloroformia 2,47 g 6-(2-fenyyliasetamido)-penisillaanihapon ftalimidometyyliesteriä (so. penisilliini G ftalimidometyyliesteri) ja 4,5 ml N-metyylimorfoliinia ja tähän lisätään -25°C:ssa 1,15 g fosforipentakloridia. Penisillaanihapon esteriliuosta sekoitetaan 1,5 tuntia -30 - -20°C:ssa, samassa lämpötilassa lisätään 20 ml etanolia ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia. Penisillaanihapon esteriliuokseen lisätään -30 - -25°C:ssa 10 minuutin aikana 10 ml D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-me-tyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahapon etoksikarbonyyliesterin kloroformiliuosta ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 3,5 tuntia -30 - -25°C:ssa ja huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktion jälkeen seos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 26-(1). Saadaan 3,07 g 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyy-liamino)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyli-asetamido/penisillaanihapon ftalimidometyyliesteriä keltaisena jauheena. Sp. 105 - 107°C (hajoaa) .
6341 3 51 IR-spektri: nujol. 325ο 1780, 1725, 1640 cm"1 max.
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,72 (silikageelilevy, liuotin: etyyliasetaatti-tetrahydrofuraani-etikkahappo (10 : 10.: 1)).
(2) 1,63 g 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydrökSifenyyliasetamido/penisillaani-hapon ftalimidometyyliesteriä liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään 500 mg n-oktyyli 2-merkaptoasetaatin natriumsuolaa ja seosta sekoitetaan 40 minuuttia O - 5°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 20 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan.
Sen jälkeen erotetaan vesikerros, tehdään happameksi sitruunahapon 5-prosenttisella vesiliuoksella ja uutetaan 30 ml:11a tetrahydrofuraani-etyyliasetaattia (2:1). Uute pestään 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, kuivataan ja haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisätään eetteriä ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 1,05 g 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamido)-3-N-metyylikarbamoyyli-propioni-amido) -2-p-hydroksifenyyliasetamido/peniäillaanihappoa keltaisina neulasina. Sp. 165 - 167°C (hajoaa).
(3) 646 mg 6-/D-2-(D-2-(o-nitrofenyylisulfenyyliamino)-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaa-nihappoa ja 280 mg tiobentsamidia liuotetaan 10 ml:aan metanoli-tetrahydrofuraania (4 : 1). Liuosta sekoitetaan 40 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 5 ml tetrahydrofuraania ja vaaleankeltainen sakka otetaan talteen suodattamalla. Sakka pestään tetrahydrofuraanilla. Sen jälkeen sakkaan lisätään 10 ml vettä ja liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla. Suodoksen vesikerros pestään kaksi kertaa 4 ml:11a tetrahydrofuraani-etyyliasetaattia (2:1) ja pakastekuivataan. Saadaan 410 mg 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/peni-sillaanihappoa vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. Sp. 198 - 20l°C (hajoaa).
52 6341 3
Esimerkki 28 (1) 2,15 g D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyy-li-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahappoa ja 610 mg dimetyyli-aniliinia liuotetaan 20 mitään 1,2-dikloorietaania ja tähän lisätään sekoittaen -25°C:ssa liuos, jossa on 690 mg isobutyylikloorikarbonaat-tia 10 mltssa 1,2-dikloorietaania. Saadaan 30 ml D-2-(D-2-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahapon isobutyylioksikarbonyyliesterin liuosta. Erikseen liuotetaan 2,47 g 6-(2-fenyyliasetamido)penisillaanihapon ftalimidometyyliesteriä (so. penisilliini G ftalimidometyyliesteri) ja 2,06 ml dimetyylianiliinia 30 mitään 1,2-dikloorietaania. Tähän liuokseen lisätään -25°Ctssa 1,15 g fosforipentakloridi. Penisillaanihapon esteriliuosta sekoitetaan 1,5 tuntia -30 - -20°Ctssa, liuokseen lisätään samassa lämpötilassa tipottaln 20 ml etanolia ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia. Penisillaanihapon esteriliuokseen lisätään 3,41 g dimetyylianiliinia. Sen jälkeen penisillaanihapon esteriliuokseen lisätään -30 - -20°C:ssa tipottain 10 minuutin aikana 30 ml D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyylietikkahapon isobutyylioksikarbo-nyyliesterin liuosta ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 3,5 tuntia. Reaktion jälkeen seos väkevöidään alle 30°Ctssa alipaineessa. Jäännökseen lisätään 20. ml vettä, 25 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen liuotinkerros erotetaan seoksesta, pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan alle 40°C:ssa liuottimen poistamiseksi. Saatuun jäännökseen lisätään eetteriä ja kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla. Saadaan 3,3 g 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioni-amido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihapon ftalimidometyyliesteriä värittöminä kiteinä. Sp. 120 - 122°C (hajoaa).
IR-spektri: Y^0l: 3280, 1780, 1730, 1640 cm”1 ΙΏβΧ ·
Ohutlevykromatografia:
Rf = 0,41 (silikageelilevy, liuotin: etyyliasetaatti-tetrahydrofuraani (2:1)).
i 53 6341 3 (2) 1,76 g 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikar-bamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaani-hapon ftalimidometyyliesteriä liuotetaan 10 mitään dimetyyliform-amidia. Liuokseen lisätään 500 mg n-oktyyli 2-merkaptoasetaatin natriumsuolaa ja seosta sekoitetaan 0 - 5°C:ssa 40 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 27-(2). Saadaan 1,02 g 6-/D-2-(D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyyli-karbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisiliaani-happoa värittömänä karamellina.
(3) 6-/D-2- (D-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksifenyyliasetamido/penisillaanihappoa käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 26-(2), jolloin saadaan 6-/D-2-(D-2-amino-3-N-metyylikarbamoyyli-propioniamido)-2-p-hydroksi-fenyyliasetamido/penisillaanihappoa. Sp. 198 - 201°C (hajoaa).

Claims (3)

54 Patenttivaatimus 6 341 3 Menetelmä antimikrobisen. 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido) penisilläänihappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I, R1 CH—CONH -j-^SYCH3 (I) MH 0=1-N—L 3 I _ ^COOH R2 jossa R1on vety tai hydroksi, R2on -C0-CH(NH )-CH COR3 tai -COCH.-CH-3 3 2 2 2 (NE^-COR , R on hydroksi, alempi alkyvliamino, di-alempi alkyyliamino, alempi alkoksi tai hydroksi alempi alkyyliamino, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on R1 —^"\-CH-C0NH-i-^SXCH3 \=/ | Xvch3 nh2 0bL_N-^C00Yl jossa R^on edellä määritelty ja on vety tai suojaryhmä, N-suojatun. aminohapon kanssa, jonka kaava on R2' - OH (III) jossa R2’ on -CO-CH(NHZ)-CH2COR3 tai -COCH^CH (NHZ) -COR3, R3 on edellä määritelty, ja Z on suojaryhmä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen aikaansaamiseksi, jonka kaava on R’ “O“?H_C0NH1—r^SVf"cHH33
1 J (IV) nh 0J—N-^ p2’ ^COOY1 55 6341 3 jossa 12' 1 R , R ja Y on edellä määritelty, B) kondensoidaan yhdiste, jonka kaava on R1—CH-COOH (V) NH r2’ jossa R ja R on edellä määritelty, tai sen reaktiivinen johdannainen yhdisteen kanssa, jonka kaava on -»"T-rTS? 0=1-N-L NoOY1 <VI) jossa Y^on edellä määritelty kaavan IV mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, C) kondensoidaan kaavan II mukainen yhdiste N-suojatun aminohapon kanssa, jonka kaava on R2" - OH (VII) jossa R2" on -CO-CH(NHZ)-CH9COOY2 tai -COCH -CH(NHZ)-COOY2, Z on edellä
2 Δ ^ määritelty ja Y on suojaryhmä tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen aikaansaamiseksi, jonka kaava on r’-^^-CH-CONH·,-(VIII) NH 0=Lm_l ^COOY1 S *' 56 jossa 12" 1 R , R ja Y on edellä määritelty tai 6341
3 D) -(i) O-suojattu luonnonpenisilliini, jonka kaava on Qch2 conh- rrsY£ 0 = »-N-L . (IX) ^C00YJ jossa Y^ on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan fosforihalogenidivhdiSteen. kanssa vastaavan iminohalogenidiyhdisteen aikaansaamiseksi, (ii) iminohalogenidiyhdiste saatetaan reagoimaan alemman alkanolin kanssa vastaavan iminoeetterin aikaansaamiseksi, (iii) näin saatu iminoeetteri saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen alemman alkoksikarbonyyliesterin kanssa yhdisteen aikaansaamiseksi:,. jonka kaava on R1—/""V-CH-CONHi-r^SVN<CH3 I CH3 (xii) I , 0*='-N-L , r2* XC00Y3 jossa 12' 3 R , R ja Y on edellä määritelty ja E) poistetaan * suojaryhmä tai -ryhmät kaavan IV, VIII tai XII yhdisteistä ja F) tarvittaessa muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 57 634 1 3 Förfarande för framställning av antimikroba 6-(D-2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillansyraderivat med formeln I R1 CH-CONH-i-^SYCH3 (I) NH Oel-N-L 3 I - ^COOH R2 där Rl är väte eller hydroxi, R2 är -CO-CH(NH2)-CH2COR3 eller -COCH2-CH(NH2)-COR3, R3 Mr hydroxi, en lägre alkvlamino, en di-lägre alkylamino, en lMgre alkoxi eller en hydroxi lägre alkylamino eller dess farmaceutiskt acceptable salt, kännetecknat därav, att A) en förening med formeln ί-Ο-Γ” i—T"5^ *1 0-1—“-Vooy' där R3· är definierad ovan och Y3- är väte eller en skyddsgrupp kondenseras med en N-skyddad aminosyra med formeln R2' - OH (III) där R2' är -CO-CH(NHZ)-CH2COR3 eller -COCH2-CH(NHZ)-COR3, där R3 är definierad ovan, och z är en skyddsgrupp, eller med dess reaktiva derivat för ästadkommande av en förening med formeln R,“O“?H“C0NH“l- sh 0_L_J_L £2· " ^COOY1 % A’ 58 6341 3 där R^f R2' och γΐ är definierade ovan, B) en förening med formeln R1—cH-cooH (v) NH Aa· där Rl och R2’ är definierade ovan, eller dess reaktiva derivat kondenseras med en förening med formeln '•'-rCft där γΐ är definierad ovan, för ästadkommande av en förening enligt formeln IV, C) en förening med formeln il kondenseras med en N-skyddad aminosyra med formeln R2" - OH (VII) där R2" är -CO-CH(NH7)-CH2-COOY2 eller -COCH2-CH(NH7)-COOY2, 7 är definierad ovan och Y2 är en skyddsgrupp eller med dess reaktiva derivat för ästadkommande av en förening med formeln Rl_f\.CH-C0NHT-V'SN<CH3 <V1II) \=/ | f N:h3 nh 0=L—n-1^ , >« ^COOY1 där Rl, R2" och Y1 är definieradade ovan eller D) -(i) en O-skyddad naturpenicillin med formeln
FI762576A 1975-09-12 1976-09-08 Foerfarande foer framstaellning av antimikroba 6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyraderivat FI63413C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB37525/75A GB1533413A (en) 1975-09-12 1975-09-12 Penicillins
GB3752575 1975-09-12
JP15787475A JPS5283393A (en) 1975-12-27 1975-12-27 Synthesis of novel penicillin derivatives
JP15787375A JPS5283392A (en) 1975-12-27 1975-12-27 Synthesis of novel penicillin derivatives
JP15787475 1975-12-27
JP15787375 1975-12-27
JP15792075A JPS5283491A (en) 1975-12-29 1975-12-29 Preparation of novel penicillin derivatives
JP15792075 1975-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI762576A FI762576A (fi) 1977-03-13
FI63413B FI63413B (fi) 1983-02-28
FI63413C true FI63413C (fi) 1983-06-10

Family

ID=27448893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI762576A FI63413C (fi) 1975-09-12 1976-09-08 Foerfarande foer framstaellning av antimikroba 6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyraderivat

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4053609A (fi)
BE (1) BE846094A (fi)
CA (1) CA1081211A (fi)
DE (1) DE2638067C2 (fi)
DK (1) DK144301C (fi)
FI (1) FI63413C (fi)
FR (1) FR2323384A1 (fi)
NL (1) NL176677C (fi)
SE (1) SE430337B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1577931A (en) * 1977-02-11 1980-10-29 Beecham Group Ltd 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins
DE2817228A1 (de) * 1978-04-20 1979-10-31 Bayer Ag Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika
JPS5640686A (en) * 1979-09-11 1981-04-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd Purification of penicillin derivative
JPS6379888A (ja) * 1986-09-24 1988-04-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd ペニシリン誘導体の安定型水和物
JPS63174927A (ja) * 1987-01-14 1988-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗菌性凍結乾燥製剤
EP0606506A1 (en) 1993-01-12 1994-07-20 Yeong Sul Kim Beta-lactamase resistant antibacterial composition
IT1264765B1 (it) * 1993-03-10 1996-10-04 Rotta Research Lab Derivati dell'acido glutammico ed acido aspartico, procedimento per la loro preparazione e loro uso come farmaci potenzianti la
CN101747342B (zh) * 2008-12-08 2013-03-06 南京海纳医药科技有限公司 一种阿扑西林的合成工艺
CN103159783B (zh) * 2013-03-06 2016-04-27 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种阿扑西林三水酸的精制方法
CN103992337B (zh) * 2014-04-23 2016-08-17 南京优科生物医药研究有限公司 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340252A (en) * 1964-04-07 1967-09-05 American Home Prod Amino-acylamino-acylamino-penicillanic acids
GB1080247A (en) * 1965-07-27 1967-08-23 Beecham Group Ltd Penicillins
JPS5751837B2 (fi) * 1973-04-05 1982-11-04
GB1479267A (en) * 1973-05-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1503918A (en) * 1974-06-18 1978-03-15 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
DK411076A (da) 1977-03-13
SE430337B (sv) 1983-11-07
DE2638067C2 (de) 1982-11-11
AU1769776A (en) 1978-03-23
NL7610151A (nl) 1977-03-15
DK144301B (da) 1982-02-08
DE2638067A1 (de) 1977-03-24
BE846094A (fr) 1977-03-10
CA1081211A (en) 1980-07-08
FI63413B (fi) 1983-02-28
NL176677B (nl) 1984-12-17
DK144301C (da) 1982-07-05
SE7609909L (sv) 1977-03-13
FR2323384A1 (fr) 1977-04-08
NL176677C (nl) 1985-05-17
FR2323384B1 (fi) 1979-10-19
US4053609A (en) 1977-10-11
FI762576A (fi) 1977-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0255437B2 (fi)
US3935204A (en) Cephalosporin and pharmaceutical preparations containing the same
FI63413C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikroba 6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyraderivat
US3646025A (en) 7-(alpha-(1 3-substituted amidino-2-thio)acetamido)cephalosporanic acids
CA1103237A (en) Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation
US4005075A (en) Penicillins and their preparation
US4415566A (en) Cephalosporin derivatives
GB2076801A (en) alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
US4137408A (en) [Amino sulfonyl-2-oxo-nicotinyl]derivatives of cephalosporin
US4312982A (en) α-Acylureidocephalosporins and salts and esters thereof
PL89245B1 (fi)
CA1150726A (en) Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds
US4124762A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
US3647789A (en) Cephalosporanic acids
CA1137976A (en) Substituted-imidazolidinyl-3-chloro-3- cephem-4-carboxylic acids
CS202564B2 (en) Process for preparing derivatives of 6-/d-2-amino-2-phenylacetamido/penicilanic acid
US3993758A (en) Cephalosporin compounds
US4401667A (en) Cephalosporins
US4035502A (en) Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them
US4200747A (en) 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives
US4229574A (en) Indole cephalosporin derivatives
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US3304301A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid
US3499885A (en) Pyrimidinyl- or diazepinyl-thioacetamidopenicillanic acids
US4311837A (en) Certain heterocyclic thiomethyl derivatives of 7-(dihalogenated phenylthioacetamido)cephalosporanic acids useful in the treatment of infections caused by _Streptococcus faecalis

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: TANABE SEIYAKU CO. LTD.