DK153479B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater - Google Patents

Description

DK 153479B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l,4-benzodiazepin-2-on-derivater. Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive 4 N -acyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivater med den almene formel

DK 153479B

2 R2 t -C° fol /¾ i -Vi R I \ 3 O1 ' 12 3 6 hvor R , R , R og R har de i kravets indledning angivne betydninger .

Alle de omhandlede forbindelser er hidtil ukendte.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har først og fremmest tranquillo-sedative virkninger.

På grund af deres udmærkede tranquillo-sedative virkninger, har nogle af de hidtil kendte 1,4-benzodiazepinåé.ri-vater opnået stor praktisk anvendelse.

På grundlag af undersøgelsen af de kendte forbindelser kan der drages nogle konklusioner med hensyn til forholdet mellem de kemiske strukturer og de farmaceutiske virkninger.

Det blev bl.a. fastslået at nærværelsen af en dobbelbinding ; mellem stillingerne 4 og 5 er absolut nødvendig for at opnå en forbindelse med stor virkning, da de tetrahydroderivater der vandtes ved mætning af denne dobbelbinding viste betydeligt lavere virkninger ved enhver farmakologisk prøve i sammenligning med de respektive umættede forbindelser. Denne lave virkning formindskes yderligere når der er forbundet en substituent 4 til stillingen N (L.H. Sternbach et al: Drugs Affecting the Central Nervous System (A. Burger ed), 1968, bind 2, side 237). Disse kendsgerninger forklarer hvorfor det antal tetrahydro-benzodiazepinderivater der indtil nu er fremstillet er betydeligt lavere end antallet af dihydroforbindelser.

Det har hidtil været anvendt følgende metoder til fremstilling af 4-substituerede tetrahydro-l,4-benzodiazepinderi-vater:

DK 153479B

3 1-Monosubstituerede og 1,4-disubstituerede tetrahydro-benzodiazepinderivater fremstilledes ved direkte alkylering af 1,4-tetrahydrobenzodiazepin (J. Med.Chem. 7, 386, 1964; fransk patent nr. 1 339 762).

Ifølge USA-patentskrift nr. 3 501 474 fremstilledes de 4 N -substituerede tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater ud fra de pågældende isokinolinforbindelser ved ringudvidelse.

Det er kendt at fremstille tetrahydro-l,4-benzodiazepin- 2-on-derivater med en substitueret karbamoylgruppe i stilling 4.

Modsat de tidligere erfaringer har det nu vist sig at 4-substituerede tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivater med den 12 3 6 almene formel I, hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, har kraftige farmakologiske virkninger.

I disse forbindelser kan et halogenatom R1 være fluor, klor, brom eller jod, fortrinsvis klor.

2

Som alkylgruppe kan R være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer. Sådanne grupper er fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller t-butyl. En foretrukket repræsentant for alkylgrupperne er metyl.

O

R kan indenfor de i kravet angivne grænser være en acyl-gruppe afledt fra forskellige karbonsyrederivater, såsom fosgen, halogenmyresyre-estere, uretaner, ureider eller semikarbazider. Blant disse acylgrupper bør nævnes halogenkarbonylgrupper (fortrinsvis klorkarbonylgruppe); oxykarbonyIderivater af valgfrit substituerede alifatiske, cykloalifatiske aromatiske kulbrinter; aminokarbonylgruppe; aminokarbonylgrupper med en hydrokarbyl-substituent som defineret ovenfor; acylaminokarbonylgrupper; hydrazinokarbonylgruppe; så vel som hydrazinokarbonylgrupper med en hydrokarbyl- eller acylsubstituent som angivet ovenfor.

I de hydrokarbylsubstituerede aminokarbonylgrupper kan hydro-karbylsubstituenterne også danne en ring sammen med det hosliggende nitrogenatom, hvilken ring evt. indeholder et yderligere nitrogenatom eller oxygenatom, kan have en eller flere substi-tuenter og/eller kan være kondenseret med en benzenring. Ringe dannet af hydrokarbylgrupperne er 5-7 leddede mættede monocykliske ringe. Blandt de substituenter der evt. er bundet til ringen foretrækkes fenyl-, alkyl- og oxogrupper. Antallet af 4

DK 153479B

substituenter bundet til ringen kan ligge mellem O og 3. Blandt de foretrukne cykliske grupper bundet til karbonylgruppen i stilling 4 i benzodiazepinderivateme kan fx nævnes pyrrolidino, piperidino piperazino, 4-metylpiperazino, morfolino og l-metyl-2-oxo-5-fenyl-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-4-yl.

R kan også indenfor de... i_ kr ave t _an givne rammer være en acylgruppe afledt af en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk karboxylsyre.

Blandt acylgrupperne afledt fra alifatiske karboxylsyrer skal fx nævnes acylgrupper af mættede monokarboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre eller propionsyre, samt acylgrupperne af umættede monokarboxylsyrer, såsom akrylsyre, krotonsyre, vinyleddikesyre og metakrylsyre. Kulbrintekæderne i disse acylgrupper kan indeholde 1-4 kulstofatomer og der kan valgfrit være bundet en substituent til kulbrintekæden. Blandt disse substituenter skal fx nævnes halogen (såsom alle fire halogener) (fx monokloracetyl, eller γ-klorbutyryl), samt amino og aryl (såsom fenyl).

Acylgrupperne afledt fra cykloalifatiske karboxylsyrer kan indeholde en kulbrintegruppe med 4 til 8 kulstofatomer.

Blandt disse kulbrintegrupper kan fx nævnes dem afledt af cyklo-pentan eller cyklohexan.

/r

Som nævnt ovenfor kan R være hydrogen eller halogen. Halogengruppen kan være en hvilken som helst af de fire halogener og den kan fortrinsvis være bundet til fenylgruppens orto-stilling.

De i beskrivelsen nævnte alkylgrupper kan fx være metyl-, ætyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isobutylgrupper.

Blandt alkoxygrupperne haves de ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 kulstofatomer, såsom metoxy-, ætoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutoxy- eller t-butoxy-.

For alkenylgrupperne kan fx nævnes allylgruppen.

De foretrukne repræsentanter for forbindelserne med den

1 2 almene formel I er sådanne hvor R er halogen eller nitro, R

3 er hydrogen eller alkyl og R er en alkoxykarbonylgruppe med 1-4 kulstofatomer (såsom ætoxykarbony1 eller butoxykarbony1);

DK 153479B

5 en halogenbenzyloxykarbonylgruppe (fortrinsvis p-klorbenzyloxy-karbonyl); en mentyloxykarbonylgruppe; en karbamoylgruppe der valgfrit har en substituent i form af alkyl med 1-4 kulstofatomer, naftyl eller C^_^-alkyl-substitueret aralkyl (såsom metylkarbamoyl, ætylkarbamoyl, butylkarbamoyl eller (C-^-alkyl-fenyl)-C^_^-alkylkarbamoyl som fx metylbenzylkarbamoyl); en Ci^-alkylkarbonylgruppe der valgfrit har fx en halogen-, amino-, eller aryl-substituent, såsom kloracetyl, acetyl eller fenyl-acetyl; en halogensubstitueret benzoylgruppe, såsom o-klor-benzoyl eller p-klorbenzoyl samt en formylgruppe, indenfor de i kravet angivne rammer.

Særligt effektive er sådanne forbindelser med den almene

1 2 formel I, hvor R er et halogenatom eller en nitrogruppe, R

3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R er en C^_^-alkoxy- karbonylgruppe; en karbamoylgruppe med valgfrit en alkylsub- stituent med 1-4 kulstofatomer eller en metylfenyl-(C^_^-alkyl)- substituent; en C^_^-alkylkarbonylgruppe; en halogensubstitueret benzoylgruppe eller en formylgruppe.

Endnu mere foretrukne er de forbindelser med den almene 1 2 formel I, hvor R er halogen eller nitro, R er hydrogen eller 3 lavere alkyl og R er en valgfrit substitueret karbamoylgruppe.

De mest foretrukne repræsentanter for de ovennævnte for- 1 2 bindeiser er sådanne hvori R er klor eller nitro, R er hydro- 3 gen eller metyl og R er en usubstitueret karbamoylgruppe.

Blandt forbindelserne med den almene formel I har 1-metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vist sig at være den mest effektive.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I, hvor 2 2 3 6 R , R , R-3 og Rd har de ovenfor angivne betydninger fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte.

Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan fremstilles som beskrevet i det ungarske patent nr. 155.251.

4 I forbindelserne med den almene formel III kan R være

DK 153479 B

6 • fluor, klor, brom eller jod som halogen; en mættet eller umættet ligekædet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe med op til 4 kulstofatomer som alifatisk kulbrintegruppe; og en cyklisk kulbrintegruppe med.4-8 kulstofatomer. Disse grupper kan evt. være substitueret indenfor de i kravet angivne rammer.

Kulbrintegrupperne og substituenterne såvel som de foretrukne repræsentanter for acylgrupperne er de samme som angivet 3 ovenfor i·forbindelse med definitionen for R .

X kan være fluor, klor, brom eller jod som halogen, en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med fortrinsvis 1-6 kulstofatomer (såsom metoxy, ætoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, amyloxy, isoamyloxy eller hexy-loxy) som alkoxygruppe.

5 I udgangsforbindelserne med den almene formel IV kan R være et hvilket som helst alkalimetalatom, men er fortrinsvis 5 et kaliumatom. Når R er en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk kulbrintegruppe kan den repræsentere de grupper der er angivet i forbindelse med definitionen for en monosubsti- 4 tueret aminogrup'pe R .

Når en forbindelse med den almene formel III, hvor X

4 er halogen og R har den ovenfor definerede betydning, anvendes som udgangsforbindelse i procesvariant a), gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel for at silcre en hurtig og fuldstændig reaktion. Som syrebindende middel kan fx anvendes en uorganisk base, såsom et metaloxyd, fortrinsvis et jordalkalimetaloxyd (fx magniumoxyd), et alkalimetalhydrokarbonat, såsom natriumhydrokarbonat, et alkali-metallcarbonat såsom kaliumkarbonat, eller en tertiær organisk base, såsom pyridin eller en tertiær amin (fx triætylamin). Mængden af det syrebindende middel kan variere indenfor vide grænser, men det syrebindende middel anvendes fortrinsvis i mindst den mængde der er nødvendig til at binde den under reaktionen dannede syre. Reaktionen gennemføres i en organisk væske der er inaktiv overfor den kemiske proces; afhængigt af opløselighedsegenskaberne hos udgangsmaterialerne, kan denne

DK 153479 B

7 organiske væske tjene enten som opløsningsmiddel eller som suspensionsmiddel. Blandt disse organiske væsker skal fx nævnes de halogenerede kulbrinter (såsom kloroform, kulstof-tetralclorid, diklormetan, 1,2-diklorætan eller triklorætylen) aromatiske kulbrinter (såsom benzen eller toluen) samt acetone, æter, dioxan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetyl-sulfoxyd. Reaktionstemperaturen kan variere indenfor vide grænser fx mellem 0°C og 180°C men det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved ca. stuetemperatur. Reaktionstiden varierer afhængig af udgangsforbindelserne, opløsningsmidlet og reaktionstempe-, . mellem . „ raturen og ligger som regeI/1 og 12 timer, fortrinsvis mellem 3 og 6 timer.

Ved en foretrukken udførelsesform for procesvariant a) behandler man ved stuetemperatur en opløsning eller en suspension af et tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on-derivat med den almene formel II, hvor R1, R2 og R6 har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af et uorganisk syrebindende middel (såsom magniumoxyd eller natriumhydrokarbonat) eller en tertiær organisk base (såsom triætylamin) med en forbindelse med 4 i den almene formel III, hvor X fortrinsvis er klor og R har de ovenfor angivne betydninger. Reaktionens fremadslcriden iagttages ved tyndlagskromatografi. Når reaktionen slutter behandles blandingen.

Reaktionsblandingen kan behandles på forskellige måder afhængig af naturen af udgangsmaterialerne, slutproduktet og opløsningsmidlet. Man kan fx fjerne evt. udskilte salte ved filtrering og inddampe filtratet til tørhed.

Når man gennemfører procesvariant a) kan man også fremstille udgangsforbindelsen med den almene formel III, hvor X er halogen og R^ har den ovenfor angivne betydning, direkte i reaktionsblandingen fx ved omsætning af den pågældende syre med et halogeneringsmiddel, såsom fosforpentaklorid, fosfor-triklorid, fosforoxyklorid eller tionylklorid. Det vundne syre-halogenid kan blandes med en opløsning af en forbindelse med Ί 0 den almene formel II, hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, i en inaktiv organisk væske der evt. også kan indeholde et syrebindende middel.

8

DK 153479B

Hvis syrereaktanten indeholder en aminosubstituent, bindes en konventionel beskyttelsesgruppe til aminogruppen før syren omsættes med halogeneringsmidlet. Af anvendelige beskyttelsesgrupper kan fx nævnes beskyttelsesgrupper af uretan-typen, såsom tert-butoxykarbonyl eller en evt. substitueret benzyloxykarbonylgruppe. I dette tilfælde giver reaktionen en forbindelse med den almene formel I, hvor r\ 2 6 3 R og R har de ovenfor angivne betydninger og R er en acylgruppe der indeholder en beskyttet aminosubstituent.

De frie aminoderivater kan vindes ved fjernelse af beskyttelsesgrupperne .

Beskyttelsesgrupperne kan let fraspaltes ved solvolyse eller hydrogenolyse. Beskyttelsesgrupper der kan fjernes ved solvolyse (fx åcylgrupper) fraspaltes fx med en fortyndet· syre, fortrinsvis brombrintesyre i iseddikesyre. Beskyttelsesgrupper der kan fjernes ved hydrogenolyse fraspaltes fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en konventionel hydrogeneringskatalysator, fortrinsvis en palladiumkatalysator . Denne reaktion gennemføres i et opløsningsmiddel eller et suspensionsmiddel, evt. under overatmosfærisk tryk. Som opløsningsmiddel eller suspensionsmiddel kan fx anvendes vand, en lavere alifatisk alkohol, en cyklisk æter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, en alifatisk æter eller dimetylformamid, eller en blanding af disse.

Hvis en forbindelse med den almene formel III, hvor X er alkoxy og R^ har den ovenfor angivne betydning, anvendes som udgangsforbindelse ifølge fremgangsmådevariant a) foretrækkes det at gennemføre reaktionen i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom i en aromatisk kulbrinte (fx benzen eller toluen) eller i et substitueret derivat deraf (fx halogeneret aromatisk kulbrinte såsom klorbenzen). Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, fx mellem 40 og 200°C. Reaktionstiden varierer afhængigt af naturen af udgangsforbindelserne og opløsningsmidlet såvel som af reaktionstemperaturen, og den kan ligge på mellem 1 og 10 timer.

DK 153479B

9

Ved en foretrukken . udførelsesform for den sidstnævnte fremgangsmådevariånt . omsættes et tetrahydro-l,4-benzodiazepin- 2-on-derivat med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III, hvor X er alkoxy, og reaktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom klorbenzen, ved opløsningsmidlets kogepunkt.

Når der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse 4 med den almene formel III, hvor både R og X er halogen, fortrinsvis klor, giver fremgangsmåden en forbindelse med den al- 12 6 mene formel I, hvor R , R og R har de ovenfor angivne be- 3 tydninger og R er en halogenkarbonylgruppe, fortrinsvis en klorkarbonylgruppe. Om ønsket kan disse forbindelser omsættes med ammoniak eller med en amin, såsom en alifatisk primær eller sekundær amin, en aralifatisk amin, en aromatisk amin eller en cyklisk amin. Af de alifatiske aminer kan fx nævnes metylamin, ætylamin, propylamin og butylamin, af de aralifatiske aminer fx benzylamin, a-fenylætylamin og β-fenylætylamin, af de aromatiske aminer fx anilin, α-naftylamin og β-naftylamin, mens der for de cykliske aminer fx kan nævnes pyrrolidin, piperidin, piperazin, 4-metylpiperazin, morfolin og tetrahydro-l,4-benzo-diazepin.

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel. Som syrebindende middel kan der fx anvendes et overskud af aminreaktanten men der kan også anvendes en uorganisk base, såsom magniumoxyd eller natriumhydrokarbonat.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, kloroform, kulstoftetraklorid, benzen eller vandigt metanol.

5

Hvis en forbindelse med den almene formel IV, hvor R er et alkalimetal og Y er en gruppe med formlen NCO-, anvendes som udgangsforbindelse i fremgangsmådevariant b) anvendes forbindelserne med den almene formel II, hvor R1, R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, fortrinsvis i form af syreadditionssaltene deraf. De mest passende syreadditionssalte er hydrohalogeniderne, såsom hydrokloriderne eller hydrobromidérne, men man kan også anvende salte dannet med andre mineralsyrer eller organiske syrer såsom fosforsyre, eddikesyre, propionsyre ίο

DK 153479B

J .-· ’ 1 2 opløse en forbindelse med den almene formel II, hvor R , R og R6 har de ovenfor angivne betydninger, i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, indføre tørt gasformigt hydrogenklorid i opløsningen, frafiltrere det udskilte hydroklorid, suspendere dette uden tørring i det opløsningsmiddel der skal anvendes i næste reaktionstrin, hvorefter man indfører en forbindelse med den almene formel IV, hvor R er et alkalimetal og Y er en gruppe med formlen NC0-. Man kan anvende et hvilket- som helst opløsningsmiddel der er inaktivt overfor reaktionen, såsom de opløsningsmidler der er nævnt i forbindelse med fremgangsmådevariant a), men eddikesyre har vist sig at være særligt fordelagtig. Reaktionstemperaturen kan variere indenfor vide grænser og har ingen afgørende signifikans, men det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved ca. stuetemperatur. Afhængig af udgangsforbindelserne, opløsningsmidlet og reaktionstemperaturen kan reaktionstiden ligge mellem ca. 20 min. og 10 timer.

Den ovennævnte proces gennemføres fortrinsvis ved at suspendere et. mineralsyresalt af en forbindelse med den almene formel II, fortrinsvis et hydroklorid, i en organisk væske, og omsætning af det ved stuetemperatur med kalium-cyanat.

5

Hvis en forbindelse med den almene formel IV, hvor R er en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk kulbrintegruppe indenfor de i kravet angivne rammer og. Y er en gruppe med formlen -OCN, anvendes som udgangsforbindelse i procesvariant b),foretrækkes det at omsætte denne forbindeIse med en suspension af en forbindelse med den almene formel II, hvor R1, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, i en inaktiv organisk væske. Som reaktionsmedium kan fx anvendes æter, tetrahydrofuran, dioxan eller et hvilket som helst af de opløsningsmidler der er nævnt i forbindelse med procesvariant a). Det foretrækkes at anvende tørre (vandfrie) opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen kan variere indenfor vide grænser og har ingen bestemt signifikant, men det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved ca. stuetemperatur. Afhængigt af udgangsforbindelserne, opløsningsmidlet og reaktionstemperaturen kan

DK 153479 B

11 reaktionstiden variere indenfor ca. 1 til 20 timer.

Den ovennævnte proces; . .. gennemføres fortrinsvis ved at suspendere en forbindelse med den almene formel II i et organisk opløsningsmiddel, såsom i tør æter, og behandling af denne suspension med et alkylisocyanat ved stuetemperatur.

En hvilken som helst af forbindelserne med den almene formel I, hvor r\ R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger o og R er et hydrogenatom, kan om ønsket alkyleres hvorved man 2 vinder de respektive derivater hvori R = alkyl. Ved denne reaktion kan der anvendes konventionelle alkyleringsmidler, såsom alkylhalogenider (fortrinsvis alkyljodider) eller dial-kylsulfater.

Man kan fx gå frem på den måde at man først omdanner en forbindelse med den almene, formel I til alkalimetalderivatet deraf, og omsætter den således vundne alkalimetalforbindelse med et passende alkyleringsmiddel. Alkalimetalforbindelsen kan fx fremstilles ved at man omsætter den pågældende forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er hydrogen og R1, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, med et alkalimetal, alkali-hydrid eller alkaliamid, navnlig med natrium eller med en' natriumforbindelse ved 0 til 150°C i et inaktivt opløsningsmiddel såsom dioxan, dimetylformamid, benzen eller toluen.

Når man blander reaktionsblandingen vindes produktet sædvanligvis i krystallinsk form. Hvis der imidlertid vindes et olieagtigt stof kan dette sædvanligvis meget let krystalliseres under anvendelse af konventionelle opløsningsmidler, fx alifatiske eller cykliske ætere, såsom diætylæter, dioxan eller tetrahydrofuran.

Om nødvendigt kan forbindelserne med den almene formel I, hvor R1, R2, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, underkastes yderligere rensningstrin, såsom omkrystallisation. Som omkrystallisationsopløsningsmiddel kan der fx anvendes en alifatisk alkohol, såsom metanol eller ætanol, en aromatisk kulbrinte, såsom benzen, en keton såsom acetone, en alifatisk ester, navnlig et allcankarboxylat såsom ætylacetat, en alif atisk

DK 153479B

12 kulbrinte, navnlig en mættet alifatisk kulbrinte med 5-10 kulstofatomer · såsom n-hexan, en æter, navnlig en dialkylæter såsom diætylæter, en mættet cyklisk æter, såsom tetrahydro-furan, eller acetonitril, samt blandinger af disse (fx en blanding af tetrahydrofuran og hexan eller en blanding af ætylacetat og æter).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver forbindelserne med den almene formel I i høje udbytter og i en tilstand hvori de er let at identificere. Resultaterne for grundstofanalyser af de vundne forbindelser er i god overensstemmelse med de beregnede værdier.

Afhængigt af om der anvendes en racemislc eller en optisk aktiv udgangsforbindelse med den almene formel II kan slutprodukterne med den almene formel I vindes i racemiske eller optisk aktive former.

De ved fremgangsmåden ifølge .Opfindelsen fremstillede 4-substituerede 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-deri-vater har udmærkede tranquillo-rsedative virkninger. Den mest værdifulde repræsentant for disse forbindelser er l-metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on.

Der gennemførtes farmakologiske prøver efter følgende metoder:

Prøverne gennemførtes på CFLP-mus af begge køn med en vægt på 18 til 22 g. Ved sorteringsprøverne blev kemikalierne indgivet intraperitonealt en time før undersøgelsernes start.

l-Metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, den mest aktive repræsentant for de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, samt sammenligningsforbindelserne (diazepam og Iclordiazepoxyd) blev indgivet oralt en time før undersøgelsernes begyndelse.

DK 153479B

13

Undersøgelse af antikonvulsant-virkning 1) Den første undersøgelsesrække gennemførtes ifølge den metode der er beskrevet af Everett og Richards (G.M.

Everett og R.K. Richards: J. Pharm. Exp. Ther. 81, 402, 1944). 125 mg/kg metrazol blev indgivet subkutant til forsøgsdyrene.

En time efter indgiften taltes de dyr der var beskyttede mod tonisk ekstensionsspasme og de overlevende dyr. ED^Q-værdierne bestemtes ud fra disse talresultater ved probitanalyse.

3) Maksimal elektrochock-stimulans (100 Hz, 30 V, 0,2 sek) påførtes ifølge den metode der er beskrevet af Svinyard et al. (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. 106, 319, 1952). De dyr der ikke viste nogen tonisk ekstension i bagbenet ved stimulans betragtedes som beskyttede.

S tryknin-spasme-antagonisme

Tonisk elcstensionsspasme fremkaldtes ved indgift af en intraperitonal dosis på 2 mg/kg stryknin til dyrene (T.L.

Ier.ley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.E. Abren og L.C. Weaver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360, 1961). De dyr der ikke viste nogen spasme betragtedes som beskyttede.

Undersøgelse af manglende muskelkoordination og ataksi a) Roterende stang-prøve: Prøven gennemførtes ifølge den metode der er beskrevet af linnard og Carr (Brit. J. Pharmacol. Exp. Ther. 121,354, 1957). Kontroldyrene var i stand til at blive i 120 sek. på en stand der roterede med en frekvens på 12/min. ED^- værdierne beregnedes ud fra den procentdel af dyrene der faldt ned indenfor 120 sekunder.

b) Strækprøve: Prøven gennemføres ifølge den metode der er beskrevet af Theobald et al. (Arch. int. Pharmacodyn.

148, 560, 1964). Forsøgsdyrenes to forben anbragtes på en vandret stang således at dyrene kunne gribe fat i stangen. Kontroldyrene trak deres bagben op på stangen indenfor 5 sekunder. ED^Q-værdierne beregnedes ud fra den procentdel af dyrene der viste negativ reaktion.

14

DK 153479B

Undersøgelse af narkosepotentierende virkning

Som bekendt kan leveren ikke metabolisere natrium-barbiturat (A.G. Ebert, G.K.W. Yim, T.S. Miya: Biochem. Pharmacol. 13, 2161, 1964). En time efter indgiften af de under afprøvning værende forbindelser i forskellige doser blev der til dyrene intraperitonealt indgivet 100 mg/kg natriumbarbiturat og ED^Q-værdierne for de under afprøvning værende forbindelser beregnedes ud fra den procentvise mængde sovende dyr. (Kontroldyrene der kun modtog natriumbarbiturat i den ovennævnte dosis, faldt ikke i søvn).

Den hexabarbitale narkosepotentierende virkning bestemtes ved den metode der er beskrevet af Pumke et al.

(Arch. Int. Pharmacodyn. 146, 10, 1963) ved indgift af hexobarbital i en dosis på 60 mg/kg i halevenen hos mus 1 time efter indgift af den under afprøvning værende forbindelse. Ændringen af søvnperioden udtryktes i procent i forhold til kontroldyrene.

Undersøgelse af akut tolcsisitet

Prøverne gennemførtes ved stuetemperatur (24°C) og antallet af omkomne dyr blev iagttaget i en uge.

De farmakologiske resultater for l-metyl-4-karbamoyl- 5-feny1-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (forbindelse A) bestemte ved de ovennævnte prøver er vist i tabel 1. Til sammenligning af de tilsvarende resultater for sammenligningsforbindelserne (diazepam og klordiazepoxyd) også vist i tabellen.

.15

Tabel 1

DK 153479B

Metode ED50 p.o. (95% konfidensgrænse)

Diazepam Ilordiazep- Forbindelse A

oxyd

Antimetrazol- 0,75 2,47 0,66 virkning (0,4-1,04) (1,06-6,41) (0,26-0,93)

Anti-elektrochok- 8,29 23,5 19,3 virkning (5,97-10,98) (15,9-34,3) (13,2-25,5)

Antistryknin- 5,71 28,4 26,0 virkning - -

Roterende 3,1 12,2 6,7 stang-prøve (1,81-4,2) - (5,5-11,7)

Stræk-prøve 4,4 31,2 26,9 (3,2-5,7) (7,53-52,55) (16,4-41,7)

Narkosepoten- 3,9 8,1 8,8 tierende virkning (1,7-6,1) (4,41-11,53) (4,0-13,2)

Fravær af opret- 238 435,6 1400 ningsrefleks (193,9-275,3) (327,2-511,7)

Akut toksicitet 815 850 1678 (LD50) - (691-1040) (1516-2564)

Det fremgår af de i tabel 1 viste resultater at den tetrachor-spasme-inhiberende virkning af den véd fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidti.1. ukendte forbindelse l-metyl-4-karbamoyl-5-feny1-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on er praktisk taget identisk med virkningen af diazepam, mens den hidtil ukendte forbindelse først fremkalder muskelafslapning og sedation i større doser. Ifølge resultaterne af virkningerne af den hidtil ukendte forbindelse nærmere beslægtet med virkningerne hos klordiazepoxyd end med diazepam, men med hensyn til de doser der fremkalder manglende muskelkoordination, muskelafspænding, og narkosepotentiering 16

DK 153479B

i forhold til den dosis der fremkalder antikonvulsiv virkning, er den hidtil ukendte forbindelse klart fordelagtigere end sammenligningsforbindelserne. De nævnte dosisforhold er opstillet i tabel 2.

Tabel 2

Forbindelse (l) (2) (3) diazepam 4,3 7,6 5,2 klordiazepoxyd 4,9 11,5 3,3 forbindelse A 10,2 39,4 13,3

Anm.: (l) roterende stang ED,-q : Antimetrazol ED^

(2) antistryknin ED^-q : antimetrazol ED^Q

(3) narkose potentiering ED,_0 : antimetrazol ED,-0

Sammenfattende er den antikonvulsive virkning af 1-metyl-4-k arbamoyl-5-f eny 1-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l ,4-benzodiazepin- 2-on identisk med virkningen af diazepam, mens dens sedative og muskelafslappende virkninger er betydeligt lavere, og dens terapeutiske indeks gunstigere. En enkelt intravenøs dosis på 5 mg/kg af den hidtil ukendte forbindelse beskytter 50% af dyrene mod metrazol-spasme selv 7 timer efter indgiften.

De farmakologiske resultater for nogle andre end 4-sub-stituerede 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater bestemt ifølge de ovenfor beskrevne prøver er angivet i tabel 3.

DK 153479 B

Tabel 3 17

Forbindelse Anti- Anti- Kote- Hexobar- LD^ (eks.nr.) metr- elektro- rende bitalpo- . ^ azol chok stang tentiering 1*^>* ED50 ^50^- ED50 * 2 12,5 14,0 20 168 >1600 13 4,9 14,0 13,5 89 366,6 14 19,5 20 20 75 936 16 14,0 20 20 77 320 18 13,5 20 20 96 271,1 23 14,0 20 20 85 >1600 45 1,65 10,0 7,0 368 611,2 46 2,2 8,4 13,0 112 661,2

Alle doser er ud trykt i mg/lcg.

Ved antimetrazol-prøven for antikonvulsant-virkning er ED,-q endvidere bestemt for de i tabel 4 angivne forbindelser.

Tabel 4

Forbindelse Antimetrazol (eks.nr.) ED50 m9/kg 1 30 6 50 11 60 12 9,9 21 40 24 14

Tabel 4 fortsat 18

DK 153479B

Forbindelse Antimetrazol (eks.nr.) ED50 26 15,8 28 20 30 20 36 17 38 20 42 16,5 49 14 50 20 53 14,8 54 20,2 56 20 59 40 .61 · · 11,2 64 40 69 15,2 70 . . 14,1 71 9,7 72 2,9 73 20 74 20 19

DK 153479B

Nogle af de ved fremgangsmåden iføigé opfindelsen^fremstillede forbindelser udviser en smule-lavere' antimetråzQLvirkninger end klordiazepoxyd, men det bør'imidlertid bemærkes'at i modsætning til diazepam udviser disse forbindelser ingen eller kun ringe sedative eller muskelafslappende virkninger.

De effektive doser for de Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er^ i -almindelighed omkring 2 til 20 mg,fortrins vi s 2,5 til 15 mg pr. dag. Denne mængde af aktiv forbindelse kan tilføres enten som en enkelt dosis eller delt i lige store doser. De anvendte doser bør altid bestemmes på grundlag af patientens behov og lægens undersøgelser, i overensstemmelse med arten og strengheden af sygdommen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Renhedsgraderne af de fremstillede forbindelser bestemtes ved tyndlagskromatografi. Rf-værdierne bestemtes på en stahl C silikagelplade (Merck) under anvendelse af et af følgende elueringsmidler : 1) 1:4:8-blanding af n-hexan, ætylacetat og kloroform, 2) 1:1:8-blanding af n-hexan, eddikesyre og kloroform, 3) 9:l-blanding af kloroform og metanol.

Pletterne fremkaldtes ved klor-tolidin-teknik. Smeltepunkterne bestemtes i et apparat af dr. Tottoli-type (de i eksemplerne angivne smeltepunkter er ikke-korrigerede værdier).

I nogle tilfælde identificeredes produkternes struktur ved infrarød spektroskopi og kærnemagnetislc resonansspektroskopi eller ved massespektrometri.

20

Eksempel 1

DK 153479B

l-Metyl-4-ætoxykarbonyl-5-f enyl-7-klor-l, 3 ,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 2,8 ml (0,02 mol) triætylamin sættes til en opløsning a£ 5,73 g (0-,02 mol) l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodia'zepin-2-on i 30 ml kloroform og en opløsning af 2 ml ætylklorformiat i 10 ml kloroform sættes til den under omrøring værende blanding ved stuetemperatur. Efter 3 timers omrøring sættes 1,4 ml (0,01 mol) triætylamin og en opløsning af 1 ml ætylklorformiat i 5 ml kloroform til reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer og inddampes derpå til tørhed under nedsat tryk. Remanensen krystalliseres fra ætanol. Der vindes 6,7 g (92,5%) krystallinsk l-metyl-4-ætoxylcarbonyl-5-f eny 1-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H- ' 1 l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 173-174"C, R^ = 0,5.

Beregnet for: C^H^O^Cl (M = 358,84): C 63,6 H 5,3 N 7,8 Fundet: Ό 63,5 H 5,5 N 7,9%,.

På tilsvarende måde kan følgende forbindelser fremstilles ud fra de pågældende udgangsforbindelser:

Eksempel 2 4-Ætoxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 75%, smeltepunkt 130-132°C (efter omkrystallisation fra ætanol), R^ = 0,3.

Beregnet for: C-^H^O^ (M = 355,36): C 60,8 H 4,8 N 11,8 Fundet: C 60,9 H 5,3 N 11,7%.

21

Eksempel 3

DK 153479B

l-Metyl-4-t-butoxykarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 90%, smeltepunkt: 177-178"C (efter omkrystallisation fra ætanol). R^J = 0,55.

Beregnet for C2iH23°3N2C1 = 368,89): C 65,2 Η 6,0 N 7,2 Fundet: C 65,2 H 6,2 N 6,9%

Eksempel 4 4-t-Butoxykarbonyl-5-feny1-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 65,2%. Smeltepunkt 138-139°C (efter omkrystallisation fra ætanol). R^ = 0,5.

Beregnet for C2oH21°5N3 = 383,41): C 62,7 H 5,5 N 11,0

Fundet: C 63,2 H 5,8 N 10,7%

Eksempel 5 l-Metyl-4-p-klorbenzyloxykarbonyl-5-f1enyl-7-lclor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 82,3%. Smeltepunkt 153-154°C (efter omkrystallisation fra ætanol). R^ = 0,6.

Beregnet for C24H20°3N2C12 (M = 455,36): C 63,3 H 4,4 N 6,1

Fundet: C 63,3 H 5,0 N 6,4%.

Eksempel 6

DK 153479 B

i i 22 \ i 4- p-Klorbenzyloxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H—1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 67,8%. Smeltepunkt 203-205^0 (efter omkrystallisation fra ætanol). = 0,5.

Beregnet for c23Hi8°5N3C1 (M = 451,88): C 61,2 H 4,0 N 9,1 Fundet C 61,5 H 4,1 N 9,1%.

Eksempel 7 1-Metyl-4-mentyloxykarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 0,2 g magniumoxyd og 1,21 g (0,0055 mol) mentyloxykarbo-nylklorid sættes til en opløsning af 1,34 g (0,005 mol) 1-metyl- 5- feny 1-7-klor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on i 20 ml acetone og blandingen omrøres natten over. Næste d“ag sættes der kulstof til blandingen, suspensionen filtreres og filtratet inddampes ' til tørhed. Den olieagtige remanens opløses i 20 ml ætylacetat, opløsningen rystes med 3 x 5 ml 0,IN saltsyre, den organiske fase vaskes med vand indtil neutralitet, hvorpå den tørres over natriumsulfat. Tørringsmidlet filtreres fra og filtratet inddampes. Remanensen blandes med hexan og det faste stof filtreres fra. Der vindes 0,82 g 1-metyl-4-mentyloxykarbonyl-5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 144-144,5°C. Den vundne forbindelse omlcrystalliseres fra en blanding af ætanol og vand. r| = 0,8.

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de pågældende udgangsforbindelser: 23

Eksempel 8

DK 153479B

l-Metyl-4-mentyloxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4» 5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Omsætningen gennemføres i absolut tetrabydrofuran. Udbytte 39%. Smeltepunkt 206-207°C (efter omkrystallisation fra ætanol). R^ = 0,75.

Eksempel 9 4-Mentylo:xykarbonyl-5-fenyl-7-klor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on

Reaktionen gennemføres i acetone. Udbytte 57%· Smeltepunkt 220-222°C. R^ =0,8.

Eksempel 10 l-Metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on Tørt gasformigt hydrogenklorid føres i nogle minutter ind i en opløsning af 5,72 g (0,02 mol) l-metyl-5-fenyl-7-lclor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i- 20 ml kloroform hvorpå det udskilte hydrolclorid filtreres fra og suspenderes i 200 ml eddikesyre. 4,5 g fast kaliumcyanat sættes til suspensionen og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. I løbet af denne tid dannes en klar opløsning. Opløsningen afkøles, neutraliseres med koncentreret ammoniak, det udskilte produkt· filteres fra og vaskes med vand. Der vindes 6,0 g (94,9%) l-metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-lclor-l,3,4,5-tetrabydro-2H-l,4-benzodaizepin-2-on. Produktet smelter ved 217-219°C efter omkrystallisation fra ætanol. R^ = 0,28.

DK 153479 B

24

Beregnet for C17H1602N3C1 (M = 329,76): C 61,95 H 4,9 N 12,7 Pundet: C 61,90 H 4,9 M 13,0%.

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de pågældende udgangsmaterialer.

Eksempel 11 4-Karbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on

Udbytte 73,5%. Smeltepunkt 239-241°C (efter omkrystallisation fra ætanol). R^ = 0,22.

Beregnet for: ci6Hi4N4°4 = 326,32): C 58,85 H 4,3 N 17,2 Fundet: C 59,1 H 4,5 N 16,8%.

Eksempel 12 4-Karbamoyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 74,2%. Smeltepunkt 227-228°C (efter omkrystalli-2 sation fra ætanol). R^ = 0,45.

Beregnet for (M = 281,30): C 68,3 H 5,4 N 15,0 Fundet: C 68,0 H 5,2 N 15,0%.

Eksempel 13 4-Karbamoyl—5—f enyl—7-lclor-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-l, 4-benzo-diazepin-2-on

Udbytte: 98,5%. Smeltepunkt 241-245°C (efter omkrystal- 2 lisation fra ætanol). R^ = 0,35.

25

DK 153479 B

#

Beregnet for: O^^Cl (M = 315,75): C 60,75 H 4,5 N 15,3 Fundet: C 60,4 H 4,2 N 15,0%

Eksempel 14 4-Metylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5,6 g (0,02 mol) 7-nitro-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on suspenderes i 25 ml tør æter og 4,8 ml (0,08 mol) metylisocyanat sættes til suspensionen. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer hvorefter det faste krystallinske stof filtreres fra og vaskes med æter. Der vindes 6,03 g (96,7%) 4-metylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 176-180°C. Efter omkrystallisation fra ætanol smelter produktet ved 179- 180°C. Rp - 0,4.

Beregnet for C^H-^O^N^ (M = 312,31): C 60,0 H 4,7 N 16,45 Fundet: C 60,3 H 4,6 N 16,2%.

. . På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de pågældende udgangsmaterialer:

Eksempel 15 4-Ætylkarbamoyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Udbytte: 72,5%. Smeltepunkt 185-189°C (efter omkrystalli- p sation fra ætanol;. R^ = 0,2.

Beregnet for C18H1804N4 (M = 354,36): C 61,0 H 5,1 N 15,8 Fundet: C 61,3 H 4,3 N 16,0% 26

Eksempel 16

DK 153479B

4—n-Butylkarbamoyl-5-feny1-7-nitro-l,3,4# 5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 82,3 %. Smeltepunkt 204-208°C (efter omkrystallisation fra acetonitril). Ep = 0,3.

Beregnet for c2oH22°4N4 = 382»4): C 62,75 H 5,8 N 14,7 Fundet C 62,95 H 6,2 N 14,8%.

Eksempel 17.

4-Feny lkarbamoy 1-5-f eny1-7-nitro-l ,3,4,5-te trahydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 63,3%. Smeltepunkt 222-224°C (efter omkrystalli- 2 sation fra en blanding af tetrabydrofuran og bexan). Ep = 0,6. Beregnet for C22Hl8°4N4 402»41): C 65,8 H 4,5 N 14,0 Fundet: C 65,8 H 4,7 N 13,7%

Eksempel 18 l-Metyl-4-(1-mety1-benzylkarbamoyl)-5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 75,7%. Smeltepunkt 163-165°C (efter omkrystalli- 2 sation fra ætylacetat). Ep = 0,6.

Beregnet for C25H24°2N3C1 (M = 433,92): C 69,15 H 5,6 N 9,7 Fundet: C 68,9 H 5,6 N 9,7%.

'Eksempel 19 27

DK 153479B

4-( l-Metyl-benzylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l, 3,4, 5-tetrahydro- 1.4- benzodiazepin-2-on

Udbytte: 78%. Smeltepunkt 170-172°C (efter omkrystalli- 2 sation fra en blanding af ætylacetat og æter). Rj, = 0,55.

Beregnet for C24H2202N3C1 (M = 419,90): C 68,6 H 5,25 N 10,0 Fundet: C 68,2 H 4,9 N 10,4%

Eksempel .20 1-Mety1-4-aminoacetyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on 2,8 g (13,4 mmol) benzyloxykarbonylglycin suspenderes i 27 Fil tør æter og ved 0°C sættes der portionsvis 3 g (15 mmol) fosforpentalclorid til suspensionen. Blandingen omrøres - i 20 min. hvorefter der sættes en opløsning af 2,86 g (10 mmol) 1- metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on i 15 ml tør tetrahydrofuran indeholdende 9 ml triætylamin dråbevis til den vundne opløsning. Reaktionsblandingen omrøres på et isbad i 6 timer og inddampes til tørhed under nedsat tryk. Den olieagtige remanens opløses i 100 ml kloroform, kloroformopløsningen vaskes med 3 x 50 ml vand, 1 x 50 ml natriumhydrogen-karbonatopløsning og med vand igen, tørres og inddampes til tørhed under nedsat tryk. Den olieagtige remanens dæklces med æter hvorved den bliver fast. Der vindes 4,28 g (90%) l-metyl-4-(N-benzyloxykarbonylaminoacetyl)-5-fenyl-7-lclor-l,3 ,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 158-160°C.

(efter omkrystallisation fra ætanol), R^, = 0,60.

Beregnet for C^H^O^Cl (M = 477,93): C 65,2 H 5,1 N 8,8 Fundet: C 65,5 H 4,9 N 8,9%

DK 153479B

28 21 ml 5N brombrintesyreopløsning i iseddikesyre hældes på 4,24 g (8,9 mmol) af den ovennævnte forbindelse og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1/2 time Derefter sættes der 60 ml tør æter til opløsningen hvorved produktets hydrobromid udskilles. Det udskilte stof opløses i 10 ml vand og opløsningen gøres alkalisk (pH = 8) med koncentreret ammoniak. De udskilte krystaller filtreres fra, vaskes med koldt vand, tørres og omkrystalliseres fra 6 ml benzen. Der vindes 2,44 g (79,6%) l-metyl-4-aminoacetyl-5-fenyl-7-klor- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 158-160°C, r| = 0,3.

Beregnet for: = -343,81): G 62,8 H 5,3 N 12,25 Fundet: C 62,8 H 5,3 N 12,3%.

Eksempel 21 l-Metyl-4~kloracetyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 3 g magniumoxyd sættes til en opløsning af 2,87 g (0,01 mol) 1-me tyl-5-feny1-7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 30 ml kloroform og en opløsning af 1,2 ml (0,018 mol) kloracetylklorid i 4 ml kloroform sættes til den kraftigt omrørte blanding. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur filtreres magniumsaltet fra, vaskes med 20 ml kloroform og filtratet inddampes til tørhed under nedsat tryk. Remanensen krystalliseres fra acetone. Der vindes 2,68 g (81,4%) l-metyl-4-kloracetyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 197- 200°C, rJ = 0,5.

Beregnet for cx8Hi6°2N2C12 = 365,24): C 59,75 H 4,4 M 7,65 Fundet: C 59,7 H 3,9 N 7,7%·

DK 153479.B

29 På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de pågældende udgangsforbindelser:

Elcsempel 22 l-Metyl-4-fenylacetyl-5-fenyl-7-klor-l»3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 94,7%· Smeltepunkt 228-231°C (efter omkrystalli- 2 sation fra ætanol). Rp = 0,8.

Beregnet for C^H^O^Cl (M = 404,88): C 71,25 H 5,2 N 6,9 •Fundet: C 71,25 H 5,4 N 6,9%.

Eksempel 23 1-Me ty 1-4-( o-klorbenzoyl) -5-fenyl-7-klor-l ,3,4,5-tetrahydro-• 2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 88%. Smeltepunkt 250-253°C (efter omkrystal- 2 lisation fra acetonitril). Rp = 0,8.

Beregnet for c23Hi8°2N2C12 (M = 425,30): C 64,95 H 4,3 N 6,6 Fundet: C 64,95 H 3,7 N 6,5%.

Eksempel 24 l-Metyl-4-(p-klorbenzoyl)-5-fenyl-7-klor-lt3,4,5-tetrahydro-2H—1,4-benzodiazepin—2-on

Udbytte 96,5°/. Smeltepunkt 238-240°C (efter omkrystalli- 2 sation fra acetonitril). Rp = 0,8.

Beregnet for c28Hi802N2C12 = 425,30^: C 64,95 H 4,3 N 6,6 30

Eksempel 25

DK 153479B

4-Formy1-5-fenyl-7-amino-l,3.4.5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on

Udbytte 67,5%· Smeltepunkt 239-241°C (efter omkrystallisation fra 95% ætanol). R^ = 0,5·

Beregnet for Cl6H1502N3 (M = 281,32): C 68,31 H 5,37 N 14,94 Fundet: C 68,00 H 4,95 N 14,65%.

Følgende forbindelser fremstilles ud fra de pågældende udgangsforbindelser som .beskrevet i eksempel 21:

Eksempel 26 l-Metyl-4-akryloyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 85,2%. Smeltepunkt 169-171°C (efter omkrystal- p lisation fra ætanol). R^, = 0,75.

Beregnet for Ο-^Ε^,-^ί^ΟΙ = 340.81): C 66,96 H 5,03 N 8,22

Fundet: C 67,26 H 5,09 N 8,49%

Eksempel .27 4-Acryloyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrabydro-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on

Udbytte: 72,6%.· Smeltepunkt 225-227°C (efter omkrystalli-2 sation fra ætanol). R^ = 0,70·.

Beregnet for cigHl5°4N3 (M = 337,34) C 64,09 H 4,48 N 12,46

Fundet: C 64,25 H 4,65 N 12,32%.

31

Eksempel 28

DK 153479B

4-Cylclopentylkarbonyl-5-f enyl-7-nitro-l ,3,4, 5-te trahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 80,0%. Smeltepunkt 248-251°C under sønderde- 2 ling (efter omkrystallisation fra ætanol). = 0,66

Beregnet for c2iH2iN3°4 (M = 379,42): C 66,48 H 5,58 N 11,08 Fundet: C 66,50 H 5,22 N 10,84%

Eksempel 29 1-Mety1-4-cyklopenty Hearbony1-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 80,0%. Smeltepunkt 229-232°C med sønderdeling 2 (efter omkrystallisation fra ætanol). Rp = 0,78.

Beregnet for C22H23°2N2C1 = 2^2»^^): C 69,01 H 6,06 N 7,32

Fundet: C 68,68 H 5,75 N 7,30%

Eksempel 30 1-Mety1-4-cyklohexylkarbony1-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 74,7%. Smeltepunkt 189-191°C (efter omkrystalli- p sation fra ætanol). R^ = 0,75.

Beregnet for C^H^O^Cl (M = 396,92): C 69,60 H 6,25 N 7,06

Fundet: C 70,00 H 6,20 N 7,18% 32

Eksempel 31

DK 153479B

4-Cyklohexylkarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 70,0 %. Smeltepunkt 181-183°C (efter omkrystalli- 2 sation fra ætanol). R^ = 0,80.

Beregnet for C^H^o^Cl (M = 382,88): C 69,01 H 6,06 N 7,32 Fundet: C 69,35 H 5,85 N 7,04% Følgende forbindelser fremstilles ud fra de pågældende udgangsforbindelser som beskrevet i eksempel 14:

Eksempel 32 1-Mety1-4-(1-naftylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra-hydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 72%. Smeltepunkt: 271-273°C (efter omkrystal- 2 lisation fra dimetylformamid). R^ = 0,80.

Beregnet for = 455»95): C 71,13 H 4,96 N 9,22

Fundet: C 71,52 H 4,52 N 9,18%.

Eksempel 33 4-(1-Naftylkarbamoyl)-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 95%. Smeltepunkt 194-196°C (efter omkrystalli- 2 sation fra ætylacetat). R^ = 0,70 Beregnet for C26H20°4N (M = 452,47): C 69,02 H 4,56 N 12,38

Pundet: C 69,36 H 4,38 N 12,22%

Eksempel 34 33

DK 153479B

1- Mety1-4-karbamoy1-5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 0,16 g (6,85 mmol) metallisk natrium opløses i 2 ml absolut metanol og en suspension af 0,9 g (2,86 mmol) 4-karba-moyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on i 50 ml absolut metanol sættes til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring. Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 30 min. og derpå inddampes den under nedsat tryk.

Den olieagtige remanens opløses i 9 ml dimetylformamid og der sættes 0,48 ml metyljodid til den under omrøring værende opløsning ved stuetemperatur. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer hvorpå den fortyndes med 50 ml vand og ekstraheres med 3 x 10 ml kloroform. Kloroformekstrakterne forenes, tørres over natriumsulfat, filtreres og filtratet inddampes under nedsat tryk hvorved der vindes en remanens på 0,85 g som krystalliseres fra ætanol. Der vindes 0,75 g (79,5%) l-metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodia-zepin-2-on med smeltepunkt 217-220°C.

Eksempel 35 1-Metyl-4-(1-morfolinokarbonyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 ml morfolin sættes til en suspension af 1,7 g (4,8 mmol) l-metyl-4-klorkarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on i 5 ml metanol og blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time. I løbet af dette tidsrum dannes en klar opløsning. Der sættes langsomt 25 ml vand til den afkølede opløsning. Det udskilte stof filtreres fra, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra ætanol. Der vindes 1,78 g (89 %) l-metyl-4-(l-morfolinkarbonyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 184-185^0 r| = 0,45.

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser ud 34

Eksempel 36

DK 153479B

1-Mety1-4-(1-piperidinokarbonyl)-3-fenyl-7-klor-l,3,4, 5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 87,5%. Smeltepunkt 136,5-137"C (efter omkrystal- 2 lisation fra 95%s ætanol). R^ = 0,68 Eksempel 37 l-Metyl-4-(4-metyl-l-piperidinokarbonyl)-5-f ·enyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 95,7%. Smeltepunkt 240,5-242nC (efter omkrystal- 2 lisation fra acetonitril). R^ = 0,53.

Eksempel 38 l-Metyl-4-hydrazinokarbonyl-5-f enyl-7-klor-l ,3,4,5-tetratiydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte 87%. Smeltepunkt: 187-189^0 (efter omkrystalli- 2 sation fra en blanding af benzen og kloroform). Rf = 0,19.

Eksempel 39

Di-(l-metyl-2-oxo-5-fewl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-4-yl)-keton 1 g l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 1 g magniumoxyd sættes til en opløsning af 0,8 g (2,29 mmol) l-metyl—4-klorkarbonyl-5-fenyl-7-klor-

DK 153479B

35 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 10 ml kloroform og blandingen omrøres ved 40°C natten over. Derefter filtreres de uorganiske salte fra, vaskes med 10 ml kloroform og kloroformopløsningen omrøres med 10 ml 2N saltsyre. Hydro-kloridet af den uomsatte base udskilles. Saltet filtreres fra og filtratet vaskes med 5 ml 2,5%s vandig natriumhydrogen-karbonatopløsning og med vand. Kloroformopløsningen tørres og inddampes. Den vundne tørre remanens omkrystalliseres fra ætanol. Der vindes 0,91 g (66,2%) di-(l-metyl-2-oxo-5-fenyl- 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-4-yl)-keton med smeltepunkt 263-266°C, Rp = 0,71.

Eksempel 40 4-klorkarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on 0,84 g tørt, fast natriumhydrogenkarbonat sættes til en suspension af 1,36 g (5 mmol) 5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 60 ml absolut benzen og 15 ml 10%s fosgenopløsning i benzen sættes dråbevis til blandingen ved 10-15°C. Blandingen omrøres ved 10-15°C i en time og derpå ved stuetemperatur natten over. De uorganiske salte filtreres fra og vaskes med 50 ml acetone. Den organiske fase inddampes og den tørre remanens omkrystalliseres fra benzen. Der vindes 1,08 g (64,5 %) 4-klorkarbonyl-5-fenyl-7-lclor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med' smeltepunkt 18l-l84°C Rp = 0,82.

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de pågældende udgangsforbindelser: 36

Eksempel 41

DK 153479 B

l-Metyl-4-klorkarbonyl-5-f enyl-7-klor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on

Udbytte 91%. Smeltepunkt 186-187°C (efter omkrystalli- 2 sation fra benzen). Rp = 0,8.

Eksempel 42 (~) l-Metyl-4-klorlcarbonyl-5-f enyl-7-klor-l, 3,4,5-tetrahydro-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on

Udgangsforbindelse: (+)-l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Udbytte 67,5%. Smeltepunkt 201-203,5°C (efter omkrystallisation fra acetone).

(a)25_ -646,5° (c = 1, kloroform).

Eksempel 43 (-) -1-Metyl-4-karbamoyl-5-fenyl-7-klor-l ,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on 2,1 g (7,32 mmol) (+)-l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on opløses i 20 ml benzen.

1,26 g fast natriumhydrogenkarbonat sættes til opløsningen og derpå tilsættes 22 ml af en 10%s opløsning af fosgen i benzen dråbevis ved 10-15°C. Blandingen ororøres i 2 timer hvorpå der tilsættes 10 ml 10%s ammoniakopløsning i metanol og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. De udskilte uorganiske salte filtreres fra og filterkagen vaskes med benzen. Filtratet inddampes til tørhed under nedsat tryk og remanensen omkrystalliseres fra ætanol. Der vindes 2,12 g (87,5%) (-)-l-metyl-4-

DK 153479B

37 karbamoyl-5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodia-zepin-2-on med smeltepunkt 214-217°C, = -616,5° (c = 1, kloroform).

Eksempel 44 1-Metyl-4-karbamoyl-5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

En suspension af 1,7 g (4,87 mmol) l-metyl-4-klorkarbonyl- 5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 3,5 ml koncentreret ammoniak og 7 ml metanol omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen fortyndes med 30 ml vand, det udskilte rå produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra ætanol uden tørring. Der vindes 1,16 g (72%) l-metyl-4-karbamoyl- 5-fenyl-7-klor-l ,3,4,5-tetrab.ydro-2h-l, 4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 212-215°C.

Følgende forbindelser fremstilles ud fra de pågældende udgangsforbindelser som beskrevet i eksempel 14:

Eksempel 45 (+)-1-Metyl-4-karbamoyl-5-feny1-7-klor-l,3,4, 5-te trah.ydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on

Udgangsforbindelse: (-)-l-metyl-5-feny1-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on fremstillet som beskrevet i ungarsk patent nr. 160,769)·

Udbytte= 77,4%. Smeltepunkt 215-217°C (efter omkrystallisation fra ætanol), ajp = + 613,9° +2° (c = 1, i kloroform).

Eksempel 46 38

DK 153479B

(-)-l-Metvl-4-karbam0yl-5-fenyl-klor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udgangsforbindelse: (+)-l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-0n (fremstillet som beskrevet i ungarsk patent nr. 160.769). Udbytte 89,2%. Smeltepunkt 215-217°C. ctjp =-612,8 + 2° (c = 1, kloroform).

Eksempel 47 l-Metyl-4-karbamoyl-5- (21-klorfenyl) -7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on --------------------------4--------------------------

Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 gentages med den forskel at der i stedet for l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on anvendes en ækvivalent mængde 1-metyl-5-(2'-klorfenyl)-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodi-azepin-2-on som udgangsmateriale.

Infrarødt spektrum (KBr): v as (NH2): 3360 cm \ v a (NH0): 3220 cm-1, Δ -1 amid 1 : 1660 cm .

Aromatisk bånd: 1596, 1582, 1486, 830, 755 cm

Kernemagnetisk resonans spektrum (i DMSO-d.,) : 0 δ (CHg): 2,52 ppm (3H), singlet, δ (C^) : 4,0 ppm (2H), kvartet 6 (NH2): 6,2 ppm (2H), singlet δ (CH) : 6,45 ppm (IH), singlet, 7 Ar H : 410-470 Hz (7H), m.

DK 153479B

39

Eksempel 48 4-Karbamoyl-5-(21-klorfenyl)-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on 3,1 g (0,01 mol) 5-(2-klorfenyl)-7-klor-l,3,4,5-tetrahy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on behandles med 21 ml 2N metanolisk saltsyreopløsning og blandingen omrøres i nogle få minutter under afkøling. Der sættes derpå æter til reaktionsblandingen, det udfældede hydroklorid fraskilles ved filtrering og suspenderes i 30 ml eddikesyre. Der sættes 2 g krystallinsk kaliumcyanat til suspensionen som derpå omrøres natten over. Derpå neutraliseres reaktionsblandingen ved tilsætning af en blanding i forholdet 1:1 af koncentreret ammoniumhydroxyd og vand. Det udskilte faste produkt filtreres fra og vaskes med vand. Der vindes 3,45 g 4-karbamoyl-5-(2'-klorfenyl)-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on svarende til et teoretisk udbytte på 98,6%. Omkrystalliseret fra en blanding af dimetylformamid og vand smelter produktet ved 271-. . . 273°C. Rf = 0,4.

Beregnet for (350,21): C 54,88 H 3,74 N 12,00 fundet: C 54,69 H 3,69 N 12,20%.

DK 153479 B

40

Produkterne i følgende eksempler 49-68 fremstilledes på en måde analog med den der er beskrevet i eksempel 44 ved at omsætte den samme udgangsforbindelse med den pågældende amin:

Eksempel 49 1-Mety1-4-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l/3,4,5-tetra- hydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on___

Udbytte: 94,0%, smp.: 190-192°C (efter omkrystallisation 2 fra ætanol), R^ = 0,45.

Eksempel 50 l-Metyl-4-(Ν,Ν-dimætylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_i___

Udbytte: 97,8%, smp.: 131-134°C (efter omkrystallisation 2 fra ætanol), R^ = 0,58.

Eksempel 51 l-Metyl-4-(2-fenylhydrazinokarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 82,9%, smp.: 212-215°C (efter omkrystallisation 2 fra ætanol), R^ = 0,5.

Eksempel 52 l-Metyl-4-(1-metylhydrazinokarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 91,4%, smp.: 197-199°C (efter omkrystallisation 2 fra ætanol), R^ = 0,17.

Eksempel 53 l-Metyl-4-(isopropylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5,-tetra- hydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_'

Udbytte: 97,8%, smp.: 222-225°C (efter omkrystallisation 2 fra acetonitril), R^ = 0,49.

41

Eksempel 54

DK 153479B

l-Metyl-4-(N-metyl-N-benzylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 93.,2%, smp.: 156-157°C (efter omkrystallisation : fra ætanol), = 0,43.

Eksempel 55 l-Metyl-4-(pyrrolidinokarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 98,5%, smp.: 203-205°C (efter omkrystallisation fra ætanol), R^ = 0,56.

Eksempel 56 l-Metyl-4-(N-metyl-N-cyklohexylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor- 1.3.4.5- tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 96,1%, smp.: 104-106°C (efter omkrystallisation 2 fra isopropylæter), Rf = 0,67.

Eksempel 57 l-Metyl-4-[2-(dimetylaminoætyl)-karbamoyl]-5-fenyl-7-klor- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 88,5%, smp.: 153-155°C (efter udfældning fra 2 vand), R^ = 0,15.

Eksempel 58 l-Metyl-4-[(3-acetylfenyl)-karbamoyl]-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 91,5%, smp,: 198-199°C (efter omkrystallisation 2 fra ætanol), Rf = 0,47.

Eksempel 59 l-Metyl-4-[4-(2-hydroxyætyl)-piperazinokarbamoyl]-5-fenyl-7- klor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 91,6%, smp.: 167-168°C (efter omkrystallisation 3 42

DK 153479B

fra ætanol), R^ = 0,42.

Eksempel 60 l-Metyl-4-(karboxymetylkarbamoyl)'-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_' _

Udbytte: 79,5%, smp.: 197-198°C (efter omkrystallisa-2 tion fra ætanol), Rf = 0,05.

Eksempel 61 l-Metyl-4-(metoxykarbonylmetylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Udbytte: 91,5%, smp.: 240-242°C (efter omkrystallisa- 2 tion fra acetonitril), R^ = 0,44.

Eksempel 62 l-Metyl-4-(ætoxykarbonylmetylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor- 1.3.4.5- tetrahydro-2E-l,4-benzodiazepin-2-on _

Udbytte: 91,3%, smp.: 164-166°C (efter omkrystallisa-2 tion fra ætanol), R^ = 0,48.

Eksempel 63 l-Metyl-4-[(3-ætoxypropyl)-karbamoyl]-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 92,3%, smp.: 119-121°C (efter omkrystallisa- 2 tion fra en blanding af æter og isopropylæter), R^ = 0,56. Eksempel 64 l-Metyl-4-[(2-metoxyætyl)-karbamoyl]-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on__

Udbytte: 97,4%, smp.: 162-163°C (efter omkrystallisa-2 tion fra ætanol), R^ = 0,39.

Eksempel 65

DK 153479B

43 l-Metyl-4-(karbamoylmetylkarbamoyl)-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-1, 4-benzodiazepin-2-0n__-

Udbytte: 92,2%, smp.: 200-203°C (efter omkrystallisa-2 tion fra ætanol), = 0,2.

Eksempel 66 l-Metyl-4-[(metylkarbamoylmetyl)-karbamoyl]-5-fenyl-7-klor- 1,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on__

Udbytte: 86,7%, smp.: 199-202°C (efter omkrystallisa-2 tion fra ætanol), R^ = 0,15.

Eksempel 67 l-Metyl-4-[(2-morfolinoætyl)-karbamoyl]-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 90,9%, smp.: 180-183°€ (efter omkrystallisation 2 fra benzen/æter), R^ = 0,55.

Eksempel 68 l-Metyl-4-[(2-fenylhydrazinokarbonyl)-metylkarbamoyl]-5-fenyl- 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 68,9%, smp.: 233-234°C (efter udfældning fra 2 dimetylformamid/vand), R^ = 0,2.

Produkterne i følgende eksempler 69-74 fremstilledes ved den metode der er beskrevet i eksempel 1 ud fra de udgangsforbindelser der er nævnt i eksemplerne:

Eksempel 69 l-Metyl-4-metyloxykarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on_

Udgangsmateriale: l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, udbytte: 89,6%, smp.: 153-154°C (efter omkrystallisation fra metanol), R^ = 0,6.

DK 153479B

44

Eksempel 7 O

l-Metyl-4-metyloxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on_

Udbytte: 93%, smp.: 239-240^0 (efter omkrystallisation 2 fra acetonitril), R^ = 0,63.

Eksempel 71 4-Metyloxykarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udgangsmateriale: 5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on, udbytte: 90,2%, smp.: 168-170°C (ef- 2 ter omkrystallisation fra metanol), R^ = 0,55.

Eksempel 72 4-Metyloxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4- benzodiazepin-2-on_

Udgangsmateriale: 5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-

2H-1,4-benzodiazepin-2-on, udbytte: 95,3%, smp.: 161-163°C

2 (efter omkrystallisation fra metanol), R^ = 0,65.

Eksempel 7 3 4-n-Butyloxykarbonyl-5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on_

Udgangsmateriale: 5-fenyl-7-nitro-l,3,4,5-tetrahydro-

2H-1,4-benzodiazepin-2-on, udbytte: 84,2%, smp.: 152-153°C

2 (efter omkrystallisation fra acetonitril), R^ = 0,62.

Eksempel 74 l-Metyl-4-n-butyloxykarbonyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra- hydro^2H-l,4-benzodiazepin-2-on_

Udgangsmateriale: l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra- hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, udbytte: 76,5%, smp.: 131- 2 133°C (efter omkrystallisation fra ætanol), R^ = 0,79.

Claims (1)

1. '45 DK 153479 B P a t e n t,..k r a v Analogifremgangsxnåde til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 4-substitueret 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivat med den almene formel R2 t -C° fol /"2 \ 3 O' ‘ hvor R^ er hydrogen, halogen, trifluormetyl, amino eller nitro, o 3 R er hydrogen eller alkyl med 1-4 kulstofatomer, R er C^_4 alkoxy-, halogenbenzyloxy- eller mentyloxykarbonyl, cykloal-kanoyl med 4-8. .kulstofatomer, alkanoyl, aminoalkanoyl, halogenalkanoyl,halogenar oyl , aralkanoyl,. hvor.en alkyldel har ;·.1τ 4 .kulstof atomer·, eller alkenoyl, hvo£ alkenyldélen har 2-4; kulstof atomer _og en ,aryldel har'6-10 kulstofatomer, halogenkarbonyl, usubstitueret hydrazinokarbonyl, hydrazinokarbonyl substitueret med C^_4 alkyl eller cg_10 aryl' usubstitueret karbamoyl eller karbamoyl substitueret med mono- eller di-C^_4-alkyl eller aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxyalkyl eller amino-karbonylalkyl, alkyl- eller arylaminokarbonylalkyl hvor en alkyldel har 1-4 kulstofatomer og en aryIdel har 6-10 kulstofatomer, cykloalkyl med 5 eller 7 kulstofatomer i ringen, usubstitueret naftyl, aryl substitueret med alkanoyl med 1-4 kulstof atomer i alkyldelen, aralkyl med 1-4 kulstofatomer i alkyIdelen og 6-10 kulstofatomer i aryldelen substitueret med C^_4 alkyl, idet de til nitrogenatomet bundne alkylgrupper i alle de sub-stituenter som indeholder alkylsubstituerede aminogrupper sammen med nitrogenatomet og eventuelt over et yderligere nitrogenatom eller oxygenatom kan .danne en 5-: til. 7-leddet,mon0cykldsk,mættet .heterocyklisk ring som kan være substitueret med C^_4 alkyl-, halogen-, oxo-, fenyl- eller hydroxy-C, ,alkylgrupper og/eller kan indeholde, en i-* 3 o 1 VnnrlQnCDraf Κηη7ώην“ΐ rirr ί Λλ+· P nrroå Iray» ττ·«·ν*Λ ·Ρ/->ντηττΊ Ι^ττΐ π D DK 153479B 3 1 er amino, og idet R også kan være 0χ_4 alkylkarbamoyl hvis R er nitro, amino eller trifluormetyl, og R® er hydrogen eller halogen, kendetegnet ved at man a) evt. i nærværelse af et syrebindende middel omsætter et racemisk eller optisk aktivt l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on-derivat med den almene formel ΓοΓ^Ν > X,i -f-a6 S/ 12 6 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et syrederivat med den almene formel R4 - CO - X III hvor X er halogen, eller -alkoxv og 4 3 hvor gruppen R - CO har samme betydning som angivet for R 4 ovenfor, og derefter hvis R - CO - er halogenkarbonyl underkaster produktet aminolyse med ammoniak eller med en usubsti-tueret eller mono- eller disubstitueret eller cyklisk amin, hvor aminogruppens..substituenter er .som defineret -i kravets indledning -· vedrørende den substituerede karbamoylgruppe R·^, eller b) til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 3 benzodiazepinderivat med den almene formel I, hvor R er en usubstitueret karbamoylgruppe eller en karbamoylgruppe der er monosubstitueret på den i kravindledningen angivne måde og R^, 2 6 R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsætter et racemisk eller optisk aktivt l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiaze- 12 6 pin-2-on-derivat med den almene formel II, hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf,med en forbindelse med den almene formel R5 - Y IV DK 153479 B 5 hvor R er hydrogen eller et alkalimetal eller det samme som en af de ovenfor vedrørende den mo'nosubstituerede karbamoylgruppe nævnte substituenter, og Y er en gruppe med formlen NCO- eller OCN-, hvorefter man om ønsket alkylerer en hvilken som helst vundet racemisk eller optisk aktiv forbindelse med den almene 13 6 formel I, hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og R^ er et hydrogenatom,til indføring af en C^_^-alkylgruppe i 1-stillingen.