BR112020014421A2 - compostos de alquinileno substituídos como agentes anticâncer - Google Patents

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Vinayak V. Khairnar
Muralidhara Ramachandra
Leena Khare Satyam
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de alquinileno substituído representados pelo composto de fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros do mesmo. A presente invenção fornece, ainda, os métodos de preparação de composto de fórmula (I) e usos terapêuticos do mesmo como agentes anticâncer.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO COMPOSTOS DE ALQUINILENO SUBSTITUÍDOS COMO AGENTES ANTICÂNCER PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório n° IND 201841001978, depositado em 17 de janeiro de 2018; cujo conteúdo está incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se aos derivados de alquinileno substituídos inovadores de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[003] A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem compostos da presente invenção e métodos para usar as ditas composições em usos terapêuticos das mesmas como um agente anticâncer, um agente de quimioterapia e um composto antiproliferativo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[004] Câncer é caracterizado principalmente por um aumento no número de células anormais derivadas de um dado tecido normal, invasão de tecidos adjacentes por essas células anormais, ou linfáticas ou disseminação transmitida por via sanguínea de células malignas para gânglios linfáticos regionais e para sítios distantes (metástase). Dados clínicos e estudos biológicos moleculares mostram que o câncer é um processo com múltiplas etapas que começa com alterações pré-neoplásticas menores que podem, sob determinadas condições, progredir para neoplasia. A lesão neoplástica pode evoluir clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente para invasão, crescimento, metastase e heterogeneidade, especialmente sob condições nas quais as células neoplásticas escapam da vigilância imunológica do hospedeiro (Roitt, I., Brostoff, J e Kale, D., Immunology, 17.1 a 17.12) (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
[005] Existem diversos tipos de câncer que foram relatados na literatura médica. Exemplos incluem câncer do pulmão, cólon, reto, próstata, mama, cérebro e intestino. A incidência de câncer avança conforme a população geral envelhece, conforme novos cânceres se desenvolvem e conforme populações suscetíveis (por exemplo, pessoas infectadas com AIDS ou excessivamente expostas a condições ambientais extremas) crescem. Câncer pode ser tratado através de cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação, terapia hormonal, terapia alvejada e letalidade sintética, no entanto, essas opções para o tratamento de câncer são limitadas e também apresentam efeitos colaterais mais importantes. Por exemplo, em caso de cânceres sanguíneos (por exemplo, mieloma múltiplo), quando a quimioterapia convencional falha e o transplante de medula óssea falha em ser uma opção apropriada, apenas algumas opções de tratamento estão disponíveis para o tratamento. Existe, portanto, uma enorme demanda por novos métodos e composições que possam ser usados para tratar pacientes com câncer.
[006] Existem diversas publicações que mostram a variedade de compostos úteis como os agentes anticâncer, tais como o documento n° WO2017177316A1 atribuído ao 3R VALO, S.E.C., intitulado “Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents, anti-metastatic agents and/or anticancer agents”; o documento n° WO2016161342A2 atribuído à Threshold Pharmaceuticals, intitulado “Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents”; o documento n° WO2008039489 A2 atribuído à Celgene Corporation, intitulado “5-Substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same”; o documento n° WO2005047266 A1 atribuído à Lorus Therapeutics Inc. intitulado “Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents”; o documento nº EP2632916B1 atribuído à INST Medical W & E HALL (AU), intitulado “Novel anti- cancer agents”; foram publicadas.
[007] A publicação de Ghorab et al. (Anticancer Agents Med Chem. 2017;17(10):1.411 a 1.425) intitulada “Novel thiourea derivatives bearing sulfonamide moiety as anticancer agents through COX-2 inhibition” descreve a atividade anticâncer dos compostos-alvo foi estudada, por meio da inibição de enzima COX-2; Gupta MK et al. (World J Gastroenterol 2003; 9(6): 1.144 a 1.155) intitulada “Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis” descreve o estado de desenvolvimento e avaliação de terapia anti-angiogênica em ensaios clínicos humanos; Boichuk S et al. (Anti-cancer Drugs, 2016, 27, nº 7, 620 a 34) intitulado “Ethyl-2-amino-pyrrole-3-carboxylates are novel potent anticancer agents that affect tubulin polymerization, induce G2/M cell-cycle arrest, and effectively inhibit soft tissue cancer cell growth in vitro” apresentou compostos antimitóticos estruturalmente inovadores que mostram mecanismos moleculares e celulares que são consistentes com outros agentes anticânceres antimitóticos; D. Rodríguez-Hernández (Eur. J. Med. Chem., 2016, 115, 257-67) intitulado “Novel hederagenin-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents” uma série de ésteres de aril-1H-1,2,3-triazol-4-ila inovadores e derivados de amidas de hederagenina foram sintetizados; B.A. Dar et al. (Eur. J. Med. Chem., 2016, 111, 26-32) intitulado “Synthesis and screening of ursolic acid- benzylidine derivatives as potential anti-cancer agents” descreve a atividade biológica promissora de ácido ursólico que resultou em sua modificação química extensiva para o desenvolvimento de agentes antitumorais mais potentes.
[008] Um aspecto principal do tratamento de câncer é a quimioterapia com o uso de agentes anticâncer. Não obstante, grande progresso foi feito nesse campo, visto que a quimioterapia é raramente simples e permanece uma necessidade não correspondida para desenvolver compostos novos e melhorados, e composições como agentes anticâncer que atuam através de diferentes mecanismos e vias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Em um aspecto de acordo com a presente invenção, a mesma compreende compostos de alquinileno de fórmula (I):
[010] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo; em que,
[011] A representa arila ou heteroarila;
[012] X representa N-Ry ou ausente;
[013] Y representa O, S ou NCN;
[014] B representa arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a arila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo e oxo;
[015] R1 representa alquila; R2 representa hidrogênio ou alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila com 3 a 5 membros;
[016] R3 representa –C(O)Ra, -S(O)2Ra, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, =NORa, heteroarila, heterocicloalquila ou (heterocicloalquil)alquil-; em que a heteroarila e a heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, oxo e -C(O)Rx;
[017] R4 representa alquila, halo, haloalquila, ciano, alcóxi, arilóxi, alcoxiarila, hidroxialquila, acetileno, acila, hidróxi, cicloalquila ou -N(Rx)2; em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila;
[018] Ra representa alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, arila, cicloalquila, haloalquila, amino, amido, alquilamino, aminoalquila, hidroxila, ciano, alcóxi, alcoxiarila, arilóxi, hidroxialquila, ácido carboxílico, éster, tioéster, oxo(=O) e –C(O)Rx;
[019] Rx representa hidrogênio, alquila, alquenila, acila ou -C(O)-cicloalquila;
[020] Ry representa hidrogênio ou alquila;
[021] Rb representa hidrogênio, alquila ou alquenila;
[022] “m” representa 0, 1, 2 ou 3.
[023] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I), e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[024] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme definido anteriormente, ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional do mesmo, a um paciente que precisa de tal tratamento;
[025] Em ainda outro aspecto do presente pedido, é fornecido o uso de composto de alquinileno de fórmula (I) para tratamento de câncer ou como um agente terapêutico adjuvante/neoadjuvante no tratamento de câncer;
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[026] A presente invenção fornece compostos de alquinileno substituídos, citados como compostos de Fórmula (I), que são úteis como agentes anticâncer. A presente invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e seus derivados como agentes terapêuticos.
[027] Cada modalidade é fornecida a título de explicação da invenção e não a título de limitação da invenção. De fato, será evidente às pessoas versadas na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas nos compostos, composições e métodos descritos no presente documento sem que se afaste do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, as funções ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade podem ser aplicadas a outra modalidade para gerar ainda outra modalidade. Assim, pretende-se que a presente invenção inclua tais modificações e variações, e seus equivalentes. Outros objetos,
recursos e aspectos da presente invenção são revelados na ou são óbvios a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica que a presente discussão é apenas uma descrição de modalidades exemplificativas e não deve ser interpretada como limitante dos aspectos mais amplos da presente invenção.
[028] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I):
[029] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo; em que,
[030] A representa arila ou heteroarila;
[031] X representa N-Ry ou ausente;
[032] Y representa O, S ou NCN;
[033] B representa arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a arila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo e oxo;
[034] R1 representa alquila; e R2 representa hidrogênio ou alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila com 3 a 5 membros;
[035] R3 representa –C(O)Ra, -S(O)2Ra, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, =NORa, heteroarila, heterocicloalquila ou (heterocicloalquil)alquil-; em que a heteroarila e a heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, oxo e -C(O)Rx;
[036] R4 representa alquila, halo, haloalquila, ciano, alcóxi, arilóxi, alcoxiarila, hidroxialquila, acetileno, acila, hidróxi, cicloalquila ou -N(Rx)2; em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila;
[037] Ra representa alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, arila, cicloalquila, haloalquila, amino, amido, alquilamino, aminoalquila, hidroxila, ciano, alcóxi, alcoxiarila, arilóxi, hidroxialquila, ácido carboxílico, éster, tioéster, oxo(=O) e –C(O)Rx;
[038] Rx representa hidrogênio, alquila, alquenila, acila ou -C(O)-cicloalquila;
[039] Ry representa hidrogênio ou alquila;
[040] Rb representa hidrogênio, alquila ou alquenila;
[041] “m” representa 0, 1, 2 ou 3.
[042] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o X representa NH.
[043] Em determinadas modalidades, X está ausente.
[044] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o Y representa O.
[045] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o A representa arila.
[046] Em determinadas modalidades, A representa fenila.
[047] Em determinadas modalidades, A representa fenila que é substituída por ‘m’ ocorrências de R4. Em determinadas modalidades, m representa 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades particulares, m representa 1 ou 2.
[048] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo ou oxo.
[049] Em determinadas modalidades, B representa cicloalquila ou heterocicloalquila; em que heterocicloalquila é opcionalmente substituída por oxo.
[050] Em determinadas modalidades, B representa heterocicloalquila com 5 a 6 membros.
[051] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R1 representa alquila; e R2 representa hidrogênio.
[052] Em determinadas modalidades, R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam anel de cicloalquila com 3 a 5 membros.
[053] Em determinadas modalidades, R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam anel de ciclopropila ou ciclopentila.
[054] Em determinadas modalidades, R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam ciclopropila.
[055] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa –C(O)Ra, -NHS(O)2Ra ou -NRbC(O)Ra.
[056] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa –C(O)Ra; em que Ra é conforme definido no composto de Fórmula (I).
[057] Em determinadas modalidades, Ra representa alquenila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquenila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, arila, cicloalquila, haloalquila, amino, amido, alquilamino, aminoalquila, hidroxila, ciano, alcóxi, alcoxiarila, arilóxi, hidroxialquila, ácido carboxílico, éster, tioéster ou oxo(=O) ou –C(O)Rx.
[058] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por -C(O)Rx.
[059] Em determinadas modalidades, Rb representa hidrogênio, ou alquila.
[060] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R4 representa alquila, halo, haloalquila ou cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila.
[061] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (IA):
[062] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[063] em que A, R1, R2, R3, R4, B, X e m são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[064] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o X representa NH.
[065] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o A representa arila.
[066] Em determinadas modalidades, A representa fenila.
[067] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo ou oxo.
[068] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa cicloalquila com 5 ou 6 membros.
[069] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa anel de ciclopentila ou ciclo-hexila.
[070] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa –C(O)Ra, -S(O)2Ra, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, ou =NORa.
[071] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa --NHS(O)2Ra, ou -NRbC(O)Ra,; em que Ra, e Rb são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[072] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R4 representa alquila, halo, haloalquila ou cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila.
[073] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (IB):
[074] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[075] em que A, R1, R2, R3, R4, B e m são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[076] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o A representa arila.
[077] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo ou oxo.
[078] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo ou oxo.
[079] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que B representa heterocicloalquila com 5 ou 6 membros.
[080] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por -C(O)Rx.
[081] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R4 representa alquila, halo, haloalquila ou cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila.
[082] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (IC):
[083] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[084] em que A, R1, R2, R3, R4 e m são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[085] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o A representa arila.
[086] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R1 representa alquila; R2 representa hidrogênio ou alquila.
[087] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam anel de ciclopropila ou ciclopentila.
[088] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa heteroarila, heterocicloalquila ou (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída.
[089] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por -C(O)Rx.
[090] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R3 representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por -C(O)Rx.
[091] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R4 representa alquila, halo, haloalquila ou cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila.
[092] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o ‘m’ representa 2.
[093] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (ID):
[094] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[095] em que A, R1, R2, R4, Ra e ‘m’ são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[096] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o A representa arila.
[097] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R1 representa alquila; e R2 representa independentemente hidrogênio.
[098] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que Ra representa alquenila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquenila cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre halo, arila, haloalquila ou ácido carboxílico.
[099] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R4 representa alquila, halo, haloalquila ou cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila.
[100] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o R4 representa halo.
[101] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o ‘m’ representa 2.
[102] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (IE):
[103] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[104] em que A, R4, Ra e m são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[105] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o A representa arila.
[106] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que Ra representa alquenila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquenila cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre halo, arila, haloalquila ou ácido carboxílico.
[107] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o R4 representa halo.
[108] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IE) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o ‘m’ representa 2.
[109] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (IF):
[110] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[111] em que R4, Ra e m são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[112] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IF) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que Ra representa alquenila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquenila cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre halo, arila, haloalquila ou ácido carboxílico.
[113] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IF) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o R4 representa halo.
[114] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IF) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o ‘m’ representa 2.
[115] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (IG):
[116] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[117] em que R1, R2, R4 e ‘m’ são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[118] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IG) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que R1 representa alquila; R2 representa independentemente hidrogênio.
[119] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IG) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o R4 representa halo.
[120] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IG) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o ‘m’ representa 2.
[121] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece composto de Fórmula (IH):
[122] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo;
[123] em que R4 e m são conforme definidos no composto de Fórmula (I).
[124] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IH) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o R4 representa halo.
[125] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IH) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o R4 representa cloro.
[126] De acordo com uma modalidade, composto de Fórmula (IH) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo é especificamente fornecido, em que o ‘m’ representa 2.
[127] De acordo com ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, selecionado dentre:
Exemplo Estrutura
1
;
1a
;
1b
;
2 ;
2a
;
2b
;
3 ;
;
5 ;
6 ;
7 ;
8
;
9 ;
10
;
11
;
;
13 ;
14 ;
15 ;
16
;
17
;
18
;
19 ;
;
21 ;
22 ;
23 ;
24
;
25
;
26
;
;
28
;
29
;
30 ;
31
;
32 ;
33
;
;
35
;
36
;
37 ;
38
;
39
;
40
;
;
42 ;
42a
;
42b
;
43 ;
44 ;
45
;
;
47
;
48a
;
48b
;
49
;
50
;
51
;
;
53 ;
54
;
55 ;
56
;
57 ;
58
;
;
60 ;
61 ;
62
;
63 ;
64
;
65 ;
66 ;
;
68 ;
69
;
70 ;
71
;
72
;
73 ;
; 75 ; 76 ; ou 77 ;
[128] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[129] Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere a um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, para uso como um medicamento.
[130] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com o composto de Fórmula (I), que compreende adicionalmente pelo menos um agente selecionado dentre um agente anticâncer, um agente de quimioterapia e um composto antiproliferativo.
[131] Em determinadas modalidades, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na terapia de doenças proliferativas, tais como cânceres que incluem, porém, sem limitação, carcinoma que inclui aquele do câncer de mama, fígado, pulmão, cólon, rim, bexiga que inclui câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pescoço e cabeça, tireoide, esôfago, estômago, pâncreas, ovário, vesícula biliar, colo do útero, próstata e pele, que inclui carcinoma de célula escamosa.
[132] Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica a um paciente que precisa de tratamento de uma malignidade hematológica que inclui, porém, sem limitação leucemias e linfomas que incluem, porém, sem limitação tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, pequeno linfoma linfocítico, linfoma de Hodgkins, linfoma de não Hodgkins, linfoma de célula B, linfoma de célula T, tricoleucemia, mieloma, linfoma de célula do manto e linfoma de Burkett, tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, que incluem leucemias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica.
[133] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é útil para tratar um paciente com uma doença proliferativa. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é útil para tratar um paciente com câncer. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é útil para tratar um paciente com um linfoma. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é útil para tratar um paciente com linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula B grande e difusa ou linfoma de MALT. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é útil para tratar um paciente com linfoma de célula B grande e difusa.
[134] Composições Farmacêuticas
[135] Em determinadas modalidades, presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[136] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica da invenção compreende adicionalmente pelo menos um agente selecionado dentre um agente anticâncer, um agente de quimioterapia e um composto antiproliferativo.
[137] As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um indivíduo que precisa dos mesmos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, tal como um ser humano ou um mamífero não humano. Quando administrada a um animal, tal como um ser humano, a composição ou o composto é, de preferência, administrado como uma composição farmacêutica que compreende, por exemplo, um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas tais como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tal como azeite de oliva ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferencial, quando tais composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias invasivas de administração (isto é, vias, tais como injeção ou implantação, que envolvem transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar a liberação atrasada de um agente ou para alvejar de maneira seletiva uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em forma unitária de dosagem, tal como tablete, cápsula (incluindo cápsula dispersível e cápsula de gelatina), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição também pode estar presente em um sistema de entrega transdérmica, por exemplo, um adesivo cutâneo. A composição também pode estar presente em uma solução adequada para administração tópica, tal como um colírio.
[138] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou aumentar a absorção de um composto, tal como um composto da invenção. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranas, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizadores ou excipientes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, que inclui um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da rota de administração da composição. A preparação de composição farmacêutica pode ser um sistema de entrega de fármaco autoemulsificante ou um sistema de entrega de fármaco micro autoemulsificante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polimérica, que pode ter incorporado na mesma, por exemplo, um composto da invenção. Lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídeos, são carreadores fisiologicamente aceitável e metabolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de fabricar e administrar.
[139] As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro que é tratado, do modo de administração particular. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será, de modo geral, a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. De modo geral, de cem por cento, essa quantidade estará na faixa de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, de preferência, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, com máxima preferência, de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
[140] Métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo, tal como um composto da invenção, com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas associando-se de modo uniforme e profundo um composto da presente invenção a carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se for necessário, conformando o produto.
[141] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar sob a forma de cápsulas (incluindo cápsulas dispersíveis e cápsulas de gelatina), hóstias, pílulas, tabletes, losangos (usando uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), liófilo, pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia) e/ou como colutório bucal e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Composições ou compostos também podem ser administrados como um bolo, eletuário ou pasta.
[142] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece uma combinação que compreende o composto de Fórmula (I) e sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, e um ou mais coagentes terapeuticamente ativos.
[143] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece o uso dos compostos conforme revelados na presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[144] Métodos de Tratamento
[145] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece compostos para uso como um medicamento.
[146] Em determinadas modalidades, a invenção fornece o uso dos compostos da presente invenção na produção de medicamento.
[147] Em determinadas modalidades, a invenção fornece um método para tratamento de câncer ou distúrbio proliferativo que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[148] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metastase administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[149] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar câncer ou distúrbio proliferativo, administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[150] Em certas modalidades, o câncer ou distúrbio proliferativo é selecionado dentre tumor sólido, tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, estômago, vagina, ovários, tumores gástricos, mama, bexiga, cólon, próstata, pâncreas, pulmão, colo do útero, testículos, pele, osso ou tireoide; sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfomas, Hodgkins e Não Hodgkins, um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma papilar, seminoma, melanoma; malignidades hematológicas selecionadas dentre leucemia, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), DLBCL do tipo célula B ativada, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico crônico, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulnemia de Waldenstrom (WM), linfoma esplênico da zona marginal, linfoma de células B grandes intravascular, plasmacitoma e mieloma múltiplo.
[151] Em certas modalidades, o câncer ou distúrbio proliferativo é selecionado dentre linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão (câncer de pulmão de células não pequenas), câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de cérebro (glioma, meduloblastoma e ependimoma), polipose adenomatosa familiar (FAP) e esôfago de Barrett.
[152] Em determinadas modalidades, a invenção fornece os compostos de Fórmula (I), sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo para uso no tratamento de um câncer, um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, doença de enxerto-contra-hospedeiro crônica, distúrbio metabólico, um distúrbio hereditário, uma doença relacionada a hormônio, distúrbios de imunodeficiência, uma afecção associada à morte celular, um distúrbio ósseo destrutivo, agregação de plaquetas induzida por trombina, doença hepática ou distúrbio cardiovascular.
[153] Em determinadas modalidades, a invenção fornece os compostos de Fórmula (I), sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo para uso no gerenciamento de síndrome de liberação de citocina associada a terapias de engate de células T, incluindo terapia com CAR-T.
[154] Em determinadas modalidades, o uso de composto de uma Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer, um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, doença de enxerto-contra-hospedeiro crônica, distúrbio metabólico, um distúrbio hereditário, uma doença relacionada a hormônio, distúrbios de imunodeficiência, uma afecção associada à morte celular, um distúrbio ósseo destrutivo, agregação de plaquetas induzida por trombina, doença hepática ou distúrbio cardiovascular.
[155] Em determinadas modalidades, a invenção fornece um método para controlar uma síndrome de liberação de citocina associada às terapias de engate de célula T que incluem terapia com CAR-T que compreende administração de quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula (I).
[156] Em determinadas modalidades, a invenção fornece o uso dos compostos da presente invenção na produção de medicamento para o tratamento e prevenção de uma doença proliferativa. Em determinadas modalidades, a doença proliferativa é câncer. Em determinadas modalidades, a doença proliferativa é neoplasma benigno, uma doença associada à angiogênese, uma doença inflamatória, uma doença autoinflamatória, doença de hospedeiro contra enxerto crônico ou uma doença autoimune. Em determinadas modalidades, o câncer é um linfoma. Em determinadas modalidades, o câncer é leucemia. Em determinadas modalidades, o câncer é linfoma de Hodgkin. Em determinadas modalidades, o câncer é linfoma de não Hodgkin. Em certas modalidades, o câncer é linfoma de Burkitt. Em determinadas modalidades, o câncer é linfoma de célula B grande e difusa (DLBCL). Em determinadas modalidades, o câncer é um linfoma de MALT. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de célula B grande e difusa como centro germinal de célula B (GCB-DLBCL) ou linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL). Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de célula B grande e difusa como célula B ativada (ABC-DLBCL).
[157] Em qualquer uma das modalidades anteriores, o câncer ou distúrbio proliferativo é selecionado dentre o grupo que consiste em um tumor sólido, tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, estômago, vagina, ovários, tumores gástricos, mama, bexiga, cólon, próstata, pâncreas, pulmão, colo do útero, testículos, pele, osso ou tireoide; sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfomas, Hodgkins e Não Hodgkins, um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma papilar, seminoma, melanoma; malignidades hematológicas selecionadas dentre leucemia, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), DLBCL do tipo célula B ativada, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico crônico, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulnemia de Waldenstrom (WM), linfoma esplênico da zona marginal, linfoma de células B grandes intravascular, plasmacitoma e mieloma múltiplo.
[158] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece o uso dos compostos desta invenção para modular vias que impactam câncer, distúrbios inflamatórios e doenças autoimunes.
[159] Em determinadas modalidades, a via impactada pelos compostos desta invenção inclui vias que promovem crescimento que se originam de receptores de superfície celular.
[160] Em determinadas modalidades, a via que promove crescimento impactada pelos compostos desta invenção inclui sinalização de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR).
[161] Em determinadas modalidades, os compostos desta invenção inibem, especificamente, um ou mais componentes da sinalização de EGFR que incluem K-Ras, B-Raf, MEK e ERK.
[162] Em determinadas modalidades, a via que promove crescimento impactada pelos compostos desta invenção inclui via de receptor de célula B (BCR).
[163] Em determinadas modalidades, os compostos desta invenção inibem um ou mais componentes da via de BCR que inclui complexo de CARD11-BCL10- MALT1 (CBM).
[164] Em determinadas modalidades, os compostos desta invenção inibem um ou mais componentes da via de BCR que resultam na inibição de clivagem de substratos de MALT1 protease que inclui A20 e RelB.
[165] Em determinadas modalidades, os compostos desta invenção inibem um ou mais componentes da via de BCR que resultam na inibição de fator de transcrição NFkB.
[166] Em determinadas modalidades, os compostos desta invenção inibem um ou mais componentes da via de BCR que resultam na inibição de secreção de citocinas, tais como IL-6 e IL-10.
[167] Em determinadas modalidades, a via impactada pelos compostos desta invenção inclui a via de receptor de célula T (TCR).
[168] Em determinadas modalidades, os compostos desta invenção inibem um ou mais componentes da via de TCR que resultam na inibição de secreção de citocinas, tais como IL-17 e IFN-γ.
[169] O método (ou métodos) de tratamento do presente Pedido de Patente compreende administrar uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um estereoisômero do mesmo, a um paciente (particularmente um ser humano) que precisa do mesmo.
[170] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece o uso dos compostos desta invenção para controlar a síndrome de liberação de citocina associada às terapias de engate de célula T.
[171] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece o uso dos compostos desta invenção para controlar a síndrome de liberação de citocina associada à terapia com receptor de antígeno quimérico que expressa células T (CAR-T).
[172] Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (I) pode ser usado para o tratamento de cânceres que incluem: linfoma e leucemia.
[173] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para o tratamento de cânceres que incluem: câncer de mama.
[174] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para o tratamento de cânceres que incluem: câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de célula não pequena.
[175] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para o tratamento de cânceres que incluem: câncer do cólon e câncer colorretal.
[176] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para o tratamento de cânceres que incluem: câncer de cérebro, que inclui glioma, meduloblastoma e ependimoma.
[177] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para o tratamento de cânceres que incluem: polipose adenomatosa familiar (FAP).
[178] Em determinadas modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para o tratamento de cânceres que incluem: esôfago de Barrett.
DEFINIÇÕES
[179] A não ser que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado comumente compreendido pelo versado na técnica a qual a matéria no presente documento pertence. Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado de modo a facilitar o entendimento da presente invenção.
[180] As formas singulares “um”, “uma” e “o” e “a” abrangem referências plurais a menos que o contexto claramente indique de outro modo.
[181] Conforme usado no presente documento, os termos “opcional” ou “opcionalmente” significam que o evento ou circunstância substancialmente descrito pode ocorrer ou pode não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre, assim como casos em que não ocorre. Por exemplo, “alquila opcionalmente substituída” se refere à alquila que pode ser substituída assim como o evento ou circunstância em que a alquila não é substituída.
[182] O termo “substituído” se refere a porções químicas que têm substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal. Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição esteja em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulte em um composto estável, por exemplo, que não sofre espontaneamente transformação tal como por reorganização, ciclização, eliminação, etc.
Conforme usado no presente documento, o termo "substituído" é contemplado incluindo todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos.
Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos.
Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados.
Com os propósitos desta invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos.
Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos no presente documento, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), uma alcoxila, um oxo, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heteroarila, uma heterocicloalquila, uma aralquila ou uma porção química aromática ou heteroaromática.
Será entendido por aqueles versados na técnica que substituintes podem, eles mesmos, ser substituídos, caso apropriado.
A não ser que especificamente estabelecido como “não substituído”, as referências a porções químicas no presente documento são entendidas como incluindo variantes substituídas.
Por exemplo, referência a um grupo ou porção química "arila" inclui, implicitamente, tanto variantes substituídas quanto não substituídas.
[183] Conforme usado no presente documento, o termo “alquila” se refere aos grupos alifáticos saturados que incluem, porém, sem limitação C1-C10 grupos alquila de cadeia linear ou C3-C10 grupos alquila de cadeia ramificada. De preferência, o grupo “alquila” se refere aos C1-C6 grupos alquila de cadeia linear ou C3-C6 grupos alquila de cadeia ramificada. Com máxima preferência, o grupo “alquila” se refere aos C1-C4 grupos alquila de cadeia linear ou C3-C8 grupos alquila de cadeia ramificada. Exemplos de “alquila” incluem, porém, sem limitação, metila, etila, 1-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, 1- pentila, 2-pentila, 3-pentila, neo-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 1-heptila, 2- heptila, 3-heptila, 4-heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e 4-octila. O grupo “alquila” pode ser opcionalmente substituído.
[184] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroalquila” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada no qual um ou mais dos átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo selecionado dentre S, O, P e N; em que o grupo ‘alquila’ é conforme definido acima. Heteroalquila exemplificativas incluem éteres de alquila, aminas de alquila secundárias e terciárias, amidas, sulfetos de alquila e dissulfetos de alquila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
[185] Conforme usado no presente documento, o termo “alquenila” se refere a uma cadeia de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono, e que pode ser linear ou ramificada ou combinações das mesmas. Exemplos de “alquenila” incluem, porém, sem limitação, vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila e 2-metil-2-butenila.
[186] Por analogia, a expressão “alquenileno” se refere a um radical “alquenila” divalente conforme definido acima.
[187] Conforme usado no presente documento, o termo “alquinila” se refere às cadeias de carbono lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações triplas, em que o número de átomos está na faixa de 2 a 6.
[188] Por analogia, a expressão “alquinileno” se refere a um radical “alquinila”
divalente conforme definido acima.
[189] Conforme usado no presente documento, o termo “halo” ou “halogênio” sozinho ou em combinação com outro termo (ou termos) significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[190] Conforme usado no presente documento, o termo “haloalquila” significa alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio, em que os grupos halo e alquila são conforme definidos acima. O termo “halo” é usado no presente documento intercambiavelmente com o termo “halogênio” significa F, Cl, Br ou I. Exemplos de “haloalquila” incluem, porém, sem limitação fluorometila, difluorometila, clorometila, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila.
[191] Conforme usado no presente documento, o termo “hidróxi” ou “hidroxila” sozinho ou em combinação com outro termo (ou termos) significa –OH.
[192] Conforme usado no presente documento, o termo “hidroxialquila” ou “hidroxilalquila” significa alquila substituída por um ou mais grupos hidroxila, em que os grupos alquila são conforme definido acima. Exemplos de “hidroxialquila” incluem, porém, sem limitação, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e propan-2-ol.
[193] O termo “éster”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo -C(O)OR11 em que R11 representa um grupo hidrocarbila.
[194] O termo “carbóxi” ou “ácido carboxílico”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo representado pela Fórmula —CO2H.
[195] O termo “tioéster”, conforme usado no presente documento, se refere a um grupo —C(O)SR11 ou —SC(O)R11 em que R11 representa uma hidrocarbila.
[196] Conforme usado no presente documento, o termo “hidrocarbila” é um grupo que tem um átomo de carbono diretamente ligado à parte restante da molécula que tem caráter de hidrocarboneto.
[197] Conforme usado no presente documento, o termo “oxo” refere-se ao grupo =O.
[198] Conforme usado no presente documento, o termo “alcóxi” refere-se ao grupo –O-alquila, em que os grupos alquila são conforme definido acima. Os grupos C1-C10 alcóxi exemplificativos incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi e t-butóxi. Um grupo alcóxi pode ser substituído por um ou mais grupos adequados.
[199] Conforme usado no presente documento, o termo “alcoxiarila” refere-se ao grupo –O-alquila, que é ligado ao grupo arila, em que os grupos alquila e arila são conforme definido neste relatório descritivo.
[200] Conforme usado no presente documento, o termo “ciano” se refere a um grupo –CN.
[201] Conforme usado no presente documento, “amino” refere-se a um grupo – NH2.
[202] Conforme usado no presente documento, “amida” ou “amido” refere-se a um grupo -CONH2 .
[203] Conforme usado no presente documento, “alquilamino” ou “cicloalquilamino”, referem-se a um grupo -NH2, em que o átomo de nitrogênio do dito grupo é ligado a um ou dois grupos alquila ou cicloalquila, respectivamente. Os exemplos representativos dos grupos “alquilamino” e “cicloalquilamino” incluem, porém sem limitação, -NHCH3 e -NH-ciclopropila. O termo “alquilamino” também inclui grupos dialquilamino (por exemplo, –N(CH3)2) .
[204] "Aminoalquila" refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo amino foram substituídos por um grupo arila conforme definido acima. Os exemplos representativos de um grupo aminoalquila incluem, porém sem limitação, –CH2NH2, -CH2CH2NH2, - CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)NH2. Um grupo aminoalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos.
[205] Conforme usado no presente documento, o termo “cicloalquila” sozinho ou em combinação com outro termo (ou termos) significa anel de -C3-C10 hidrocarboneto cíclico saturado. Uma cicloalquila pode ser um único anel, que contém tipicamente de 3 a 7 átomos de anel de carbono. Os exemplos de cicloalquilas de anel único incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Uma cicloalquila pode ser alternativamente policíclica ou conter mais do que um anel. Os exemplos de cicloalquilas policíclicas incluem carbociclilas ligadas em ponte, fundidas e espirocíclicas.
[206] Conforme usado no presente documento, o termo “heterocicloalquila” refere-se a um sistema de anel não aromático, saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou policíclico de 3 a 15 membros que tem pelo menos um heteroátomo ou heterogrupo selecionado dentre O, N, S, S(O), S(O)2, NH ou C(O) com os átomos de anel restantes sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. O termo “heterocicloalquila” também se refere ao sistema de anel bicíclico ligado em ponte que tem pelo menos um heteroátomo ou heterogrupo selecionado dentre O, N, S, S(O), S(O)2, NH ou C(O). Os exemplos de “heterocicloalquila” incluem, porém sem limitação, azetidinila, oxetanila, imidazolidinila, pirrolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,4-dioxanila, dioxidotiomorfolinila, oxapiperazinila, oxapiperidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, di-hidropiranila, indolinila, indolinilametila, aza- biciclo-octanila, azocinila, cromanila, xantenila e N-óxidos das mesmas. A ligação de um substituinte de heterocicloalquila pode ocorrer por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Um grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos adequados por um ou mais grupos mencionados anteriormente. De preferência, “heterocicloalquila” refere- se a um anel com 5 a 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, oxetanila, imidazolidinila, pirrolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,4-dioxanila e N-óxidos das mesmas. Mais preferencialmente, “heterocicloalquila” inclui azetidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperidinila. Todas as heterocicloalquilas são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos mencionados anteriormente.
[207] Conforme usado no presente documento, o termo “(heterocicloalquil)alquila” refere-se ao grupo alquila, grupo heterocicloalquila ligado, em que os grupos ‘alquila’ e ‘heterocicloalquila’ são conforme definido neste relatório descritivo.
[208] Conforme usado no presente documento, o termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático heterocíclico contendo 5 a 20 átomos de anel, adequadamente, 5 a 10 átomos de anel, que pode ser um único anel (monocíclico) ou múltiplos anéis (bicíclico, tricíclico ou policíclico) fundidos um ao outro ou ligados covalentemente. De preferência, “heteroarila” é um anel com 5 a 6 membros. Os anéis podem conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que o átomo N ou S é opcionalmente oxidado, ou o átomo N é opcionalmente quaternizado. Qualquer posição de anel adequada da porção química heteroarila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida.
[209] Os exemplos de heteroarila incluem, porém sem limitação: furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, cinnolinila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1H-tetrazolila, oxadiazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotriazinila, ftalazinila, tiantreno, dibenzofuranila, dibenzotienila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, purinila, pteridinila, 9H-carbazolila, α-carbolina, indolizinila, benzoisotiazolila, benzoxazolila, pirrolopiridila, pirazolopirimidila, furopiridinila, purinila, benzotiadiazolila, benzo-oxadiazolila, benzotriazolila, benzotriadiazolila, carbazolila, dibenzotienila, acridinila e similares. De preferência, “heteroarila” refere-se a um anel com 5 a 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, cinolinila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1H-tetrazolila, oxadiazolila,
triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila. Mais preferencialmente, pirazolila, piridila, oxazolila e furanila. Todas as heteroarilas são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos mencionados anteriormente.
[210] Conforme usado no presente documento, o termo “arila” é um sistema de anel de hidrocarboneto opcionalmente substituído monocíclico, bicíclico ou policíclico aromático de cerca de 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo C6-C14 arila incluem, porém sem limitação, fenila, naftila, bifenila, antrila, fluorenila, indanila, bifenilenila e acenaftila. O grupo arila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos.
[211] Conforme usado no presente documento, o termo “arilóxi” refere-se ao grupo –O-arila, em que os grupos arila são conforme definido acima. Os grupos “arilóxi” exemplificativos incluem, porém sem limitação, fenóxi ou naftil-óxi.
[212] O termo “acila” refere-se a um grupo R-CO- em que R é um grupo alquila opcionalmente substituído definido acima. Os exemplos dos grupos ‘acila’ são, porém sem limitação, CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- ou (CH3)2CHCO-.
[213] O termo “heteroátomo” conforme usado no presente documento designa um átomo de enxofre, nitrogênio ou oxigênio.
[214] Conforme usado no presente documento, o termo ‘composto (ou compostos)’ compreende os compostos revelados na presente invenção.
[215] Conforme usado no presente documento, o termo “compreender” ou “que compreende” é geralmente usado no sentido de incluir, isto é, permitir a presença de um ou mais recursos ou componentes.
[216] Conforme usado no presente documento, o termo “ou” significa “e/ou” a não ser que determinado de outro modo.
[217] Conforme usado no presente documento, o termo “incluir”, bem como outras formas, como “incluem”, “inclui” e “incluído”, não é limitante.
[218] Conforme usado no presente documento, o termo "composição" se destina a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por “farmaceuticamente aceitável” entende-se que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor dos mesmos.
[219] Conforme usado no presente documento, o termo “composição farmacêutica” refere-se a uma composição (ou composições) contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[220] A composição (ou composições) farmacêutica contém usualmente cerca de 1% a 99%, por exemplo, cerca de 5% a 75%, ou de cerca de 10% a cerca de 30% em peso do composto de fórmula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A quantidade do composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na composição (ou composições) farmacêutica pode estar na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg ou de cerca de 2,5 mg a cerca de 500 mg ou de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg ou em qualquer faixa dentro da faixa mais ampla de 1 mg a 1.000 mg ou mais ou menos do que a faixa mencionada anteriormente.
[221] Conforme usado no presente documento, os termos "tratar", "que trata" e "tratamento" se referem a um método de alívio ou abolição de uma doença e/ou seus sintomas associados.
[222] Conforme usado no presente documento, os termos "prevenir", "que previne" e "prevenção" se referem a um método para prevenir o início de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impedir que um indivíduo adquira uma doença. Conforme usados no presente documento, "prevenir", "que previne" e "prevenção" incluem também atrasar o início de uma doença e/ou seus sintomas associados e reduzir o risco de um indivíduo adquirir uma doença.
[223] Conforme usado no presente documento, o termo “sujeito” que pode ser intercambiável com ‘paciente’ refere-se a um animal, de preferência, um mamífero e, com máxima preferência, um ser humano.
[224] Conforme usado no presente documento, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo; ou uma composição que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, eficaz na produção da resposta terapêutica desejada em um paciente particular que sofre de uma doença ou distúrbio, em particular seu uso em doenças ou distúrbios associados ao câncer. Particularmente, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui a quantidade do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, quando administrado, que induz uma modificação positiva na doença ou distúrbio a ser tratado ou é suficiente para impedir o desenvolvimento de, ou aliviar a algum grau, um ou mais dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado em um sujeito. Em relação à quantidade terapêutica do composto, a quantidade do composto usada para o tratamento de um sujeito é baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais indevidos ou graves dentro do escopo do bom julgamento médico pode também ser considerada. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição será variada com a afecção particular sendo tratada, a gravidade da afecção sendo tratada ou prevenida, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante, a idade e condição física do usuário final, o composto ou composição específica empregada, o carreador farmaceuticamente aceitável particular utilizado.
[225] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um produto obtido pela reação do composto da presente invenção com um ácido ou base adequada. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases inorgânicas adequadas, tais como sais de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn e Mn; Os exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, 4- metilbenzenossulfonato ou p-toluenossulfonato e similares. Certos compostos da invenção (composto de fórmula (I)) podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com várias bases orgânicas, tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina ou metformina. Os sais de base adequados incluem, porém sem limitação, sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio ou zinco.
[226] “Farmaceuticamente aceitável” significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui que é aceitável para uso farmacêutico veterinário assim como humano.
[227] A presente invenção também fornece métodos para formular os compostos revelados como para administração farmacêutica.
[228] Em uma modalidade preferencial, quando tais composições farmacêuticas são para administração humana, particularmente para vias invasivas de administração (isto é, vias, tais como injeção ou implantação, que envolvem transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é livre de pirogênio ou substancialmente livre de pirogênio. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar a liberação atrasada de um agente ou alvejar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em forma unitária de dosagem, tal como tablete, cápsula (incluindo cápsula dispersível e cápsula de gelatina), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode também estar presente em um sistema de entrega transdérmico, por exemplo, um emplastro de pele. A composição pode estar também presente numa solução adequada para administração tópica, tal como um colírio.
[229] O termo “estereoisômeros” refere-se a quaisquer enantiômeros, diastereoisômeros ou isômeros geométricos dos compostos de fórmula (I), sempre que os mesmos são quirais ou quando os mesmos portam uma ou mais ligações duplas. Quando os compostos da fórmula (I) e das fórmulas relacionadas são quirais, os mesmos podem existir em forma racêmica ou enantiomérica opticamente ativa. Deve ficar entendido que a invenção abrange todas as formas isométricas esteroquímicas, formas incluindo diasteroméricas, enantioméricas e epiméricas, assim como d-isômeros e 1-isômeros e misturas dos mesmos. Os esteroisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, que contêm centros quirais, ou através da preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação, por exemplo, conversão em uma mistura de diastereômeros, seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Os compostos de partida de estereoquímica particular estão tanto disponíveis comercialmente como podem ser produzidos e resolvidos por tecnologias conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir como Isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), assim como as misturas apropriadas dos mesmos.
[230] Os compostos da presente invenção podem ser usados como fármaco único ou como uma composição farmacêutica em que o composto é misturado com vários materiais farmaceuticamente aceitáveis.
[231] Os compostos da invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas com o uso de procedimentos bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto da invenção. A composição farmacêutica do presente pedido de patente compreende um ou mais compostos descritos no presente documento e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tipicamente, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são aprovados por autoridades reguladoras ou são, geralmente, considerados seguros para uso humano ou animal. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, carreadores, diluentes, deslizantes e lubrificantes, conservantes, agentes de tamponamento, agentes quelantes, polímeros, agentes gelificantes, agentes viscosificantes e solventes.
[232] A composição farmacêutica pode ser administrada por via oral, parenteral ou por inalação. Os exemplos da administração parenteral incluem administração por injeção, administrações percutânea, transmucosal, transnasal e transpulmonar.
[233] Os exemplos de carreadores adequados incluem, porém sem limitação, água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de amendoim, azeite, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico, éteres de alquila inferior de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo, ésteres de ácido graxo e polioxetileno.
[234] A composição farmacêutica pode também incluir um ou mais agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, agentes umectantes, agentes de suspensão, agentes conservantes, tampões, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, colorantes ou qualquer combinação dos anteriores.
[235] As composições farmacêuticas podem estar em formas convencionais, por exemplo, tabletes, cápsulas, soluções, suspensões, injetáveis ou produtos para aplicação tópica. Ademais, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de modo a fornecer o perfil de liberação desejado.
[236] A administração dos compostos da invenção, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser executada com o uso de qualquer uma das vias de administração aceitas das composições farmacêuticas. A via de administração pode ser qualquer via que transporte eficazmente o composto ativo do pedido de patente para o sítio de ação apropriado ou desejado. As vias de administração adequadas incluem, porém, sem limitação, oral, nasal, bucal, dérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, retal, subcutânea, intravenosa, intrauretral, intramuscular ou tópica.
[237] As formulações orais sólidas incluem, porém, sem limitação, tabletes, cápsulas (gelatina dura ou mole), drágeas (contendo o ingrediente ativo em forma de pó ou pélete), pastilhas e comprimidos.
[238] As formulações líquidas incluem, porém, sem limitação, xaropes, emulsões e líquidos injetáveis estéreis, tais como suspensões ou soluções.
[239] As formas de dosagem tópica dos compostos incluem pomadas, pastas, cremes, loções, pós, soluções, gotas para os olhos ou ouvidos, curativos impregnados e podem conter aditivos convencionais apropriados tais como conservantes, solventes para auxiliar a penetração de fármaco.
[240] As composições farmacêuticas do presente pedido de patente podem ser preparadas por técnicas convencionais conhecidas na literatura.
[241] As doses adequadas dos compostos para o uso no tratamento de doenças ou distúrbios descritos no presente documento podem ser determinadas por aqueles versados na técnica relevante. As doses terapêuticas são geralmente identificadas através de um estudo de faixa de doses em humanos com base na evidência preliminar derivada dos estudos em animais. As doses devem ser suficientes para resultar em um benefício terapêutico desejado sem causar efeitos colaterais indesejados. O modo de administração, as formas de dosagem e os excipientes farmacêuticos adequados podem também ser bem usados e ajustados por aqueles versados na técnica. Todas as alterações e modificações estão abrangidas no escopo do presente pedido de patente.
[242] De acordo com uma modalidade, os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variantes isotopicamente identificadas da presente invenção que são idênticas àquelas citadas no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do composto são substituídos por um átomo que tem a massa atômica ou o número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominante usualmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular conforme especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção e seus usos. Os isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H (“D”), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Os compostos isotopicamente identificados das presentes invenções podem, em geral, ser preparados pelos procedimentos a seguir análogos àqueles revelados nos esquemas e/ou nos exemplos abaixo no presente documento pela substituição de um reagente isotopicamente marcado para um reagente não isotopicamente identificado.
[243] As seguintes abreviações referem-se, respectivamente, às definições no presente documento: BBr3 - Tribrometo de boro; DCM – Diclorometano; DMA - Dimetilacetamida; DMSO – Dimetilsulfóxido; DIPEA - N,N-Di-isopropiletilamina; DPPA- Difenilfosforil azida; EDCI ou EDC.HCl - Cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida; NaHCO3 – Bicarbonato de sódio; EtOH – Etanol; EtI – Iodeto de etila; Dioxano de HCl; – Ácido clorídrico em dioxano; Na2SO4 – Sulfato de sódio; NaHMDS - bis(trimetilsilil)amida sódica; Na2CO3 – Carbonato de sódio; Na2S2O3- tiossulfato de sódio; H2O – água; br – Amplo; Å– Angstrom; °C - Graus Celsius; conc – Concentrado; CHCl3 – Clorofórmio; CDCl3//clorofórmio-d - Clorofórmio Deuterado; DMSO-d6- Dimetilsulfóxido deuterado; CH2Cl2 _ DCM – Diclorometano; DMF- N, N- Dimetilformamida; Et2O
– Éter dietílico; g- Grama; h – horas; HOBT- Hidroxibenzotriazol; 1H- Próton; HCl- Ácido clorídrico; Hz- Hertz; IPA – Álcool isopropílico; J - Constante de Acoplamento; LC–MS - Cromatografia Líquida Acoplada à Espectroscopia de Massa; LiCl – Cloreto de Lítio; LiOH – Hidróxido de lítio; HATU-1- Hexafluorofosfato de [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido; HPLC - Cromatografia líquida de alto desempenho; HPLC quiral- Cromatografia líquida de alto desempenho quiral; MeOH – metanol; M – Molar; MHz – Mega Hertz (frequência); MS – Espectroscopia de Massa; mmol - Milimol; mL - Mililitro; min – Minutos; mol – Moles; M+- Íon molecular; m/z-razão entre massa e carga; N- Normalidade; NMR – Ressonância Magnética Nuclear; NMM – N-metilmorfolina; Et3N ou TEA – Trietilamina; ppm - Partes por milhão; rt/RT – Temperatura ambiente; s – Singleto; d – Dupleto, t – Tripleto; q – Quarteto; m – Multipleto; dd – dupleto de dupletos; td – tripleto de dupletos; qd – quarteto de dupletos; ddd –dupleto de dupletos de dupleto; dt – dupleto de tripletos; ddt – dupleto de dupletos de tripletos; p-penteto; TBTU – tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio; TLC – Cromatografia de camada fina; tF – tetra-hidrofurano; % - Porcentagem; µ - Mícron; µl-Microlitro; µM-Micromolar; - Delta; anh. – anidro; e ± - mistura racêmica. MODOS GERAIS DE PREPARAÇÃO:
[244] As diretrizes apresentadas a seguir aplicam-se a todos os procedimentos experimentais descritos aqui. A não ser que determinado de outro modo, os experimentos são realizados sob pressão de nitrogênio positiva, as descrições de temperatura são a temperatura externa (isto é, temperatura de banho de óleo). Os reagentes e solventes recebidos de vendedores são usados como tais sem qualquer secagem ou purificação adicional. As molaridades mencionadas aqui para reagentes em soluções são aproximadas na medida em que não foi verificado por uma titulação anterior com um padrão. Todas as reações são agitadas sob barra de agitação magnética. O resfriamento até temperatura negativa foi feito por acetona/gelo seco ou gelo molhado/sais. Sulfato de magnésio e sulfato de sódio foram usados como agente de secagem de solvente após a finalização de reação e são intercambiáveis. A remoção dos solventes sob pressão reduzida ou a vácuo ou a concentração da mistura de reação significa a destilação dos solventes em evaporador giratório.
[245] Os compostos desta invenção podem ser produzidos por processos químicos sintéticos, os exemplos dos quais são mostrados no presente documento. Deve-se entender que a ordem das etapas nos processos pode ser variada, que reagentes, solventes e condições de reação podem ser substituídos por aqueles especificamente mencionados e que porções químicas vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, conforme necessário.
[246] Os detalhes do processo para preparar os compostos da presente invenção são detalhados na seção de experimento.
[247] A presente invenção deve ser ilustrada por meio de alguns exemplos, que não construídos para serem vistos como limitantes do escopo da invenção.
[248] A presente invenção refere-se a derivados de alquinileno substituídos inovadores de fórmula (I) que são úteis como agentes anticâncer e a composições farmacêuticas que podem ser úteis nos métodos fornecidos no presente documento para o tratamento ou prevenção de condições de doença proliferativa incluindo vários tipos de cânceres de linfoma.
[249] Cada modalidade é fornecida a título de explicação da invenção e não a título de limitação da invenção. De fato, será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas aos compostos, composições e métodos descritos no presente documento sem se afastar do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, o recurso ilustrado ou descrito como parte de uma modalidade pode ser aplicado a outra modalidade para gerar ainda outra modalidade. Assim, pretende-se que a presente invenção inclua tais modificações e variações e seus equivalentes. Outros objetivos, recursos e aspectos da presente invenção são revelados ou são óbvios a partir da descrição detalhada a seguir. Deve ser entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica que a presente descrição é uma descrição das modalidades exemplificativas apenas e não deve ser interpretada como limitando os aspectos mais amplos da presente invenção.
EXPERIMENTO
[250] A não ser que determinado de outro modo, a finalização inclui a distribuição da mistura de reação entre as fases orgânica e aquosa, separação das camadas e secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro, filtração e evaporação do solvente. A purificação, a não ser que mencionada de outro modo, inclui a purificação por técnicas de cromatografia em gel de sílica, geralmente com o uso de uma mistura de acetato de etila/éter de petróleo de uma polaridade adequada como a fase móvel.
[251] A análise para os compostos da presente invenção, a não ser que mencionado, foi conduzida nos métodos gerais bem conhecidos pela pessoa versada na técnica. Tendo descrito a invenção em referência a certas modalidades preferenciais, outras modalidades se tornarão evidentes para uma pessoa versada na técnica a partir da consideração do relatório descritivo. A invenção é adicionalmente definida em referência aos exemplos a seguir, descrevendo em detalhes a análise dos compostos da invenção.
[252] Será evidente para aqueles versados na técnica que muitas modificações, tanto aos materiais quanto aos métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da invenção. Alguns dos intermediários foram levados para a etapa seguinte com base nos resultados de TLC, sem caracterização adicional, a não ser que especificado de outro modo.
[253] Os dados MS (Espectrais de Massa) fornecidos nos exemplos foram obtidos com o uso do equipamento (ou equipamentos)-API 2000 LC/MS/MS/Triplequad; Agilent Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad; Shimadzu LCMS-2020/Singlequad.
[254] Os dados de RMN fornecidos nos exemplos foram obtidos com o uso do equipamento (ou equipamentos) – RMN de 1H: Varian 400 MHz e Varian 300 MHz.
[255] A HPLC realizada para os exemplos fornecidos com o uso dos equipamentos-AgilentTechnologies Série 1200; AgilentTechnologies Série 1100; Shimadzu(UFLC) Prominance; Shimadzu Nexera-UHPLC.
[256] As purificações de composto foram realizadas em CombiFlash ® a não ser que mencionado de outro modo. INTERMEDIÁRIO 1: HALETOS DE ARILA
[257] Os compostos a seguir são tipicamente disponíveis para comercialização ou podem ser produzidos por técnicas bem conhecidas por aqueles versados na arte. Os produtos foram usados para a preparação dos compostos da presente invenção e/ou intermediários dos mesmos.
Intermediário Estrutura IUPAC 1a 1,2-dicloro-4-iodobenzeno 1b 2-cloro-1-fluoro-4-iodobenzeno 1c 2-cloro-4-iodo-1-(trifluorometil)benzeno 1d 2-cloro-4-iodo-1-metilbenzeno 1e 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno 1f 2-cloro-5-iodotiofeno 1g 1-(benziloxi)-4-bromo-2-clorobenzeno
Intermediário Estrutura IUPAC
1h 4-bromo-2-cloro-1-fenoxibenzeno
1i 5-bromo-2-cloroanilina
1j 1-bromo-2,4-diclorobenzeno
1k 4-iodo-2-(trifluorometil)benzonitrila
1l 2-iodonaftaleno
1m 1-iodonaftaleno
1n 2-bromo-6-metoxinaftaleno
1o 5-iodo-1H-indazol
1p 4-iodo-1-metil-1H-indazol
1q 2-bromo-1-cloro-4-iodobenzeno
INTERMEDIÁRIO 1R: 4-BROMO-1-CLORO-2-(1- METILCICLOPROPIL)BENZENO
ETAPA 1: 5-BROMO-2-CLORO-N-METOXI-N-METILBENZAMIDA
[258] A uma solução agitada de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (11,0 g, 46,72 mmol) em DMF (75 ml), foram adicionados cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (5,46 g, 56,07 mmol), HATU (26,6 g, 84,10 mmol) e DIPEA (18,1 g, 140,16 mmol) à RT e agitados por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, a mesma foi vertida em água gelada; o sólido obtido foi filtrado e purificado por coluna de gel de sílica combiflash® (hexanos/EtOAc=90/10) para obter o composto título (11,0 g, 82%). LCMS: m/z = 277,5 [M]+. ETAPA 2: 1-(5-BROMO-2-CLOROFENIL)ETAN-1-ONA
[259] A uma solução agitada de 5-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (Etapa 1) (11,0 g, 39,49 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado brometo de metil magnésio (3,0 M em THF) (19,7 ml, 59,24 mmol) a 0 °C sob atmosfera inerte e agitado por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, a mesma foi bruscamente arrefecida por HCl 1 N e extraída com éter dietílico. A camada de éter foi seca e concentrada e purificada por coluna de gel de sílica combiflash ® (hexanos/EtOAc=95/5) para obter o composto título (7,0 g, 76,0%). LCMS: m/z = Não ionizada. O produto obtido foi levado para a etapa seguinte sem purificação. ETAPA 3: 4-BROMO-1-CLORO-2-(PROP-1-EN-2-IL)BENZENO
[260] A uma suspensão agitada de Brometo de metiltrifenilfosfônio (26,8 g, 75,10 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado n-butil lítio (2,0 M em hexano) (37,5 ml, 75,10 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 5 min a 0 °C, e 1-(5- bromo-2-clorofenil)etan-1-ona (Etapa 2) (7,0 g, 30,04 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada a 0 °C e agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, a mesma foi bruscamente arrefecida por HCl 1 N e extraída com éter dietílico. A camada de éter foi seca e concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por coluna de gel de sílica combiflash® (hexanos/EtOAc=95/5) para obter o composto título (5,0 g, 71,42%). Esse composto foi levado para outra etapa sem purificação. ETAPA 4: 4-BROMO-1-CLORO-2-(1-METILCICLOPROPIL) BENZENO
[261] A uma solução agitada de dietil zinco (1,0 M em hexano) (43,2 ml, 43,2 mmol) em DCM (25 ml), foi lentamente adicionada a solução de TFA (4,9 g, 43,2 mmol) em DCM (15 ml) a 0 °C e agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de di- iodometano (11,5 g, 43,2 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionada a 0 °C à mistura de reação e agitada por 20 min a 0 °C. Uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-(prop- 1-en-2-il)benzeno (Etapa 3) (2,0 g, 8,65 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionada à mistura de reação à RT e agitada por 16 h à RT. Então, a mistura de reação foi diluída com pentano e lavada com HCl 1 N, solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada para obter o composto título (2,0 g, 94,3%). LCMS: m/z = Não ionizado. INTERMEDIÁRIO 1S: 4-BROMO-2-CLORO-N,N-DIETILANILINA
[262] A uma solução agitada de 4-bromo-2-cloroanilina (1,8 g, 8,82 mmol) em THF seco (20 ml), foi adicionado NaHMDS (11,5 ml 69,68 mmol) seguido por EtI (0,9 ml, 2,95 mmol) à RT. A mistura de reação foi agitada à RT por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa de NH 4Cl e extraída com EtOAc (2X50 ml), seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto título (1,5 g, 75%), LCMS: m/z = 264,0[M+2]+. INTERMEDIÁRIO 1T: 5-BROMO-2-CLORO-N,N-DIETILANILINA
[263] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Intermediário 1s. Rendimento: 76%; LCMS: m/z = 262,2 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 1U: 1-CLORO-4-IODO-5-METOXI-2-(1- METILCICLOPROPIL)BENZENO
Etapa 1: 4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)anilina
[264] O intermediário título foi sintetizado de acordo com o procedimento relatado na patente US20140288045 A1 e usado para a etapa seguinte. ETAPA 2: 1-CLORO-4-IODO-5-METOXI-2-(1- METILCICLOPROPIL)BENZENO US2014/288045, 2014, A1US2014/288045, 2014, A1
[265] A uma solução agitada de 4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)anilina (0,8 g, 3,97 mmol) em HCl concentrado (3,8 ml), água (3,8 ml), foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,3 g, 4,53 mmol) em água a -5 °C. Após ser agitada por 15 min, foi adicionada uma solução de Iodeto de Potássio (1,2 g, 7,55 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT por 30 min. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2X50 ml), seca com Na2SO4 e concentrada e purificada por coluna de gel de sílica combiflash® (hexanos/acetato de etila=95/5) para proporcionar o composto título (0,8 g, 74%), LCMS: m/z = 264,0[M+2]+. INTERMEDIÁRIO 1V: 1-CLORO-4-IODO-2-METOXI-5-(1- METILCICLOPROPIL)BENZENO
[266] O intermediário acima foi preparado essencialmente pelo método descrito no documento no US2014/288045A1 e etapa 2 na preparação do intermediário 1u com variações apropriadas em reativos, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Rendimento=59%; LCMS: Sem Ionização. Procedeu para a etapa seguinte.
[267] Os compostos a seguir são tipicamente disponíveis para comercialização ou podem ser produzidos por técnicas bem conhecidas por aqueles versados na arte. Os produtos foram usados para a preparação dos compostos da presente invenção e/ou intermediários dos mesmos.
Intermediário Estrutura IUPAC 2a but-3-in-2-amina (±) 2b 2-metilbut-3-in-2-amina 2c pent-1-in-3-amina (±) 2d 4-metilpent-1-in-3-amina (±)
[268] Os compostos a seguir são tipicamente disponíveis para comercialização ou podem ser produzidos por técnicas bem conhecidas por aqueles versados na arte. Os produtos foram usados para a preparação dos compostos da presente invenção e/ou intermediários dos mesmos.
Intermediário Estrutura IUPAC 3a But-3-in-2-ilcarbamato de terc-butila (±) (1-etinilciclopropil)carbamato de terc- 3b butila INTERMEDIÁRIO 3C: (1-ETINILCICLOPENTIL)CARBAMATO DE TERC-
BUTILA ETAPA 1: ÁCIDO 1-((TERC-BUTOXICARBONIL) AMINO) CICLOPENTANO- 1-CARBOXÍLICO.
[269] A uma suspensão agitada de ácido 1-aminociclopentano-1-carboxílico (1,00 g, 7,742 mmol) em 1,4 dioxano (10,0 ml), foram adicionados solução de NaOH 1 N em água (26,0 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (1,40 ml, 6,101 mmol) à RT, e a mesma foi agitada por 14 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com DCM. As camadas de DCM combinadas foram lavadas com água e salmoura; secas com sulfato de sódio; evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto título (1,201 g bruto). LCMS: m/z = 230,3[M+H]+1. ETAPA 2: ANIDRIDO 1-((TERC- BUTOXICARBONIL)AMINO)CICLOPENTANO-1-CARBOXÍLICO (ISOBUTIL CARBÔNICO).
[270] A uma suspensão agitada de ácido 1-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopentano-1-carboxílico (1,20 g, 5,234 mmol) em dimetoxi etano (30,0 ml), foram adicionados 4-metilmorfolina (0,58 ml, 5,286 mmol), cloroformato de isobutila (0,68 ml, 5,286 mmol) a -15 °C, e a mesma foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi deixada amornar até a RT, e a mesma foi agitada por mais 1 h, e a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto título (1,782 g bruto). O produto bruto obtido foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA 3: (1-(HIDROXIMETIL) CICLOPENTIL) CARBAMATO DE TERC-
BUTILA
[271] A uma suspensão agitada de anidrido 1-((terc-butoxicarbonil) amino) ciclopentano-1-carboxílico (isobutil carbônico) (1,780 g, 5,404 mmol) em dimetoxi etano (20,0 ml), foi adicionado boroidreto de sódio (0,78 g, 27,019 mmol) em água (3,0 ml) a -5 °C por gotejamento, e a mesma foi agitada à RT por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água, salmoura; secas com sulfato de sódio, evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto título (0,903 g, 77,84%). O composto obtido acima foi conduzido para a etapa seguinte sem análise adicional. ETAPA 4: (1-FORMILCICLOPENTIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[272] A uma suspensão agitada de (1-(hidroximetil) ciclopentil) carbamato de terc-butila (0,980 g, 4,552 mmol) em diclorometano (25,0 ml), foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2,51 g, 5,918 mmol) a 0 °C em porções, e a mesma foi agitada à RT por 2 h. A mistura de reação foi vertida em hexano; filtrada através de Celite®, e a mesma foi lavada com DCM. O filtrado coletado foi seco com sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila =90/10) para proporcionar o composto título (0,540 g, 55,67%). O composto obtido acima foi conduzido para a etapa seguinte sem análise adicional. ETAPA 5: (1-ETINILCICLOPENTIL) CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[273] A uma suspensão agitada de 4-acetamidobenzenossulfonil azida (0,732 g, 3,047 mmol) em acetonitrila (30,0 ml), foi adicionado fosfonato de dimetil (2- oxopropila) (0,466 g, 2,813 mmol) a 0 °C, e a mesma foi agitada à RT por 2 h. Carbamato de terc-butil (1-formilciclopentila) (0,980 g, 4,552 mmol) em metanol (30,0 ml) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação à RT, e a mesma foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de filtro de Celite®. O filtrado coletado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila =95/05) para proporcionar o composto título (0,300 g, 61,22%). LCMS: não ionizada. O produto obtido foi usado ademais sem purificação.
[274] Os compostos a seguir são tipicamente disponíveis para comercialização ou podem ser produzidos por técnicas bem conhecidas por aqueles versados na arte. Os produtos foram usados para a preparação dos compostos da presente invenção e/ou intermediários dos mesmos.
Intermediário Estrutura IUPAC piperazina-1-carboxilato de terc- 4a butila ((1s,4s)-4-aminociclo- 4b hexil)carbamato de Cis-terc-butila (±).
4c 3-(piperazin-1-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila 4d Piperazin-2-ona (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclo-hexano- 4e 1,2-diamina 1-(2,2,2-trifluoroacetil)-1λ4-piperidin- 4f 4-ona INTERMEDIÁRIO 5: PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTIL 4- (CLOROCARBONILA)
[275] Uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 53,76 mmol) em DCM (50 ml) foi tratada com piridina (6,37 g, 80,64 mmol) e trifosgênio (7,97 g, 26,88 mmol, dissolvido em 50 ml DCM) a 0 °C. A solução amarela resultante foi agitada à RT por 1 h. A mistura de reação foi dividida entre DCM e
1NHCl (150 ml); a camada de DCM foi seca e concentrada para obter o composto título (11,8 g, 89%). Esse composto foi levado para etapa seguinte sem purificação.
[276] Os intermediários a seguir foram preparados essencialmente pelo método descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, Volume 10, no 20, páginas 2.357 a 2.360 com variações apropriadas em reativos, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação.
Intermediári Estrutura IUPAC o (1-(clorocarbonil) piperidin-4- 5a il)carbamato de terc-butila 3-(4-(clorocarbonil) piperazin-1- 5b il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[277] Os compostos a seguir são tipicamente disponíveis para comercialização ou podem ser produzidos por técnicas bem conhecidas por aqueles versados na arte. Os produtos foram usados para a preparação dos compostos da presente invenção e/ou intermediários dos mesmos.
Intermediário Estrutura 6a 1-(piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona (E)-4-oxo-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)- 6b 4λ4-piperazin-1-il)but-2-enoato de etila
2,2,2-Trifluoroacetato de 4-(1H- 6c imidazol-1-il) piperidín-1-io 1-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)-1l4- 6d piperidin-4-il)-1H-pirrol-2,5-diona INTERMEDIÁRIO 6E: N-(2-(2, 2, 2-TRIFLUOROACETIL)-2-AZABICICLO [2,2,1] HEPTAN-5-IL) ACRILAMIDA (±).
ETAPA 1: 5-ACRILAMIDO-2-AZABICICLO[2,2,1]HEPTANO-2- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (±).
[278] A uma suspensão de 5-amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (±) (0,300 g, 1,41 mmol) em diclorometano(10 ml) e trietilamina (0,580 ml, 4,23 mmol), foi adicionado cloreto de acriloíla (0,127 g, 1,41 mmol) a 0 °C e agitado por 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de NaHCO3, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por CombiFlash® em gel de sílica (acetato de etila=100%) para obter o composto título (0,180 g, 48%). LCMS: m/z = 167,3 [M-100]+ ETAPA 2: N-(2-(2, 2, 2-TRIFLUOROACETIL)-2-AZABICICLO [2,2,1] HEPTAN- 5-IL) ACRILAMIDA (±).
[279] A uma solução de 5-acrilamido-2-azabiciclo [2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (±) (0,180 g, 0,670 mmol) em diclorometano (5 ml), TFA (0,2 ml) foi adicionado a 0 °C e agitado à temperatura ambiente por 4 h, a mistura de reação foi concentrada para obter o composto título (0,280 g, bruto). LCMS: m/z = 167,1 [M-100]+
INTERMEDIÁRIO 6F: N-(2-AZABICICLO[2,2,1]HEPTAN-5- IL)ETENOSSULFONAMIDA (SAL DE TFA)(±).
ETAPA 1: 5-(VINILSULFONAMIDO)-2-AZABICICLO[2,2,1]HEPTANO-2- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA(±).
[280] A uma suspensão de 5-amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (±) (0,500 g, 2,350 mmol) e trietilamina (0,970 ml, 7,060 mmol), cloreto de cloroetil sulfonila (0,383 g, 2,35 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado por 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de NaHCO3, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto bruto que foi purificado por CombiFlash® (acetato de etila=100%) para obter o composto título (0,250 g, 358%). LCMS: m/z = 203,2 [M+H-100]+. ETAPA 2 N-(2-AZABICICLO[2,2,1]HEPTAN-5-IL)ETENOSSULFONAMIDA (SAL DE TFA)(±). (±).
[281] A uma solução de 5-(vinilsulfonamido)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato de terc-butila (±) (0,250 g, 0,827 mmol) em diclorometano (10 ml), TFA (0,5 ml) foi adicionado a 0 °C e agitado à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto título (0,300 g, bruto). LCMS: m/z = 203,2 [M+H-100]+. INTERMEDIÁRIO 6G: N-ALIL-N-(PIPERIDIN-4-IL)ACRILAMIDA(SAL DE TFA).
[282] O intermediário título foi sintetizado de acordo com o procedimento de síntese de análogos descrito em Organic Letters, 2013, volume 15, no 8, páginas 1.986 a 1.989.
INTERMEDIÁRIO 6H: (E)-3-(DIMETILAMINO)-2-(PIPERAZINA-1- CARBONIL)ACRILONITRILA.SAL DE TFA ETAPA 1: PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTIL 4-(2- CIANOACETILA).
[283] A uma suspensão agitada de ácido 2-cianoacético (2,85 g, 33,548 mmol) em acetonitrila (50,0 ml), foi adicionado TBTU (10,77 g, 33,548 mmol) à RT, e a mesmo foi agitada por 2 h. Após 2 h, piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,00 g, 26,838 mmol) foi adicionado à RT, e o mesmo foi adicionalmente agitado por 14 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi separado entre água e EtOAc (1:1). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura. Secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash ® em gel de sílica (DCM/MeOH=99/1) para proporcionar o composto título (2,80 g, 41,27%). LCMS: m/z = 254,30[M]+. ETAPA 2: 4-(2-CIANO-3-(DIMETILAMINO)ACRILOIL) PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA.
[284] A uma suspensão agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butil 4-(2- cianoacetila) (1,00 g, 3,947 mmol) em DMF (10,0 ml), foi adicionado DMF-DMA (10,0 ml, 75,277 mmol) à RT, e a mesma foi aquecida até 100 °C por 5 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, água. Secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto título (0,902 g bruto). LCMS: m/z = 309,38[M+H]+. ETAPA 3: (E)-3-(DIMETILAMINO)-2-(PIPERAZINA-1- CARBONIL)ACRILONITRILA.SAL DE TFA
[285] A uma suspensão agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butil 4-(2-
ciano-3-(dimetil amino) acriloíla) (0,20 g, 0,648 mmol) em DCM (5,0 ml), foi adicionado TFA (0,50 ml, 6,529 mmol) à RT, e a mesma foi agitada por 5 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto título (0,195 g bruto). LCMS: m/z = 209,30[M+H]+. INTERMEDIÁRIO 6I: 3-OXO-3-(PIPERAZIN-1-IL) PROPANONITRILA (SAL DE TFA)
[286] A uma suspensão agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butil 4-(2- cianoacetila) (0,30 g, 1,184 mmol) em DCM (5,0 ml), foi adicionado TFA (0,50 ml, 6,529 mmol) à RT, e a mesma foi agitada por 14 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto título (0,280 g bruto). LCMS: m/z = 154,19[M]+1.
[287] Os compostos a seguir são tipicamente disponíveis para comercialização ou podem ser produzidos por técnicas bem conhecidas por aqueles versados na arte. Os produtos foram usados para a preparação dos compostos da presente invenção e/ou intermediários dos mesmos.
Intermediário Estrutura ácido 1-(terc-butoxicarbonil) piperidina-4- 7a carboxílico ácido 1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidina-3- 7b carboxílico Ácido trans-(1r,4r)-4-((terc- 7c butoxicarbonil)amino)ciclo-hexano-1- carboxílico (±)
ácido 1-((terc- 7d butoxicarbonil)amino)ciclopentano-1- carboxílico INTERMEDIÁRIO 8: PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTIL 4- (BUT-3-IN-2-ILCARBAMOÍLA) (±).
[288] A uma solução agitada de but-3-in-2-amina (±) (Intermediário 2a) (5,00g, 72,34 mmol) em diclorometano (100 ml), piperazina-1-carboxilato de terc-butil 4- (clorocarbonila) (Intermediário 5) (17,90 g, 72,34 mmol) e DIPEA (37,60 ml, 217 mmol) foram adicionados à RT. A mistura de reação, depois de ser agitada à RT por 16 h, foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada de diclorometano foi coletada, seca e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila=65/35) para obter o composto título (8,00 g, 39,4%). LCMS: m/z = 282,2 [M+H]+.
[289] Os intermediários a seguir foram preparados essencialmente pelo método descrito no Intermediário 8 com variações apropriadas em reativos, quantidades de reagentes, solventes e condições de reação. Os dados de caracterização dos compostos são resumidos no presente documento na tabela abaixo.
Rendimento Interme Estrutura IUPAC (%)/Dados diário Analíticos Piperazina-1-carboxilato Rendimento: 8a de terc-butil 4-((2- 28,2% metilbut-3-in-2- LCMS: NA il)carbamoíla)
Rendimento:2 piperazina-1-carboxilato 2,8% 8b de terc-butil 4-(pent-1-in- LCMS: m/z = 3-ilcarbamoíla) (±) 240,2 [M-56]+ piperazina-1-carboxilato Rendimento:8, de terc-butil 4-((4- 0% 8c metilpent-1-in-3- LCMS: Sem il)carbamoíla) (±) ionização
Rendimento:4 3-(4-(but-3-in-2- 2,0% ilcarbamoil) piperazin-1- 8d LCMS: m/z il)azetidina-1-carboxilato =337,2 de terc-butila (±) [M+H]+
(1-(but-3-in-2-ilcarbamoil) Rendimento:b 8e piperidin-4-il)carbamato ruto de terc-butila (±) LCMS: NA piperazina-1-carboxilato Rendimento:b de terc-butil 4-((1- 8f ruto etinilciclopropil)carbamoíl LCMS: NA a)
INTERMEDIÁRIO 9: PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTIL 4-(BUT- 3-IN-2-ILCARBAMOÍLA) (±)
[290] A uma solução agitada de but-3-in-2-amina (Intermediário 2a) (0,5 g, 7,042 mmol) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (Intermediário 7a) (1,61 g, 7,042) em diclorometano (50 ml), foram adicionado di- isopropiletilamina (3,73 ml, 21,126 mmol) e HATU (3,21 g, 8,450 mmol) a 0 °C. Após agitação por 4 horas à RT, a mistura de reação foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada de diclorometano foi seca e concentrada. O composto bruto foi purificado por Combiflash ® cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etila=75/25) para obter o composto título (0,600 g, 30%). Esse produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação.
[291] Os compostos a seguir foram preparados essencialmente pelo procedimento descrito na preparação do Intermediário 9 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Interm Rendimento (%) e Estrutura IUPAC ediário Dados Analíticos pirrolidina-1-carboxilato Rendimento: 9a de terc-butil 3-(but-3-in-2- 35%; ilcarbamoíla) (±) LCMS: NA carbamato de terc-butil Rendimento: ((1r,4r)-4-(but-3-in-2- 9b Bruto ilcarbamoil)ciclo-hexila) LCMS: NA (±) INTERMEDIÁRIO 10: (1-((4-CLORO-2-METOXI-5-(1-METILCICLOPROPIL) FENIL) ETINIL)CICLOPROPIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[292] Uma solução de 1-cloro-4-iodo-5-metoxi-2-(1-metilciclopropil)benzeno
(1u) (0,600g, 2,11 mmol), (1-etinilciclopropil)carbamato de terc-butila (Intermediário 3b) (0,460 g, 2,53 mmol) e trietil amina (0,642 ml, 6,439 mmol) em DMF (10 ml) foi purgada com gás argônio por 20 min. Então, CuI (0,79g, 4,15 mmol) e Tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,080g, 0,423 mmol) foram adicionados à RT, e a mistura de reação foi novamente purgada por 10 min. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 90 °C. A mistura de reação foi filtrada através de filtro de celite. O filtrado coletado foi dividido entre acetato de etila e água (1:1). A camada de EtOAc foi seca; concentrada e purificada por coluna de gel de sílica combiFlash® (hexanos/EtOAc=80/20) para obter o composto título (0,480g, 57,61%). LCMS: m/z =276,3 [M-100]+.
[293] Os intermediários a seguir foram preparados essencialmente pelo método do Intermediário 10 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Rendimento (%) Interm Estrutura IUPAC e ediário Dados Analíticos (1-((3,4- Rendimento: diclorofenil)etinil)ciclo 62%; LCMS: m/z 10a propil)carbamato de = 226,1 [M+H- terc-butila 100]+ (4-(3-cloro-4- Rendimento: fenoxifenil)but-3-in-2- 50,8%; LCMS: 10b il)carbamato de terc- m/z =315,9 butila (±) [M+H-56]+.
(1-((3,4- Rendimento: diclorofenil)etinil)ciclo 10c 59%; LCMS: m/z pentil)carbamato de = Não ionizada terc-butila
(1-((4-cloro-3-(1- metilciclopropil)- Rendimento: 10d fenil)etinil)ciclopropil)c 63%; LCMS: m/z arbamato de terc- =Não ionizada butila
(4-(4-cloro-3-(1- Rendimento: metilciclopropil) 81,5%; LCMS: 10e fenil)but-3-in-2- m/z = 234,2[M+H- il)carbamato de terc- 100]+ butila(±)
(4-(2,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2- 10f 27%; LCMS: m/z il)carbamato de terc- = NA butila (±)
(4-(3-cloro-4- Rendimento: (dietilamino) fenil)but- 10g 37%; LCMS: m/z 3-in-2-il)carbamato de = 351,3[M+H]+. terc-butila(±)
(4-(4-cloro-3- Rendimento: (dietilamino) fenil)but- 10h 60%; LCMS: m/z 3-in-2-il)carbamato de = 351,2[M+H]+. terc-butila (±)
(4-(4-ciano-3- Rendimento: (trifluorometil) 10,79% 10i fenil)but-3-in-2- LCMS: m/z = il)carbamato de terc- 339,33 [M+H]+. butila(±) Rendimento: (4-(4-fluorofenil)but-3- 42,3% 10j in-2-il)carbamato de LCMS: m/z = terc-butila 264,3 [M+H]+.
(1-((6-metoxinaftalen- Rendimento: 2- bruto 10k il)etinil)ciclopropil)carb LCMS: m/z = amato de terc-butila 236,2 [M-100]+.
Rendimento: (1-(naftalen-1- 99% 10l iletinil)ciclopropil)carb LCMS: m/z = 206 amato de terc-butila [M-100]+ Rendimento: (1-((3-bromo-4- 73% clorofenil)etinil)ciclopr 10m LCMS: m/z = opil)carbamato de 372,3[M+2]+ terc-butila (4-(3,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2- 36,8%, LCMS: 10n il)carbamato de terc- m/z =214,2 [M- butila 100]+
(1-((4-cloro-5-metoxi- Rendimento: 2-(1-metilciclopropil) 80% 10o fenil)etinil)ciclopropil)c LCMS: m/z arbamato de terc- =276,9 [M-100]+ butila
[294] Os intermediários protegidos por Boc (10b, 10n e 10k) foram tratados com dioxano de HCl por 16 h à RT. A mistura de reação foi concentrada, o produto bruto foi triturado com éter dietílico para gerar o sal de cloridrato correspondente (11, 11a, 11b) Rendimento Interm Estrutura IUPAC (%) e Dados ediário Analíticos Rendimento: cloridrato de 4-(3-cloro- 100% LCMS: 11 4-fenoxifenil)but-3-in-2- m/z =271,9 amina (±) [M+H]+.
Rendimento: 4-(3,4-diclorofenil)but-3- 93% LCMS: 11a in-2-amina (±) m/z =214,0[M]+.
Bruto cloridrato de 1-((6- LCMS: m/z metoxinaftalen-2- 11b =236,3 il)etinil)ciclopropan-1- [M+1]+. (Base amina livre)
[295] Os intermediários protegidos por Boc (10, 10a, 10c a 10j) foram tratados com dioxano de HCl por 16 h à RT. A mistura de reação foi concentrada, o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução aquosa de bicarbonato para obter a base livre de amina correspondente (Intermediários 11c a 11x).
Rendimento Interm Estrutura (%) e Dados ediário Analíticos Rendimento:89 1-(naftalen-1- %; 11c iletinil)ciclopropan-1- LCMS: m/z = amina 208,2[M+H]+.
Rendimento: 1-((3-bromo-4- 99% 11d clorofenil)etinil)ciclopr LCMS: 270,2 opan-1-amina [M+H] 1-((4-cloro-2-metoxi-5- Rendimento: (1-metilciclopropil) 90% 11e fenil)etinil)ciclopropan- LCMS: 276,3 1-amina [M+H] 1-((4-cloro-5-metoxi-2- Rendimento: (1-metilciclopropil) 85%; 11o fenil)etinil)ciclopropan- LCMS: 276,3 1-amina [M+H]
Rendimento: 1-((3,4- 92,5%; 11p diclorofenil)etinil)ciclop LCMS: m/z ropan-1-amina =226,2 Rendimento: 1-((3,4- Bruto; 11q diclorofenil)etinil)ciclop LCMS: m/z entan-1-amina =NA N-(1-((4-cloro-3-(1- Rendimento: metilciclopropil) 94% LCMS: 11r fenil)etinil)ciclopropil)- m/z =246,3 l2-cloranamina [M+H]+.
4-(4-cloro-3-(1- Rendimento: metilciclopropil) 92%; LCMS: 11s fenil)but-3-in-2- m/z = não amina(±) ionizada Rendimento: 4-(2,4-diclorofenil)but- 11t 99%; LCMS: 3-in-2-amina(±) m/z =214 [M]+.
4-(3-aminobut-1-in-1- Rendimento:83 11u il)-2-cloro-N,N- %; LCMS: m/z dietilanilina(±) =251,1 [M+H]+.
5-(3-aminobut-1-in-1- Rendimento:80 11v il)-2-cloro-N,N- %; LCMS: m/z dietilanilina(±) =251,2 [M+H]+.
4-(3-aminobut-1-in-1- Rendimento:br il)-2- uto; LCMS: m/z 11w (trifluorometil)benzonit =239,21 rila (±) [M+H]+.
Rendimento:br 4-(4-fluorofenil) but-3- 11x uto; LCMS: m/z in-2-amina. =164,2 [M]+1.
INTERMEDIÁRIO 12: (4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)CARBAMATO DE FENILA (±)
[296] A uma suspensão agitada do Intermediário 11 (1,3g, 6,07 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado cloroformato de fenila (1,23 g, 7,89 mmol) a 0 °C, e a mesma foi agitada por 16 h à RT. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 saturado. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash ® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila=80/20) para proporcionar o composto título (1,5 g, 73,9%). LCMS: m/z = 214,2 [M-120]+.
[297] Os intermediários a seguir foram preparados essencialmente pelo método para preparar o Intermediário 12 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Interm Rendimento Estrutura IUPAC ediário (%) e Dados
Analíticos (4-(3-cloro-4- Rendimento: fenoxifenil)but-3-in-2- 71,7%; LCMS: 12a il)carbamato de fenila m/z =392,0 (±). [M+H]+.
(1-((3,4- Rendimento:5 diclorofenil)etinil)ciclop 12b 8% LCMS: m/z ropil)carbamato de =Não ionizada fenila (1-((3,4- Rendimento:6 diclorofenil)etinil)ciclop 12c 5% LCMS: m/z entil)carbamato de = não ionizada fenila Rendimento: (1-((4-cloro-3-(1- 84%; LCMS: metilciclopropil) 12d m/z = Não fenil)etinil)ciclopropil)c ionizada arbamato de fenila (4-(4-cloro-3-(1- Rendimento: metilciclopropil) 85%; LCMS: 12e fenil)but-3-in-2- m/z = 234 il)carbamato de fenila [M+H-120]+ (±).
(4-(2,4-diclorofenil)but- Rendimento: 12f 3-in-2-il)carbamato de 60%; LCMS: fenila (±). m/z = NA
(4-(3-cloro-4- Rendimento: (dietilamino) fenil)but- 54%; LCMS: 12g 3-in-2-il)carbamato de m/z = 371,2 fenila(±). [M+H]+ (4-(4-cloro-3- Rendimento: (dietilamino) fenil)but- 14%; LCMS: 12h 3-in-2-il)carbamato de m/z = 371,2 fenila (±). [M+H]+ (4-(4-ciano-3- Rendimento: (trifluorometil) 36,3%; LCMS: 12i fenil)but-3-in-2- m/z = 359,32 il)carbamato de fenila [M+H]+ (±).
Rendimento: (4-(4-fluorofenil)but-3- 32,7%; LCMS: 12j in-2-il)carbamato de m/z = fenila 284,3[M+H]+.
Rendimento: (1-(naftalen-1- 94%; LCMS: 12k iletinil)ciclopropil)carba m/z = 208,2[M- mato de fenila 120]+.
Rendimento: (1-((3-bromo-4- 90%; 12l clorofenil)etinil)ciclopro LCMS: m/z = pil)carbamato de fenila 272,1[M-120]+.
(1-((4-cloro-2-metoxi- Rendimento: 5-(1-metilciclopropil) 56%; 12m fenil)etinil)ciclopropil)c LCMS: m/z = arbamato de fenila 396,3[M+H]+.
(1-((4-cloro-5-metoxi- Rendimento: 2-(1-metilciclopropil) 69%; 12n fenil)etinil)ciclopropil)c LCMS: m/z = arbamato de fenila 396,3[M+H]+.
(1-((6-metoxinaftalen- Bruto 2- 12o LCMS: m/z = il)etinil)ciclopropil)carb 358,3 [M+H]+. amato de fenila INTERMEDIÁRIO 13: (E)-N’-CIANO-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2- IL)CARBAMIMIDATO DE FENILA (±)
[298] A uma solução agitada de intermediário 11 (0,5g, 1,996 mmol) e cianocarbonimidato de difenila (0,475 g, 1,996 mmol) em acetonitrila (30 ml), foi adicionada trietilamina (0,0,833 ml, 5,988 mmol) à RT e agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por coluna combiflash ® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila=75/25) para gerar o composto título (0,5 g, 70%). LCMS: m/z 358,2 [M]+ INTERMEDIÁRIO 14: 1,2-DICLORO-4-(3-ISOCIANATOBUT-1-IN-1- IL)BENZENO(±)
[299] A uma solução agitada do Intermediário 11a (0,200 g,0,833 mmol) em DCM (10 ml), foram adicionados trifosgênio (0,0915 g,0,308 mmol) e solução saturada de NaHCO3 (10 ml) a 0 °C. Então, a mistura de reação foi agitada por 1 h à RT. Após a conclusão da reação, a camada de DCM foi separada e concentrada para obter o composto título (0,200 g, bruto). O produto obtido foi levado para outras etapas sem purificação. INTERMEDIÁRIO 15: 4-((1-((3, 4-DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPENTIL) CARBAMOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA.
[300] A uma suspensão agitada do intermediário 12c (0,180 g, 0,481 mmol) em DMSO (5,0 ml), foram adicionados piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,098 g, 0,529 mmol) e trietil amina (0,20 ml, 1,443 mmol) à RT, e a mesma foi aquecida até 60 °C por 16 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, água e secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila=60/40) para proporcionar o composto título (0,204 g, 30,44%). LCMS: m/z = 366,3 [M+H-100]+.
[301] Os intermediários a seguir foram preparados essencialmente pelo método para preparar o Intermediário 15.
Interm Rendimento ediári Estrutura IUPAC (%) e Dados o Analíticos
Rendimento: piperazina-1-carboxilato 54%; de terc-butil 4-((4-(3- 15a LCMS: m/z cloro-4-fenoxifenil)but-3- =484,2 in-2-il)carbamoíla) (±). [M+H]+.
4-((4-(3-cloro-4- Rendimento: (dietilamino) fenil)but-3- 66%; 15b in-2-il)carbamoil) LCMS: m/z = piperazina-1-carboxilato 464,2 [M+H]+. de terc-butila (±).
4-((4-(4-cloro-3- Rendimento: (dietilamino) fenil)but-3- 80%; 15c in-2-il)carbamoil) LCMS: m/z = piperazina-1-carboxilato 463,4 [M+H]+. de terc-butila (±).
4-((4-(2,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2- 78%; 15d il)carbamoil) piperazina- LCMS: m/z = 1-carboxilato de terc- 425,9 [M]+. butila (±).
Cis-terc-butil((1s,4s)-4- Rendimento: (3-(4-(3,4- 90%; LCMS: 15e diclorofenil)but-3-in-2- m/z il)ureido)ciclo- =354,2[M+H]+ hexil)carbamato (±)
N-(4-(3,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2-il)- 99%; 15f 3-oxopiperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (±). 340,1 [M]+.
4-((4-(4-cloro-3-(1- Rendimento: metilciclopropil) fenil)but- 68,7%; 15g 3-in-2-il) carbamoil) LCMS: m/z = piperazina-1-carboxilato 446,4 de terc-butila (±). [M+H]+.
3-(4-((4-(4-cloro-3-(1- metilciclopropil) fenil)but- Rendimento: 3-in-2-il)carbamoil) 58%; 15h piperazin-1-il)azetidina- LCMS: m/z = 1-carboxilato de terc- 502,4 [M+H]+. butila(±).
4-((1-((3,4- Rendimento: diclorofenil)etinil)ciclopro 100%; LCMS: 15i pil)carbamoil) m/z =381,8 piperazina-1-carboxilato [M+H]+ de terc-butila 4-((1-((4-cloro-3-(1- metilciclopropil) Rendimento: 15j fenil)etinil)ciclopropil)car 56%; LCMS: bamoil) piperazina-1- Não analisada carboxilato de terc-butila
3-(4-((1-((4-cloro-3-(1- Rendimento: metilciclopropil) 57%; fenil)etinil)ciclopropil)car 15k LCMS: m/z = bamoil) piperazin-1- 513,4[M]+. il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
4-((1-((6-metoxinaftalen- Rendimento: 2- Bruto; 15l il)etinil)ciclopropil)carba LCMS: m/z = moil) piperazina-1- 450,4 [M]+. carboxilato de terc-butila
4-((1-(naftalen-1- Rendimento: iletinil)ciclopropil)carbam 40%; 15m oil) piperazina-1- LCMS: m/z = carboxilato de terc-butila 420,4[M+H]+
4-((1-((3-bromo-4- Rendimento: clorofenil)etinil)ciclopropi 54%; 15n l)carbamoil) piperazina- LCMS: m/z = 1-carboxilato de terc- 426[M-56]+ butila
4-((1-((4-cloro-2-metoxi- Rendimento: 5-(1-metilciclopropil) 74%; 15o fenil)etinil)ciclopropil)car LCMS: m/z = bamoil) piperazina-1- 488,4[M+]+ carboxilato de terc-butila
4-((1-((4-cloro-5-metoxi- Rendimento: 2-(1-metilciclopropil) 80%; 15p fenil)etinil)ciclopropil)car LCMS: m/z = bamoil) piperazina-1- 488,2[M+]+ carboxilato de terc-butila INTERMEDIÁRIO 15Q: 4-((1-((4-CLORO-3-ETINILFENIL)ETINIL) CICLOPROPIL) CARBAMOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA ETAPA 1: 4-((1-((4-CLORO-3-((TRIMETILSILIL)ETINIL) FENIL)ETINIL) CICLOPROPIL) CARBAMOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-
BUTILA
[302] Uma solução de 4-((1-((3-bromo-4-clorofenil)etinil)ciclopropil)carbamoil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (15n) (0,150 g, 0,311 mmol), etiniltrimetilsilano (0,046 g, 2,53 mmol) e trietil amina (2 ml) em DMF (1 ml) foi purgada com gás argônio por 10 min. Então, CuI (0,006 g, 0,031 mmol) e Tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,022g, 0,031 mmol) foram adicionados à RT. A mistura de reação foi incubada em micro-ondas a 140 °C agitada por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido acima foi purificado por coluna de gel de sílica combiFlash ® (hexanos/EtOAc=60/40) para obter o composto título (0,080g, Impuro). LCMS: m/z =500,5 [M+H]+.
ETAPA 2: 4-((1-((4-CLORO-3- ETINILFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL)CARBAMOIL) PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[303] A uma solução agitada de 4-((1-((4-cloro-3-((trimetilsilil)etinil) fenil)etinil) ciclopropil) carbamoil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,080g, 0,160 mmol) em metanol (1 ml), foi adicionado K2CO3 (0,133 g, 0,480 mmol) e agitado por 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/EtOAc=60/40) para gerar o composto título (0,070 g, Impuro). LCMS: m/z = 428,3[M+H]. INTERMEDIÁRIO 15R: N-(4-(3, 4-DICLOROFENIL) BUT-3-IN-2-IL)-4- OXOPIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[304] A uma suspensão agitada do Intermediário 12 (0,100 g, 0,299 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetato 4-oxopiperidín-1-io (0,076 g, 0,359 mmol) em DMSO (3,0 ml), foi adicionada trietil amina (0,12 ml, 0,897 mmol) à RT e agitada por 14 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura; secas com Na 2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (DCM/MeOH=98/02) para proporcionar o composto título (0,095 g, 94,05%) como um sólido. LCMS: m/z = 339,3 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 15S: N-(4-(3, 4-DICLOROFENIL) BUT-3-IN-2-IL)-4- (HIDROXI-IMINO) PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[305] A uma suspensão agitada de N-(4-(3,4-diclorofenil)but-3-in-2-il)-4- oxopiperidina-1-carboxamida (Intermediário 15l) (0,090 g, 0,265 mmol) em Etanol (4,0 ml), foram adicionados bicarbonato de sódio saturado (0,036 g, 0,531 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,036 g, 0,531 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada amornar até a RT e agitada por 14 h e, então, foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi coletado em água extraída com EtOAc, as camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura; secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida (0,090 g 45,74%). LCMS: m/z = 354,3 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 15T: 4-((4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) CARBAMOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (±)
[306] Uma solução de 1,2-dicloro-4-iodobenzeno (Intermediário 1a) (5,6g, 20,75 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butil 4-(but-3-in-2-ilcarbamoíla) (Intermediário 8) (7 g, 24,91 mmol) e trietil amina (8,66 ml, 62,25 mmol) em DMF(100 ml) foi purgada com gás argônio por 20 min. Então, Iodeto de Cobre (0,79 g, 4,15 mmol) e Tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (2,39 g, 2,07 mmol) foram adicionados à RT, e a mistura de reação foi novamente purgada por 10 min. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 80 °C. Após a conclusão da reação, a mesma foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca; concentrada e purificada por coluna de gel de sílica combiFlash ® (hexanos/EtOAc=40/60) para obter o composto título (7,0g, 79,8%). LCMS: m/z =426,1 [M]+.
[307] Os compostos a seguir foram preparados essencialmente pelo método para preparar o Intermediário 15t com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Rendimento Interm Estrutura IUPAC (%) / Dados ediário Analíticos 4-((4-(3,4- diclorofenil)-2- Rendimento:5 metilbut-3-in-2- 0,3% 15u il)carbamoil) LCMS: m/z piperazina-1- =384,1[M-56]+ carboxilato de terc- butila 4-((1-(3,4-diclorofenil) pent-1-in-3- Rendimento:5 il)carbamoil) 4,2% 15v piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =440,1 [M+H]+ butila (±) 4-((1-(3,4- diclorofenil)-4- Rendimento:5 metilpent-1-in-3-il) 0,78% 15w carbamoil) LCMS: m/z piperazina-1- =398,8 [M-56]+ carboxilato de terc- butila (±)
4-((4-(3-cloro-4- fluorofenil)but-3-in-2- Rendimento: il)carbamoil) 35,7% 15x piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =410,1 [M+H]+ butila(±)
4-((4-(3-cloro-4- (trifluorometil) Rendimento: fenil)but-3-in-2- 64%; 15v il)carbamoil) LCMS: m/z piperazina-1- =404,0 [M-56]+ carboxilato de terc- butila(±)
4-((4-(3-cloro-4- metilfenil)but-3-in-2- Rendimento: il)carbamoil) 43,16% 15z piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =350,2 [M-56]+ butila (±)
3-(4-((4-(3,4- diclorofenil)but-3-in-2- Rendimento:4 il)carbamoil) 0% 15aa piperazin-1- LCMS: m/z il)azetidina-1- =481,1 [M+H]+ carboxilato de terc- butila (±)
4-((4-(naftalen-2- il)but-3-in-2- Rendimento:5 il)carbamoil) 3,0% 15ab piperazina-1- LCMS: m/z = carboxilato de terc- 408,3 [M+H]+ butila (±)
4-((4-(1H-indazol-5- il)but-3-in-2- Rendimento:5 il)carbamoil) 6% 15ac piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =398,1 [M+H]+ butila
4-((4-(1-metil-1H- indazol-4-il)but-3-in-2- Rendimento:5 il)carbamoil) 4% 15ad piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =412,1 [M+H]+ butila (±)
(1-((4-(3,4- diclorofenil)but-3-in-2- Rendimento:5 il)carbamoil) 0% 15ae piperidin-4- LCMS: m/z il)carbamato de terc- =440 [M+H]+ butila (±)
4-((4-(5-clorotiofen-2- Rendimento:5 15af il)but-3-in-2- 7,14% il)carbamoil) LCMS: m/z piperazina-1- =398,3 [M+H]+ carboxilato de terc- butila (±) 4-((4-(4-(benziloxi)-3- clorofenil)but-3-in-2- Rendimento:4 il)carbamoil) 5,5% 15ag piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =498,6 [M+H]+ butila (±) 4-((4-(3-cloro-4- fluorofenil)but-3-in-2- Rendimento:2 il)carbamoil) 4,13% 15ah piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =410 [M+H]+ butila (±) 4-((4-(3-amino-4- clorofenil)but-3-in-2- Rendimento:2 il)carbamoil) 3,66% 15ai piperazina-1- LCMS: m/z carboxilato de terc- =407,3 [M+H]+ butila (±) INTERMEDIÁRIO 15AJ: 4-((4-(3-ACETAMIDO-4-CLOROFENIL)BUT-3-IN-2- IL)CARBAMOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (±).
[308] A uma solução agitada de intermediário 15ai (0,200 g, 0,492 mmol) em
DCM (25 ml), foram adicionados trietilamina (0,150 g, 1,47 mmol) e cloreto de acetila a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por combiFlash® (60% de EA em hexano) para proporcionar o composto título (0,150 g, 68,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z =349,3 [M+H-100]+. INTERMEDIÁRIO 15AK: 4-((4-(4-CLORO-3- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO) FENIL)BUT-3-IN-2-IL)CARBAMOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (±).
[309] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do intermediário 15aj com o uso do Intermediário 15ai Rendimento: 64,3%; LCMS: m/z = 375,3[M+H-100]+.
[310] Os compostos a seguir foram preparados essencialmente pelo procedimento descrito na preparação do Intermediário 15t com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Rendimento Interm Estrutura IUPAC (%) e Dados ediário Analíticos 4-((4-(3,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2- 41 16 il)carbamoil) piperidina- LCMS: m/z = 1-carboxilato de terc- 425,0[M+H]+ butila (±)
trans-terc-butil((1r,4r)- Rendimento: 4-((4-(3,4- 91 16a diclorofenil)but-3-in-2- LCMS: m/z = il)carbamoil)ciclo- 438,9[M+H]+ hexil)carbamato (±) INTERMEDIÁRIO 16B: CLORIDRATO DE 3-(((S)-4-(3,4- DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)CARBAMOIL)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTIL TERC-BUTILA (±); E INTERMEDIÁRIO 16C: CLORIDRATO DE 3-(((S)-4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT- 3-IN-2-IL)CARBAMOIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (±) e
[311] Os compostos título foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Intermediário 15l com o uso do Intermediário 9a e do Intermediário 1a para obter a mistura de isômeros como produto bruto. O composto bruto foi adicionalmente purificado por TLC preparatória para obter o isômero 16b (Rendimento: 15%; LCMS: NA) e o isômero 16c (Rendimento: 14%; LCMS: NA) separados. INTERMEDIÁRIO 16D: CARBAMATO DE TERC-BUTIL (1-((4-(3,4- DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)CARBAMOIL) CICLOPENTILA) (±).
[312] A uma suspensão agitada do Intermediário 11a (0,150 g, 0,5986 mmol) e ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentano-1-carboxílico (Intermediário 7d) (0,137 g, 0,5986 mmol) em DMF (4,0 ml), foram adicionados EDCI (0,126 g, 0,6585 mmol), HOBT (0,089 g, 0,6585 mmol) e trietil amina (0,025 ml, 1,7960 mmol) a 0 °C, e a mesma foi agitada por 14 h à RT. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura; secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/ acetato de etila= 70/30) para proporcionar o composto título (0,102 g bruto). LCMS:m/z = 325,2[M-100]. INTERMEDIÁRIO 17: CLORIDRATO DE N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN- 2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[313] A uma solução agitada de 4-((4-(3,4-diclorofenil)but-3-in-2-il)carbamoil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (7,0 g, 16,43 mmol) em dioxano (100 ml), dioxano de HCl (70 ml) foi adicionado a 15 °C. A mistura de reação foi agitada por 16 h à RT. A mistura de reação foi concentrada, o produto bruto foi triturado com éter dietílico para proporcionar o produto desejado (5,9 g, bruto) e procedeu para a etapa seguinte.
[314] Os intermediários a seguir foram preparados essencialmente pelo método para preparar o Intermediário 17. Rendimento Interm (%) / Estrutura IUPAC ediário Dados Analíticos
Cloridrato de N-(4- (3,4-diclorofenil)-2- LCMS: m/z = 17a metilbut-3-in-2-il) 340,1 [M+H]+ piperazina-1- carboxamida
Cloridrato de N-(1- Rendimento: (3,4-diclorofenil) pent- Bruto 17b 1-in-3-il) piperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (±) NA
Cloridrato de N-(1- Rendimento: (3,4-diclorofenil)-4- Bruto 17c metilpent-1-in-3-il) LCMS: m/z = piperazina-1- 353,95 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Rendimento: Cloridrato de N-(4-(3- Bruto cloro-4-fluorofenil)but- 17d LCMS: m/z = 3-in-2-il) piperazina-1- 310,1 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Cloridrato de N-(4-(3- Rendimento: cloro-4-(trifluorometil) Bruto 17e fenil)but-3-in-2-il) LCMS: m/z piperazina-1- =359,7 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Cloridrato de -(4-(3- Rendimento: 17f cloro-4-metilfenil)but- Bruto 3-in-2-il) piperazina-1- LCMS: m/z carboxamida (±) =NA
Cloridrato de 4- Rendimento: (azetidin-3-il)-N-(4- 87% 17g (3,4-diclorofenil)but-3- LCMS: m/z in-2-il) piperazina-1- =381,2 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Rendimento: Cloridrato de N-(4- Bruto (naftalen-2-il)but-3-in- 17h LCMS: m/z 2-il) piperazina-1- =308,2 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Rendimento: Cloridrato de N-(4- 89% (1H-indazol-5-il)but-3- 17i LCMS: m/z in-2-il) piperazina-1- =297,9 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Cloridrato de N-(4-(1- Rendimento: metil-1H-indazol-4- 74% 17j il)but-3-in-2-il) LCMS: m/z piperazina-1- =311,8 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Cloridrato de 4-amino- Rendimento: N-(4-(3,4- Bruto 17k diclorofenil)but-3-in-2- LCMS: m/z il) piperidina-1- =340,1 [M+H]+ carboxamida (±) (Base livre)
Cloridrato de N-(4-(5- Rendimento: clorotiofen-2-il)but-3- Bruto 17l in-2-il) piperazina-1- LCMS: m/z carboxamida (±) =NA
Cloridrato de N-(4-(4- Rendimento: (benziloxi)-3- Bruto 17m clorofenil)but-3-in-2-il) LCMS: m/z piperazina-1- =NA carboxamida (±)
Rendimento: Cloridrato de N-(4-(3- 94,5% cloro-4-fluorofenil)but- 17n LCMS: m/z 3-in-2-il) piperazina-1- =310,3 [M+H]+ carboxamida (±)
Cloridrato de N-(1- Rendimento: ((3,4- 17o 83,6%; diclorofenil)etinil)ciclop LCMS: m/z ropil) piperazina-1- =338,2 [M]+. carboxamida
Cloridrato de N-(1- Rendimento: ((3,4- 88% LCMS: 17p diclorofenil)etinil)ciclop m/z = entil) piperazina-1- 368,2[M]+. carboxamida
Cloridrato de N-(4-(3- Rendimento:b cloro-4-fenoxifenil)but- ruto; 17q 3-in-2-il) piperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (±) 384,1 [M+H]+.
Cloridrato de N-(1-((4- cloro-3-(1- Rendimento:b metilciclopropil) ruto; 17r fenil)etinil)ciclopropil) LCMS: m/z = piperazina-1- 358,3 [M+H]+. carboxamida 4-(azetidin-3-il)-N-(1- ((4-cloro-3-(1- Rendimento:1 metilciclopropil) 00%; 17s fenil)etinil)ciclopropil) LCMS: m/z = piperazina-1- 413,3 [M+H]+ carboxamida N-(4-(4-cloro-3-(1- metilciclopropil) Rendimento:1 17t fenil)but-3-in-2-il) 00%; piperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (±) 346,3 [M+H]+ Cloridrato de 4- (azetidin-3-il)-N-(4-(4- Rendimento: cloro-3-(1- 92,6%; 17u metilciclopropil) fenil) LCMS: m/z = but-3-in-2-il) 401,4[M+H]+ piperazina-1-
carboxamida (±) Cloridrato de N-(4- Rendimento: (2,4-diclorofenil)but-3- 94%; 17v in-2-il) piperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (±) 325,7 [M+H]+ Cloridrato de N-(4-(3- Rendimento:b cloro-4-(dietilamino) ruto; 17w fenil)but-3-in-2-il) LCMS: m/z = piperazina-1- 362,3 [M+H]+ carboxamida (±) Cloridrato de N-(4-(4- Rendimento:b cloro-3-(dietilamino) ruto; 17x fenil)but-3-in-2-il) LCMS: m/z = piperazina-1- 363,0 [M+H]+ carboxamida Cis-1-((1s,4s)-4-((l2- Rendimento: cloranil)amino)ciclo- 92% 17y hexil)-3-(4-(3,4- LCMS: Não diclorofenil)but-3-in-2- ionizada il)ureia (±).
Cloridrato de N-(1-((6- Bruto metoxinaftalen-2- LCMS: m/z = 17z il)etinil)ciclopropil) 350,3 [M+H]+ piperazina-1- (Base livre) carboxamida
[315] Os Intermediários 17aa a 17ad a seguir foram obtidos tratando-se seus respectivos precursores protegidos por Boc com TFA em DCM e concentrados a vácuo.
Rendimento Interm Estrutura IUPAC (%) / Dados ediário Analíticos N-(1-(naftalen-1- Rendimento: iletinil)ciclopropil) 85,6%; 17aa piperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (sal de 320,3 [M+H]+ TFA) (Base livre) N-(1-((4-cloro-3- Rendimento: etinilfenil)etinil)ciclopro Bruto 17ab pil) piperazina-1- LCMS: m/z = carboxamida (sal de 328,3 [M+H]+ TFA) (Base livre) N-(1-((4-cloro-2- metoxi-5-(1- Rendimento: metilciclopropil) 99% 17ac fenil)etinil)ciclopropil) LCMS: m/z = piperazina-1- 388,3 [M+H]+ carboxamida (sal de (Base livre) TFA) N-(1-((4-cloro-5- Rendimento: metoxi-2-(1- 96% 17ad metilciclopropil) LCMS: m/z = fenil)etinil)ciclopropil) 388,3 [M+H]+ piperazina-1- (Base livre)
carboxamida (sal de TFA)
[316] Os compostos dos Intermediários (17ae e 17af) foram obtidos tratando-se seu respectivo sal de HCl com carbonato de sódio.
Rendimento Interme Estrutura IUPAC (%)/ diário Análise Rendimento: N-(4-(3-acetamido-4- 85,8% clorofenil)but-3-in-2-il) 17ae LCMS: m/z piperazina-1- =349,3 carboxamida (±) [M+H]+ N-(4-(4-cloro-3- Rendimento: (ciclopropanocarboxam 84,7% 17af ido) fenil)but-3-in-2-il) LCMS: m/z = piperazina-1- 375,3 [M+H]+ carboxamida (±) INTERMEDIÁRIO 17AG: TRANS-3-(4-(3, 4-DICLOROFENIL) BUT-3-IN-2-IL)- 1-METIL-1-(2-(METIL AMINO) CICLO-HEXIL)UREIA(±).
[317] A uma suspensão agitada do Intermediário 12 (0,150 g, 0,157 mmol) e trans-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina(±) (Intermediário 4e) (0,095 g, 0,718 mmol) em DMSO (5,0 ml), foi adicionada trimetilamina (0,18 ml, 2,992 mmol) à RT e agitada por 18 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura; secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (DCM/MeOH=93/07) para proporcionar o composto título (0,060 g, 35,08%) como um sólido. LCMS: m/z = 382,30 [M+H]+.
[318] Os compostos a seguir foram preparados essencialmente de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Intermediário 17 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Interm Rendimento ediári Estrutura IUPAC (%) / Dados o Analíticos Cloridrato de N-(4-(3,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2-il) 18 83% piperidina-4- LCMS: NA carboxamida (±) Cloridrato de N-(4-(3,4- diclorofenil)but-3-in-2-il) Rendimento: 18a pirrolidina-3- bruto carboxamida LCMS: NA (±)(Isômero 1) Cloridrato de N-(4-(3,4- Rendimento: diclorofenil)but-3-in-2-il) bruto 18b pirrolidina-3- LCMS: NA carboxamida (±)(Isômero 2)
Cloridrato de trans- Rendimento: (1r,4r)-4-amino-N-(4- 92% 18c (3,4-diclorofenil)but-3-in- LCMS: m/z = 2-il)ciclo-hexano-1- 340,2 carboxamida (±) [M+H-100]+ Rendimento: 1-amino-N-(4-(3,4- bruto diclorofenil)but-3-in-2- 18d LCMS: m/z = il)ciclopentano-1- 325,2[M]+ carboxamida (±) EXEMPLO 1: 4-ACRILOIL-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[319] A uma suspensão agitada de cloridrato de N-(4-(3,4-diclorofenil)but-3-in- 2-il) piperazina-1-carboxamida (Intermediário 17) (5,9g, 16,34 mmol) em DCM (70 ml), trietilamina (4,95g, 49,02 mmol) e cloreto de acriloíla (1,92 g, 21,24 mmol) foram adicionados a 15 °C. A reação foi agitada à RT por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada de DCM foi concentrada para obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica combiflash® (DCM/MeOH= 97/3) para obter o composto (3,2 g, 51,5%). HPLC: 98,7%; LCMS: m/z =379,9 [M+H]+.
[320] RMN de 1H (400 MHz,CDCl3): δ 7,53 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,31 – 7,22 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 10,49, 16,79 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 1,82, 16,87 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 1,84, 10,52 Hz, 1H), 4,97 (q, J = 7,14 Hz,
1H), 4,67 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 3,84 – 3,37 (m, 8H), 1,53 (d, J = 6,87 Hz, 3H)
[321] Os compostos dos Exemplos 1a e 1b foram separados do Exemplo 1 por HPLC preparatória quiral de acordo com o método a seguir para proporcionar os dois isômeros separados (Isômero 1 e Isômero 2 do Exemplo 1)
[322] Método:
[323] COLUNA: LUX AMYLOSE-2 (21,2 X250 mm-5 µm);
[324] FASE MÓVEL: HEXANO (A),0,1% DE TFA EM ETANOL (B)
[325] FLUXO: 20 ml/min
[326] ISOCRÁTICO: 80:20 EXEMPLO 1A: 4-ACRILOIL-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (ISÔMERO 1).
[327] Rendimento: 46,6%; HPLC: 99,09%; LCMS: m/z =379,9 [M+H]+; EXEMPLO 1B: 4-ACRILOIL-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (ISÔMERO 2).
[328] Rendimento: 46,0%; HPLC: 99,09%; LCMS: m/z =379,9 [M+H]+; EXEMPLO 2: 4-ACRILOIL-N-(1-(3,4-DICLOROFENIL)PENT-1-IN-3- IL)PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[329] O exemplo 2 foi preparado de acordo com o procedimento descrito na preparação do Exemplo 1 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação. Rendimento: 64%; HPLC: 97,47%; LCMS: m/z =394,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,48 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,28 – 7,17 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 10,47, 16,79 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 1,87, 16,79 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,87, 10,48 Hz, 1H), 4,80 (td, J = 5,81, 7,82 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 3,82 – 3,30 (m, 8H), 1,90 – 1,41 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,37 Hz, 3H).
[330] A mistura racêmica obtida acima foi purificada por HPLC preparatória quiral para proporcionar os isômeros separados (2a e 2b).
Rendimento (%) e Dados Exemplo Estrutura Analíticos Rendimento: 50%; LCMS: m/z 2a =394,2 [M+H]+; HPLC: 97,6%; Rendimento: 50%; LCMS: m/z 2b = 394,2 [M+H]+; HPLC: 98,4%
[331] Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito na preparação do Exemplo 1 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Rendimento (%) e Dados Exemplo Estrutura Analíticos Rendimento: 22,4%; HPLC: 94,52%; LCMS: m/z =394,2 3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz,CDCl3) δ 7,59 (dd, J = 0,95, 1,96 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,93,
8,41 Hz, 1H), 7,29 – 7,23 (m, 1H), 6,60 (ddd, J = 0,97, 10,52, 16,83 Hz, 1H), 6,35 (ddd, J = 0,87, 1,65, 16,76 Hz, 1H), 5,77 (ddd, J = 0,99, 1,87, 10,48 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,75 (d, J = 49,75 Hz, 4H), 3,53 (dd, J = 3,84, 6,35 Hz, 4H), 1,42 (d, J = 1,08 Hz, 6H).
Rendimento: 32,3%; HPLC: 98,0%; LCMS: m/z = 408,2;[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,28 – 7,20 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 10,49, 16,79 Hz, 1H), 4 6,34 (dd, J = 1,87, 16,74 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,86, 10,49 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 5,45, 8,32 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 47,14, 85,68 Hz, 8H), 2,00 (dq, J = 6,12, 6,60, 13,11 Hz, 1H), 1,04 (dd, J = 2,22, 6,68 Hz, 6H).
Rendimento: 25,10%; HPLC: 98,81%; LCMS: m/z 364,0 5 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (dd, J = 2,08, 7,00
Hz, 1H), 7,31 – 7,20 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,69 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10,50, 16,78 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,89, 16,79 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,88, 10,47 Hz, 1H), 4,92 (p, J = 7,07 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 3,80 – 3,28 (m, 8H), 1,48 (d, J = 6,85 Hz, 3H).
Rendimento: 22,27%; HPLC: 99,58%; LCMS: m/z = 414,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,29 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 0,88, 1,62, 8,01 Hz, 1H), 6,54 6 (dd, J = 10,49, 16,79 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,86, 16,79 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,83, 10,48 Hz, 1H), 4,96 (p, J = 7,09 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 3,81 – 3,32 (m, 8H), 1,50 (d, J = 6,89 Hz, 3H).
Rendimento: 28,5%; HPLC: 98,08%; LCMS: m/z = 360,2 7 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 1,54 Hz, 1H), 7,22 – 7,12 (m, 2H), 6,56
(dd, J = 10,50, 16,79 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 1,88, 16,79 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,86, 10,54 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 7,01 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 3,79 – 3,32 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,83 Hz, 3H).
Rendimento: 40%; HPLC: 94,26%; LCMS: m/z =436,3[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 8,31 (s, 1H), 7,70 – 7,59 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 1,98, 8,35 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 10,28, 17,00 Hz, 1H), 6,09 (dd, J 8 = 2,28, 17,01 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,27, 10,27 Hz, 1H), 4,76 (p, J = 7,27 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 4,91, 8,86 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,28, 10,30 Hz, 1H), 3,73 (dt, J = 5,02, 10,24 Hz, 1H), 3,40–3,10 (m,5H), 2,38 – 2,15 (m, 4H), 1,38 (d, J = 7,00 Hz, 3H) Rendimento: 3,0%; HPLC: 95,68%; LCMS: m/z =362,1 9 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, J = 1,47 Hz,
1H), 7,87 – 7,71 (m, 3H), 7,54 – 7,41 (m, 3H), 6,56 (dd, J = 10,48, 16,81 Hz, 1H), 6,34 (dd, J= 1,85, 16,79 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,86, 10,48 Hz, 1H), 5,02 (p, J = 6,87 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 3,75–3,42 (m,8H), 1,56 (d, J = 5,91 Hz, 3H).
Rendimento: 17%; HPLC: 93,84%; LCMS: m/z = 352,1[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 13,23 (s, 1H), 8,07 (t, J = 1,28 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,29 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 0,90, 8,53 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10 1,50, 8,59 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,43, 16,65 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 2,42, 16,66 Hz, 1H), 5,81 – 5,58 (m, 1H), 4,87 – 4,67 (m, 1H), 3,63 – 3,34 (m, 8H), 1,42 (d, J = 6,94 Hz, 3H).
Rendimento: 21%; HPLC: 94,79%; LCMS: m/z =366,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, 11 DMSOd6): δ 8,08 – 8,00 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 0,91, 7,06, 8,27 Hz,
1H), 7,19 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,89 – 6,76 (m, 1H), 6,19 – 6,06 (m, 1H), 5,70 (ddd, J = 0,93, 2,55, 10,53 Hz, 1H), 4,92 – 4,80 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,54 (d, J = 16,61 Hz, 4H), 3,34–3,29 (m, 4H), 1,47 (d, J = 6,95 Hz, 3H).
Rendimento: 39%; HPLC: 96,86%; LCMS: m/z =394,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,04 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 7,71 – 7,59 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 1,94, 8,34 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 6,25 – 12 6,01 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 2,44, 9,93 Hz, 1H), 4,77 (p, J = 7,15 Hz, 1H), 3,97 – 3,71 (m, 3H), 3,34 (s, 1H), 2,90 – 2,74 (m, 2H), 1,72 (d, J = 12,40 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,98 Hz, 3H), 1,34 – 1,14 (m, 2H).
Rendimento: 12%; HPLC: 96,5%; LCMS: m/z =456,2 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 13 δ 7,72 (d, J = 15,33 Hz, 1H), 7,58 – 7,48 (m, 2H), 7,38 (td, J = 2,78, 5,06 Hz, 4H), 7,26 – 7,22
(m, 2H), 6,86 (d, J = 15,38 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,05 – 4,89 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 36,00, 104,04 Hz, 8H), 1,68 – 1,46 (m, 3H), Rendimento: 32%; HPLC: 98,3%; LCMS: m/z = 394,2 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,27 (s, 3H), 7,23 (dd, J = 1,93, 8,30 Hz, 14 1H), 6,92 (dq, J = 6,84, 14,81 Hz, 1H), 6,25 (dq, J = 1,65, 14,98 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 7,04 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 42,76, 85,91 Hz, 8H), 1,51 (d, J = 6,86 Hz, 3H).
Rendimento: 34,5%; HPLC: 96,07%; LCMS: m/z = 408,2[M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15 8,29 Hz, 1H), 7,28 – 7,19 (m, 1H), 5,78 (p, J = 1,40 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 7,10 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 3,74 – 3,33 (m, 8H), 1,89 (dd, J = 1,36, 22,06 Hz, 6H), 1,51 (d, J = 6,87
Hz, 3H).
Rendimento: 52%; HPLC: 95,7%; LCMS: m/z =418,2 [M+2]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,93, 8,34 Hz, 1H), 5,06 – 4,87 (m, 1H), 4,56 (q, J = 16 6,51 Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 5,85, 8,27 Hz, 1H), 3,82 – 3,56 (m, 2H), 3,50 (td, J = 5,79, 9,40, 11,78 Hz, 4H), 3,33 (td, J = 5,53, 9,43 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,54 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,90 Hz, 3H).
Rendimento: 45,5%; HPLC: 94,98%; LCMS: m/z = 351,7 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (d, J = 3,93 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,94 Hz, 1H), 6,58 (dd, J 17 = 10,53, 16,81 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,89, 16,85 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,88, 10,49 Hz, 1H), 5,33-5,29 (m, 1H), 4,11 (qd, J = 3,30, 6,73 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 52,61 Hz, 4H), 3,45 (t, J = 5,22 Hz, 4H), 1,27 (d, J = 7,47 Hz,
3H).
Rendimento: 12,0%; HPLC: 95,1%; LCMS: m/z = 452,1[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 – 7,30 (m, 6H), 7,26 (d, J = 0,49 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,56 18 (dd, J = 10,47, 16,77 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,90, 16,80 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,87, 10,52 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,00 – 4,89 (m, 1H), 4,64 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 3,72 – 3,40 (m, 8H), 1,49 (d, J = 6,90 Hz, 3H) Rendimento: 52%; HPLC: 99,36%; LCMS: m/z = 404,2 [M+2]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,33 Hz, 1H),7,23 (dd, J = 19 1,91, 8,29 Hz, 1H), 4,95 (q, J = 7,15 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,41 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 6,82 Hz, 3H).
Rendimento: Bruto; LCMS: m/z 20 = 474,1 [M+1]+; Rendimento: 25,3%; HPLC: 98,8%; LCMS: m/z 382,1 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,39 – 7,33 (m, 1H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 5,13 – 4,85 (m, 1H), 4,63 (d, 21 J = 7,79 Hz, 1H), 3,59 – 3,30 (m, 4H), 3,27 – 2,99 (m, 1H), 2,96 – 2,73 (m, 2H), 2,73 – 2,41 (m, 5H), 2,25 (dd, J = 7,05, 13,36 Hz, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,62 – 1,48 (m, 3H).
Rendimento: 20%; HPLC: 95,6%; LCMS: m/z = 364,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 1,82, 9,63 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 22 10,48, 16,78 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,87, 16,75 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,85, 10,51 Hz, 1H), 5,02 – 4,84 (m, 1H), 3,87 – 3,25 (m, 8H), 1,65 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,87 Hz, 3H).
Rendimento: 16,9%; HPLC: 97,7%; LCMS: m/z=392,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 1,92, 23 8,28 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 10,50, 16,79 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,90, 16,80 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,86, 10,49 Hz, 1H), 3,81 – 3,24 (m, 8H), 1,44 – 1,07 (m, 4H).
Rendimento: 26,3%; HPLC: 98,3%; LCMS: m/z =420,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 0,75, 1,89, 8,33 Hz, 1H), 6,56 24 (dd, J = 10,45, 16,76 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,84, 16,84 Hz, 1H), 5,80 – 5,69 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,55 (dd, J = 50,76, 94,30 Hz, 8H), 2,35 – 2,03 (m, 4H), 1,83 (tdd, J = 6,78, 11,23, 15,75 Hz, 4H).
Rendimento: 78%; HPLC: 97,9%; LCMS: m/z =438,05 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,40 – 7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,19 – 7,09 (m, 1H), 7,02 – 6,94 (m, 25 2H), 6,85 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10,48, 16,78 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 1,85, 16,75 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,86, 10,50 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 6,99 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 3,84 – 3,29 (m, 8H), 1,54 (d, J = 24,85 Hz, 3H).
Rendimento: 31,8%; HPLC: 98,7%; LCMS: m/z=412,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,03, 8,23 Hz, 1H), 26 6,55 (dd, J = 10,53, 16,78 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,84, 16,79 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,85, 10,50 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,54 (dd, J = 53,25, 90,26 Hz, 8H), 1,38 – 1,32 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,21 – 1,13 (m, 2H), 0,82 – 0,70
(m, 4H).
Rendimento: 8,3%; HPLC: 97,7%; LCMS: m/z =467,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,03, 8,25 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,86, 17,00 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 27 10,30, 16,97 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 1,88, 10,29 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,33 – 3,84 (m, 4H), 3,42 (dddd, J = 5,99, 13,37, 16,66, 29,80 Hz, 4H), 3,19 (ddd, J = 5,35, 7,27, 12,40 Hz, 1H), 2,36 (q, J = 5,25 Hz, 4H), 1,46 – 1,09 (m, 7H), 0,99 – 0,59 (m, 4H).
Rendimento: 14,5%; HPLC: 94,4%; LCMS: m/z =400,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,41 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,28 – 28 7,19 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 2,08, 8,21 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10,43, 16,80 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,84, 16,84 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,83, 10,48 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 6,97 Hz, 1H), 4,67 (d, J =
7,88 Hz, 1H), 3,87 – 3,19 (m, 8H), 1,70 – 1,41 (m, 3H), 1,26 (d, J = 44,64 Hz, 3H), 0,97 – 0,54 (m, 4H).
Rendimento: 17%; HPLC: 90,7%; LCMS: m/z =455,4 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,86, 17,02 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 10,29, 16,97 Hz, 1H), 5,68 (dd, J 29 = 1,85, 10,28 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 6,89 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 4,34 – 3,86 (m, 4H), 3,57 – 3,31 (m, 4H), 3,20 (tt, J = 5,18, 7,30 Hz, 1H), 2,38 (q, J = 4,74, 5,25 Hz, 4H), 1,49 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,83 – 0,68 (m, 4H).
Rendimento: 40%; HPLC: 98,4%; LCMS: m/z = 379,8 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,40 (d, J = 2,08 Hz, 30 1H), 7,37 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,08, 8,36 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 10,51, 16,78 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,90, 16,80
Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,85, 10,50 Hz, 1H), 5,16 – 4,79 (m, 1H), 4,71 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 46,85, 84,86 Hz, 8H), 1,74 – 1,30 (m, 3H).
Rendimento: 57%; HPLC: 95%; LCMS: m/z = 417,3 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,42 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 7,33 – 7,17 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10,44, 16,77 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 31 1,97, 16,78 Hz, 1H), 5,74 (dd, J= 1,97, 10,41 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 6,98 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 34,77, 64,76 Hz, 8H), 3,14 (q, J = 7,05 Hz, 6H), 1,49 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,05 Hz, 4H).
Rendimento: 30%; HPLC: 95,2%; LCMS: m/z = 417,4 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 32 7,42 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 7,33 – 7,17 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10,44, 16,77 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,97, 16,78 Hz, 1H), 5,74 (dd, J
= 1,97, 10,41 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 6,98 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 34,77, 64,76 Hz, 8H), 3,14 (q, J = 7,05 Hz, 6H), 1,49 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,05 Hz, 4H).
Rendimento: 82%; HPLC: 96,8%; LCMS: m/z = 408,2[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 8,01 – 7,88 (m, 1H), 7,72 – 7,57 (m, 2H), 7,38 (dt, J = 1,67, 8,33 Hz, 1H), 33 6,36 – 6,19 (m, 2H), 6,06 (dt, J = 1,87, 17,10 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,10 Hz, 1H), 5,55 (dt, J = 1,81, 10,17 Hz, 1H), 4,78 – 4,60 (m, 1H), 3,61 (d, J = 56,26 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 31,22 Hz, 8H), 1,35 (dd, J = 1,40, 7,01 Hz, 3H).
Rendimento: 10%; HPLC: 96,87%; LCMS: m/z = 404,6 (M+H]; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,81 (d, J = 1,9 34 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 6,20
(dd, J = 16,8, 2,1 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,65 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,08 (d, J = 35,4 Hz, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,05 – 1,02 (m, 2H), 1,00 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 2H).
Rendimento: 9,5%; LCMS: m/z = 374 [M]+; HPLC: 92,65%; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 – 8,26 (m, 1H), 7,83 – 7,75 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,57 – 35 7,45 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,5, 1,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,48 – 1,44 (m, 2H), 1,29 – 1,24 (m, 2H).
Rendimento: 28%; HPLC: 95,14%; LCMS: m/z = 382,3[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55 (t, J 36 = 1,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,76 – 5,72 (m, 1H),
5,13 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,37 – 1,32 (m, 2H), 1,21 – 1,16 (m, 2H).
Rendimento: 3,6%; HPLC: 97,8%; LCMS: m/z = 442,3[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,36 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,59 – 6,50 (m, 2H), 6,36 – 6,29 (m, 1H),5,76 – 37 5,71 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 – 3,46 (m, 2H), , 3,71 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 1,41 – 1,35 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,22 – 1,16 (m, 2H), 0,78 – 0,66 (m, 4H).
Rendimento: 6,5%; HPLC: 99%; LCMS: m/z = 442,3[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,36 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,59 – 6,50 (m, 2H), 6,36 – 6,29 (m, 38 1H),5,76 – 5,71 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 – 3,46 (m, 2H), , 3,71 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 1,41 – 1,35 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,22 – 1,16 (m, 2H), 0,78 – 0,66 (m, 4H).
EXEMPLO 39: 4-ACRILOIL-N-(1-((4-CLORO-5-HIDROXI-2-(1- METILCICLOPROPIL) FENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-
CARBOXAMIDA
[332] A uma solução agitada do Exemplo 38 (0,050 g, 1,133 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado norbornadieno (2 gotas) e BBr3 (0,1 ml, 1,13 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h e, então, a 0 °C por 30 min. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com gelo e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pelo método de TLC Preparatória (Diclorometano/Metanol= 95/5) para proporcionar o composto título (0,005 g, 10%). HPLC: 85,84%; LCMS: m/z = 427,9[M]+. RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,26 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03– 7,00 (m, 1H), 6,58 – 6,49 (m, 1H), 6,36 – 6,30 (m, 1H), 5,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,73 – 3,42 (m, 8 H), 1,62 – 1,18 (m, 5H), 0,72 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 0,57 (q, J = 4,4 Hz, 2H). EXEMPLO 40: N-(4-(3-ACETAMIDO-4-CLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4- ACRILOILPIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±)
[333] O composto título foi sintetizado a partir do Intermediário 17ae conforme descrito no procedimento do exemplo 1 para obter o composto bruto, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparatória para proporcionar o composto título. (Rendimento: 83,3%). HPLC: 96,9%; LCMS: m/z =403[M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 (s, 1H), 7,55 (d, J = 25,46 Hz, 1H), 7,35 – 7,21 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 1,92, 8,28 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 10,51, 16,82 Hz, 1H),
6,33 (dd, J = 1,83, 16,76 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,87, 10,55 Hz, 1H), 5,07 – 4,82 (m, 1H), 3,85 – 3,28 (m, 8H), 2,25 (s, 3H) 1,49 (d, J = 6,81 Hz, 3H) EXEMPLO 41: 4-ACRILOIL-N-(4-(4-CLORO-3- (CICLOPROPANOCARBOXAMIDO) FENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1- CARBOXAMIDA (±).
[334] O composto título foi sintetizado a partir do Intermediário 17af conforme descrito no procedimento sintético do exemplo 1 para obter o composto bruto, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparatória para gerar o composto título. Rendimento: 75,5%; HPLC: 99,25%; LCMS: m/z =429,3 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 2,00, 8,33 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10,49, 16,78 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,88, 16,76 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,86, 10,50 Hz, 1H), 4,92 (p, J = 6,90 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 3,85 – 3,32 (m, 8H), 1,47 (d, J = 6,81 Hz, 3H), 1,38 – 1,18 (m, 1H), 1,18 – 0,81 (m, 4H). EXEMPLO 42: (E)-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4-(4,4,4- TRIFLUOROBUT-2-ENOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA(±)
[335] A uma solução agitada do Intermediário 17 (0,150g, 0,414 mmol) e ácido (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoico (0,086 g, 0,624 mmol) em DMF (30 ml), foram adicionados (0,095g, 0,496 mmol), HOBT (0,084g, 0,629 mmol) e DIPEA (0,160g, 1,24 mmol) a 10 °C e agitados por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida e concentrada para obter o bruto e purificado por TLC preparatória (hexanos/EtOAc=50/50) para proporcionar o composto título (0,050 g, 27%). HPLC: 99,26%; LCMS: m/z = 448,3[M]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,96, 8,32 Hz, 1H), 6,95 (dq, J = 1,96, 15,39 Hz, 1H), 6,82 – 6,70 (m, 1H), 5,02 – 4,83 (m, 1H), 4,67 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 3,82 – 3,31 (m, 8H), 1,50 (d, J = 6,86 Hz, 3H).
[336] O composto racêmico obtido acima foi separado em dois isômeros (41a e 41b) pelo método de HPLC preparatória quiral.
[337] Coluna: lux amylose-2(21,1 mmx250 mm), 5,0 µ, hexano e IPA:MeOH(80:20); Taxa de Fluxo: 20 ml/min, isocrático(85:15) EXEMPLO 42A: (E)-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4-(4,4,4- TRIFLUOROBUT-2-ENOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (ISÔMERO 1)
[338] Rendimento=0,005 g, (33,3%). LCMS: m/z = 449,2[M+H]+; HPLC: 99,1%; HPLC Quiral: 95,2% (tempo de retenção=5,067 min). EXEMPLO 42B: (E)-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4-(4,4,4- TRIFLUOROBUT-2-ENOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (ISÔMERO 2)
[339] Rendimento: 0,005 g, (33,3%). LCMS: m/z = 449,2 [M+H]+; HPLC: 95,7%; HPLC Quiral: 97,8% (tempo de retenção=5,138 min). EXEMPLO 43: N-(4-(3, 4-DICLOROFENIL) BUT-3-IN-2-IL)-4- METACRILOILPIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±)
[340] A uma suspensão agitada do Intermediário 17 (0,150 g, 0,414 mmol) e ácido metacrílico (42 µl, 59,832 mmol) em DCM (4,0 ml), foram adicionados EDCI (0,080 g, 0,414 mmol), HOBT (0,055 g, 0,414 mmol) e trietil amina (0,23 ml, 1,654 mmol) a 0 °C, e a mesma foi agitada à RT por 12 h. Após a conclusão da reação, a mesma foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura. Secas com Na 2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por com o uso de placas de TLC preparatória (DCM/MeOH=97/3) para proporcionar o composto título (0,072 g, 44,17%) como um sólido. HPLC: 97,47%; LCMS:m/z = 394,30[M]+1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,32 – 7,20 (m, 1H), 5,26 (q, J = 1,54 Hz, 1H), 5,08 (p, J = 0,89 Hz, 1H), 4,97 (p, J = 7,08 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 3,65–3,45 (m, 8H), 1,99 (q, J = 1,01 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,88 Hz, 3H). EXEMPLO 44: 4-(1-CIANOCICLOPROPANO-1-CARBONIL)-N-(4-(3,4- DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[341] O composto título foi sintetizado a partir do Intermediário 17 e ácido 1- cianociclopropano-1-carboxílico conforme descrito na síntese do Exemplo 43. Rendimento: 25,8%; HPLC: 92,02%; LCMS: m/z = 419,2 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,95, 8,31 Hz, 1H), 5,06 – 4,84 (m, 1H), 4,68 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 3,88 – 3,48 (m, J = 37,50 Hz, 8H), 2,18 (s, 2H), 1,52 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,33 – 1,19 (m, 2H). EXEMPLO 45: (E)-4-(2-CIANO-4-METILPENT-2-ENOIL)-N-(1-((3,4- DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA ETAPA 1: 4-(2-CIANOACETIL)-N-(1-((3,4- DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA
[342] O composto título foi sintetizado a partir do Intermediário 17o e ácido 2-
cianoacético conforme descrito na síntese do Exemplo 43 ou do Exemplo 44. Rendimento: 77,6%; LCMS: m/z = 405,2 [M+H]+. ETAPA 2:(E)-4-(2-CIANO-4-METILPENT-2-ENOIL)-N-(1-((3,4- DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA
[343] A uma suspensão agitada de 4-(2-cianoacetil)-N-(1-((3,4- diclorofenil)etinil)ciclopropil)piperazina-1-carboxamida (0,100 g, 246 mmol) em IPA (3 ml), foram adicionados isobutiraldeído (0,022 g,0,313 mmol), acetato de piperidina (0,007 g, 0,049 mmol) à temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente por 5 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O bruto produto purificado pelo método de TLC preparatório (Diclorometano/Metanol: 98/2) em execução de duas vezes para obter o composto título (0,020 g, 22,1%). HPLC: 96,8%; LCMS: m/z = 459,3 [M]+. RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 – 7,30 (m, 1H), 7,23 – 7,17 (m, 1H), 6,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,64 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 4H), 3,47 (s, 4H), 1,39 – 1,31 (m, 1H), 1,23 – 1,17 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H). EXEMPLO 46: (E)-4-(2-CIANO-3-CICLOPROPILACRILOIL)-N-(1-((3,4- DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA
[344] O composto título foi sintetizado a partir do intermediário da Etapa 1 do exemplo 45 e ciclopropanocarbaldeído conforme descrito na etapa de síntese 2 do Exemplo 45. Rendimento: 25,85%; LCMS: m/z = 457,4 [M]+; HPLC: 97,45%; RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,51 – 3,43 (m, 4H), 3,10 – 3,06 (m, 1H), 1,37 – 1,32 (m, 2H), 1,31 – 1,24 (m, 2H), 1,21 – 1,14 (m, 2H), 0,95 – 0,88 (m, 2H).
EXEMPLO 47: (E)-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4-(4- (DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[345] A uma solução agitada do Exemplo 20 (0,3 g, 0,709 mmol) em acetonitrila (25 ml), dimetilamina (solução 2,0 M em THF) (3,5 ml, 7,09 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente por 16 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória para obter o composto título (0,050 g, 54%). HPLC: 99,3%; LCMS: m/z = 437,4 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 7,66 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,98, 8,37 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,32 Hz, 2H), 4,77 (p, J = 7,13 Hz, 1H), 3,55 – 3,45 (m, 8H), 3,32 (s, 1H), 3,12 – 2,93 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,99 Hz, 3H). EXEMPLO 48A: TRANS-N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2- IL)-1-METILUREIDO) CICLO-HEXIL)-N-METIL ACRILAMIDA (±) (ISÔMERO 1).
[346] A uma suspensão agitada de 3-(4-(3,4-diclorofenil)but-3-in-2-il)-1-metil-1- (2-(metil amino) ciclo-hexil) ureia (Intermediário 17ag) (0,060 g, 0,157 mmol) em DCM (5 ml), foram adicionados trietilamina (65 µl, 0,470 mmol) e cloreto de acriloíla (14 µl, 0,172 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada amornar até a RT por 2 h. A mistura de reação foi extraída com DCM, as camadas de DCM combinadas foram lavadas com água e salmoura; secas com Na 2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O composto bruto obtido (mistura de Isômeros por TLC) foi purificado por TLC preparatória (diclorometano/metanol=99/1) para proporcionar os isômeros separados 48a e 48b.
EXEMPLO 48B: TRANS N-((1S, 2S)-2-(3-(4-(3, 4-DICLOROFENIL) BUT-3-IN- 2-IL)-1-METILUREIDO) CICLO-HEXIL)-N-METIL ACRILAMIDA (±)(ISÔMERO 2).
[347] Exemplo 48a: Rendimento: 0,010 g, 14,70%; HPLC: 97,47%; HPLC quiral: 4,36 pico 1, 7,74 pico 2; LCMS: m/z = 436,4 [M+H]+1; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 10,44, 16,82 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 2,12, 16,91 Hz, 1H), 5,59 – 5,46 (m, 1H), 4,86 (p, J = 7,12 Hz, 1H), 4,67– 4,42 (m, 2H), 2,88 (d, J = 10,39 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,79 (d, J = 9,66 Hz, 4H), 1,59 – 1,35 (m, 7H).
[348] Exemplo 48b: Rendimento: 0,008 g, 11,76%; HPLC 96,80%; HPLC quiral: 5,90 pico 1, 8,57 pico 2; LCMS: m/z = 436,4 [M+H]+1; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,26 –7,20 (m, 1H), 6,54 (dd, J = 10,38, 16,80 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2,11, 16,79 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,40 Hz, 1H), 4,96 – 4,78 (m, 1H), 4,70 – 4,31 (m, 2H), 2,88 (d, J = 17,49 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,79 (d, J = 8,71 Hz, 4H), 1,58 – 1,24 (m, 7H). EXEMPLO 49: N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4- (VINILSULFONAMIDO) PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[349] A uma solução agitada do Intermediário 17k (0,1 g, 0,269 mmol) em diclorometano (5 ml), foram adicionados sulfonilcloreto de cloroetila (0,03 ml, 0,292 mmol) e trietilamina (0,111 ml, 0,807 mmol) a 10 °C. Após agitação por 1 hora à temperatura do meio ambiente, a mistura de reação foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada de diclorometano foi seca e concentrada. O composto bruto foi purificado por HPLC preparatória para proporcionar o composto título (0,020 g, 17%).
[350] Método: Coluna: Xbridge-C-18(19x150)mm; Água:Acetonitrila; Taxa de fluxo 15 ml/min. HPLC: 98,27% , LCMS: m/z = 429,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 7,75 – 7,49 (m, 2H), 7,47 – 7,29 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 0,86, 9,94, 16,52 Hz, 1H), 6,11 – 5,86 (m, 2H), 4,75 (p, J = 7,13 Hz, 1H), 3,94 – 3,72 (m, 2H), 3,17 (tdd, J = 4,73, 7,05, 8,84, 10,58 Hz, 2H), 2,78 (ddt, J = 5,89, 11,88, 15,23 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,57 Hz, 2H), 1,34 – 1,22 (m, 3H). EXEMPLO 50: N-((1S, 4S)-4-(3-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2- IL)UREIDO)CICLO-HEXIL) ETENOSSULFONAMIDA (±).
[351] O composto título foi sintetizado a partir do Intermediário 17y conforme descrito na síntese do Exemplo 49. Rendimento: 27%, LCMS: m/z = 444,2 [M+H]+; HPLC = 98,84%. RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 7,71 – 7,58 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 1,99, 8,35 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,91, 16,52 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,07 – 5,90 (m, 2H), 5,85 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 4,74 – 4,57 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,18 – 2,99 (m, 1H), 1,50 (s, 8H), 1,34 (d, J = 6,90 Hz, 3H). EXEMPLO 51: N-(1-((3,4-DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL)-4- (VINILSULFONIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA
[352] O composto título foi sintetizado a partir do Intermediário 17o conforme descrito na síntese do exemplo 49. Rendimento: 43,8%, LCMS: m/z = 427,8 [M- H]+; HPLC=98,75%. RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,17 (m, 1H), 6,41 (ddd, J = 16,6, 9,6, 1,0 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 16,6, 1,0 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 9,7, 1,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,48 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,38 – 1,31 (m, 2H), 1,19 – 1,12 (m, 2H). EXEMPLO 52: 4-ACRILOIL-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-3- OXOPIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[353] A uma solução agitada do Intermediário 15f (0,1 g, 0,29 mmol) em THF (50 ml), foram adicionados LiCl (0,016 g, 0,382 mmol), (Et) 3N (0,05 ml, 0,382 mmol) seguido por anidrido acrílico (0,05 g, 0,382 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por TLC preparatória de sílica fase móvel- 2% de metanol em diclorometano. 0,02 g (17%), HPLC: 93,98%; LCMS: m/z =m/z = 444,2 [M+H]+1; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,97, 8,28 Hz, 1H), 7,19 – 7,10 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 1,68, 16,92 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 1,68, 10,41 Hz, 1H), 5,07 – 4,82 (m, 1H), 4,63 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (ddd, J = 1,98, 4,41, 5,29 Hz, 2H), 3,77 – 3,48 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,89 Hz, 3H).
EXEMPLO 53: N-(2-(3-(4-(3, 4-DICLOROFENIL) BUT-3-IN-2-IL)-1- METILUREIDO)ETIL) ACRILAMIDA.
[354] A uma suspensão agitada de N-(4-(3, 4-diclorofenil) but-3-in-2-il)-4- (hidroxi-imino) piperidina-1-carboxamida (Intermediário 15s) (0,090 g, 0,254 mmol) em DCM (3 ml), foram adicionados trietilamina (70 µl, 0,508 mmol) e cloreto de acriloíla (20 µl, 0,191 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada amornar até a RT e agitada por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, extraída com DCM, as camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, água; secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado por TLC preparatória (repetida 2 vezes) (diclorometano /metanol=95/05) para proporcionar o composto título (0,010 g, 9,70%). HPLC: 90,18%; LCMS: m/z = 408,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,93, 8,26 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,24, 17,32 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 10,57, 17,31 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 1,24, 10,56 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 7,00 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 3,59 (ddt, J = 6,11, 13,01, 19,09 Hz, 4H), 2,85 – 2,59 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,84 Hz, 3H). EXEMPLO 54: (E)-4-ACRILOIL-N’-CIANO-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3- IN-2-IL) PIPERAZINA-CARBOXIMIDAMIDA (±).
[355] A uma solução do Intermediário 13 (0,3 g, 0,83 mmol) e 1-(piperazin-1-il) prop-2-en-1-ona (Intermediário 6a) (0,275 g, 1,08 mmol) em DMSO (10 ml), foi adicionada trietilamina (0,346 ml, 2,49 mmol) à RT e agitada a 90 °C por 16 h.
Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (20 ml), o sólido resultante foi filtrado e purificado por coluna Combiflash® em gel de sílica (diclorometano/metanol=95/5) para proporcionar o composto título (0,05 g, 14,7%). LCMS: m/z 404,0 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,23 – 7,16 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 10,42, 16,77 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 1,80, 16,72 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 1,84, 10,44 Hz, 1H), 4,95 – 4,80 (m, 2H), 3,88 – 3,40 (m, 8H), 1,56 – 1,54(m, 3H).
[356] Os exemplos a seguir foram preparados essencialmente pelo método descrito no exemplo 54 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Exemplo Estrutura Rendimento e Dados Analíticos Rendimento: 55%; HPLC: 97,61%; LCMS: m/z =406,2[M]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 8,36 – 8,17 (m, 1H), 7,72 – 7,50 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 1,95, 4,86, 8,25 Hz, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,41 – 55 5,92 (m, 2H), 5,53 (dt, J = 2,36, 10,10 Hz, 1H), 4,89 – 4,62 (m, 1H), 4,24 – 3,92 (m, 2H), 3,17 – 2,92 (m, 2H), 2,65 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 2,12 – 1,83 (m, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,41 – 1,19 (m, 4H).
Rendimento: 30%; HPLC: 95,17%; LCMS: m/z = 442,3[M]+; 56 RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 7,71 – 7,52 (m, 2H), 7,46 – 7,28 (m, 1H), 6,77 – 6,47 (m, 2H), 6,16
– 5,87 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,10 (d, J = 6,23 Hz, 1H), 3,59 – 3,11 (m, 5H), 2,49 (dt, J = 2,01, 3,56 Hz, 2H), 2,00– 1,93(m,1H), 1,54 – 1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 8,88, 15,19 Hz, 3H).
Rendimento: 42,4%; HPLC: 98,70%; LCMS: m/z =452,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 7,66 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,39 Hz, 1H), 7,40 – 7,34 57 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 0,80, 15,43 Hz, 1H), 4,78 (q, J = 7,30 Hz, 1H), 4,27 – 4,08 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 5,21, 10,45 Hz, 4H), 3,33 (d, J = 0,75 Hz, 4H), 1,39 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,24 (td, J = 0,81, 7,14 Hz, 3H).
Rendimento: 15,8%; HPLC: 98,9%; LCMS: m/z =434,2[M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,52 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,39 (d, J 58 = 8,30 Hz, 1H), 7,29 – 7,23 (m, 1H), 6,51 – 6,35 (m, 2H), 5,92 – 5,77 (m, 1H), 5,71 (dd, J = 3,20, 9,27 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 13,80, 20,35 Hz, 2H), 5,04 – 4,87 (m, 1H),
4,83 – 4,60 (m, 2H), 4,18 – 3,97 (m, 2H), 3,91 (d, J = 4,31 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,83 Hz, 2H), 1,84 – 1,69 (m, 2H), 1,69 – 1,56 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,86 Hz, 3H).
Rendimento: 55%; HPLC: 99,06%; LCMS: m/z =420,3[M]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 7,67 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,62 (d, J 59 = 8,35 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,97, 8,31 Hz, 1H), 6,97 (s, 3H), 4,87 – 4,68 (m, 1H), 4,16 – 3,86 (m, 3H), 2,82 – 2,61 (m, 2H), 2,08 – 1,83 (m, 2H), 1,56 (d, J = 12,78 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,98 Hz, 3H).
Rendimento: 54,54%; HPLC: 97,99%; LCMS: m/z =448,35 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,32 Hz, 60 1H), 7,30 – 7,20 (m, 1H), 4,94 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,66 (dd, J = 3,73, 6,73 Hz, 4H), 3,47 (dd, J = 3,88, 6,55 Hz, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), (Dimetila em outro Isômero), 2,66 – 2,60 (m, 6H),1,50 (d, J = 6,87 Hz, 3H).
Rendimento: 34,01%; HPLC: 98,34%; LCMS: m/z =393,27 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (s, 1H), 6,83-6,81 61 (m,1 H), 6,68 – 6,66 (m, 1H), 4,41- 4,37(m, 1H), 4,13- 4,07(m,1H),3,16– 3,13 (m, 2H), 3,03 – 2,96 (m, 6H), 2,88 – 2,85 (m, 2H), 9,66 (d, J = 17,61 Hz, 3H).
Rendimento: 32,05%; HPLC: 99,24%; LCMS: m/z = 391,30[M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,70–7,55 (m, 1H),7,47 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,27 – 7,16 (m, 1H), 7,20– 7,00 62 (m,2H), 4,98 – 4,88 (m, 1H), 4,72 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 11,72 Hz, 3H), 2,99 – 2,86 (m, 2H), 2,10 (d, J = 12,44 Hz, 2H), 1,94 – 1,80 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,86 Hz, 3H).
Rendimento: 26,78%; HPLC: 98,26%; LCMS: m/z =405,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, 63 CDCl3): δ 7,84 – 7,73 (m, 2H), 7,71 – 7,64 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 10,47, 16,81 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 1,80, 16,84 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,76,
10,55 Hz, 1H), 4,99 (p, J = 7,13 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 48,36, 85,73 Hz, 8H), 1,52 (d, J = 20,12 Hz, 3H).
Rendimento: 50,74%; HPLC: 98,69%; LCMS: m/z =330,2 [M+H]+; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,44 – 7,35 (m, 2H), 7,04 – 6,94 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 10,43, 64 16,76 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,94, 16,79 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 1,93, 10,42 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 6,94 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 3,73 – 3,40 (m, 8H), 1,49 (d, J = 20,12 Hz, 3H).
EXEMPLO 65: (E)-4-(4-AMINO-4-OXOBUT-2-ENOIL)-N-(4-(3,4- DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (E)-4-(4-((4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT- 3-IN-2-IL)CARBAMOIL) PIPERAZIN-1-IL)-4-OXOBUT-2-ENOICO (±).
[357] A uma solução agitada do Exemplo 57 (0,200 g, 0,440 mmol) em mistura de THF:MeOH:H2O (1:1:8), LiOH.H2O (0,093 g, 2,220 mmol) foi adicionado e agitado por 12 h à RT. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (25 ml) e lavada com éter dietílico (2 X 50 ml). A camada aquosa foi separada, e PH foi ajustado a ligeiramente ácido com HCl diluído e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro; concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido branco-sujo (0,08 g, 42,6%). LCMS: m/z 456,2 [M+H+38]+. ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE (E)-4-(4-AMINO-4-OXOBUT-2-ENOIL)-N-(4- (3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA (±).
[358] O composto título foi sintetizado de acordo com procedimento descrito do Exemplo 42 a partir do intermediário da etapa 1 e cloreto de amônio com o uso de EDC.HCl e HOBt na presença de Et3N em DMF. Rendimento: 18,7%; HPLC: 98,4%; LCMS: m/z = 423,0 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 7,66 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,41 – 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J = 15,06 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,09 Hz, 1H), 4,77 (p, J = 7,17 Hz, 1H), 3,61 – 3,44 (m, 4H), 3,33 – 3,17 (m, 4H), 3,18 (s, 1H), 1,24 (d, J = 17,61 Hz, 3H), EXEMPLO 66: (E)-N-(1-((3,4-DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL)-4- (4,4,4-TRIFLUOROBUT-2-ENOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA.
[359] A uma solução agitada do Intermediário 17o (0,100g, 0,267 mmol) em DMF (25 ml), foram adicionados DIPEA (0,103g, 0,80 mmol), ácido (E)-4,4,4- trifluorobut-2-enoico (0,056 g, 0,400 mmol) e HATU (0,152 g, 0,400 mmol) à RT e agitados por 2 h à RT. Após a conclusão da reação, a mesma foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca e concentrada e purificada por coluna de gel de sílica Combiflash ® (DCM/MeOH=96/4) para obter o composto (0,040 g, 32,7%). LCMS: m/z = 459,8 [M]+; HPLC: 99,3%; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,37 – 7,30 (m, 1H), 7,23 – 7,17 (m, 1H), 6,95 (dq, J = 2,11, 15,38 Hz, 1H), 6,82 – 6,70 (m, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,80 – 3,28 (m, 8H), 1,47 – 1,04 (m, 4H). EXEMPLO 67: N-(1-((3,4-DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL)-4-(2- FLUOROACRILOIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA.
[360] A uma suspensão agitada de cloridrato de N-(1-((3,4- diclorofenil)etinil)ciclopropil) piperazina-1-carboxamida (Intermediário 17o) (0,2 g, 0,534 mmol) e ácido 2-fluoroacrílico (0,096 g, 1,067 mmol) em DMF (4,0 ml), foram adicionados HATU (0,304 g, 0,800 mmol), DIPEA (0,28 ml, 1,601 mmol) a 0 °C, e a mesma foi agitada por 16 h à RT. Após a conclusão da reação, a mesma foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e água; secas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida (0,220 g bruto). Rendimento: 0,050 g (22,72%). HPLC: 98,93%; LCMS: m/z = 410,0 [M+H]+1; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,93, 8,28 Hz, 1H), 5,38-5,12 (m, 2H),, 3,65 -3,42 (m, 8H), 1,39 – 1,30 (m, 2H), 1,24 – 1,11 (m, 2H). EXEMPLO 68: 4-(1-ACRILOILAZETIDINA-3-CARBONIL)-N-(1-((3,4- DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA.
ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE TERC-BUTIL-3-(4-((1-((3,4- DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL)CARBAMOIL)PIPERAZINA-1- CARBONIL)AZETIDINA-1-CARBOXILATO.
[361] O Intermediário 17o foi reagido com ácido 1-(terc- butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico, trietilamina, HOBT, EDCI a 0 °C de acordo com o procedimento descrito na síntese do Exemplo 25 para obter o composto título (0,455 g, bruto); LCMS: m/z = 421,2 [M+H-100]+. ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 4-(AZETIDINA-3-
CARBONIL)-N-(1-((3,4-DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA.
[362] A uma solução agitada de 3-(4-((1-((3,4-diclorofenil)etinil)ciclopropil)- carbamoil)piperazina-1-carbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,45 g, 0,86 mmol) em dioxano (5 ml), foi adicionado dioxano de HCl (10 ml) por gotejamento à RT. A mistura de reação foi agitada à RT por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto (0,390 g, bruto); LCMS: m/z = 421 [M-36]+. ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-(1-ACRILOILAZETIDINA-3-CARBONIL)-N-(1- ((3,4-DICLOROFENIL)ETINIL)CICLOPROPIL) PIPERAZINA-1- CARBOXAMIDA.
[363] A uma solução agitada de cloridrato de 4-(azetidina-3-carbonil)-N-(1-((3,4- diclorofenil)etinil)-ciclopropil) piperazina-1-carboxamida (etapa 2) (0,25 g, 0,54 mmol) em DCM (10 ml), foram adicionados solução de NaHCO3 (10 ml) e cloreto de acriloíla (45 µl, 0,54 mmol) à temperatura ambiente e agitados por 1 h. A camada de DCM foi separada e lavada com solução de salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparatória para obter o composto título (0,080 g, 30,8%); LCMS: m/z = 475,3 [M]+ , HPLC: 99%, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,90, 8,30 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 1,82, 16,98 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 10,25, 16,99 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 1,84, 10,29 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,31 (q, J = 9,20, 9,84 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 6,31, 9,88 Hz, 1H), 3,48 (q, J = 6,95 Hz, 4H), 3,33 (p, J = 5,28 Hz, 4H), 1,42 – 1,31 (m, 2H), 1,31 – 1,12 (m, 4H). EXEMPLO 69: 4-ACRILOIL-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL) PIPERAZINA-1-CARBOTIOAMIDA (±).
[364] A uma solução agitada de tiofosgênio (0,290 g, 2,52 mmol) em THF, foi adicionada uma mistura do Intermediário 11 (sal de HCl) (0,500 g, 2,016 mmol) e trietilamina (0,610 g, 6,04 mmol) em THF lentamente a 0 °C. Após ser agitada à RT por 15 min, a mistura do intermediário 12 (0,765 g, 4,34 mmol) e trietilamina (0,610 g, 6,04 mmol) em THF foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada 1 h à RT. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com camada de acetato de etila seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC preparatória com o uso de 70% de acetato de etila em hexano para proporcionar o composto título como um sólido pegajoso (Rendimento: 0,1 g, 12,5%); HPLC: 91,1%; LCMS: m/z = 396,2[M]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 – 7,37 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 2,14, 8,41 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 10,50, 16,77 Hz, 1H), 6,42 – 6,27 (m, 2H), 5,75 (dd, J = 1,83, 10,58 Hz, 1H), 5,08 (tt, J = 3,72, 7,60 Hz, 1H), 3,96 – 3,50 (m, 8H), 1,45 (d, J = 6,75 Hz, 3H).
[365] Os exemplos a seguir foram preparados essencialmente pelo procedimento descrito na preparação do Exemplo 1 com variações apropriadas em reativos, reagentes e condições de reação.
Exempl Estrutura Rendimento e Dados Analíticos o Rendimento: 57%; HPLC: 99,03%; LCMS: m/z =379,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 8,40 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,70 – 7,54 (m,2H), 7,35 (d, J 70 = 8,27 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,12 – 5,97 (m, 1H), 5,68 – 5,56 (m, 1H), 4,79 (p, J = 7,24 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,83 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,40
Hz, 1H), 3,01 (t, J = 12,89 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 14,82 Hz, 1H), 2,37 (td, J = 4,82, 9,91, 11,52 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 12,62 Hz, 2H), 1,39 9(bs,1H),1,32 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
Rendimento: 15%; HPLC: 92,13%; LCMS: m/z =364,9 [M]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 8,65 – 8,53 (m, 1H), 7,66 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,97, 8,34 Hz, 71 1H), 6,53 (ddd, J = 2,17, 10,29, 16,78 Hz, 1H), 6,08 (ddd, J = 1,28, 2,36, 16,68 Hz, 1H), 5,62 (ddd, J = 1,38, 2,49, 10,33 Hz, 1H), 4,81 (p, J = 7,13 Hz, 1H), 3,77 – 3,37 (m, 3H), 2,94 (dp, J = 7,52, 39,79 Hz, 2H), 2,13 – 1,80 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,94 Hz, 3H).
Rendimento: 28%; HPLC: 98,58%; LCMS: m/z =365,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 8,65 – 8,53 (m, 1H), 72 7,66 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,97, 8,34 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 2,17, 10,29, 16,78 Hz, 1H), 6,08
(ddd, J = 1,28, 2,36, 16,68 Hz, 1H), 5,62 (ddd, J = 1,38, 2,49, 10,33 Hz, 1H), 4,81 (p, J = 7,13 Hz, 1H), 3,77 – 3,37 (m, 3H), 2,94 (dp, J = 7,52, 39,79 Hz, 2H), 2,13 – 1,80 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,94 Hz, 3H).
Rendimento: 33%; HPLC: 94,8%; LCMS: m/z =393,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 8,31 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 7,80 – 7,54 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 1,98, 8,28 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 73 9,95, 17,10 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 2,46, 17,07 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 2,49, 9,90 Hz, 1H), 4,83 (q, J = 7,09 Hz, 1H), 3,64 – 3,43 (m, 1H), 2,20 – 1,99 (m, 1H), 1,80 (dd, J = 12,05, 38,80 Hz, 4H), 1,38 (dd, J = 10,05, 24,97 Hz, 5H), 1,17 (p, J = 11,09, 12,51 Hz, 2H).
Rendimento: 29%; HPLC: 95,48%; LCMS: m/z =381,2 [M+2]+; RMN de 1H (400 MHz, 74 CDCl3) δ 7,49 (d, J = 1,92 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,94, 8,33 Hz, 1H),
6,32 (dd, J = 1,32, 16,86 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,25, 16,87 Hz, 1H), 5,74 – 5,69(m, 2H), 5,05 – 4,84 (m, 1H), 2,38 – 2,31 (m, 2H), 2,04 (td, J = 6,27, 13,71 Hz, 2H), 1,87 – 1,70 (m, 4H), 1,46 (d, J = 6,90 Hz, 3H).
EXEMPLO 75: (1R,4R)-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)-4- (VINILSULFONAMIDO) CICLO-HEXANO-1-CARBOXAMIDA (±)
[366] O composto título foi obtido de acordo com o procedimento descrito na preparação do Exemplo 1. Rendimento: 20%, LCMS: m/z = 431,1 [M+H]+; HPLC: 95,5%, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,70 – 7,55 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 1,95, 8,39 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,96, 16,49 Hz, 1H), 6,08 – 5,84 (m, 2H), 4,80 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 4,00, 7,48 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H) 1,88 – 1,93 (m, 4H), 1,44 – 1,28 (m, 4H), 1,28 – 1,03 (m, 3H). EXEMPLO 76: 4-ACRILAMIDO-N-(4-(3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2- IL)BENZAMIDA (±).
ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-ACRILAMIDO-N-(BUT-3-IN-2-
IL)BENZAMIDA(±).
[367] Metanossulfonato de but-3-in-2-ila (±) (1,0 g, 6,75 mmol) foi agitado em NH3 aquoso (10 ml) à RT por 16 h. A mistura de reação foi extraída com DCM (25 ml). A camada de DCM foi seca com Na2SO4 e filtrada. À solução de DCM obtida acima, ácido 4-acrilamidobenzoico (preparado de acordo com o procedimento descrito no documento no US2008/300268 A1) (0,990 gm, 5,19 mmol, 1,0 equivalente), DIPEA (3,58 ml, 20,22 mmol) e HATU (3,86 gm, 10,12 mmol, 1,5 equivalente) foram adicionados à RT, e a mistura de reação resultante foi agitada à RT por 16 h. A mistura de reação foi lavada com água (20 ml) seguido por salmoura (20 ml). A camada de DCM foi seca e concentrada para obter o composto bruto. O resíduo obtido foi purificado por Combiflash ® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila = 60/40) para obter o composto título (0,650 gm, 40%) LCMS: m/z = 243,4 [M+H]+. ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-ACRILAMIDO-N-(4-(3,4- DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)BENZAMIDA (±).
[368] 4-acrilamido-N-(but-3-in-2-il)benzamida(±) (0,65 g, 2,68 mmol) foi tratada com 1,2-dicloro-4-iodobenzeno (0,487 g, 1,79 mmol) conforme descrito no procedimento para a preparação do Intermediário 8 para gerar o composto título (Rendimento: 0,12 g, 11,5%) LCMS: m/z = 387,0 [M+H]+. HPLC: 95,13%; RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 10,39 (s, 1H), 8,87 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,93 – 7,85 (m, 2H), 7,77 – 7,69 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,99, 8,32 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,04, 16,96 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 2,04, 16,90 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 2,06, 10,05 Hz, 1H), 5,11 (p, J = 7,04 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,97 Hz, 3H). EXEMPLO 77: 4-(3-BROMO-4,5-DI-HIDROISOXAZOL-5-CARBONIL)-N-(4- (3,4-DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA(±)
ETAPA 1: 4-(3-BROMO-4, 5-DI-HIDROISOXAZOL-5-CARBONIL) PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[369] A uma suspensão agitada de 4-acriloilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (0,200 g, 0,832 mmol) em N,N-dimetilformamida (7,0 ml), foram adicionados dibrometo hidroxicarbonimídico (0,253 g, 1,248 mmol) e KHCO 3 aquoso (0,250 g, 2,496 mmol, 2 ml) a 0 °C. A mistura de reação, após ser agitada à temperatura ambiente por 14 h, foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash® em gel de sílica (hexanos/acetato de etila=99,9/0,1) para proporcionar o composto título (0,160 g, 53,15%) como um líquido. LCMS: m/z = 448,35 [M+H]+. ETAPA 2: CARBONATO DE (3-BROMO-4, 5-DI-HIDROISOXAZOL-5- IL)(PIPERAZIN-1-IL)METANONA TRIFLUOROMETILA (±)
[370] A uma suspensão agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butil 4-(3- bromo-4, 5-di-hidroisoxazol-5-carbonila) (0,20 g, 0,552 mmol) em diclorometano (5,0 ml), foi adicionado TFA (0,20 ml, 2,612 mmol) à RT e agitado por 14 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto título (0,199 g bruto). LCMS: m/z = 262,11 [M]+. ETAPA 3: 4-(3-BROMO-4,5-DI-HIDROISOXAZOL-5-CARBONIL)-N-(4-(3,4- DICLOROFENIL)BUT-3-IN-2-IL)PIPERAZINA-1-CARBOXAMIDA(±)
[371] O composto título acima foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 54. Rendimento: 53,15%; HPLC: 99,7%; LCMS: m/z = 448,35 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 – 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,23 – 7,18 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 7,62, 11,27 Hz, 1H), 5,00 – 4,84 (m, 1H), 4,61 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 3,89 – 3,76-(m,2H), 3,66 – 3,38 (m, 6H), 3,25 (dd, J = 11,29, 17,52 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,87 Hz, 3H). EXEMPLO 78: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA EM
CÉLULAS NCI-H1792 POR ENSAIO XTT:
[372] Células NCI-H1792 (ATCC CRL-5895) foram colocadas em placas a
2.000 células/poço em placas de fundo transparente plano de 96 poços (Corning, no de catálogo 3596) com o uso de meio RPMI completo. Após 24 horas, os compostos da presente invenção foram adicionados às células de estoques 20 mM produzidos em DMSO (Sigma no de catálogo D2650). Cada concentração do composto foi testada em triplicata com concentração de DMSO não excedendo uma porcentagem final de 0,3 nas células. Após 72 horas de incubação em incubador de CO2, XTT (Invitrogen, no de catálogo X6493) foi adicionado aos poços. XTT foi dissolvido em meio isento de soro a 1 mg/ml, e leituras de absorbância foram feitas em espectrofotômetro a 465 nm. Os dados foram analisados com o uso do software graph pad prism. Controle positivo (100% de sobrevivência) = Células em meio completo com 0,3% de DMSO; Controle negativo/branco (0% de sobrevivência) = Meio sozinho contendo 0,3% de DMSO.
[373] Os compostos da presente invenção foram triados no ensaio mencionado acima, e os resultados são tabulados abaixo. Os valores de IC50 dos compostos são apresentados abaixo em que “A” refere-se a um valor de IC50 menor do que 10 µM, “B” refere-se um valor de IC50 na faixa de 10,01 µM a 25 µM, e “C” refere- se a um valor de IC50 maior do que 25 µM. VALORES DE IC50 E % DE INIBIÇÃO PARA OS COMPOSTOS
SELECIONADOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Linhagem de células 16 B 3 H1792 19 A ND Exemplo % de 33 ND 54 IC50 (µM) viabilidade 47 A 26 (a 30 μM) 49 B 35 1 A 40 50 A 17 1a A 45 54 A 22 1b B 37 55 C 100 2 A 22 56 B 39 2a C 56 57 A 17 2b B 57 58 C ND 3 A 3 65 C 73 4 B 15 69 B 18 5 A 57 70 A 33 6 B 19 71 B 26 7 B 33 72 B 27 8 A 35 73 C 64 9 C 47 75 A 10 10 C 89 76 A 26 11 C 91
12 C 83
13 C ND
14 C ND
15 C 90
ND = Não determinado EXEMPLO 79: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA EM CÉLULAS NCI-H2122 POR ENSAIO XTT
[374] Células NCI-H2122 (ATCC CRL-5985) foram colocadas em placas a 1000 células/poço em placas de fundo transparente plano de 96 poços (Corning, no de catálogo 3596) com o uso de meio RPMI-1640 completo. Após 24 horas, os compostos da presente invenção foram adicionados às células de estoques 10 mM produzidos em DMSO (Sigma no de catálogo D2650). Cada concentração do composto foi testada em triplicata com concentração de DMSO não excedendo uma porcentagem final de 0,3 nas células. O meio RPMI-1640 completo mudou no Dia Day 3 (72 horas) e Dia 6 (144 horas) juntamente com os compostos da presente invenção. Após 8 dias (192 horas) de incubação, o ensaio terminou com o uso de 50 µl de reagente XTT (Invitrogen, n o de catálogo X6493). O reagente XTT foi produzido dissolvendo-se 1 mg/ml de XTT em meio isento de soro com adição de Metossulfato de fenazina 25 µM (sigma no de catálogo P9625). Leituras de absorbância foram feitas em espectrofotômetro a 465 nm. Os dados foram analisados com o uso do software graph pad prism. Controle positivo (100% de sobrevivência) = Células em meio completo com 0,3% de DMSO; Controle negativo/branco (0% de sobrevivência) = Meio sozinho contendo 0,3% de DMSO.
[375] Os compostos da presente invenção foram triados no ensaio mencionado acima, e os resultados são tabulados abaixo. Os valores de IC50 dos compostos são apresentados abaixo em que “A” refere-se a um valor de IC50 menor do que 10 µM, “B” refere-se um valor de IC50 na faixa de 10,01 µM a 25 µM, e “C” refere- se a um valor de IC50 maior do que 25 µM. VALORES DE IC50 E % DE INIBIÇÃO PARA OS COMPOSTOS
SELECIONADOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Linhagem de células 42a A ND H2122 42b A ND Exemplo % de 43 C 78 IC50 (µM) viabilidade 44 C 99 (a 30 μM) 48a C ND 1a ND 26 48b B ND 17 B 19 50 ND 1 18 A 1 51 ND 0 21 B 31 52 B 78 22 C 49 53 B 99 23 A 21 58 ND 72 24 A ND 59 A 0 25 B 16 60 C 90 26 B ND 61 C 59 27 A ND 62 B 33 28 B ND 63 A 18 29 A ND 64 C 56 30 B 19 66 A ND 31 B 19 68 C ND 32 B 15 74 C 60 33 C ND 77 B ND 40 B ND
41 B ND
42 A 0
ND = Não determinado EXEMPLO 80: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA EM CÉLULAS OCI-LY10
[376] Células OCI-Ly10 (UHN Canada) foram colocadas em placas a 7.500 células/poço em placas de fundo plano de 96 poços (Corning, no de catálogo CLS3904) com o uso do meio Dulbecco Modificado por Iscove completo (IMDM). Após 6 horas, os compostos da presente invenção foram adicionados às células de estoques 10 mM produzidos em DMSO (Sigma no de catálogo D2650). Cada concentração do composto foi testada em triplicatas com concentração de DMSO não excedendo uma porcentagem final de 0,1 nas células. Após 72 horas de incubação em incubador de CO2, CTG (Promega, no de catálogo G7572) foi adicionado aos poços, e leituras de luminescência foram feitos no leitor de placas. O percentual de inibição na proliferação foi calculado com o uso do software Microsoft Excel. Controle positivo (100% de sobrevivência) = Células em meio completo com 0,1% de DMSO; Controle negativo/branco (0% de sobrevivência) = Meio sozinho contendo 0,1% de DMSO.
PERCENTUAL DE INIBIÇÃO PARA OS COMPOSTOS SELECIONADOS DA
PRESENTE INVENÇÃO % de inibição % de inibição Exemplo (a 1 µM) (a 10 µM) 3 12 92 5 43 77 23 48 67 24 35 68 25 3 72 29 42 90 35 24 67 36 39 65

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I)
OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU UM ESTEREOISÔMERO DO MESMO; caracterizado pelo fato de que, A representa arila ou heteroarila; X representa N-Ry ou ausente; Y representa O, S ou NCN; B representa arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a arila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo e oxo; R1 representa alquila; R2 representa hidrogênio ou alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila com 3 a 5 membros; R3 representa –C(O)Ra, -S(O)2Ra, -NHS(O)2Ra, -NRbC(O)Ra, =NORa, heteroarila, heterocicloalquila ou (heterocicloalquil)alquil-; em que a heteroarila e a heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, oxo e -C(O)Rx; R4 representa alquila, halo, haloalquila, ciano, alcóxi, arilóxi, alcoxiarila, hidroxialquila, acetileno, acila, hidróxi, cicloalquila ou -N(Rx)2; em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila; Ra representa alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo, arila, cicloalquila, haloalquila, amino, amido,
alquilamino, aminoalquila, hidroxila, ciano, alcóxi, alcoxiarila, arilóxi, hidroxialquila, ácido carboxílico, éster, tioéster, oxo(=O) e –C(O)Rx; Rx representa hidrogênio, alquila, alquenila, acila ou -C(O)-cicloalquila; Ry representa hidrogênio ou alquila; Rb representa hidrogênio, alquila ou alquenila; “m” representa 0, 1, 2 ou 3.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B representa heterocicloalquila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B representa , , , , , , , , ou .
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila; e R2 representa hidrogênio.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de ciclopropila ou ciclopentila.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A representa arila.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto de fórmula (IA):
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que A, R1, R2, R3, R4, B, X e “m” são de acordo com a reivindicação 1.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que B representa cicloalquila com 5 ou 6 membros.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que B representa heterocicloalquila com 5 ou 6 membros.
10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que A representa arila.
11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa -NHS(O)2Ra ou -NRbC(O)Ra; em que Ra, e Rb são de acordo com a reivindicação 1.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto de fórmula (IB): ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que A, R1, R2, R3, R4, B e “m” são de acordo com a reivindicação 1.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que B representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre alquila, halo ou oxo.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que B representa heterocicloalquila com 5 ou 6 membros.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto de fórmula (IC):
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que A, R1, R2, R3, R4 e “m” são de acordo com a reivindicação 1.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila; e R2 representa hidrogênio ou alquila.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam ciclopropila ou ciclopentila.
18. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que R3 representa heterocicloalquila opcionalmente substituída por -C(O)Rx.
19. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 representa alquila, halo, haloalquila ou cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por alquila.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto de fórmula (ID): ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que A, R1, R2, R4, Ra e “m” são de acordo com a reivindicação 1.
21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que Ra representa alquenila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquenila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre halo, arila, haloalquila ou ácido carboxílico.
22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Ra representa alquenila substituída por alquila ou haloalquila.
23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto de fórmula (IE): ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que A, R4, Ra e “m” são de acordo com a reivindicação 1.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, representado pelo composto de fórmula (IF): ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que R4, Ra e m são de acordo com a reivindicação 1.
25. COMPOSTO caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: Exemplo Estrutura
;
1a
;
1b
;
2 ;
2a
;
2b
;
3
;
;
5 ;
6
;
7
;
8
;
9 ;
10
;
;
12
;
13 ;
14
;
15 ;
16
;
17
;
;
19
;
20 ;
21
;
22
;
23
;
24
;
;
26
;
27
;
28
;
29
;
30
;
;
32
;
33
;
34
;
35
;
36
;
37
;
;
39
;
40
;
41
;
42 ;
42a
;
42b
;
;
44 ;
45
;
46
;
47 ;
48a
;
48b
;
49
;
50
;
51
;
52
;
53
;
54
;
;
56
;
57 ;
58
;
59
;
60
;
61
;
;
63
;
64
;
65 ;
66
;
67 ;
68 ;
;
70 ;
71
;
72
;
73 ;
74
;
75
;
;e 77 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que compreende, ainda, pelo menos um agente adicional selecionado dentre um agente anticâncer, um agente quimioterápico e um composto antiproliferativo.
28. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso como um medicamento.
29. MÉTODO para tratar câncer ou distúrbio proliferativo caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 a 25.
30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer ou distúrbio proliferativo é selecionado dentre tumor sólido, tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, estômago, vagina, ovários, tumores gástricos, mama, bexiga, cólon, próstata, pâncreas, pulmão, colo do útero, testículos, pele, osso ou tireoide; sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrointestinal, um tumor do pescoço e cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfomas, Hodgkins e Não Hodgkins, um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma papilar, seminoma, melanoma; malignidades hematológicas selecionadas dentre leucemia, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), DLBCL do tipo célula B ativada, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico crônico, linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfocítico pequeno, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulnemia de Waldenstrom (WM), linfoma esplênico da zona marginal, linfoma de células B grandes intravascular, plasmacitoma e mieloma múltiplo.
31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer ou distúrbio proliferativo é selecionado dentre linfoma, leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão (câncer de pulmão de células não pequenas), câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de cérebro (glioma, meduloblastoma e ependimoma), polipose adenomatosa familiar (FAP) e esôfago de Barrett.
32. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de um câncer, um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, doença de enxerto-contra- hospedeiro crônica, distúrbio metabólico, um distúrbio hereditário, uma doença relacionada a hormônio, distúrbios de imunodeficiência, uma afecção associada à morte celular, um distúrbio ósseo destrutivo, agregação de plaquetas induzida por trombina, doença hepática ou distúrbio cardiovascular.
33. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no gerenciamento de síndrome de liberação de citocina associada a terapias de engate de células T, incluindo terapia com CAR-T.
34. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer, um distúrbio inflamatório, uma doença autoimune, doença de enxerto-contra-hospedeiro crônica, distúrbio metabólico, um distúrbio hereditário, uma doença relacionada a hormônio, distúrbios de imunodeficiência, uma afecção associada à morte celular, um distúrbio ósseo destrutivo, agregação de plaquetas induzida por trombina, doença hepática ou distúrbio cardiovascular.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448443B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-10 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of combinatorial libraries of compounds reminiscent of natural products
ATE353319T1 (de) * 2003-08-20 2007-02-15 Axys Pharm Inc Acetylenderivate als inhibitoren von histondeacetylase
US7638513B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
TW200821276A (en) * 2006-08-18 2008-05-16 Leo Pharma As Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
US8193225B2 (en) * 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
WO2011153049A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2013170770A1 (zh) * 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物

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