CN111902403B - 作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物 - Google Patents

作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111902403B
CN111902403B CN201980016754.7A CN201980016754A CN111902403B CN 111902403 B CN111902403 B CN 111902403B CN 201980016754 A CN201980016754 A CN 201980016754A CN 111902403 B CN111902403 B CN 111902403B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
formula
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980016754.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111902403A (zh
Inventor
D·奇卡纳
V·V·海纳尔
M·罗摩占陀罗
L·K·萨蒂扬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Origene Discovery Technology Co ltd
Original Assignee
Origene Discovery Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Origene Discovery Technology Co ltd filed Critical Origene Discovery Technology Co ltd
Publication of CN111902403A publication Critical patent/CN111902403A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111902403B publication Critical patent/CN111902403B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及由式(I)化合物表示的取代的亚炔基化合物、其药学上可接受的盐和立体异构体。本发明还提供了式(I)化合物的制备方法及其作为抗癌剂的治疗用途。

Description

作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物
相关申请
本申请要求于2018年1月17日提交的申请号为201841001978的印度临时申请的优先权；其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及式(I)的新型取代的亚炔基(alkynylene)衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在治疗用途中将所述组合物用作抗癌剂、化疗剂和抗增殖化合物的方法。
背景技术
癌症的主要特征在于，源自给定的正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵袭邻近组织，或者恶性细胞经淋巴或血液传播扩散到局部淋巴结和远处(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤的过程，开始于微小的肿瘤前病变，在某些条件下可能发展为肿瘤。肿瘤病变可能呈克隆性演变，并发展出增加的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的情况下(Roitt,I.,Brostoff,J andKale,D.,Immunology,17.1 -17.12)(3rd ed.,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
医学文献已经报道了各种类型的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。癌症的发病率随着普遍人口老龄化、新癌症的发展以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于极端环境条件下的人)的增长而增加。癌症可以通过手术、化疗、放射治疗、激素治疗、靶向治疗和合成致死(synthetic lethality)来治疗，但是，这些治疗癌症的选择很有限，而且它们也存在更严重的副作用。例如，对于血癌(例如多发性骨髓瘤)，当常规化疗失败，而骨髓移植也不是合适的选择时，只有很少的治疗方案可供选择。因此，对能用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在着巨大的需求。
有一些已经公开的出版物指明了多种可用作抗癌剂的化合物，例如转让(assigned)给3R VALO,S.E.C.的WO2017177316A1，题为“用作抗炎剂、抗转移剂和/或抗癌剂的氨基苯甲酸衍生物(Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents,anti-metastatic agents and/or anticancer agents)”；转让给海槛制药公司(Threshold Pharmaceutical)的WO2016161342A2，题为“硝基苄基衍生物抗癌剂(Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents)”；转让给新基(Celgene)公司的WO2008039489A2，题为“5-取代喹唑啉酮衍生物及包含它的组合物和使用它的方法(5-Substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methodsof using the same)”；转让给Lorus Therapeutics Inc.的WO2005047266A1，题为“芳基咪唑及其作为抗癌剂的用途(Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents)”；转让给INST Medical W&E HALL(AU)的EP2632916B1，题为“新型抗癌剂(Novel anti-cancer agents)”。
Ghorab等人的出版物(Anticancer Agents Med Chem.2017；17(10):1411-1425)，题为“通过抑制COX-2作为抗癌剂的含磺胺基团的新型硫脲衍生物(Novel thioureaderivatives bearing sulfonamide moiety as anticancer agents through COX-2inhibition)”，描述了通过抑制COX-2酶研究目标化合物的抗癌活性；Gupta MK等人的出版物(World J Gastroenterol 2003；9(6):1144-1155)，题为“肿瘤诱导血管生成的机制及其调控(Mechanism and its regulation of tumor-induced angiogenesis)”，描述了人类临床试验中抗血管生成治疗的发展状况和评价；Boichuk S等人的出版物(Anti-cancerDrugs,2016,27,No.7,620-34)，题为“乙基-2-氨基-吡咯-3-羧酸盐是体外影响微管蛋白聚合、诱导G2/M细胞周期停滞以及有效抑制软组织癌细胞生长的新型高效抗癌剂(Ethyl-2-amino-pyrrole-3-carboxylates are novel potent anticancer agents that affecttubulin polymerization,induce G2/M cell-cycle arrest,and effectively inhibitsoft tissue cancer cell growth in vitro)”，提出了结构上新型的抗有丝分裂化合物，表明其分子细胞机制与其他抗癌剂相符。D.Rodríguez-Hernández的出版物(Eur.J.Med.Chem.,2016,115,257-67)，题为“作为潜在抗癌剂的新型常春藤皂苷元三唑基衍生物(Novel hederagenin-triazolyl derivatives as potential anti-canceragents)”，合成了一系列新型常春藤皂苷元的芳基-1H-1,2,3-三唑-4-叶酯和酰胺衍生物。B.A.Dar等人的出版物(Eur.J.Med.Chem.,2016,111,26-32)，题为“作为潜在抗癌剂的乌索酸苯亚甲基衍生物的合成和筛选(Synthesis and screening of ursolic acid-benzylidine derivatives as potential anti-cancer agents)”，描述了乌索酸具有良好的生物活性，对其进行了广泛的化学修饰以开发更有效的抗肿瘤剂。
癌症治疗的主要方面是使用抗癌剂进行化疗。尽管该领域已经取得了巨大的进展，但简单明确的化疗是很少的，仍然需要开发通过不同作用机制和通路起作用的新型和改进的化合物和组合物作为抗癌剂。
发明内容
根据本发明的一个方面，其包括式(I)的亚炔基化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，
A表示芳基或杂芳基；
X表示N-Ry或不存在；
Y表示O、S或NCN；
B表示芳基、环烷基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基或杂环烷基任选地被选自烷基、卤素和氧中的一个或多个基团取代；
R1表示烷基；R2表示氢或烷基；或R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成3至5元环烷基环；
R3表示-C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra、＝NORa、杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基-；其中所述杂芳基和杂环烷基任选地被选自烷基、卤素、氧和-C(O)Rx中的一个或多个基团取代；
R4表示烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、烷氧基芳基、羟基烷基、乙炔、酰基、羟基、环烷基或-N(Rx)2；其中所述环烷基任选地被烷基取代；
Ra表示烷基、烯基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基任选地被选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基(amino)、酰胺基(amido)、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、芳氧基、羟基烷基、羧酸、酯、硫酯、氧(oxo)(＝O)和-C(O)Rx中的一个或多个基团取代；
Rx表示氢、烷基、烯基、酰基或-C(O)-环烷基；
Ry表示氢或烷基；
Rb表示氢、烷基或烯基；
‘m’表示0、1、2或3。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如前文定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学功能衍生物。
在本申请的另一方面，提供了式(I)亚炔基化合物用于癌症治疗或作为癌症治疗中的辅助剂/新的辅助治疗剂的用途。
具体实施方式
本发明提供了用作抗癌剂的取代的亚炔基化合物，称为式(I)化合物。本发明还提供了作为治疗剂的包含所述化合物及其衍生物的药物组合物。
提供每个实施方式对本发明进行解释，而不是对本发明进行限制。事实上，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，对本文所述的化合物、组合物和方法做出的各种修改和变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。例如，作为一个实施方式的一部分所示出或描述的特征可以应用于另一个实施方式以产生更进一步的实施方式。因此，本发明旨在包括这些修改和变化及其等效替代。本发明的其他目的、特征和方面将在以下的详细描述中公开或从中显而易见。本领域普通技术人员理解当前的讨论仅是对示例性实施方式的描述，不应解释为对本发明更广泛方面的限制。
在一个实施方式中，本发明提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，
A表示芳基或杂芳基；
X表示N-Ry或不存在；
Y表示O、S或NCN；
B表示芳基、环烷基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基或杂环烷基任选地被选自烷基、卤素和氧中的一个或多个基团取代；
R1表示烷基；R2表示氢或烷基；或R1和R2与它们连接在一起的碳原子形成3至5元环烷基环；
R3表示-C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra、＝NORa、杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基-；其中所述杂芳基和杂环烷基任选地被选自烷基、卤素、氧和-C(O)Rx中的一个或多个基团取代；
R4表示烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基、芳氧基、烷氧基芳基、羟基烷基、乙炔、酰基、羟基、环烷基或-N(Rx)2；其中所述环烷基任选地被烷基取代；
Ra表示烷基、烯基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、烯基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基任选地被选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、芳氧基、羟基烷基、羧酸、酯、硫酯、氧(＝O)和-C(O)Rx中的一个或多个基团取代；
Rx表示氢、烷基、烯基、酰基或-C(O)-环烷基；
Ry表示氢或烷基；
Rb表示氢、烷基或烯基；
‘m’表示0、1、2或3。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X表示NH。
在某些实施方式中，X不存在。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Y表示O。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A表示芳基。
在某些实施方式中，A表示苯基。
在某些实施方式中，A表示被‘m’个存在的R4取代的苯基。在某些实施方式中，m表示1、2或3。在某些具体实施方式中，‘m’表示1或2。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示任选地被选自烷基、卤素或氧中的一个或多个基团取代的环烷基或杂环烷基。
在某些实施方式中，B表示环烷基或杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被氧取代。
在某些实施方式中，B表示5至6元杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1表示烷基；R2表示氢。
在某些实施方式中，R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成3至5元环烷基环。
在某些实施方式中，R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成环丙基或环戊基环。
在某些实施方式中，R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成环丙基。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示-C(O)Ra、-NHS(O)2Ra或-NRbC(O)Ra。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受是盐或立体异构体，其中R3表示-C(O)Ra；其中Ra如式(I)化合物所定义。
在某些实施方式中，Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选地被选自烷基、卤素、芳基、环烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基氨基、氨基烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、芳氧基、羟基烷基、羧酸、酯、硫酯或氧(＝O)或-C(O)Rx中的一个或多个基团取代。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示任选地被-C(O)Rx取代的杂环烷基。
在某些实施方式中，Rb表示氢或烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地被烷基取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IA)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中A、R1、R2、R3、R4、B、X和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X表示NH。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A表示芳基。
在某些实施方式中，A表示苯基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示任选地被选自烷基、卤素或氧中的一个或多个基团取代的环烷基或杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示5或6元环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示环戊基或环己基环。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示-C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra或＝NORa。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示-NHS(O)2Ra或-NRbC(O)Ra；其中Ra和Rb如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地被烷基取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IB)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中A、R1、R2、R3、R4、B和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A表示芳基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示任选地被选自烷基、卤素或氧中的一个或多个基团取代的环烷基或杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示任选地被选自烷基、卤素或氧中的一个或多个基团取代的杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B表示5或6元杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示任选地被-C(O)Rx取代的杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地被烷基取代。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IC)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中A、R1、R2、R3、R4和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A表示芳基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1表示烷基；R2表示氢或烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成环丙基或环戊基环。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示任选地取代的杂芳基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基-。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3表示任选地被-C(O)Rx取代的杂环烷基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地被烷基取代。
根据一个实施方式，具体提供了式(IC)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中‘m’表示2。
在另一实施方式中，本发明提供了式(ID)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中A、R1、R2、R4、Ra和‘m’如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A表示芳基。
根据一个实施方式，具体提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1表示烷基；R2独立地表示氢。
根据一个实施方式，具体提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选地被选自卤素、芳基、卤代烷基或羧酸中的一个或多个基团取代。
根据一个实施方式，具体提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示烷基、卤素、卤代烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地被烷基取代。
根据一个实施方式，具体提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示卤素。
根据一个实施方式，具体提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中m表示2。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IE)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中A、R4、Ra和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A表示芳基。
根据一个实施方式，具体提供了式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选地被选自卤素、芳基、卤代烷基或羧酸中的一个或多个基团取代。
根据一个实施方式，具体提供了式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示卤素。
根据一个实施方式，具体提供了式(IE)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中m表示2。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IF)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中R4、Ra和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Ra表示烯基、环烷基或杂环烷基；其中所述烯基、环烷基和杂环烷基任选地被选自卤素、芳基、卤代烷基或羧酸中的一个或多个基团取代。
根据一个实施方式，具体提供了式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示卤素。
根据一个实施方式，具体提供了式(IF)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中m表示2。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IG)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中R1、R2、R4和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1表示烷基；R2独立地表示氢。
根据一个实施方式，具体提供了式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示卤素。
根据一个实施方式，具体提供了式(IG)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中m表示2。
在另一实施方式中，本发明提供了式(IH)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中R4和m如式(I)化合物所定义。
根据一个实施方式，具体提供了式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示卤素。
根据一个实施方式，具体提供了式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4表示氯(chloro)。
根据一个实施方式，具体提供了式(IH)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中m表示2。
根据另一实施方式，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方式中，本发明涉及用作药物的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方式中，根据式(I)化合物的药物组合物，还包含选自抗癌剂、化疗剂及抗增殖化合物中的至少一种药剂。
在某些实施方式中，本发明化合物预期可用于治疗增殖性疾病，例如癌症，包括但不限于癌瘤(carcinoma)，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌。
在某些实施方式中，本发明化合物可以以药物组合物的形式施用于需要治疗血液恶性肿瘤的患者，所述血液恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤，所述淋巴瘤包括但不限于淋巴系造血肿瘤、急性成淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)、髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征与前髓细胞性白血病。
在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗患有增殖性疾病的患者。在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗癌症患者。在某些实施方式中，药物组合物可用于治疗淋巴瘤患者。在某些实施方式中，药物组合物可用于治疗患有霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或MALT淋巴瘤的患者。在某些实施方式中，药物组合物可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。
药物组合物
在某些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物还包括选自抗癌剂、化疗剂和抗增殖化合物中的至少一种药剂。
本发明的组合物和方法可用于治疗有此需要的个体。在某些实施方式中，个体是哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物。当向动物(例如人类)施用时，所述组合物或化合物优选作为包含例如本发明化合物及药学上可接受载体的药物组合物进行给药。药学上可接受的载体是本领域公知的，包括例如水溶液，例如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或载体，例如乙二醇、甘油、油，例如橄榄油，或可注射的有机酯。在优选实施方式中，当这样的药物组合物用于向人类施用时，特别是用于侵入性给药途径(即途径，例如注射或植入，通过规避输送(circumvent transport)或扩散穿过上皮屏障)，水溶液为无热原或基本上无热原。赋形剂可以选择例如具有延缓药剂释放作用的，或者特异性靶向一种或多种细胞、组织或器官。所述药物组合物可以是例如片剂、胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、颗粒、重组用冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等剂量单位形式。组合物也可存在于经皮递送系统中，例如皮肤贴片。组合物也可存在于适于局部施用的溶液中，例如滴眼液。
药学上可接受的载体可含有生理上可接受的药剂，起到例如稳定化合物、增加化合物的溶解性或增加化合物的吸收性的作用，例如本发明化合物。这种生理上可接受的药剂包括例如碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的药剂)的选择，取决于例如组合物的给药途径。药物组合物的制备可以是自乳化药物递送系统或自微乳液化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，可以将例如本发明化合物混入到所述脂质体或其它聚合物基质中。例如，包含磷脂或其他脂质体的脂质体是无毒、生理上可接受且可代谢的载体，其制备和施用相对简单。
所述制剂可以方便地以单位剂型的形式存在并且可以通过药学领域中已知的任何方法制备。与载体材料结合产生单个剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、给药的具体方式而变化。与载体材料结合产生单个剂型的活性成分的量通常为能够产生治疗效果的化合物的量。一般而言，按百分数计，该量范围为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(例如本发明化合物)与载体和任选地一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂通过将本发明化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合制备而成，如有必要，然后将产品成型。
本发明适于口服的制剂形式可以是胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、药囊、药丸、片剂、糖锭(lozenge)(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、冻干剂、粉末、颗粒，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或锭剂(pastille)(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，每种均含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在某些实施方式中，本发明提供了组合物，其包含式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，以及一种或多种治疗性助剂。
在某些实施方式中，本发明提供将本发明公开的化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
治疗方法
在某些实施方式中，本发明提供了用作药物的化合物。
在某些实施方式中，本发明提供了本发明化合物在制造药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明提供了治疗癌症或增殖性疾病的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方式中，本发明提供通过施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体来抑制肿瘤细胞生长及/或转移的方法。
在某些实施方式中，本发明提供通过施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体来治疗癌症或增殖性疾病的方法。
在某些实施方式中，癌症或增殖性疾病选自实体肿瘤、良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺肿瘤、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、颈部和头部肿瘤、表皮过度增殖、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、恶性腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤；血液恶性肿瘤选自：白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulnemia)(WM)、脾边缘带淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在某些实施方式中，癌症或增殖性疾病选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌)、结肠癌、结直肠癌、脑癌(胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤)、家族性腺瘤性息肉病(FAP)和巴雷特食管(Barrett’s esophagus)。
在某些实施方式中，本发明提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，用于治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、慢性移植物抗宿主病、代谢紊乱、遗传性疾病、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、细胞死亡相关病症病症、破坏性骨疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病或心血管疾病。
在某些实施方式中，本发明提供管理与T细胞参与疗法(包括CAR-T疗法)相关的细胞因子释放综合征的方法，包括施用式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制造用于治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、慢性移植物抗宿主病、代谢紊乱、遗传性疾病、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、细胞死亡相关病症、破坏性骨疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病或心血管疾病的药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明提供管理与T细胞参与疗法(包括CAR-T疗法)相关的细胞因子释放综合征的方法，包括施用治疗有效量的式(I)化合物。
在某些实施方式中，本发明提供本发明化合物在制造用于治疗和预防增殖性疾病的药物中的用途。在某些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。在某些实施方式中，所述增殖性疾病是良性肿瘤、血管生成相关疾病、炎症性疾病、自身炎症性疾病、慢性移植物抗宿主病或自身免疫性疾病。在某些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。在某些实施方式中，所述癌症是白血病。在某些实施方式中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤。在某些实施方式中，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方式中，所述癌症是伯基特淋巴瘤。在某些实施方式中，所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施方式中，所述癌症是MALT淋巴瘤。在一些实施方式中，所述癌症是生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)。在一些实施方式中，所述癌症是活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
在上述任一实施方式中，所述癌症或增殖性疾病选自由以下组成的组：实体肿瘤、良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、颈部和头部肿瘤、表皮过度增殖、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、恶性腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤；血液恶性肿瘤选自：白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘带淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在某些实施方式中，本发明提供本发明化合物用于调节影响癌症、炎症性疾病和自身免疫性疾病的通路的用途。
在某些实施方式中，受本发明化合物影响的通路包括源自细胞表面受体的促生长通路。
在某些实施方式中，受本发明化合物影响的促生长通路包括表皮生长因子受体(EGFR)信号传导。
在某些实施方式中，本发明化合物特异性抑制EGFR信号传导中的一个或多个成分，包括K-Ras、B-Raf、MEK和ERK。
在某些实施方式中，受本发明化合物影响的促生长通路包括B细胞受体(BCR)通路。
在某些实施方式中，本发明化合物抑制BCR通路中的一个或多个成分，包括CARD11-BCL10-MALT1(CBM)复合物。
在某些实施方式中，本发明化合物抑制BCR通路的一个或多个成分，导致抑制MALT1蛋白酶底物(包括A20和RelB)的裂解。
在某些实施方式中，本发明化合物抑制BCR通路的一个或多个成分，导致抑制转录因子NFkB。
在某些实施方式中，本发明化合物抑制BCR通路的一个或多个成分，导致抑制细胞因子(例如IL-6和IL-10)的分泌。
在某些实施方式中，受本发明化合物影响的通路包括T细胞受体(TCR)通路。
在某些实施方式中，本发明化合物抑制TCR通路的一个或多个成分，进而抑制细胞因子(例如IL-17和IFN-γ)的分泌。
本专利申请的治疗方法包括将安全有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体施用于有需要的患者(尤其是人类)。
在某些实施方式中，本发明提供了本发明化合物用于管理与T细胞参与疗法相关的细胞因子释放综合征的用途。
在某些实施方式中，本发明提供了本发明化合物用于管理与表达嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T)疗法相关的细胞因子释放综合征的用途。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：淋巴瘤和白血病。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：乳腺癌。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：肺癌，尤其是非小细胞肺癌。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：结肠癌和结直肠癌。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：脑癌，包括胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：家族性腺瘤性息肉病(FAP)。
在某些实施方式中，式(I)化合物可用于治疗的癌症包括：巴雷特食管。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域技术人员通常理解的相同含义。如说明书和所附权利要求中所使用的，除非另有规定，否则以下术语具有为了便于理解本发明而指出的含义。
单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数引用，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括事件或情况中发生和不发生的示例。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可被取代以及烷基未被取代的事件或情况。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有取代了氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“取代的”包括隐含的条件，即这种取代符合取代的原子与取代基允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，例如，该化合物不会自发地经历例如重排、环化、消除等的转变。如本文所用，术语“取代的”考虑包括所有允许的有机化合物取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支化和非支化、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，也可以是相同或不同。就本发明而言，杂原子例如氮，可具有氢取代基和/或本文所述任何允许的有机化合物的取代基，并满足杂原子的化合价。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫乙酸盐或硫甲酸盐)、烷氧基、氧、磷酰基、磷酸盐(phosphate)、膦酸盐(phosphonate)、次膦酸盐(phosphinate)、氨基、酰胺基、脒(amidine)、亚胺(imine)、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸盐、磺酸盐、磺胺基、磺酰胺基、磺酰基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或芳香族或杂芳基部分。本领域技术人员将会理解，在合适的情况下，取代基本身也可以被取代。除非特别声明为“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分时隐含包括取代的和未取代的变体。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C3-C10支链烷基。优选地，所述“烷基”是指C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基。最优选地，所述“烷基”基团是指C1-C4直链烷基或C3-C8支链烷基。“烷基”的示例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基和4-辛基。“烷基”基团可任选地被取代。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被选自S、O、P和N中的杂原子替代的直链或支链烷基；其中‘烷基’基团如上所定义。示例性的‘杂烷基’包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物和烷基二硫化物。基团可以是末端基团或桥联基团。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的碳链，其可以是直链或支链或它们的组合。“烯基”的示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基。
通过类比，表达“亚烯基”是指如上所定义的二价“烯基”自由基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子数范围为2至6。
通过类比，表达“亚炔基”是指如上所定义的二价“炔基”自由基。
如本文所用，术语“卤”或“卤素”单独或与其他术语组合是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中卤素和烷基如上所定义。术语“卤”在这里可与术语“卤素”互换使用，意指F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的示例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
如本文所用，术语“氢氧基”或“羟基”单独或与其他术语组合表示-OH。
如本文所用，术语“氢氧基烷基”或“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。“羟基烷基”的示例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基和丙-2-醇。
如本文所用，术语“酯”是指-C(O)R11基团，其中R11表示烃基。
如本文所用，术语“羧基”或“羧酸”是指由通式-CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“硫酯”是指-C(O)SR11或-SC(O)R11基团，其中R11表示烃基。
如本文所用，术语“烃基”是具有直接连接到分子其余部分的碳原子的基团，所述分子其余部分具有碳氢化合物特性。
如本文所用，术语“氧”是指＝O基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。示例性C1-C10烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。烷氧基可任选地被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，术语“烷氧基芳基”是指连接芳基的-O-烷基，其中烷基和芳基如本说明书所定义。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，“氨基”是指–NH2基团。
如本文所用，“酰胺”或“酰胺基”是指-CONH2基团。
如本文所用，“烷基氨基”或“环烷基氨基”是指-NH2基团，其中所述基团的氮原子分别连接到一个或两个烷基或环烷基。“烷基氨基”和“环烷基氨基”的代表性示例包括但不限于-NHCH3和-NH环丙基。术语“烷基氨基”还包括二烷基氨基(例如，-N(CH3)2)。
“氨基烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被如上所定义的氨基取代。氨基烷基的代表性示例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2。氨基烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，术语“环烷基”单独或与其他术语组合是指-C3-C10饱和环烃环。环烷基可以是单环，通常包含3至7个碳环原子。单环环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基也可以是多环或含有一个以上的环。多环环烷基的示例包括桥联、稠合和螺环的碳环。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)中的至少一个杂原子或杂基的非芳香族饱和或部分饱和的3至15元单环或多环环系统，其余环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫组成的组。术语“杂环烷基”还指具有选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)中的至少一个杂原子或杂基的桥联双环系统。“杂环烷基”的示例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧基硫代吗啉基、氧杂哌嗪基(oxapiperazinyl)、氧杂哌啶基(oxapiperidinyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫苯基、二氢吡喃基、吲哚基、吲哚基甲基、氮杂双环辛基、偶氮辛基(azocinyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、呫吨基(xanthenyl)及它们的N-氧化物。杂环烷基取代基可以通过碳原子或杂原子连接。杂环烷基可任选地被一个或多个合适的基团取代一个或多个上述基团。优选地，“杂环烷基”是指选自由氮杂环丁基、氧杂环丁基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1,4-二噁烷基及它们的N-氧化物组成的组中的5至6元环。更优选地，“杂环烷基”包括氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。所有杂环烷基任选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语“(杂环烷基)烷基”是指连接杂环烷基的烷基，其中“烷基”和“杂环烷基”如本说明书所定义。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含5至20个环原子、适当地为5至10个环原子的芳香杂环系统，杂芳基可以是单个环(单环)或多个环(双环、三环或多环)稠合在一起或共价连接。优选地，“杂芳基”为5至6元环。所述环可包含选自N、O和S中的1至4个杂原子，其中N或S原子任选地被氧化或N原子任选地被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可共价连接到所定义的化学结构。
杂芳基的示例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基(cinnolinyl)、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基，酞嗪基、噻蒽基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉基、吲哚啉嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯吡啶基、吡唑吡咪嗪基、呋喃吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基，苯并噁二唑基、苯并三唑基、苯并三氮唑基、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等等。优选地，“杂芳基”是指选自由呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组中的5至6元环。更优选地是指吡唑基、吡啶基、噁唑基和呋喃基。所有杂芳基任选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语“芳基”是指任选地被取代的约6至14个碳原子的单环、双环或多环芳烃环系统。C6-C14芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、芴基、茚满基、联亚苯基和苊基。芳基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，术语“芳氧基”指-O-芳基，其中芳基如上所定义。示例性“芳氧基”基团包括但不限于苯氧基或萘氧基。
术语“酰基”是指R-CO-基团，其中R是上文所定义的任选取代的烷基。“酰基”基团的示例包括但不限于CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
如本文所用，术语“杂原子”是指硫、氮或氧原子。如本文所用，术语‘化合物’包括本发明中公开的化合物。
如本文所用，术语“包括(comprise)”或“包括(comprising)”一般用于包含的意义，即允许一个或多个特征或组成的存在。
如本文所用，术语“或”是指“和/或”，除非另有说明。
如本文所使用的，术语“包含(including)”以及其他形式不受限制，例如“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含了(included)”等。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接地由特定量的特定成分组合而成的产品。“药学上可接受”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物；以及药学上可接受的载体。
药物组合物通常含有按重量计约1％至99％，例如约5％至75％，或者约10％至约30％的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物中的量可为约1mg至约1000mg，或者约2.5mg至约500mg，或者约5mg至约250mg，或者落入1mg至1000mg更广泛范围内的任何范围内，或者高于或低于上述范围的任何范围。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状的发作，或者防止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患病的风险。
如本文所用，术语“受试者”可与“患者”互换使用，是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量；或包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物的量，有效对患有某种疾病或紊乱的具体患者产生所需的治疗反应，尤其是它们用于癌症相关的疾病或病症。具体地，术语“治疗有效量”包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量，当施用时，其诱导待治疗的疾病或病症向积极方面改变，或足以防止一种或多种在受试者中待治疗的疾病或病症的症状的发展，或者在一种程度上减轻症状。关于化合物的治疗量，用于治疗受试者的化合物的量足够低，以避免过度或严重的副作用，也可以考虑在合理的医学判断范围内。化合物或组合物的治疗有效量将随所治疗的具体病症、所治疗或预防的病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、最终使用者的年龄和身体状况、采用的特定化合物或组合物中所使用的具体药学上可接受的载体而变化。
术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明化合物与合适的酸或碱反应而获得的产品。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机碱的盐，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn的盐；药学上可接受的无毒酸加成盐是指由无机酸形成的含氨基的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐，4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(式(I)化合物)可与各种有机碱(例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍)形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
“药学上可接受”是指可用于制备一般安全、无毒、在生物学或其他方面都没有不利影响的药物组合物，包括可用于兽医和人类医药用途的药物组合物。
本发明还提供所公开的化合物用于给药的配制方法。
在优选的实施方式中，当这种药物组合物用于人类给药，尤其是用于侵入性给药途径(即，例如注射或植入的途径，通过规避输送或扩散穿过上皮屏障)，水溶液为无热原或基本上无热原。赋形剂可以选择例如具有延缓药剂释放作用的，或者能够特异性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是例如片剂、胶囊(包括喷雾胶囊和明胶胶囊)、颗粒、重组用冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等单位剂型。组合物也可存在于经皮给药系统中，例如皮肤贴片。组合物也可存在于适于局部施用的溶液中，例如滴眼液。
术语“立体异构体”是指式(I)化合物的任何对映体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性的还是带有一个或多个双键。当式(I)化合物和相关化学式为手性时，它们可以以外消旋或光学活性对映体的形式存在。应当理解，本发明包括所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映体和差向异构体，以及d-异构体和l-异构体及它们的混合物。化合物的单个立体异构体可由含有手性中心的市售起始材料制备合成，或通过制备对映体产物混合物，然后进行分离，例如转化为非对映体混合物，然后分离或重结晶，或通过色谱技术，直接在手性色谱柱上分离对映体，或通过本领域已知的任何其他适当方法。特定立体化学的起始化合物可以是市售的，或者可以通过本领域已知的技术制备和分解。另外，本发明化合物可作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及它们的适当混合物。
本发明化合物可用作单一药物或将化合物与各种药学上可接受的材料混合成药物组合物。
本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。这些组合物可使用医药领域公知的程序制备且包含至少一种本发明化合物。本专利申请的药物组合物包含本文所述的一种或多种化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂为由监管机构批准的，或者通常认为对人类或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助滑剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、凝胶剂、增粘剂和溶剂。
药物组合物可经口服、肠外或吸入途径施用。肠外给药的示例包括注射、经皮、经粘膜、经鼻和经肺给药。
合适载体的示例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲液、甜味剂、调味剂、着色剂或上述任何组合。
药物组合物可为常规形式，例如片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射剂或用于局部施用的产品。此外，本发明的药物组合物可配制成提供所需的释放曲线。
无论以纯化合物的形式或适当的药物组合物形式施用本发明化合物，可使用任何可接受的药物组合物给药途径来进行。给药途径可以是任何能够有效地将本专利申请的活性化合物输送到适当或期望的作用部位的途径。合适的给药途径包括但不限于口服、鼻腔、口腔、皮肤、皮内、经皮、肠外、直肠、皮下、静脉、尿道内、肌肉内或局部。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖丸(含有粉末或颗粒形式的活性成分)、锭剂和糖锭。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂和无菌注射液，例如悬浮液或溶液。
化合物的局部剂型包括软膏、糊剂、乳膏、乳脂、洗剂、粉末、溶液、滴眼液或滴耳液、浸渍敷料，并可含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、有利于药物渗透的溶剂。
本专利申请的药物组合物可以由文献中已知的常规技术制备。
将所述化合物用于治疗本文所述疾病或病症的合适剂量可由相关领域的技术人员确定。治疗的剂量通常是通过基于动物研究的初步证据在人体上进行的剂量范围研究来确定的。剂量必须足以产生预期的治疗效果而不会造成不良副作用。本领域技术人员还可以很好地使用和调整给药方式、剂型和合适的医药赋形剂。所有的变化和修改都在本专利申请的范围内。
根据一个实施方式，本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非自然比例的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记变体，其与本文所述的变体相同，但由于化合物的一个或多个原子被另一种原子所取代，所述另一种原子的原子质量或质量数不同于自然界中该原子常见的主要原子质量或质量数。指定的任何特定原子或元素的所有同位素都在本发明化合物及其用途的范围内。可并入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的同位素标记化合物通常可通过类似于下文所公开的以下方案和/或实施例中公开的程序制备而成，通过用同位素标记试剂替换非同位素标记试剂。
以下缩写分别指代的文中定义：BBr3-三溴化硼；DCM-二氯甲烷；DMA-二甲基乙酰胺；DMSO-二甲基亚砜；DIPEA-N,N-二异丙基乙胺；DPPA-叠氮膦酸二苯酯；EDCI或EDCI.HCl-1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；NaHCO3-碳酸氢钠；EtOH-乙醇；EtI-碘乙烷；二噁烷(Dioxane).HCl-盐酸的二噁烷溶液；Na2SO4-硫酸钠；NaHMDS-双(三甲基硅烷基)酰胺钠；Na2CO3-碳酸钠；Na2S2O3-硫代硫酸钠；H2O-水；br-宽峰；-埃；℃-摄氏度；conc-浓度；CHCl3-氯仿；CDCl3//氯仿(chloroform)-d-氘代氯仿；DMSO-d6-二甲基亚砜-d6；CH2Cl2-DCM-二氯甲烷；DMF-N,N-二甲基甲酰胺；Et2O-二乙醚；g-克；h-小时；HOBT-羟基苯并三唑；1H-质子；HCl-盐酸；Hz-赫兹；IPA-异丙醇；J-耦合常数；LC-MS-液相色谱-质谱法；LiCl-氯化锂；LiOH-氢氧化锂；HATU-1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸盐；HPLC-高效液相色谱法；手性(chiral)HPLC-手性高效液相色谱法；MeOH-甲醇；M-摩尔；MHz-兆赫(频率)；MS-质谱；mmol-毫摩尔；mL-毫升；min-分钟；mol–摩尔；M+-分子离子；m/z-质荷比；N-正态性；NMR-核磁共振；NMM-N-甲基吗啉；Et3N或TEA-三乙胺；ppm-百万分比；rt/Rt-室温；s-单峰；d-双重峰，t-三重峰；q-四重峰；m-多重峰；dd-双二重峰(doubletof doublet)；td-三二重峰(triplet of doublet)；qd-四二重峰(quartet of doublet)；ddd-双二重峰的二重峰(doublet of doublet of doublet)；dt-双三重峰(doublet oftriplet)；ddt-双三重峰的二重峰(doublet of doublet of triplet)；p-五重峰；TBTU-O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸酯；TLC-薄层层析法；THF-四氢呋喃；％-百分比；μ-微；μL-微升；μM-微摩尔；δ-德尔塔；anh.–无水；±-外消旋混合物。制备的一般模式：
以下总则适用于本文所述的所有实验程序。除非另有说明，实验在氮气正压下进行，温度描述的是外部温度(即油浴温度)。从供应商收到的试剂和溶剂不需要进一步干燥或纯化。本文提到的溶液中的试剂的摩尔浓度是近似的，因为没有通过先前的标准滴定法进行验证。所有反应都在磁力搅拌棒下进行搅拌。利用丙酮/干冰或湿冰/盐冷却至零下温度。反应结束后，用硫酸镁和硫酸钠作为溶剂干燥剂，并可以互换使用。在减压、真空或浓缩反应混合物的情况下去除溶剂意味着在旋转蒸发器中蒸馏溶剂。
本发明化合物可通过合成化学法制备，其示例如本文所示。应当理解，过程中的步骤顺序可以变化，明确提到的试剂、溶剂和反应条件可以替换，并且如有必要，易变部分可以进行保护和去保护。
本发明化合物的制备方法的具体细节在实验部分中详细说明。
本发明将通过一些实施例来说明，这些实施例不应理解为限制本发明的范围。
本发明涉及式(I)的新型取代的亚炔基衍生物，其可用作抗癌剂，还涉及将药物组合物用于本文提供的治疗或预防增殖性疾病的方法，包括各种类型的淋巴瘤癌症。
提供每个实施方式对本发明进行解释，而不是对本发明进行限制。事实上，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，本领域技术人员将可以显而易见地对本文所述的化合物、组合物和方法进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方式的一部分所示出或描述的特征可以应用于另一个实施方式以产生更进一步的实施方式。因此，本发明旨在包括这些修改和变化及其等效替代。本发明的其他目的、特征和方面将在以下的具体描述中公开或从中显而易见。本领域技术人员应理解，本公开仅是对示例性实施方式的描述，不应理解为对本发明更广泛方面的限制。
实验
除非另有说明，否则操作包括在有机相和水相之间分配反应混合物、分离各层和在无水硫酸钠上干燥有机层、过滤和蒸发溶剂。除非另有说明，否则纯化包括通过硅胶色谱技术进行纯化，通常使用具有合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。
除非另有说明，否则对本发明化合物的分析采用本领域技术人员熟知的一般方法进行。在参考某些优选实施方式对本发明的描述，通过理解说明书，其他实施方式对本领域技术人员将变得显而易见。通过参考以下实施例进一步定义本发明，其中详细描述了对本发明化合物的分析。
在不脱离本发明的范围或精神的情况下，本领域技术人员可以显而易见对材料和方法进行各种修改。除非另有说明，否则根据TLC结果，将一些中间体进入下一步，而无需进一步表征。
实施例中提供的MS(质谱)数据使用以下设备获得：美国自动精密工程公司(API)2000LC/MS/MS/三重四极杆；安捷伦科技公司(Agilent Technologies)/LC/MS/DVL/单四极杆；岛津公司(Shimadzu)LCMS-2020/单四极杆。
实施例中提供的NMR数据使用1H-NMR设备获得的：美国瓦里安公司(Varian)400MHz和美国瓦里安公司300MHz。
使用以下设备对所提供的实施例进行HPLC分析：安捷伦科技公司1200系列；安捷伦科技公司1100系列；岛津公司(UFLC)Prominance；岛津公司超快速液相色谱仪(Nexera-UHPLC)。
除非另有说明，否则在上进行化合物纯化。
中间体1：芳基卤
以下化合物通常是市售或者可以通过本领域技术人员已知的技术制备得到。产物用于制备本发明化合物和/或其中间体。
/>
中间体1r：4-溴-1-氯-2-(1-甲基环丙基)苯
/>
步骤1：5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下，向5-溴-2-氯苯甲酸(11.0g，46.72mmol)的DMF(75mL)搅拌溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.46g，56.07mmol)，HATU(26.6g，84.10mmol)和DIPEA(18.1g，140.16mmol)，室温搅拌16h，反应完成后，倒入冰水中；所得固体经硅胶柱(己烷/EtOAc＝90/10)过滤纯化，得到标题化合物(11.0g，82％)。LCMS：m/z＝277.5[M]+。
步骤2：1-(5-溴-2-氯苯基)乙烷-1-酮
在0℃惰性气氛下，向5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(步骤1)(11.0g，39.49mmol)的THF(100mL)搅拌溶液中加入甲基溴化镁(3.0M，在THF中)(19.7mL，59.24mmol)，室温搅拌16h，反应完成后用1N HCl淬火，用乙醚萃取。干燥、浓缩乙醚层，经硅胶柱(己烷/EtOAc＝95/5)纯化得到标题化合物(7.0g，76.0％)。LCMS：m/z＝未电离。所得产物未经纯化进入下一步。
步骤3：4-溴-1-氯-2-(丙基-1-烯-2-基)苯
在0℃下，向甲基三苯基溴化膦(26.8g，75.10mmol)的THF(50mL)搅拌悬浮液中加入正丁基锂(2.0M，在己烷中)(37.5mL，75.10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，在0℃下加入1-(5-溴-2-氯苯基)乙烷-1-酮(步骤2)(7.0g，30.04mmol)的THF溶液(50mL)，并在室温下搅拌16h，反应完成后用1N HCl淬火，用乙醚萃取。干燥浓缩乙醚层，得到粗化合物。经硅胶柱(己烷/EtOAc＝95/5)纯化粗化合物，得到标题化合物(5.0g，71.42％)。该化合物未经纯化进入下一步。
步骤4：4-溴-1-氯-2-(1-甲基环丙基)苯
在0℃下，向二乙基锌(1.0M的二乙基锌己烷溶液)(43.2mL，43.2mol)的DCM(25mL)搅拌溶液中缓慢加入TFA(4.9g，43.2mmol)的DCM溶液(15mL)，在0℃下搅拌20min。在0℃下将二碘甲烷(11.5g，43.2mmol)的DCM溶液(30mL)加入反应混合物，在0℃下搅拌20min。在室温下，将4-溴-1-氯-2-(丙基-1-烯-2-基)苯(步骤3)(2.0g，8.65mmol)的DCM溶液(30mL)加入反应混合物中，并在室温下搅拌16h。然后用戊烷稀释反应混合物并用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥浓缩有机层得到标题化合物(2.0g，94.3％)。LCMS：m/z＝未电离。
中间体1s：4-溴-2-氯-N,N-二乙基苯胺
在室温下，向4-溴-2-氯苯胺(1.8g，8.82mmol)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中加入NaHMDS(11.5mL 69.68mmol)，然后加入EtI(0.9mL，2.95mmol)。室温下搅拌反应混合物1h。用NH4Cl水溶液淬火反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取，在Na2SO4上干燥并减压浓缩得到标题化合物(1.5g，75％)，LCMS：m/z＝264.0[M+2]+。
中间体1t：5-溴-2-氯-N,N-二乙基苯胺
按照中间体1s的制备方法制备标题化合物，产率：76％；LCMS：m/z＝262.2[M+H]+。
中间体1u：1-氯-4-碘-5-甲氧基-2-(1-甲基环丙基)苯
步骤1：4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基)苯胺
按照专利US20140288045A1中报告的方法合成标题中间体，并用于下一步。
步骤2：1-氯-4-碘-5-甲氧基-2-(1-甲基环丙基)苯
在-5℃下，向4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基)苯胺(0.8g，3.97mmol)的浓HCl(3.8mL)、水(3.8mL)搅拌溶液中加入NaNO2(0.3g，4.53mmol)的水溶液。搅拌15min后加入碘化钾溶液(1.2g，7.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。用EtOAc(2×50mL)萃取反应混合物，在Na2SO4上干燥，经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝95/5)浓缩纯化，得到标题化合物(0.8g，74％)，LCMS：m/z＝264.0[M+2]+。
中间体1v：1-氯-4-碘-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基)苯
上述中间体基本按照US2014/288045A1和制备中间体1u的步骤2中所述的方法制备，反应物、试剂量、溶剂和反应条件等作适当变化。产率＝59％；LCMS：未电离。进行下一步。
以下化合物通常是市售或者可以通过本领域技术人员已知的技术制备得到。产物用于制备本发明化合物和/或其中间体。
以下化合物通常是市售或者可以通过本领域技术人员已知的技术制备得到。产物用于制备本发明化合物和/或其中间体。
中间体3c：叔丁基(1-乙炔基环戊基)氨基甲酸酯
步骤1：1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷-1-羧酸。
在室温下，向1-氨基环戊烷-1-羧酸(1.00g，7.742mmol)的1,4二噁烷(10.0mL)搅拌悬浮液中加入1N NaOH水溶液(26.0mL)和二碳酸二叔丁酯(1.40mL，6.101mmol)并搅拌14h。将反应混合物倒入冰水中，用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的DCM层；在硫酸钠上干燥；减压蒸发得到标题化合物(1.201g粗产物)。LCMS：m/z＝230.3[M+H]+1。
步骤2：1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷-1-羧基(异丁基碳)酸酐。
在-15℃下，向1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷-1-羧酸(1.20g，5.234mmol)的二甲氧基乙烷(30.0mL)搅拌悬浮液中加入4-甲基吗啉(0.58mL，5.286mmol)、氯甲酸异丁酯(0.68mL，5.286mmol)，搅拌1h。将反应混合物加热至室温，再搅拌1h，在减压下蒸发反应混合物，得到标题化合物(1.782g粗产物)。所得粗产物未经进一步纯化进入下一步。
步骤3：叔丁基(1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酸酯
在-5℃下，向1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷-1-羧基(异丁基碳)酸酐(1.780g，5.404mmol)的二甲氧基乙烷(20.0mL)搅拌悬浮液中逐滴加入硼氢化钠(0.78g，27.019mmol)的水溶液(3.0mL)，室温搅拌1h。将反应混合物倒入冰水；用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层；在硫酸钠上干燥，在减压下蒸发得到标题化合物(0.903g，77.84％)。上述化合物未经进一步分析进入下一步。
步骤4：叔丁基(1-甲酰基环戊基)氨基甲酸酯
在0℃下，向叔丁基(1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酸酯(0.980g，4.552mmol)的二氯甲烷(25.0mL)搅拌悬浮液中分批加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.51g，5.918mmol)，室温搅拌2h。将反应混合物倒入己烷中；通过过滤并用DCM洗涤。在硫酸钠上干燥收集的滤液并减压蒸发。所得残渣经/>硅胶(己烷/乙酸乙酯＝90/10)纯化，得到标题化合物(0.540g，55.67％)。上述化合物未经进一步分析进入下一步。
步骤5：叔丁基(1-乙炔基环戊基)氨基甲酸酯
在0℃下，向4-乙酰胺基苯磺酰基叠氮(0.732g，3.047mmol)的乙腈(30.0mL)搅拌悬浮液中加入二甲基(2-氧丙基)膦酸二甲酯(0.466g，2.813mmol)，室温搅拌2h。在室温下将叔丁基(1-甲酰基环戊基)氨基甲酸酯(0.980g，4.552mmol)的甲醇溶液(30.0mL)中逐滴加入反应混合物，搅拌2h。反应混合物通过垫过滤。收集的滤液在减压下蒸发。所得残渣经/>硅胶(己烷/乙酸乙酯＝95/05)纯化，得到标题化合物(0.300g，61.22％)。LCMS：未电离。所得产物未经纯化用于下一步。
以下化合物通常是市售或者可以通过本领域技术人员已知的技术制备得到。产物用于制备本发明化合物和/或其中间体。
中间体5：4-(氯羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，用吡啶(6.37g，80.64mmol)和三光气(7.97g，26.88mmol，溶解于50mLDCM中)处理哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.0g，53.76mmol)的DCM溶液(50mL)。所得黄色溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在DCM和1NHCl(150mL)之间分离；干燥DCM层并浓缩得到标题化合物(11.8g，89％)。该化合物未经纯化进入下一步。
以下中间体基本按照生物有机与药物化学快报，2000年，第10卷，第20期，第2357-2360页(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2000,Vol.10,No.20,pp.2357-2360)中所述的方法制备，反应物、试剂量、溶剂和反应条件作适当变化。
以下化合物通常是市售或者可以通过本领域技术人员已知的技术制备得到。产物用于制备本发明化合物和/或其中间体。
中间体6e：N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙烯酰胺(±)。
步骤1：5-丙烯酰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(±)。
在0℃下，向5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(±)(0.300g，1.41mmol)的二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.580mL，4.23mmol)悬浮液中加入丙烯酰氯(0.127g，1.41mmol)，室温搅拌1h。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得粗产物经硅胶(乙酸乙酯＝100％)纯化，得到标题化合物(0.180g，48％)。LCMS：m/z＝167.3[M-100]+
步骤2：N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙烯酰胺(±)。
在0℃下，向5-丙烯酰胺基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(±)(0.180g，0.670mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入TFA(0.2mL)，室温搅拌4h，浓缩反应混合物得到标题化合物(0.280g，粗产物)。LCMS：m/z＝167.1[M-100]+
中间体6f：N-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙烯磺酰胺(TFA盐)(±)。
步骤1：5-(乙烯基磺酰胺基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(±)。
在0℃下，向5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(±)(0.500g，2.350mmol)和三乙胺(0.970mL，7.060mmol)的悬浮液中加入氯乙基磺酰氯(0.383g，2.35mmol)，在室温下搅拌1h。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗化合物，经(乙酸乙酯＝100％)纯化得到标题化合物(0.250g，358％)。LCMS：m/z＝203.2[M+H-100]+。
步骤2N-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙烯磺酰胺(TFA盐)(±)。(±)。
在0℃下，向5-(乙烯基磺胺基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(±)(0.250g，0.827mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)，在室温下搅拌4h。浓缩反应混合物得到标题化合物(0.300g，粗产物)。LCMS：m/z＝203.2[M+H-100]+。
中间体6g：N-烯丙基-N-(哌啶-4-基)丙烯酰胺(TFA盐)。
标题中间体按照有机快报，2013年，第15卷，第8期，1986-1989页(OrganicLetters,2013,vol.15,No.8,p.1986-1989)中所述类似物的合成方法合成。
中间体6h：(E)-3-(二甲氨基)-2-(哌嗪-1-羰基)丙烯腈.TFA盐
步骤1：4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在室温下，向2-氰基乙酸(2.85g，33.548mmol)的乙腈(50.0mL)搅拌悬浮液中加入TBTU(10.77g，33.548mmol)，搅拌2小时。2h后，在室温下加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.00g，26.838mmol)，继续搅拌14h。在减压下蒸发反应混合物，所得残渣在水和EtOAc(1：1)之间分离。用水和盐水洗涤合并的EtOAc层。在硫酸钠上干燥，减压蒸发。所得残渣经硅胶(DCM/MeOH＝99/1)纯化，得到标题化合物(2.80g，41.27％)。LCMS：m/z＝254.30[M]+。
步骤2：4-(2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在室温下，向4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.947mmol)的DMF(10.0mL)搅拌悬浮液中加入DMF-DMA(10.0mL，75.277mmol)，将其加热至100℃反应5h。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。用盐水、水洗涤合并的EtOAc层。在Na2SO4上干燥，减压蒸发，得到标题化合物(0.902g粗产物)。LCMS：m/z＝309.38[M+H]+。
步骤3：(E)-3-(二甲氨基)-2-(哌嗪-1-羰基)丙烯腈.TFA盐
在室温下，向4-(2-氰基-3-(二甲氨基)丙烯酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.648mmol)的DCM(5.0mL)搅拌悬浮液中加入TFA(0.50mL，6.529mmol)，搅拌5h。在减压下蒸发反应混合物，用乙醚研磨所得残渣得到标题化合物(0.195g粗产物)。LCMS：m/z＝209.30[M+H]+。
中间体-6i：3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙腈(TFA盐)
在室温下，向4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.30g，1.184mmol)的DCM(5.0mL)搅拌悬浮液中加入TFA(0.50mL，6.529mmol)，搅拌14h。在减压下蒸发反应混合物，用乙醚研磨所得残渣得到标题化合物(0.280g粗产物)。LCMS：m/z＝154.19[M]+1。
以下化合物通常是市售或者可以通过本领域技术人员已知的技术制备得到。产物用于制备本发明化合物和/或其中间体。
中间体8：4-(3-丁炔-2-基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(±)。
在室温下，向3-丁炔-2-胺(±)(中间体2a)(5.00g，72.34mmol)的二氯甲烷(100mL)搅拌溶液中，加入4-(氯羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体5)(17.90g，72.34mmol)和DIPEA(37.60mL，217mmol)。在室温下搅拌16h后，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应混合物。收集二氯甲烷层，干燥并浓缩。所得粗产物经硅胶(己烷/乙酸乙酯＝65/35)纯化，得到标题化合物(8.00g，39.4％)。LCMS：m/z＝282.2[M+H]+。
以下中间体基本按照中间体8中所述的方法制备，反应物、试剂量、溶剂和反应条件作适当的变化。下表总结了化合物的表征数据。
/>
中间体9：4-(3-丁炔-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(±)
在0℃下向3-丁炔-2-胺(中间体2a)(0.5g，7.042mmol)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(中间体7a)(1.61g，7.042)的二氯甲烷(50mL)搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(3.73mL，21.126mmol)和HATU(3.21g，8.450mmol)。在室温下搅拌4小时后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物。干燥并浓缩二氯甲烷层。通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝75/25)纯化粗化合物，得到标题化合物(0.600g，30％)。该产物未经纯化进入下一步。
以下化合物基本按照中间体9中所述的方法制备，反应物、试剂量、溶剂和反应条件作适当的变化。
中间体10：叔丁基(1-((4-氯-2-甲氧基-5-(1-甲基环丙基)苯基)乙炔基)环丙基)氨基甲酸酯
用氩气对1-氯代-4-碘代-5-甲氧基-2-(1-甲基环丙基)苯(1u)(1)(0.600g，2.11mmol)，叔丁基(1-乙炔基环丙基)氨基甲酸酯(中间体3b)(0.460g，2.53mmol)和三乙胺(0.642mL，6.439mmol)的DMF(10mL)溶液吹洗20min。然后在室温下加入CuI(0.79g，4.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.080g，0.423mmol)，再次对反应混合物吹洗10min。在90℃下将反应混合物搅拌2h。通过硅藻土垫过滤反应混合物。收集的滤液在乙酸乙酯和水(1：1)之间分离。干燥EtOAc层；经硅胶柱(己烷/EtOAc＝80/20)浓缩和纯化，得到标题化合物(0.480g，57.61％)。LCMS：m/z＝276.3[M-100]+。
以下化合物基本按照中间体10的方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当的变化。
/>
/>
在室温下Boc保护的中间体(10b、10n和10k)用盐酸的二噁烷溶液处理16h。浓缩反应混合物，粗产物用乙醚滴定得到相应的盐酸盐(11，11a，11b)。
在室温下Boc保护的中间体(10，10a，10c-10j)用盐酸的二噁烷溶液处理16h。浓缩反应混合物，粗产物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，得到相应的胺游离碱(中间体11c-11x)。
/>
中间体12：苯基(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨基甲酸酯(±)
在0℃下，向中间体11(1.3g，6.07mmol)的THF(30mL)搅拌悬浮液中加入氯甲酸苯酯(1.23g，7.89mmol)，在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用饱和NaHCO3洗涤。用水和盐水洗涤合并的EtOAc层，在Na2SO4上干燥，减压蒸发。所得残渣经硅胶(己烷/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到标题化合物(1.5g，73.9％)。LCMS：m/z＝214.2[M-120]+。
以下中间体基本按照中间体12的制备方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当的变化。
/>
/>
中间体13：苯基(E)-N'-氰基-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨基甲酸酯(±)
在室温下，向中间体11(0.5g，1.996mmol)和二苯基氰基碳酸酯(0.475g，1.996mmol)的乙腈(30mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.0.833mL，5.988mmol)，室温搅拌16h。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。所得残渣经硅胶柱纯化(己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到标题化合物(0.5g，70％)。LCMS：m/z 358.2[M]+
中间体14：1,2-二氯-4-(3-异氰酸基-1-丁炔-1-基)苯(±)
在0℃下，向中间体11a(0.200g，0.833mmol)的DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入三光气(0.0915g，0.308mmol)和饱和NaHCO3(10mL)溶液。然后在室温下搅拌反应混合物1h。反应完成后，分离并浓缩DCM层得到标题化合物(0.200g，粗产物)。所得产物未经纯化进入下一步。
中间体15：4-((1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环戊基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在室温下，向中间体12c(0.180g，0.481mmol)的DMSO(5.0mL)搅拌悬浮液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.098g，0.529mmol)和三乙胺(0.20mL，1.443mmol)，将其加热至60℃反应16h。将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水、水洗涤合并的EtOAc层，在Na2SO4上干燥，在减压下蒸发。所得残渣经硅胶(己烷/乙酸乙酯＝60/40)纯化，得到标题化合物(0.204g，30.44％)。LCMS：m/z＝366.3[M+H-100]+。
以下中间体基本按照中间体15的制备方法制备。
/>
/>
中间体15q：4-((1-((4-氯-3-乙炔基苯基)乙炔基)环丙基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-((1-((4-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)乙炔基)环丙基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
用氩气对4-((1-((3-溴-4-氯苯基)乙炔基)环丙基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15n)(0.150g，0.311mmol)、乙炔基三甲基硅烷(0.046g，2.53mmol)和三乙胺(2ml)的DMF(1mL)溶液吹洗10min。然后在室温下加入CuI(0.006g，0.031mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.022g，0.031mmol)。在140℃下，将反应混合物在微波中孵育，搅拌4h。在减压下浓缩反应混合物。上述所得粗产物经硅胶柱(己烷/EtOAc＝60/40)纯化，得到标题化合物(0.080g，非纯)。LCMS：m/z＝500.5[M+H]+。
步骤2：4-((1-((4-氯-3-乙炔基苯基)乙炔基)环丙基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向4-((1-((4-氯-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)乙炔基)环丙基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.080g，0.160mmol)的甲醇(1ml)搅拌溶液中加入K2CO3(0.133g，0.480mmol)，搅拌1h。反应混合物经硅胶(己烷/EtOAc＝60/40)浓缩和纯化，得到标题化合物(0.070g，非纯)。LCMS：m/z＝428.3[M+H]。
中间体15r：N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(±)。
在室温下，向中间体12(0.100g，0.299mmol)和4-氧代哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(0.076g，0.359mmol)的DMSO(3.0mL)搅拌悬浮液中加入三乙胺(0.12mL，0.897mmol)，搅拌14h。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的EtOAc层；在Na2SO4上干燥，在减压下蒸发。所得残渣经硅胶(DCM/MeOH＝98/02)纯化，得到标题化合物(0.095g，94.05％)固体。LCMS：m/z＝339.3[M+H]+。
中间体15s：N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酰胺(±)。
将0℃下，向N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(中间体15l)(0.090g，0.265mmol)的乙醇(4.0mL)搅拌悬浮液中加入饱和碳酸氢钠(0.036g，0.531mmol)和盐酸羟胺(0.036g，0.531mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌14h，然后在减压下蒸发。将所得残渣加入水中用EtOAc萃取，用盐水洗涤合并的EtOAc层；在Na2SO4上干燥并减压蒸发(0.090g 45.74％)。LCMS：m/z＝354.3[M+H]+。
中间体15t：4-((4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(±)
用氩气对1,2-二氯-4-碘苯(中间体1a)(5.6g，20.75mmol)、4-(3-丁炔-2-氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体8)(7g，24.91mmol)和三乙胺(8.66mL，62.25mmol)的DMF溶液(100mL)吹洗20min。然后在室温下加入碘化亚铜(0.79g，4.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.39g，2.07mmol)，再次对反应混合物吹洗10min。在80℃下将反应混合物搅拌2h。反应完成后倒入冰水中，用EtOAc萃取。干燥EtOAc层；净硅胶柱(己烷/EtOAc＝40/60)浓缩和纯化，得到标题化合物(7.0g，79.8％)。LCMS：m/z＝426.1[M]+。
以下化合物基本按照中间体15t的制备方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当变化。
/>
/>
中间体15aj：4-((4-(3-乙酰氨基-4-氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(±)。
在0℃下，向中间体15ai(0.200g，0.492mmol)的DCM(25mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.150g，1.47mmol)和乙酰氯。在室温下将反应混合物搅拌16h。在减压下蒸发反应混合物。所得粗产物经(60％EA的己烷)纯化，得到标题化合物(0.150g，68.1％)，呈白色固体。LCMS：m/z＝349.3[M+H-100]+。
中间体15ak：4-((4-(4-氯-3-(环丙烷甲酰胺基)苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(±)。
标题化合物按照中间体15aj的制备方法，用中间体15ai制备，产率：64.3％；LCMS：m/z＝375.3[M+H-100]+。
以下化合物基本按照中间体15t的制备方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当变化。
中间体16b：3-(((S)-4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(±)；以及
中间体16c：3-(((S)-4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(±)
按照中间体15l制备中所述的方法，用中间体9a和中间体1a制备标题化合物，得到异构体混合物粗产物。粗化合物经制备TLC进一步纯化，得到分离的异构体16b(产率：15％；LCMS：NA)和异构体16c(产率：14％；LCMS：NA)。
中间体16d：叔丁基(1-((4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰)环戊基)氨基甲酸酯(±)。
在0℃下，向中间体11a(0.150g，0.5986mmol)和1-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷-1-羧酸(中间体7d)(0.137g，0.5986mmol)的DMF(4.0mL)搅拌悬浮液中加入EDCI(0.126g，0.6585mmol)、HOBT(0.089g，0.6585mmol)和三乙胺(0.025mL，1.7960mmol)，在室温下搅拌14h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的EtOAc层；在Na2SO4上干燥并减压蒸发。所得粗产物经硅胶(己烷/乙酸乙酯＝70/30)纯化，得到标题化合物(0.102g粗产物)。LCMS：m/z＝325.2[M-100]。
中间体17：N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(±)。
在15℃下，向4-((4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.0g，16.43mmol)的二噁烷(100mL)搅拌溶液中加入盐酸的二噁烷溶液(70mL)。在室温下将反应混合物搅拌16h。浓缩反应混合物，用乙醚滴定粗产物，得到所需的产物(5.9g，粗产物)并进入下一步。
以下中间体基本按照中间体17的制备方法制备。
/>
/>
/>
/>
以下中间体17aa至17ad为通过用TFA的DCM溶液处理其各自Boc保护前体并在真空中浓缩得到。
中间体(17ae与17af)化合物为通过用碳酸钠处理其各自的盐酸盐得到。
/>
中间体17ag：反式-3-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-1-甲基-1-(2-(甲氨基)环己基)脲(±)。
在室温下，向中间体12(0.150g，0.157mmol)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(±)(中间体4e)(0.095g，0.718mmol)的DMSO(5.0mL)搅拌悬浮液中加入三甲胺(0.18mL，2.992mmol)，搅拌18h。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的EtOAc层；在Na2SO4上干燥，在减压下蒸发。所得残渣经硅胶(DCM/MeOH＝93/07)纯化，得到标题化合物(0.060g，35.08％)固体。LCMS：m/z＝382.30[M+H]+。
以下化合物基本按照中间体17的制备方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当的变化。
/>
实施例1：4-丙烯酰-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
在15℃下，向N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(中间体17)(5.9g，16.34mmol)的DCM(70mL)搅拌悬浮液中加入三乙胺(4.95g，49.02mmol)和丙烯酰氯(1.92g，21.24mmol)。在室温下搅拌3h。反应完成后，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应混合物。浓缩DCM层得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝97/3)纯化，得到化合物(3.2g，51.5％)。HPLC：98.7％；LCMS：m/z＝379.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝1.86Hz,1H),7.40(d,J＝8.31Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),6.59(dd,J＝10.49,16.79Hz,1H),6.37(dd,J＝1.82,16.87Hz,1H),5.78(dd,J＝1.84,10.52Hz,1H),4.97(q,J＝7.14Hz,1H),4.67(d,J＝7.87Hz,1H),3.84–3.37(m,8H),1.53(d,J＝6.87Hz,3H)。
通过手性制备HPLC，按照以下方法，从实施例1中分离实施例1a和1b的化合物，得到分离的两个异构体(实施例1的异构体-1和异构体-2)
方法：
色谱柱：勒克斯直链淀粉-2(LUX AMYLOSE-2)(21.2×250mm-5μm)；
流动相：己烷(A)，0.1％TFA的乙醇(B)
流速：20mL/min
等度洗脱：80:20
实施例1a：4-丙烯酰-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(异构体-1)。
产率：46.6％；HPLC：99.09％；LCMS：m/z＝379.9[M+H]+；
实施例1b：4-丙烯酰-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(异构体-2)。
产率：46.0％；HPLC：99.09％；LCMS：m/z＝379.9[M+H]+；
实施例2：4-丙烯酰-N-(1-(3,4-二氯苯基)1-戊炔-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
实施例2按照实施例1制备中所述的方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当变化。产率：64％；HPLC：97.47％；LCMS：m/z＝394.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J＝1.89Hz,1H),7.35(d,J＝8.31Hz,1H),7.28–7.17(m,1H),6.53(dd,J＝10.47,16.79Hz,1H),6.31(dd,J＝1.87,16.79Hz,1H),5.73(dd,J＝1.87,10.48Hz,1H),4.80(td,J＝5.81,7.82Hz,1H),4.64(d,J＝8.12Hz,1H),3.82–3.30(m,8H),1.90–1.41(m,2H),1.04(t,J＝7.37Hz,3H)。
上述外消旋混合物经手性制备HPLC纯化，得到分离的异构体2a和2b。
以下实施例按照实施例1制备中所述的方法制备，反应物、试剂及反应条件作适当变化。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例39：4-丙烯酰-N-(1-((4-氯-5-羟基-2-(1-甲基环丙基)苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺
在-78℃下，向实施例38(0.050g，1.133mmol)的DCM(20ml)搅拌溶液中加入降冰片二烯(2滴)和BBr3(0.1mL，1.13mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌2h，然后在0℃下搅拌30min。用冰淬火反应混合物并用DCM萃取。在Na2SO4上干燥有机层并浓缩。粗产物经制备TLC法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到标题化合物(0.005g，10％)。HPLC：85.84％；LCMS：m/z＝427.9[M]+。1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ7.26(s,1H),7.14(s,1H),7.03–7.00(m,1H),6.58–6.49(m,1H),6.36–6.30(m,1H),5.75(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(s,1H),3.73–
3.42(m,8H),1.62–1.18(m,5H),0.72(d,J＝4.8Hz,2H),0.57(q,J＝4.4Hz,2H)。
实施例40：N-(4-(3-乙酰胺基-4-氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-丙烯酰哌嗪-1-甲酰胺(±)
按照实施例1中所述的方法，由中间体17ae合成标题化合物，得到粗化合物，经制备HPLC进一步纯化得到标题化合物。(产率：83.3％)。HPLC：96.9％；LCMS：m/z＝403[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),7.55(d,J＝25.46Hz,1H),7.35–7.21(m,1H),7.08(dd,J＝1.92,8.28Hz,1H),6.72(s,1H),6.56(dd,J＝10.51,16.82Hz,1H),6.33(dd,J＝1.83,16.76Hz,1H),5.74(dd,J＝1.87,10.55Hz,1H),5.07–4.82(m,1H),3.85–3.28(m,8H),2.25(s,3H)1.49(d,J＝6.81Hz,3H)。
实施例41：4-丙烯酰-N-(4-(4-氯-3-(环丙烷甲酰胺基)苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
按照实施例1中所述的合成方法，由中间体17af合成标题化合物，得到粗化合物，经制备HPLC进一步纯化得到标题化合物。产率：75.5％；HPLC：99.25％；LCMS：m/z＝429.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),7.82(s,1H),7.26(s,1H),7.06(dd,J＝2.00,8.33Hz,1H),6.56(dd,J＝10.49,16.78Hz,1H),6.33(dd,J＝1.88,16.76Hz,1H),5.74(dd,J＝1.86,10.50Hz,1H),4.92(p,J＝6.90Hz,1H),4.72(d,J＝7.82Hz,1H),3.85–3.32(m,8H),1.47(d,J＝6.81Hz,3H),1.38–1.18(m,1H),1.18–0.81(m,4H)。
实施例42：(E)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-1-甲酰胺(±)
在10℃下，向中间体17(0.150g，0.414mmol)和(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(0.086g，0.624mmol)的DMF(30mL)搅拌溶液中加入(0.095g，0.496mmol)、HOBT(0.084g，0.629mmol)和DIPEA(0.160g，1.24mmol)，室温下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥EtOAc层，减压蒸发并浓缩，得到粗产物，经制备TLC(己烷/EtOAc＝50/50)纯化得到标题化合物(0.050g，27％)。HPLC：99.26％；LCMS：m/z＝448.3[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝1.89Hz,1H),7.37(d,J＝8.33Hz,1H),7.22(dd,J＝1.96,8.32Hz,1H),6.95(dq,J＝1.96,15.39Hz,1H),6.82–6.70(m,1H),5.02–4.83(m,1H),4.67(d,J＝7.80Hz,1H),3.82–3.31(m,8H),1.50(d,J＝6.86Hz,3H)。
通过手性制备HPLC法将上述外消旋化合物分离为两个异构体(41a和41b)。
色谱柱：勒克斯直链淀粉-2(21.1mm×250mm)，5.0μ，己烷和IPA：MeOH(80:20)；流速：20mL/min，等度洗脱(85:15)。
实施例42a：(E)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-1-甲酰胺(异构体-1)
产率＝0.005g，(33.3％)。LCMS：m/z＝449.2[M+H]+；HPLC：99.1％；手性HPLC：95.2％(保留时间＝5.067min)。
实施例42b：(E)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-1-甲酰胺(异构体-2)
产率：0.005g，(33.3％)。LCMS：m/z＝449.2[M+H]+；HPLC：95.7％；手性HPLC：97.8％(保留时间＝5.138min)。
实施例43：N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-甲基丙烯酰哌嗪-1-甲酰胺(±)
在0℃下，向中间体17(0.150g，0.414mmol)和甲基丙烯酸(42μL，59.832mmol)的DCM(4.0mL)搅拌悬浮液中加入EDCI(0.080g，0.414mmol)、HOBT(0.055g，0.414mmol)和三乙胺(0.23mL，1.654mmol)，在室温下搅拌12h。反应完成后，将其倒入冰水中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的EtOAc层。在Na2SO4上干燥EtOAc层，在减压下蒸发。所得残渣用制备TLC板(DCM/MeOH＝97/3)纯化，得到固体标题化合物(0.072g，44.17％)。HPLC：97.47％；LCMS：m/z＝394.30[M]+1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝1.84Hz,1H),7.39(d,J＝8.24Hz,1H),7.32–7.20(m,1H),5.26(q,J＝1.54Hz,1H),5.08(p,J＝0.89Hz,1H),4.97(p,J＝7.08Hz,1H),4.69(d,J＝7.78Hz,1H),3.65–3.45(m,8H),1.99(q,J＝1.01Hz,3H),1.53(d,J＝6.88Hz,3H)。
实施例44：4-(1-氰基环丙烷-1-羰基)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
/>
按照实施例43中所述的合成方法，由中间体17和1-氰基环丙烷-1-羧酸合成标题化合物。产率：25.8％；HPLC：92.02％；LCMS：m/z＝419.2[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝1.91Hz,1H),7.38(d,J＝8.28Hz,1H),7.24(dd,J＝1.95,8.31Hz,1H),5.06–4.84(m,1H),4.68(d,J＝7.91Hz,1H),3.88–3.48(m,J＝37.50Hz,8H),2.18(s,2H),1.52(d,J＝6.87Hz,3H),1.33–1.19(m,2H)。
实施例45：(E)-4-(2-氰基-4-甲基-2-戊烯酰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：4-(2-氰基乙酰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺
按照实施例43或实施例44中所述的合成方法，由中间体17o和2-氰基乙酸合成标题化合物。产率：77.6％；LCMS：m/z＝405.2[M+H]+。
步骤2：(E)-4-(2-氰基-4-甲基-2-戊烯酰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下向4-(2-氰基乙酰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，246mmol)的IPA(3mL)搅拌悬浮液中加入异丁醛(0.022g，0.313mmol)、乙酸哌啶(0.007g，0.049mmol)。在室温下搅拌5h后，减压浓缩反应混合物。粗产物经制备TLC法(二氯甲烷/甲醇：98/2)两次纯化得到标题化合物(0.020g，22.1％)。HPLC：96.8％；LCMS：m/z＝459.3[M]+。1H NMR(300MHz,氘代氯仿):δ7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.23–7.17(m,1H),6.99(d,J＝10.5Hz,1H),5.13(s,1H),3.64(dd,J＝6.5,4.0Hz,4H),3.47(s,4H),1.39–1.31(m,1H),1.23–1.17(m,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H),1.07(d,J＝6.7Hz,2H)。
实施例46：(E)-4-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺
按照实施例45步骤2中所述的合成方法，由实施例45步骤1中间体和环丙烷醛合成标题化合物。产率：25.85％；LCMS：m/z＝457.4[M]+；HPLC：97.45％；1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.65(d,J＝11.3Hz,1H),5.14(s,1H),3.67(s,4H),3.51–3.43(m,4H),3.10–3.06(m,1H),1.37–1.32(m,2H),1.31–1.24(m,2H),1.21–1.14(m,2H),0.95–0.88(m,2H)。
实施例47：(E)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(4-(二甲氨基)2-丁烯酰基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
在室温下向实施例20(0.3g，0.709mmol)的乙腈(25mL)搅拌溶液中，加入二甲胺(2.0M THF溶液)(3.5mL，7.09mmol)。在室温下搅拌16h后，减压浓缩反应混合物。粗产物经制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.050g，54％)。HPLC：99.3％；LCMS：m/z＝437.4[M]+；1HNMR(400MHz,DMSOd6)δ7.66(d,J＝1.96Hz,1H),7.37(dd,J＝1.98,8.37Hz,1H),7.04(d,J＝7.94Hz,1H),6.60(d,J＝2.32Hz,2H),4.77(p,J＝7.13Hz,1H),3.55–3.45(m,8H),3.32(s,1H),3.12–2.93(m,2H),2.13(s,6H),1.39(d,J＝6.99Hz,3H)。
实施例48a：反式-N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-1-甲基脲基)环己基)-N-甲基丙烯酰胺(±)(异构体-1)。
在0℃下，向3-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-1-甲基-1-(2-(甲氨基)环己基)脲(中间体17ag)(0.060g，0.157mmol)的DCM(5mL)搅拌悬浮液中加入三乙胺(65μL，0.470mmol)和丙烯酰氯(14μL，0.172mmol)。将反应混合物加热至室温反应2h。用DCM萃取反应混合物，用水和盐水洗涤合并的DCM层；在Na2SO4上干燥并减压蒸发。粗化合物(TLC法得到的异构体混合物)经制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝99/1)纯化，得到分离的异构体48a和48b。
实施例48b：反式N-((1S,2S)-2-(3-(4-(3，4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-1-甲基脲基)环己基)-N-甲基丙烯酰胺(±)(异构体-2)。
实施例48a：产率：0.010g，14.70％；HPLC：97.47％；手性HPLC：4.36峰1，7.74峰2；LCMS：m/z＝436.4[M+H]+1；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝1.92Hz,1H),7.37(d,J＝8.31Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.45(dd,J＝10.44,16.82Hz,1H),6.20(dd,J＝2.12,16.91Hz,1H),5.59–5.46(m,1H),4.86(p,J＝7.12Hz,1H),4.67–4.42(m,2H),2.88(d,J＝10.39Hz,3H),2.69(s,3H),1.79(d,J＝9.66Hz,4H),1.59–1.35(m,7H)。
实施例48b：产率：0.008g，11.76％；HPLC：96.80％；手性HPLC：5.90峰1，8.57峰2；LCMS：m/z＝436.4[M+H]+1；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝1.95Hz,1H),7.36(d,J＝8.34Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),6.54(dd,J＝10.38,16.80Hz,1H),6.25(dd,J＝2.11,16.79Hz,1H),5.66(d,J＝10.40Hz,1H),4.96–4.78(m,1H),4.70–4.31(m,2H),2.88(d,J＝17.49Hz,3H),2.70(s,3H),1.79(d,J＝8.71Hz,4H),1.58–1.24(m,7H)。
实施例49：N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(乙烯基磺胺基)哌啶-1-甲酰胺(±)。
在10℃下，向中间体17k(0.1g，0.269mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中加入氯乙基磺酰氯(0.03mL，0.292mmol)和三乙胺(0.111mL，0.807mmol)。在室温下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物。干燥并浓缩二氯甲烷层。粗化合物经制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.020g，17％)。
方法：色谱柱：Xbridge-C-18(19×150)mm；水：乙腈；流速15mL/min。HPLC：98.27％，LCMS：m/z＝429.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ7.75–7.49(m,2H),7.47–7.29(m,2H),6.93(d,J＝8.18Hz,1H),6.76(ddd,J＝0.86,9.94,16.52Hz,1H),6.11–5.86(m,2H),4.75(p,J＝7.13Hz,1H),3.94–3.72(m,2H),3.17(tdd,J＝4.73,7.05,8.84,10.58Hz,2H),2.78(ddt,J＝5.89,11.88,15.23Hz,2H),1.74(d,J＝12.57Hz,2H),1.34–1.22(m,3H)。
实施例50：N-((1s,4s)-4-(3-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)脲基)环己基)乙烯磺酰胺(±)。
按照实施例49中所述的合成方法，由中间体17y合成标题化合物。产率：27％，LCMS：m/z＝444.2[M+H]+；HPLC＝98.84％。1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ7.71–7.58(m,2H),7.38(dd,J＝1.99,8.35Hz,1H),7.27(d,J＝5.96Hz,1H),6.70(dd,J＝9.91,16.52Hz,1H),6.26(d,J＝8.25Hz,1H),6.07–5.90(m,2H),5.85(d,J＝7.40Hz,1H),4.74–4.57(m,1H),3.49(s,1H),3.18–2.99(m,1H),1.50(s,8H),1.34(d,J＝6.90Hz,3H)。
实施例51：N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)-4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺
/>
按照实施例49中所述的合成方法，由中间体17o合成标题化合物。产率：43.8％，LCMS：m/z＝427.8[M-H]+；HPLC＝98.75％。1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δ7.47(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.41(ddd,J＝16.6,9.6,1.0Hz,1H),6.27(dd,J＝16.6,1.0Hz,1H),6.08(dd,J＝9.7,1.0Hz,1H),5.13(s,1H),3.48(t,J＝5.1Hz,4H),3.16(t,J＝5.1Hz,4H),1.38–1.31(m,2H),1.19–1.12(m,2H)。
实施例52：4-丙烯酰-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(±)。
向中间体15f(0.1g，0.29mmol)的THF(50mL)搅拌溶液中加入LiCl(0.016g，0.382mmol)、(Et)3N(0.05mL，0.382mmol)，然后加入丙烯酸酐(0.05g，0.382mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。在Na2SO4上干燥有机相并减压浓缩。粗化合物经硅胶制备TLC纯化，流动相为2％甲醇的二氯甲烷。0.02g(17％)，HPLC：93.98％；LCMS：m/z＝m/z＝444.2[M+H]+1；H1NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝1.92Hz,1H),7.37(d,J＝8.32Hz,1H),7.23(dd,J＝1.97,8.28Hz,1H),7.19–7.10(m,1H),6.46(dd,J＝1.68,16.92Hz,1H),5.85(dd,J＝1.68,10.41Hz,1H),5.07–4.82(m,1H),4.63(d,J＝7.94Hz,1H),4.28(s,2H),4.01(ddd,J＝1.98,4.41,5.29Hz,2H),3.77–3.48(m,2H),1.51(d,J＝6.89Hz,3H)。
实施例53：N-(2-(3-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-1-甲基脲基)乙基)丙烯酰胺。
在0℃下，向N-(4-(3，4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酰胺(中间体15s)(0.090g，0.254mmol)的DCM(3mL)搅拌悬浮液中加入三乙胺(70μL，0.508mmol)和丙烯酰氯(20μL，0.191mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌2h。将反应混合物倒入冰水中，用DCM萃取，用盐水、水洗涤合并的DCM层；在Na2SO4上干燥并减压蒸发。所得粗化合物经制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝95/05)纯化，得到标题化合物(0.010g，9.70％)。HPLC：90.18％；LCMS：m/z＝408.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝1.87Hz,1H),7.37(d,J＝8.34Hz,1H),7.22(dd,J＝1.93,8.26Hz,1H),6.54(dd,J＝1.24,17.32Hz,1H),6.20(dd,J＝10.57,17.31Hz,1H),5.95(dd,J＝1.24,10.56Hz,1H),4.95(p,J＝7.00Hz,1H),4.69(d,J＝7.87Hz,1H),3.59(ddt,J＝6.11,13.01,19.09Hz,4H),2.85–2.59(m,4H),1.50(d,J＝6.84Hz,3H)。
实施例54：(E)-4-丙烯酰-N'-氰基-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-甲酰亚胺(±)。
在室温下向中间体13(0.3g，0.83mmol)和1-(哌嗪-1-基)2-丙烯-1-酮(中间体6a)(0.275g，1.08mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入三乙胺(0.346mL，2.49mmol)，并在90℃下搅拌16h。反应完成后，将反应混合物倒入冰水(20mL)中，所得固体经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝95/5)过滤和纯化，得到标题化合物(0.05g，14.7％)。LCMS：m/z 404.0[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝1.89Hz,1H),7.34(d,J＝8.30Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),6.48(dd,J＝10.42,16.77Hz,1H),6.30(dd,J＝1.80,16.72Hz,1H),5.73(dd,J＝1.84,10.44Hz,1H),4.95–4.80(m,2H),3.88–3.40(m,8H),1.56–1.54(m,3H)。
以下实施例基本按照实施例54中所述的方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当变化。
/>
/>
/>
/>
实施例65：(E)-4-(4-氨基-4-氧-2-丁烯酰基)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
步骤1：制备(E)-4-(4-((4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)氨甲酰基)哌嗪-1-基)-4-氧-2-丁烯酸(±)。
在室温下，向实施例57(0.200g，0.440mmol)的THF：MeOH：H2O(1:1:8)混合物搅拌溶液中加入LiOH.H2O(0.093g，2.220mmol)并搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物，用水(25mL)稀释并用乙醚(2×50mL)洗涤。分离水层，用稀HCl调节pH至微酸性，用EtOAc(50mL)萃取。在无水Na2SO4上干燥有机层；减压浓缩得到灰白色固体(0.08g，42.6％)。LCMS：m/z456.2[M+H+38]+。
步骤2：制备(E)-4-(4-氨基-4-氧-2-丁烯酰基)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)。
按照实施例42中所述的方法，以步骤1中间体和氯化铵为原料，采用EDC.HCl和HOBt与Et3N的DMF溶液，合成标题化合物。产率：18.7％；HPLC：98.4％；LCMS：m/z＝423.0[M]+；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ7.66(d,J＝1.96Hz,1H),7.62(d,J＝8.38Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.25(d,J＝15.06Hz,1H),6.78(d,J＝15.09Hz,1H),4.77(p,J＝7.17Hz,1H),3.61–3.44(m,4H),3.33–3.17(m,4H),3.18(s,1H),1.24(d,J＝17.61Hz,3H)。
实施例66：(E)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)-4-(4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-1-甲酰胺。
在室温下，向中间体17o(0.100g，0.267mmol)的DMF(25mL)搅拌溶液中加入DIPEA(0.103g，0.80mmol)、(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(0.056g，0.400mmol)和HATU(0.152g，0.400mmol)，搅拌2h。反应完成后，将其倒入冰水中，用EtOAc萃取。干燥、浓缩EtOAc层，并经硅胶柱(DCM/MeOH＝96/4)纯化，得到化合物(0.040g，32.7％)。LCMS：m/z＝459.8[M]+；HPLC：99.3％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝1.89Hz,1H),7.37–7.30(m,1H),7.23–7.17(m,1H),6.95(dq,J＝2.11,15.38Hz,1H),6.82–6.70(m,1H),5.13(s,1H),3.80–3.28(m,8H),1.47–1.04(m,4H)。
实施例67：N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)-4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-甲酰胺。
在0℃下，向N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(中间体17o)(0.2g，0.534mmol)和2-氟丙烯酸(0.096g，1.067mmol)的DMF(4.0mL)搅拌悬浮液中加入HATU(0.304g，0.800mmol)、DIPEA(0.28mL，1.601mmol)，在室温下搅拌16h。反应完成后，将其倒入冰水中并用EtOAc萃取。用盐水和水洗涤合并的EtOAc层；在Na2SO4上干燥并在减压下蒸发(0.220g粗产物)。产率：0.050g(22.72％)。HPLC：98.93％；LCMS：m/z＝410.0[M+H]+1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝1.92Hz,1H),7.33(d,J＝8.40Hz,1H),7.20(dd,J＝1.93,8.28Hz,1H),5.38-5.12(m,2H),3.65 -3.42(m,8H),1.39–1.30(m,2H),1.24–1.11(m,2H)。
实施例68：4-(1-丙烯酰亚胺基-3-羰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺。
步骤1：制备3-(4-((1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)氨甲酰基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
按照实施例25中所述的合成方法，中间体17o与1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸、三乙胺、HOBT、EDCI在0℃下反应，得到标题化合物(0.455g，粗产物)；LCMS：m/z＝421.2[M+H-100]+。
步骤2：制备4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐。
在室温下，向3-(4-((1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)-氨甲酰基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.45g，0.86mmol)的二噁烷(5mL)搅拌溶液中逐滴加入盐酸的二噁烷溶液(10mL)。反应混合物在室温下搅拌2h，减压蒸发溶剂，得到产物(0.390g，粗产物)；LCMS：m/z＝421[M-36]+。
步骤3：制备4-(1-丙烯酰亚胺基-3-羰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)环丙基)哌嗪-1-甲酰胺。
在室温下，向4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-N-(1-((3,4-二氯苯基)乙炔基)-环丙基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(步骤2)(0.25g，0.54mmol)的DCM(10mL)搅拌溶液中加入NaHCO3溶液(10mL)和丙烯酰氯(45μL，0.54mmol)，搅拌1h。分离DCM层，用盐水溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。所得残渣经制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.080g，30.8％)；LCMS：m/z＝475.3[M]+，HPLC：99％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝1.87Hz,1H),7.33(d,J＝8.30Hz,1H),7.20(dd,J＝1.90,8.30Hz,1H),6.34(dd,J＝1.82,16.98Hz,1H),6.18(dd,J＝10.25,16.99Hz,1H),5.69(dd,J＝1.84,10.29Hz,1H),5.16(s,1H),4.31(q,J＝9.20,9.84Hz,2H),4.14(dd,J＝6.31,9.88Hz,1H),3.48(q,J＝6.95Hz,4H),3.33(p,J＝5.28Hz,4H),1.42–1.31(m,2H),1.31–1.12(m,4H)。
实施例69：4-丙烯酰基-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-碳硫酰胺(±)。
在0℃下，向硫光气(0.290g，2.52mmol)的THF搅拌溶液中，缓慢加入中间体11(HCl盐)(0.500g，2.016mmol)和三乙胺(0.610g，6.04mmol)混合物的THF溶液。在室温下搅拌15min后，加入中间体12(0.765g，4.34mmol)和三乙胺(0.610g，6.04mmol)混合物的THF溶液，在室温下将反应混合物搅拌1h。反应完成后，用乙酸乙酯层稀释反应混合物，干燥并浓缩。粗产物经制备TLC，用70％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到标题化合物粘性固体(产率：0.1g，12.5％)；HPLC：91.1％；LCMS：m/z＝396.2[M]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.37(m,2H),7.14(dd,J＝2.14,8.41Hz,1H),6.57(dd,J＝10.50,16.77Hz,1H),6.42–6.27(m,2H),5.75(dd,J＝1.83,10.58Hz,1H),5.08(tt,J＝3.72,7.60Hz,1H),3.96–3.50(m,8H),1.45(d,J＝6.75Hz,3H)。
以下实施例基本按照实施例1中所述的制备方法制备，反应物、试剂和反应条件作适当的变化。
/>
/>
实施例75：(1r,4r)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)-4-(乙烯基磺胺基)环己烷-1-甲酰胺(±)
按照实施例1中所述的制备方法得到标题化合物。产率：20％，LCMS：m/z＝431.1[M+H]+；HPLC：95.5％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝7.92Hz,1H),7.70–7.55(m,2H),7.37(dd,J＝1.95,8.39Hz,1H),7.26(d,J＝7.36Hz,1H),6.73(dd,J＝9.96,16.49Hz,1H),6.08–5.84(m,2H),4.80(t,J＝7.32Hz,1H),2.90(dt,J＝4.00,7.48Hz,1H),2.00(m,1H)1.88–1.93(m,4H),1.44–1.28(m,4H),1.28–1.03(m,3H)。
实施例76：4-丙烯酰胺基-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)苯甲酰胺(±)。
步骤1：制备4-丙烯酰胺基-N-(3-丁炔-2-基)苯甲酰胺(±)。
在室温下，3-丁炔-2-甲基磺酸酯(±)(1.0g，6.75mmol)在NH3水溶液(aq.NH3)(10mL)中搅拌16h，用DCM(25mL)萃取反应混合物。在Na2SO4上干燥DCM层并过滤。在室温下向上述所得DCM溶液中加入4-丙烯酰胺苯甲酸(按US2008/300268A1中所述的方法制备)(0.990gm，5.19mmol，1.0当量(eq))、DIPEA(3.58mL，20.22mmol)和HATU(3.86gm，10.12mmol，1.5当量)，并在室温下将所得反应混合物搅拌16h。用水(20mL)随后用盐水(20mL)洗涤反应混合物。干燥并浓缩DCM层得到粗化合物。所得残渣经硅胶(己烷/乙酸乙酯＝60/40)纯化，得到标题化合物(0.650gm，40％，)LCMS：m/z＝243.4[M+H]+。
步骤2：制备4-丙烯酰胺基-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)苯甲酰胺(±)。
按照中间体8制备中所述的方法，用1,2-二氯-4-碘苯(0.487g，1.79mmol)处理4-丙烯酰胺-N-(3-丁炔-2-基)苯甲酰胺(±)(0.65g，2.68mmol)，得到标题化合物(产率：0.12g，11.5％)LCMS：m/z＝387.0[M+H]+。HPLC：95.13％；1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ10.39(s,1H),8.87(d,J＝7.89Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.77–7.69(m,3H),7.64(d,J＝8.38Hz,1H),7.42(dd,J＝1.99,8.32Hz,1H),6.45(dd,J＝10.04,16.96Hz,1H),6.29(dd,J＝2.04,16.90Hz,1H),5.80(dd,J＝2.06,10.05Hz,1H),5.11(p,J＝7.04Hz,1H),1.50(d,J＝6.97Hz,3H)。
实施例77：4-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)
步骤1：4-(3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-丙烯酰哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.200g，0.832mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)搅拌悬浮液中加入二溴甲醛肟(0.253g，1.248mmol)和水溶液(aq.KHCO3)(0.250g，2.496mmol，2mL)。在室温下将反应混合物搅拌14h后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发。所得粗产物经硅胶(己烷/乙酸乙酯＝99.9/0.1)纯化，得到标题化合物(0.160g，53.15％)液体。LCMS：m/z＝448.35[M+H]+。
步骤2：(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)(哌嗪-1-基)甲酮三氟甲基碳酸酯(±)
在室温下向4-(3-溴-4，5-二氢异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.552mmol)的二氯甲烷(5.0mL)搅拌悬浮液中加入TFA(0.20mL，2.612mmol)并搅拌14h。在减压下蒸发反应混合物，并用乙醚研磨所得残渣，得到标题化合物(0.199g粗产物)。LCMS：m/z＝262.11[M]+。
步骤3：4-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-N-(4-(3,4-二氯苯基)3-丁炔-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(±)
根据实施例54中所述的方法制备上述标题化合物。产率：53.15％；HPLC：99.7％；LCMS：m/z＝448.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.46(m,1H),7.34(d,J＝8.31Hz,1H),7.23–7.18(m,1H),5.28(dd,J＝7.62,11.27Hz,1H),5.00–4.84(m,1H),4.61(d,J＝7.87Hz,1H),3.89–3.76-(m,2H),3.66–3.38(m,6H),3.25(dd,J＝11.29,17.52Hz,2H),1.46(d,J＝6.87Hz,3H)。
实施例78：XTT测试法测定NCI-H1792细胞中的抗增殖活性：
使用完全RPMI培养基，将NCI-H1792细胞(ATCC CRL-5895)按2000细胞/孔铺在96孔透明底平板(康宁公司(Corning)，目录号(Cat.No)3596)。24小时后，将20mM本发明化合物的DMSO(西格玛公司(Sigma)目录号D2650)保存液加至细胞。化合物每种浓度作三个平行试验，其中加入细胞后DMSO最终浓度不超过百分之0.3。在CO2培养箱中孵育72小时后，将XTT(英杰公司(Invitrogen)，目录号X6493)加入孔中。将XTT用无血清培养基溶解至1mg/ml，利用分光光度计在465nm下读取吸光值读数。使用GraphPad Prism软件分析数据。阳性对照(100％存活率)＝含0.3％ DMSO的完全培养基中的细胞；阴性对照/空白(0％存活率)＝仅含0.3％ DMSO的培养基中的细胞。
在上述测试中筛选本发明化合物，结果如下表所示。化合物的IC50值如下所述，其中“A”表示IC50值小于10μM，“B”表示IC50值介于10.01μM到25μM之间，“C”表示IC50值大于25μM。
本发明所选化合物的IC50值和存活性％
/>
ND＝未测定
实施例79：XTT测试法测定NCI-H2122细胞中的抗增殖活性
使用完全RPMI-1640培养基，将NCI-H2122(ATCC CRL-5985)按1000细胞/孔铺在96孔透明底平板(康宁公司，目录号3596)。24小时后，将10mM本发明化合物的DMSO(西格玛公司目录号D2650)保存液加至细胞。化合物每种浓度作三个平行试验，其中加入细胞后DMSO最终浓度不超过百分之0.3。在第3天(72小时)和第6天(144小时)更换完全RPMI-1640培养基以及本发明化合物。孵育8天后(192小时)，使用50μl XTT试剂(英杰公司，目录号X6493)终止测试。将1mg/ml XTT溶于无血清培养基中，加入25μM吩嗪硫酸甲酯(西格玛公司目录号P9625)制备得到XTT试剂。利用分光光度计在465nm下读取吸光值读数。使用GraphPadPrism软件分析数据。阳性对照(100％存活率)＝含0.3％ DMSO的完全培养基中的细胞；阴性对照/空白(0％存活率)＝仅含0.3％ DMSO的培养基中的细胞。
在上述测试中筛选本发明化合物，结果如下表所示。化合物的IC50值如下所述，其中“A”表示IC50值小于10μM，“B”表示IC50值介于10.01μM到25μM之间，“C”表示IC50值大于25μM。
本发明所选化合物的IC50值和存活性％
ND＝未测定
实施例80：OCI-Ly10细胞中的抗增殖活性测定
使用完全Iscove的改良的Dulbecco培养基(Iscove's Modified Dulbecco'sMedium)(IMDM)，将OCI-Ly10细胞(加拿大多伦多教学医院(UHN Canada))按7500细胞/孔铺在96孔平底板(康宁公司目录号CLS3904)。6小时后，将10mM本发明化合物的DMSO(西格玛公司目录号D2650)保存液加至细胞。化合物每种浓度作三个平行试验，其中加入细胞后DMSO最终浓度不超过百分之0.1。在CO2培养箱中孵育72小时后，将CTG(普洛麦格公司(Promega)目录号G7572)加入孔中，利用微孔板检测器读取荧光读数。使用Microsoft Excel软件计算增殖抑制百分比。阳性对照(100％存活率)＝含0.1％ DMSO的完全培养基中的细胞；阴性对照/空白(0％存活率)＝仅含0.1％ DMSO的培养基中的细胞。
本发明所选化合物的抑制百分比
/>

Claims (25)

1.式（IA）的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，
A表示苯基、萘基或噻吩基；
B表示具有至少一个N杂原子的5-或6-元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地被氧代取代；
R1表示未被取代的C1-C3烷基；R2表示氢或未被取代的甲基；或R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成3至5元环烷基环；
R3表示-C(O)Ra、-S(O)2Ra、-NHS(O)2Ra、-NRbC(O)Ra、=NORa、具有至少一个N杂原子的3-至5-元杂环烷基或3-元（O杂环烷基）-CH2；其中具有1个N杂原子的5元杂环烷基任选地被选自氧代和-C(O)Rx中的一个或两个基团取代；
R4表示Cl、F、-CF3、-CH3、-OCH3、苄氧基、苯氧基、-CN、乙炔、环丙基或-N(Rx)2；其中所述环丙基任选地被甲基取代；
Ra表示-CH=CH2、卤代的C1-C6直链烷基、卤代的C3-C6支链烷基、环丙基腈、-CH2CN、或被Br取代的5元O，N-杂环烷基；其中-CH=CH2任选地被选自苯基、-CH3、-CF3、-CN、-CH(CH3)2、环丙基、C1-C6直链烷基氨基、C3-C6支链烷基氨基和-C(O)Rx中的一个或多个基团取代；
Rx表示氢、-CH3、-CH2CH3或-C(O)-环丙基；
Rb表示氢或-CH2CH=CH2；
‘m’表示1或2。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中B表示
、/>、/>、/>、/>或
。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示未被取代的C1-C3烷基；R2表示氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成环丙基或环戊基环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中B表示具有至少一个N杂原子的5或6元杂环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3表示-NHS(O)2Ra或-NRbC(O)Ra。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中B表示具有至少一个N杂原子，任选地被选氧代取代的6元杂环烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，由式（IC）表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R1、R2、R3、R4和‘m’如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1表示未被取代的C1-C3烷基；R2表示氢或未被取代的甲基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R1和R2以及与R1和R2连接在一起的碳原子形成环丙基或环戊基。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R3表示具有至少一个N杂原子，任选地被-C(O)Rx取代的3-至5-元杂环烷基。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中R4表示Cl、F、-CF3、-CH3或环丙基，其中所述环丙基任选地被甲基取代。
13.根据权利要求1所述的化合物，由式（ID）表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中A、R1、R2、R4、Ra和m如权利要求1所定义。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Ra表示-CH＝CH2、环丙基或被Br取代的5元O，N-杂环烷基；其中-CH=CH2任选地被选自苯基、-CH3、-C(CH3)2、-CH2(CH3)2或-CF3中的一个或多个基团取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Ra表示被-CH3、-C(CH3)2、-CH2(CH3)2或-CF3取代的-CH＝CH2。
16.根据权利要求1所述的化合物，由式（IF）表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R4、Ra和m如权利要求1所定义。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：
或其药学上可接受的盐。
20.选自以下的化合物：
/>
/>
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，还包含选自抗癌剂、化疗剂及抗增殖化合物中的至少一种附加药剂。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在制造用于治疗肺癌或淋巴瘤的药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘带淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
CN201980016754.7A 2018-01-17 2019-01-17 作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物 Active CN111902403B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201841001978 2018-01-17
IN201841001978 2018-01-17
PCT/IB2019/050387 WO2019142126A1 (en) 2018-01-17 2019-01-17 Substituted alkynylene compounds as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111902403A CN111902403A (zh) 2020-11-06
CN111902403B true CN111902403B (zh) 2024-05-17

Family

ID=67302030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980016754.7A Active CN111902403B (zh) 2018-01-17 2019-01-17 作为抗癌剂的取代的亚炔基化合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11633394B2 (zh)
EP (1) EP3740473A4 (zh)
JP (2) JP2021518836A (zh)
KR (1) KR20200143669A (zh)
CN (1) CN111902403B (zh)
AU (1) AU2019208515B2 (zh)
BR (1) BR112020014421A2 (zh)
CA (1) CA3087130A1 (zh)
CL (1) CL2020001882A1 (zh)
CO (1) CO2020010042A2 (zh)
CU (1) CU24661B1 (zh)
EA (1) EA202091481A1 (zh)
IL (1) IL275766B2 (zh)
MX (2) MX2020007535A (zh)
PE (1) PE20210173A1 (zh)
PH (1) PH12020500572A1 (zh)
SG (1) SG11202006246PA (zh)
UA (1) UA128087C2 (zh)
WO (1) WO2019142126A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3740489A1 (en) 2018-01-17 2020-11-25 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pi4kiiibeta inhibitors
EP4163273A1 (en) 2021-10-07 2023-04-12 Universita' Degli Studi Di Pavia Substituted vinyl piperazine-piperidine urea derivatives as anticancer agents

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1795175A (zh) * 2003-08-20 2006-06-28 Axys药物公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的乙炔衍生物
WO2009038879A2 (en) * 2007-07-31 2009-03-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Stem cell differentiating agents and uses therefor
CN101426486A (zh) * 2005-12-01 2009-05-06 先灵公司 用于炎性疾病和微生物疾病治疗的化合物
WO2011153049A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448443B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-10 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of combinatorial libraries of compounds reminiscent of natural products
TW200821276A (en) * 2006-08-18 2008-05-16 Leo Pharma As Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
WO2013170774A1 (zh) 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1795175A (zh) * 2003-08-20 2006-06-28 Axys药物公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的乙炔衍生物
CN101426486A (zh) * 2005-12-01 2009-05-06 先灵公司 用于炎性疾病和微生物疾病治疗的化合物
WO2009038879A2 (en) * 2007-07-31 2009-03-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Stem cell differentiating agents and uses therefor
WO2011153049A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex

Also Published As

Publication number Publication date
PE20210173A1 (es) 2021-01-29
BR112020014421A2 (pt) 2020-12-01
CL2020001882A1 (es) 2020-10-02
CO2020010042A2 (es) 2020-11-20
US11633394B2 (en) 2023-04-25
US20230210847A1 (en) 2023-07-06
IL275766B2 (en) 2024-05-01
PH12020500572A1 (en) 2021-05-17
CN111902403A (zh) 2020-11-06
JP2024073409A (ja) 2024-05-29
WO2019142126A1 (en) 2019-07-25
CU20200047A7 (es) 2021-03-11
MX2023007985A (es) 2023-07-18
IL275766A (en) 2020-08-31
US20210379055A1 (en) 2021-12-09
EA202091481A1 (ru) 2020-12-03
KR20200143669A (ko) 2020-12-24
CU24661B1 (es) 2023-05-11
SG11202006246PA (en) 2020-07-29
AU2019208515A1 (en) 2020-09-03
JP2021518836A (ja) 2021-08-05
UA128087C2 (uk) 2024-04-03
CA3087130A1 (en) 2019-07-25
AU2019208515B2 (en) 2024-05-30
IL275766B1 (en) 2024-01-01
EP3740473A1 (en) 2020-11-25
EP3740473A4 (en) 2021-11-10
MX2020007535A (es) 2020-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109311854B (zh) 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
US9845308B2 (en) Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
WO2005028467A1 (en) Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
SK117399A3 (en) Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
CA2993304A1 (en) Novel compounds as ror gamma modulators
JP2024073409A (ja) 抗癌剤としての置換されたアルキニレン化合物
KR20140059164A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
CN108473461B (zh) 喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN112839944B (zh) 用于治疗狂犬病的化合物及其方法
WO2006009245A1 (ja) 含窒素縮合二環式化合物
CN102498113A (zh) Jak的大环抑制剂
WO2020041417A1 (en) Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US9994547B2 (en) Heteroarylamide inhibitors of TBK1
NZ500702A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO2021180143A1 (zh) 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
WO2002098839A1 (fr) Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
JPH03505204A (ja) ３環式３―オキソ―プロパンニトリル誘導体およびその調製方法
WO2020089400A1 (en) Piperazinyl and piperidinyl quinazolin-4(3h)-one derivatives having activity against pain
WO2011078226A1 (ja) 三環系化合物
EA045414B1 (ru) Замещенные алкиниленовые соединения в качестве противораковых агентов
EP3544685B1 (en) Hetroarylamine compounds for modulating the hedgehog pathway and preparing method and uses thereof
CA2992054A1 (en) Amide derivatives having multimodal activity against pain
JP2004175739A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant