UA128087C2 - Заміщені алкініленові сполуки як протипухлинні засоби - Google Patents

Заміщені алкініленові сполуки як протипухлинні засоби Download PDF

Info

Publication number
UA128087C2
UA128087C2 UAA202004411A UAA202004411A UA128087C2 UA 128087 C2 UA128087 C2 UA 128087C2 UA A202004411 A UAA202004411 A UA A202004411A UA A202004411 A UAA202004411 A UA A202004411A UA 128087 C2 UA128087 C2 UA 128087C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
compound according
alkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA202004411A
Other languages
English (en)
Inventor
Дініш Чікканна
Диниш Чикканна
Вінаяк В. Хайрнар
Винаяк В. Хайрнар
Муралідхара Рамачандра
Муралидхара Рамачандра
Ліна Харе Сатіям
Лина Харе Сатиям
Original Assignee
Ауріджин Діскавері Текнолоджіз Лімітед
Ауриджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ауріджин Діскавері Текнолоджіз Лімітед, Ауриджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед filed Critical Ауріджин Діскавері Текнолоджіз Лімітед
Publication of UA128087C2 publication Critical patent/UA128087C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до заміщених алкініленових сполук, представлених сполукою формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей та стереоізомерів. Даний винахід додатково належить до способів одержання сполуки формули (I) та її терапевтичного застосування як протипухлинного засобу.

Description

СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє перевагу пріоритету до попередньої заявки Індії Ме 201841001978, поданої 17 січня 2018 року; зміст якої включений у даний опис шляхом посилання у всій її повноті.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Дана заявка відноситься до нових заміщених алкініленових похідних формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід також забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, що містять сполуки даного винаходу, та способи використання зазначених композицій у їх терапевтичних застосуваннях як протипухлинний засіб, хіміотерапевтичний засіб та антипроліферативну сполуку.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Рак характеризується насамперед збільшенням кількості аномальних клітин, отриманих із заданої нормальної тканини, інвазією сусідніх тканин цими аномальними клітинами, або лімфатичним або кров'яним поширенням злоякісних клітин у регіональні лімфатичні вузли та у віддалені ділянки (метастазування). Клінічні дані та молекулярні біологічні дослідження показують, що рак являє собою багатоступеневий процес, який починається з незначних переднеопластичних змін, які можуть за певних умов перерости у неоплазію. Неопластичне ураження може розвиватися клонально та розвивати зростаючу здатність до інвазії, росту, метастазів та гетерогенності, особливо за умов, коли неопластичні клітини уникають імунного нагляду хазяїна (Коїїй, І., Вго5іоїї, У та Каїе, 0., Ітттипоїоду, 17.1-17.12) (3-е видання, Мозбу, 51.
І оці5, Мо., 1993).
Існують різні види раку, про які повідомлялося у медичній літературі. Приклади включають рак легені, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, молочної залози, мозку та кишечника. Захворюваність на рак прогресує із загальним віком популяції, у міру розвитку нових ракових захворювань та збільшення сприйнятливої популяції (наприклад, людей, які заражені
СНіІДом або надмірно піддаються екстремальним умовам навколишнього середовища). Рак можна лікувати хірургічним шляхом, хіміотерапією, променевою терапією, гормональною терапією, цільовою терапією та синтетичною летальністю, однак ці варіанти лікування раку
Зо обмежені, та вони також мають і найважливіші побічні ефекти. Наприклад, у випадку раку крові (наприклад, множинної мієломи), коли звичайна хіміотерапія неефективна, а трансплантація кісткового мозку не є підходящим варіантом, існує лише декілька варіантів лікування. Тому зберігається величезний попит на нові методи та композиції, які можна використовувати для лікування пацієнтів з раком.
Наразі опубліковано декілька публікацій, які показують різноманітність сполук, корисних як протипухлинні засоби, таких як УМО2017177316А1, що належить ЗЕ МАО, 5.Б.С., під назвою "Атіпорепгоїс асій адегімайме5 їТог ибе аб апіїі-іпПаттаїйогу адепів, апіі-теїавіаїйс адепів апа/ог апійсапсег адепів"; УМО2016161342А2, що належить ТпгезпоЇїй РІаптасешісаїЇ5, під назвою "Мигобрепгу! аегмайме5 ої апіі-сапсег адепів"; УМО2008039489А2, що належить корпорації
Сеїдепе, під назвою "5-Бурвійшей диіпагоїйпопе дегімайме5 апа сотрозйіопе сотргізіпд апа теїпоаз ої изіпд (Пе зате"; УМО2005047266 А1, що належить І оги5 ТПпегарешіісз Іпс., під назвою "Агу! ітіда?2оЇе5 апа іІНеїг ибзе аб апіі-сапсег адепів"; ЕР263291681, що належить ІМ5Т Меаісаї
МУВЕ НА. (А), під назвою "Момеї апії-сапсег адепів".
Публікація спогаб та інш. (Апіісапсег Адепі5 Мей Спет. 2017;17(10):1411-1425) під назвою "Моме! ІШіоцгєеа аегімайме5 Беагппуд з!йМопатіде тоїіеїу абз апіїсапсег адепіб Шгоцдп СОХх-2 іппірйіоп" описує дослідження протиракової активності цільових сполук шляхом інгібування
СоОХ-2 ферменту; публікація сиріа МК та інш. (Му/огід У Сзавігоепіегої 2003; 9(6): 1144-1155) під назвою "Меспапізт апа йб5 геашайоп ої Штог-іпдисей апдіодепебіє" описує стан розробки та оцінки антиангіогенної терапії у клінічних випробуваннях на людях; у публікації Воіспик 5 та інш. (Апії-сапсег Огидв5, 2016, 27, Мо. 7, 620-34) під назвою "Е(ПуІ-2-атіпо-ругтоЇе-3-сагрохуїаїе5 аге помеї роїепі апіїсапсег адепів ІНаї апесі швиїйп роїутетгігайоп, іпдисе С2/М сеїІ-сусіє агтеві, апа епПесіїмеїу іппірії зой їі55це сапсег сеї! дгоулй іп міго" представлені структурно нові антимітотичні сполуки, які показують молекулярні та клітинні механізми, які співставні з іншими антимітотичними протираковими агентами; публікація Ю. Коагідне2-Негпападе7 (Еиг. У. Меа.
Спет., 2016, 115, 257-67) під назвою "Моме! педегадепіп-ігагоїу! дегмаїмез аз роїепіа! апіі- сапсег адепів" описує синтез серії нових арил-1Н-1,2,3-триазол-4-ілокладноефірних та амідних похідних гедерагеніну; публікація В.А. Юаг та інш. (Еиг. У. Мей. Спет., 2016, 111, 26-32) під назвою "Зупіпезі5 апа зсгеєепіпуд ої игзоїїс асіа-репгуїїдіпе аегімайме5 ав роїепійа| апіі-сапсег адепіє" описує багатообіцяючу біологічну активність урзолової кислоти, що привело до її бо масштабної хімічної модифікації для розробки більш потужних протипухлинних агентів.
Основним аспектом лікування раку є хіміотерапія з використанням протипухлинних засобів.
Хоча у цій галузі досягнутий величезний прогрес, хіміотерапія часто є непростою, та залишається незадоволена потреба у розробці нових та вдосконалених сполук та композицій як протипухлинних засобів, які діють за допомогою різних механізмів та шляхів.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У одному аспекті у відповідності з даним винаходом забезпечуються алкініленові сполуки формули (І):
М ХК
М х- (в) хз Н че й або їх фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де:
А являє собою арил або гетероарил;
Х являє собою М-Ну або відсутній;
У являє собою 0, 5 або МСМ;
В являє собою арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену та оксо-групи;
В: являє собою алкіл; Ко являє собою водень або алкіл; або К: та Ко разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють 3- - 5--ленне циклоалкільне кільце;
Аз являє собою -0С(О0)На, -5(0)2Ща, -МНО(О)2На, -МАЬС(О)На -МОВа, гетероарил, гетероциклоалкіл або (гетероциклоалкіл)алкіл-; де гетероарил та гетероциклоалкіл. є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, оксо- групи та -С(О)Нх;
Ва являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано, алкокси, арилокси, алкоксиарил, гідроксиалкіл, ацетилен, ацил, гідрокси, циклоалкіл або -М(Нх)г2; де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою;
Ва являє собою алкіл, алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкіл, алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, арилу, циклоалкілу, галогеналкілу, аміно, амідо, алкіламіно, аміноалкілу, гідроксилу, ціано, алкокси, алкоксиарилу, арилокси, гідроксиалкілу, карбонової кислоти, складного ефіру, тіоскладного ефіру, оксо(-О) та -С(О)Вх;
Ахявляє собою водень, алкіл, алкеніл, ацил або -С(О)-циклоалкіл;
Ву являє собою водень або алкіл;
Вьявляє собою водень, алкіл або алкеніл; "т" являє собою 0, 1, 2 або 3.
У ще одному іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І), та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, такий як фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
У ще одному іншому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування раку, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено у цьому описі вище, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтично функціональної похідної, пацієнту, якому необхідне таке лікування.
У ще одному додатковому аспекті даної заявки забезпечується застосування алкініленової сполуки формули (І) для лікування раку або як ад'ювантний/ неоад'ювантний терапевтичний препарат у лікуванні раку.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід забезпечує заміщені алкініленові сполуки, що називаються сполуки формули (), які є корисними як протипухлинні засоби. Даний винахід додатково забезпечує фармацевтичні композиції, що містять зазначені сполуки та їх похідні як терапевтичні агенти.
Кожен варіант втілення представлений для пояснення даного винаходу, а не для обмеження цього винаходу. Фактично, спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки, буде зрозуміло, що можуть бути зроблені різні модифікації та варіації у сполуках, композиціях та способах, описаних у цьому описі, не відступаючи від обсягу або суті даного винаходу. Наприклад, ознаки, проілюстровані або описані як частина одного варіанту втілення, можуть бути застосовані для іншого варіанту втілення з одержанням ще одного додаткового варіанту втілення. Таким чином, мається на увазі, що даний винахід включає такі модифікації та варіації та їх еквіваленти. Інші об'єкти, особливості та аспекти даного винаходу розкриті у або є очевидними з наступному(ого) докладному(ого) описі(у). Спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки, має бути зрозуміло, що дане обговорення є тільки описом прикладів варіанті втілення та не призначені для обмеження більш широких аспектів даного винаходу.
У одному варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (1):
М ХК
М х- (в) хз Н че й або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де:
А являє собою арил або гетероарил;
Х являє собою М-Ну або відсутній;
У являє собою 0, 5 або МСМ;
В являє собою арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену та оксо-групи;
В: являє собою алкіл; та Ко являє собою водень або алкіл; або К: та Ко разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють 3- - 5--ленне циклоалкільне кільце;
Аз являє собою -0С(О0)На, -5(0)2Ща, -МНО(О)2На, -МАЬС(О)На -МОВа, гетероарил, гетероциклоалкіл або (гетероциклоалкіл)алкіл-; де гетероарил та гетероциклоалкіл. є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, оксо- групи та -С(О)Нх;
Ва являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано, алкокси, арилокси, алкоксиарил, гідроксиалкіл, ацетилен, ацил, гідрокси, циклоалкіл або -М(Нх)г2; де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою;
Ва являє собою алкіл, алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкіл, алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, арилу, циклоалкілу, галогеналкілу, аміно, амідо, алкіламіно, аміноалкілу, гідроксилу, ціано, алкокси, алкоксиарилу, арилокси, гідроксиалкілу, карбонової кислоти, складного ефіру, тіоскладного ефіру, оксо(-О) та -С(О)Вх;
Ахявляє собою водень, алкіл, алкеніл, ацил або -С(О)-циклоалкіл;
Ву являє собою водень або алкіл;
Вьявляє собою водень, алкіл або алкеніл; "т" являє собою 0, 1, 2 або 3.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Х являє собою МН.
У певних варіантах втілення, Х відсутній.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій ХУ являє собою 0.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій А являє собою арил.
У певних варіантах втілення, А являє собою феніл.
У певних варіантах втілення, А являє собою феніл, який заміщений "т" випадками появи радикалу Ва. У певних варіантах втілення, т являє собою 1, 2 або 3. У певних особливих варіантах втілення, "т" являє собою 1 або 2.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоіїзомер, у якій В являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, які є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену або оксо-групи.
У певних варіантах втілення, В являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним оксо-групою.
У певних варіантах втілення, В являє собою 5-6--ленний гетероциклоалкіл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кі являє собою алкіл; та Ко являє собою водень.
У певних варіантах втілення, Кі та Ко разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють З - 5-ч-ленне циклоалкільне кільце.
У певних варіантах втілення, Кі та Ко разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопропільне або циклопентильне кільце.
У певних варіантах втілення, Кі та Ко разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопропіл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою -С(О)Ва, -МНО(О)2Ва або -МНЬС(О) Ва.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ез являє собою -С(О)НВа; де Ка приймає значення, представлені для сполуки формули (1).
У певних варіантах втілення, Ка являє собою алкеніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкеніл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, арилу, циклоалкілу, галогеналкілу, аміно, амідо, алкіламіно, аміноалкілу, гідроксилу, ціано, алкокси, алкоксиарилу, арилокси, гідроксиалкілу, карбонової кислоти, складного ефіру, тіоскладного ефіру або оксо(-О) або -С(О)Нх.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -С(О)Нх.
У певних варіантах втілення, Кь являє собою водень або алкіл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоіїзомер, у якій К. являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІА): т. Кк; о
А ку (ве - т (ІА)
Зо або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де А, Кі, ВН», Вз, На, В, Х та т приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Х являє собою МН.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій А являє собою арил.
У певних варіантах втілення, А являє собою феніл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоіїзомер, у якій В являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, які є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену або оксо-групи.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій В являє собою 5- або 6б--ленний циклоалкіл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій В являє собою циклопентильне або циклогексильне кільце.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою -С(О)Ва, -5(0)2Ва, -МНО(О)2Ва, -МНЬС(О) Ва, або -«МОКа.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою -МНО(О)2Ва, або -МВЬС(О) Ва, ; де Ка, та Кь приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій К4 являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІВ): т. Кк; о
ЖЙй гу (ва); (в) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де А, Кі, ВН», Вз, На, В, та т приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій А являє собою арил.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій В являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, які є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену або оксо-групи.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій В являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену або оксо-групи.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій В являє собою 5- або 6б--ленний гетероциклоалкіл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -С(О)Вх.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІВ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій В. являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІС):
Зо тк. Кк; о й ак й Н (тв); (с) жк
Кз або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де А, Кі, ВН», Вз, Ва та т приймають значення, представлені для сполуки формули (І).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій А являє собою арил.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій ЕК: являє собою алкіл; Ко? являє собою водень або алкіл.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій К.і та Ко разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопропільне або циклопентильне кільце.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою необов'язково заміщені гетероарил, гетероциклоалкіл або (гетероциклоалкіл)алкіл-.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -С(О)Нх.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кз являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -С(О)Нх.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій К. являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій "пт" дорівнює 2.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІВ):
Ва Бе о й У о Нн (не), (в) их о або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де А, Кі, ВН», Ва, Ва та "т" приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій А являє собою арил.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Кі: являє собою алкіл; та Ко незалежно являє собою водень.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою алкеніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкеніл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з галогену, арилу, галогеналкілу або карбонової кислоти.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій К4 являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою галоген.
Зо Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій т являє собою 2.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуки формули (ІЄ): о й ак (ве Я і, т (є) зу" о або їх фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де А, Ка, На та т приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій А являє собою арил.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою алкеніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкеніл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з галогену, арилу, галогеналкілу або карбонової кислоти.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою галоген. б
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій т дорівнює 2.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІБР): о
Ж дян З (є) М ка ( - т о або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де Ка, Ва та т приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою алкеніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкеніл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з галогену, арилу, галогеналкілу або карбонової кислоти.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою галоген.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій т дорівнює 2.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІС): і Б о ри до Н щ ас) М (ч ва т о або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де Кі, Не, На та т приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій К: являє собою алкіл; КЕ» незалежно являє собою водень.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою галоген.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІС) або
Зо її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій т дорівнює 2.
У ще одному іншому варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули (ІН):
Ж р, М Ме дО н (ін) ще у (ві); зр о або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер; де Ка та т приймають значення, представлені для сполуки формули (1).
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІН) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою галоген.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІН) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій Ка являє собою хлор.
Відповідно до одного варіанту втілення, особливо забезпечується сполука формули (ІН) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, у якій т дорівнює 2.
Відповідно до ще одного іншого варіанту втілення, даний винахід забезпечує сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, вибрану з таких як:
Структура Структура о о АД
ММ т пана шдщкхЕ М ще 1 сі Ж н 38 См
СІ о
СІ о : о т ; о о
Ж Х
- М М 4 сі ше й З 39 тон С а М хх з» з СІ о сі (Ізомер-1) о . з он ;
Х о Х віки ю ру г
М з В ше сі (Ізомер-2) на . СІ о : о о о ї и Х 2 У н Іф 4 нм ж | С ко Сх
Х А та а Я ЩІ т2 ру СЛ люнн ох сі на СІ о . (Ізомер-1) ; , о о
Х и, | сі до й г 42а а Сл хх з сі (Ізомер-1) о . с (Ізомер-2) о ; ! о
Ї Ж
ЖД Ж М М
З ру Н Іф др М Слон
З
СІ у . СІ о , (Ізомер-2) ; о о
Х АХ
4 вр ІФ 43 сі дк СК
Же сі К. сі о : о о
А ЖД
5 а Н Іф чи сі АЙ Іф їх
Же СМ
Е о ; СІ о ;
о о р
А РА: М сі ОЗ 45 7 б Южкооо зику» сі
ЕзС о. й ом 7 3 о
Х сі ДО 7 сі --О Н М 46 що; о сут СІ й ніс о. см о 3
АХ о смс АД ру Н С 47 с А: Іф сі кА ут 1, сі о І. а ХК
Х я гр ноти 7 хх о ; сі я (Ізомер-1) ;
Ге) о
Х А г 10 ву Н ІФ 485 сі Я 1
М бе т сх
М 7 СІ не " (Ізомер-2) : ше о ї шт сн-Д /
М мк ул но о Мо
Ж в хв смс о А о то М ю| ао АЮ
Н
СІ ; сі . о о
ХХ р хх
СІ о ; сі о
Х Х о 14 | с От Бо сі КО у сут сі о ; СІ о ;
о о
А А
15 ру ІФ 5З сі ж | СХ о сх М хх сі т. сі т. о Де р тм м77у жк ТУ я н 16 с ян о БА См
М Б о о і на сі о . й о
Х У Х
КОТ р ж о 17 хе См 55 сі ян / ХЛ я
Б - сі . ; о
Ж о
ТК АХ
18 ру зику 56 сі шт Й 9. ї о
А дм му шт о 19 сі сл С м 57 ру С м ко о о 9 А
А дем фі в 20 | сі Дн Іф Є 58 7 й ма
ЗВ сі з сі о . о о
Ж ЖД
21 ру Н Іф ха ва ру мое
СІ ; сі б 7,
Х Її 22 ру ФІ еру ІФ ТА ях з
Е т. СІ то ; ї ї 23 бр ІФ 61 врут С зх СМ
СІ т. сі о ; о о
АХ А
24 зр М Тл в2 сі Дн фі з хх Мох сі т. сі їеві.
о
АД о сі я и
У тех 63 гзс с ко о І
Ме о.
ГО ї дО ММ - ММ 26 ко й Сх б си Сх
СІ о : Е о : ї о сі рю Ум, о . СІ о ; ї о ре сі о. сі о ;
Х о сі рю чл» о , СІ о ; о о о сі А АД ке
СІ К. сі о ; ї 5
ОТТО А
31 ру суть р Н Кох тю о ко а с о. ї о 32 ру Фо 70 ру ОА
Б Ж сі о Я сі о Я
М» Ї о
Ге а 33 ру о 74 ру сі Ж нн
СІ ; с (Ізомер-1) ; о о о не со 34 с С 72 р Н о ЧИ
АЖ г : з (Ізомер-2) й
М о
УХ. я пи Се» у той,
Ф ух " 0, сі " ; и о о У
Ж нм б А до у ше
СІ о : СІ
СІ ;
Х ше сі о 0,
У певному варіанті втілення, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
У певному варіанті втілення, даний винахід відноситься до сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру, для застосування як лікарський засіб.
У певному варіанті втілення, фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (1), додатково включає щонайменше один агент, вибраний з протиракового засобу, хіміотерапевтичного засобу та антипроліферативної сполуки.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу, як очікується, є корисними у терапії проліферативних захворювань, таких як рак, включаючи, не обмежуючись наведеними, карциному, включаючи карциному молочної залози, печінки, легені, кишечнику, нирки, сечового міхура, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, голови та шиї, щитовидної залози, стравоходу, шлунку, підшлункової залози, яєчнику, жовчного міхуру, шийки матки, простати та шкіри, включаючи плоскоклітинну карциному.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу можуть бути введені у формі фармацевтичної композиції пацієнту, якому необхідне лікування злоякісних захворювань системи крові, які включають, не обмежуючись наведеними, лейкемії та лімфоми, які включають, не обмежуючись наведеними, пухлини кровотворної тканини лімфоїдної лінії, гострий лімфобластний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, ходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, волосатоклітинний лейкоз, мієлому, мантійноклітинну лімфому, та лімфому Буркета, пухлини кровотворної тканини мієлоїдної лінії включаючи гостру та хронічну мієлоцитарну лейкемію, мієлодиспластичний синдром та промієлоцитарний лейкоз.
У певних варіантах втілення, фармацевтична композиція є корисною для лікування пацієнта з проліферативним захворюванням. У певних варіантах втілення, фармацевтична композиція є корисною для лікування пацієнта з раком. У певних варіантах втілення, фармацевтична композиція є корисною для лікування пацієнта з лімфомою. У певних варіантах втілення,
Зо фармацевтична композиція є корисною для лікування пацієнта з ходжкінською лімфомою, лімфомою Буркета, неходжкінською лімфомою, дифузною В-великоклітинною лімфомою, або
МАТ лімфомою. У певних варіантах втілення, фармацевтична композиція є корисною для лікування пацієнта з дифузною В-великоклітинною лімфомою.
Фармацевтичні композиції
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
У певних варіантах втілення, фармацевтична композиція даного винаходу додатково включає щонайменше один агент, вибраний з протиракового засобу, хіміотерапевтичного засобу та антипроліферативної сполуки.
Композиції та способи даного винаходу можуть бути використані для лікування пацієнта, якому це необхідно. У певних варіантах втілення, пацієнт являє собою ссавця, такого як людина, або ссавець-нелюдина. При введенні тварині, такій як людина, композицію або сполуку переважно вводять у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, сполуку даного винаходу та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтично прийнятні носії відомі у даній галузі техніки та включають, наприклад, водні розчини, такі як вода або забуферений фізіологічний розчин або інші розчинники або носії, такі як гліколі, гліцерин, масла, такі як оливкове масло, або органічні складні ефіри, які можуть бути введені ін'єкцією. У переважному варіанті втілення, коли такі фармацевтичні композиції призначені для введення людині, особливо для введення інвазивними шляхами (наприклад, шляхами, такими як ін'єкція або імплантація, які охоплюють транспортування або дифузію через епітеліальний бар'єр), водний розчин є апірогенним, або по суті апірогенним. Наповнювачі можуть бути вибрані, наприклад, таким чином, щоб впливати на відстрочене вивільнення агенту або селективно націлюватися на одну або більше клітин, тканин або органів. Фармацевтична композиція може бути у одиничній лікарській формі, такій як таблетка, капсула (включаючи капсулу з покритими частинками та желатинову капсулу), гранула, ліофілізований порошок для відновлення, порошок, розчин, сироп, супозиторій, ін'єкція або подібні. Композиція також може бути у системі трансдермальної доставки, наприклад, такій як шкірний пластир. Композиція також може бути у розчині, що підходить для місцевого застосування, наприклад, такому як очні краплі.
Фармацевтично прийнятний носій може містити фізіологічно прийнятні агенти, дією яких є, наприклад, стабілізація, підвищення розчинності або підвищення абсорбції сполуки, такої як сполука даного винаходу. Такі фізіологічно прийнятні агенти включають, наприклад, вуглеводні, такі як глюкоза, сахароза або декстрани, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або глутатіон, хелатуючі агенти, низькомолекулярні білки або інші стабілізатори або наповнювачі.
Вибір фармацевтично прийнятного носія, включаючи фізіологічно прийнятний агент, залежить, наприклад, від шляху введення сполуки. Одержання фармацевтичної композиції може являти собою систему лікарської доставки, що самоемульгується, або систему лікарської доставки з самовільним формуванням мікроемульсії. Фармацевтична композиція (препарат) також може являти собою ліпосому або іншу полімерну матрицю, у яку може бути включена, наприклад, сполука даного винаходу. Ліпосоми, наприклад, які включають фосфоліпіди або інші ліпіди, являють собою нетоксичні, фізіологічно прийнятні та метаболізуємі носії, які є відносно
Зо простими для одержання та введення.
Для зручності склади можуть бути включені у одиничну лікарську форму та можуть бути одержані за будь-якими способами, добре відомими у галузі фармацевтики. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з матеріалом носія, для одержання одиничної лікарської форми, буде варіюватися в залежності від пацієнта, якого лікують, та певного способу введення. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з матеріалом носія, для одержання одиничної лікарської форми, буде в основному являти собою кількість сполуки, яка створює терапевтичний ефект. В основному, зі ста відсотків, ця кількість буде коливатися у інтервалі від приблизно 1 відсотку до приблизно дев'яносто дев'яти відсотків активного інгредієнту, переважно від приблизно 5 відсотків до приблизно 70 відсотків, найбільш переважно від приблизно 10 відсотків до приблизно 30 відсотків.
Способи одержання цих складів або композицій включають стадію об'єднання активної сполуки, такої як сполука даного винаходу, з носієм та, необов'язково, одним або декількома додатковими інгредієнтами. В основному, склади одержують шляхом однорідного та ретельного змішування сполуки даного винаходу з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або обома, та потім, якщо необхідно, формування продукту.
Склади даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул (включаючи капсули з покритими частинками та желатинові капсули), саше, пігулок, таблеток, льодяників (використовуючи ароматизовану основу, зазвичай сахарозу та акацієву камедь або трагакантову камедь), ліофілізованих порошків, порошків, гранул, або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді емульсії масло-у-воді або вода-у-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (використовуючи інертну основу, таку як желатин та гліцерин, або сахароза та акацієва камедь) та/або у вигляді розчинів для полоскання роту та подібних, кожне з яких містить попередньо визначену кількість сполуки даного винаходу у вигляді активного інгредієнту. Композиції або сполуки також можуть бути введені у вигляді болюсу, електуарію або пасти.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує комбінацію, що містить сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, та один або декілька терапевтично активних співагентів.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполук, як розкрито у бо даному винаході, для одержання лікарського засобу для лікування раку.
Способи лікування
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуки для застосування у вигляді лікарського засобу.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполук даного винаходу у виробництві лікарського засобу.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує спосіб лікування раку або проліферативного розладу, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує способи інгібування росту пухлинних клітин талабо метастазування шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує способи лікування раку або проліферативного розладу, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру.
У певних варіантах втілення, рак або проліферативний розлад вибирають з таких як: солідна пухлина, доброякісна або злоякісна пухлина, карцинома мозку, нирки, печінки, шлунку, піхви, яєчників, гастральні пухлини, молочної залози, сечового міхура, товстої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легені, шийки матки, яєчок, шкіри, кістки або щитовидної залози; саркома, гліобластоми, нейробластоми, множинна мієлома, рак шлунково- кишкового тракту, пухлина шиї та голови, епідермальна гіперпроліферація, псоріаз, гіперплазія передміхурової залози, неоплазія, аденома, аденокарцинома, кератоакантома, епідермоїдна карцинома, великоклітинна карцинома, недрібноклітинна карцинома легені, лімфоми, ходжкінська та неходжкінська, карцинома молочної залози, фолікулярна карцинома, папілярна карцинома, семінома, меланома; злоякісні захворювання системи крові, вибрані з таких як: лейкемія, дифузна В-великоклітинна лімфома (ОСІ ВСІ), активована В-клітино-подібна РІ ВСІ, хронічна лімфоцитарна лейкемія (СІ), хронічна лімфоцитарна лімфома, первинна ефузійна лімфома, лімфома/лейкемія Беркіта, гостра лімфоцитарна лейкемія, В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія, лімфоплазмоцитарна лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема (МУМ), лімфома маргінальної зони селезінки, внутрішньосудинна В-великоклітинна лімфома,
Зо плазмоцитома та множинна мієлома.
У певних варіантах втілення, рак або проліферативний розлад вибирають з таких як: лімфома, лейкемія, рак молочної залози, рак легені (не-дрібноклітинний рак легені), рак товстої кишки, колоректальний рак, рак мозку (гліома, медулобластома та епендимома), сімейний аденоматозний поліпоз (БАР), та стравохід Барретта.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуки формули (Ї), їх фармацевтично прийнятну сіль або стереоіїзомер, для застосування у лікуванні раку, запального розладу, аутоімунної хвороби, хронічної хвороби "трансплантат проти хазяїна", метаболічного розладу, спадкового захворювання, пов'язаного із гормонами захворювання, імунодефіцитних станів, стану, пов'язаного із смертю клітини, руйнуючого кістку захворювання, індукованої тромбіном агрегації тромбоцитів, захворювання печінки або серцево-судинного розладу.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуки формули (1), їх фармацевтично прийнятну сіль або стереоіїзомер, для застосування у лікуванні синдрому вивільнення цитокінів, пов'язаного з терапіями, що залучають Т-клітини, включаючи САК-Т терапію.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру у виробництві лікарського засобу для лікування раку, запального розладу, аутоімунної хвороби, хронічної хвороби "трансплантат проти хазяїна", метаболічного розладу, спадкового захворювання, пов'язаного із гормонами захворювання, імунодефіцитних станів, стану, пов'язаного із смертю клітини, руйнуючого кістку захворювання, індукованої тромбіном агрегації тромбоцитів, захворювання печінки або серцево-судинного розладу.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує спосіб лікування синдрому вивільнення цитокінів, пов'язаного з терапіями, що залучають Т-клітини, включаючи САК-Т терапію, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполук даного винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування та попередження проліферативної хвороби. У певних варіантах втілення, проліферативна хвороба являє собою рак. У певних варіантах втілення, проліферативна хвороба являє собою доброякісну пухлину, захворювання, 60 пов'язане з ангіогенезом, запальну хворобу, аутозапальну хворобу, хронічну хворобу
"трансплантат проти хазяїна", або аутоїмунну хворобу. У певних варіантах втілення, рак являє собою лімфому. У певних варіантах втілення, рак являє собою лейкемію. У певних варіантах втілення, рак являє собою ходжкінську лімфому. У певних варіантах втілення, рак являє собою неходжкінську лімфому. У певних варіантах втілення, рак являє собою лімфому Беркіта.
У певних варіантах втілення, рак являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому (БІ ВСІ).
У певних варіантах втілення, рак являє собою МАЇТ лімфому. У деяких варіантах втілення, рак являє собою В-великоклітинну лімфому підтипу, що походить з гермінального центру (5СВ- рІ ВС) або первинну медіастинальну В-клітинну лімфому (РМВУ). У деяких варіантах втілення, рак являє собою активовану В-клітино-подібну дифузну В-великоклітинну лімфому (АВС-
РІ ВС).
У будь-якому з описаних вище варіантів втілення, рак або проліферативний розлад вибирають з групи, що складається з таких як: солідна пухлина, доброякісна або злоякісна пухлина, карцинома мозку, нирки, печінки, шлунку, піхви, яєчників, гастральні пухлини, молочної залози, сечового міхура, товстої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легені, шийки матки, яєчок, шкіри, кістки або щитовидної залози; саркома, гліобластоми, нейробластоми, множинна мієлома, рак шлунково-кишкового тракту, пухлина шиї та голови, епідермальна гіперпроліферація, псоріаз, гіперплазія передміхурової залози, неоплазія, аденома, аденокарцинома, кератоакантома, епідермоїдна карцинома, великоклітинна карцинома, недрібноклітинна карцинома легені, лімфоми, ходжкінська та неходжкінська, карцинома молочної залози, фолікулярна карцинома, папілярна карцинома, семінома, меланома; злоякісні захворювання системи крові, вибрані з таких як: лейкемія, дифузна В- великоклітинна лімфома (0 ВСІ), активована В-клітино-подібна 0І ВСІ, хронічна лімфоцитарна лейкемія (СІ), хронічна лімфоцитарна лімфома, первинна ефузійна лімфома, лімфома/лейкемія Беркіта, гостра лімфоцитарна лейкемія, В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія, лімфоплазмоцитарна лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема (М/М), лімфома маргінальної зони селезінки, внутрішньосудинна В-великоклітинна лімфома, плазмоцитома та множинна мієлома.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполук даного винаходу для модулювання шляхів, які впливають на рак, запальні розлади та аутоімунні хвороби.
У певних варіантах втілення, шляхи, на які можна впливати сполуками даного винаходу, включають промотуючі ріст шляхи, що пов'язані з рецепторами клітинної поверхні.
У певних варіантах втілення, промотуючі ріст шляхи, на які можна впливати сполуками даного винаходу, включають сигналювання рецепторів епідермального фактору росту (ЕСЕВ).
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу специфічно інгібують одну або декілька компонент сигналювання ЕСЕК, включаючи К-Наз, В-Каї, МЕК та ЕКК.
У певних варіантах втілення, промотуючий ріст шлях, на який можна впливати сполуками даного винаходу, включає В-клітинний рецепторний (ВСК) шлях.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу інгібують одну або декілька компонент ВСК шляху, включаючи САКО11-ВСІ 10-МАСТ1 (СВМ) комплекс.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу інгібують одну або декілька компонент ВСК шляху, що веде до інгібування розщеплення субстратів МАЇТ1 протеази, включаючи А20 та КеїВ.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу інгібують одну або декілька компонент ВСК шляху, що веде до інгібування фактору транскрипції МЕКВ.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу інгібують одну або декілька компонент ВСК шляху, що веде до інгібування секреції цитокінів, таких як ІІ -6 та 1-10.
У певних варіантах втілення, шлях, на який можна впливати сполуками даного винаходу, включає Т-клітинний рецепторний (ТОК) шлях.
У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу інгібують одну або декілька компонент ТСК шляху, що веде до інгібування секреції цитокінів, таких як 1-17 та ІЄМ-у.
Спосіб(способи) лікування даної патентної заявки включають введення безпечної та ефективної кількості сполуки у відповідності з формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі або її стереоізомеру, пацієнту (особливо людині), якому це необхідно.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполук даного винаходу для стримування розвитку синдрому вивільнення цитокінів, пов'язаного з терапіями, що залучають Т-клітини.
У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує застосування сполук даного винаходу для стримування розвитку синдрому вивільнення цитокінів, пов'язаного з терапіями, бо що залучають Т-клітини, які експресують рецептор химерного антигену (САК-Т).
У певних варіантах втілення, сполука формули (І) може бути використана для лікування раку, включаючи такі як: лімфома та лейкемія.
У певних варіантах втілення, сполуки формули (І) можуть бути використані для лікування раку, включаючи: рак молочної залози.
У певних варіантах втілення, сполуки формули (І) можуть бути використані для лікування раку, включаючи: рак легені, зокрема недрібноклітинний рак легені.
У певних варіантах втілення, сполуки формули (І) можуть бути використані для лікування раку, включаючи такі як: рак товстої кишки та колоректальний рак.
У певних варіантах втілення, сполуки формули (І) можуть бути використані для лікування раку, включаючи: рак мозку, включаючи гліому, медулобластому та епендимому.
У певних варіантах втілення, сполуки формули (І) можуть бути використані для лікування раку, включаючи: сімейний аденоматозний поліпоз (БАР).
У певних варіантах втілення, сполуки формули (І) можуть бути використані для лікування раку, включаючи: стравохід Барретта.
Визначення
Поки не зазначено інше, усі технічні та наукові терміни, використані у цьому описі, мають ті самі значення, що і загально відомі спеціалісту, кваліфікованому у галузі техніки, до якої належить певний об'єкт. Як використано у описі та прикладеній Формулі винаходу, поки спеціально не зазначено зворотне, наступні терміни мають значення, представлені для полегшення розуміння даного винаходу.
У цьому описі форми однини включають форми множини, поки контекст ясно не вказує інше.
Як використано у цьому описі, терміни "необов'язковий" або "необов'язково" означають, що описана далі подія або обставина може відбуватися або може не відбуватися, та що опис включає випадки, коли подія або обставина відбувається, а також випадки, коли вона не відбувається. Наприклад, "необов'язково заміщений алкіл" відноситься до алкілу, який може бути заміщений, а також до події або обставини, коли алкіл є незаміщеним.
Термін "заміщений" відноситься до залишків, що мають замісники, які замінюють водень на одному або декількох атомах вуглецю скелету. Зрозуміло, що "заміщення" або "заміщений за допомогою" включає непрямо виражено умову, що таке заміщення відбувається у відповідності
Зо з дозволеною валентністю заміщеного атому та заміснику, та що заміщення приводить до одержання стійкої сполуки, наприклад, яка самовільно не піддається перетворенню, такому як перегрупування, циклізація, відщеплення тощо. Як використано у цьому описі, термін "заміщений", як передбачають, включає усі дозволені замісники органічних сполук. У широкому аспекті, дозволені замісники включають ациклічні та циклічні, розгалужені та нерозгалужені, карбоциклічні та гетероциклічні, ароматичні та неароматичні замісники органічних сполук.
Дозволені замісники можуть бути одним або більше та однаковими або різними для відповідних органічних сполук. Для цілей даного винаходу, гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники та/або будь-які дозволені замісники органічних сполук, розкриті у цьому описі, які задовольняють валентностям гетероатомів. Замісники можуть включати будь-які замісники, розкриті у цьому описі, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл, або ацил), тіокарбоніл (такий як тіоскладний ефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, оксо, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероарил, гетероциклоалкіл, аралкіл, або ароматичний або гетероароматичний залишок. Спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі, буде зрозуміло, що замісники самі можуть бути заміщені, якщо прийнятно. Поки спеціально не зазначені як "незаміщені", посилання на хімічні залишки у цьому описі, зрозуміло, включають заміщені варіанти. Наприклад, посилання на "арильну" групу або залишок, як мається на увазі, включає як заміщені, так і незаміщені варіанти.
Як використано у цьому описі, термін "алкіл" відноситься до насичених аліфатичних груп, включаючи, не обмежуючись наведеними, Сі1-С:о лінійні алкільні групи або Сз-С1о розгалужені алкільні групи. Переважно, "алкільна" група відноситься до Сі-Св лінійних алкільних груп або
Сз-Свє розгалужених алкілтних груп. Найбільш переважно, "алкільна" група відноситься до
С1і-Сб4 лінійних алкільних груп або Сз-Св розгалужених алкільних груп. Приклади "алкілу" включають, не обмежуючись наведеними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, З-пентил, нео-пентил, 1-гексил, 2-гексил, З-гексил, 1-гептил, 2-гептил, З-гептил, 4-гептил, 1-октил, 2-октил, 3-октил та 4-октил. "Алкільна" група може бути необов'язково заміщена.
Як використано у цьому описі, термін "гетероалкіл" відноситься до лінійної або розгалуженої бо алкільної групи, у якій один або декілька атомів вуглецю замінені гетероатомом, вибраним з 5,
О, Р та М; де "алкільна" група приймає значення, представлені вище. Приклади "гетероалкілів" включають алкіл-ефіри, вторинні та третинні алкіл-аміни, аміди, алкіл-сульфіди та алкіл- дисульфіди. Група може бути кінцевою групою або містковою групою.
Як використано у цьому описі, термін "алкеніл" відноситься до вуглецевого ланцюгу, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, та який може бути лінійним або розгалуженим або їх комбінації. Приклади "алкенілу" включають, не обмежуючись наведеними, вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл та 2-метил-2-бутеніл.
За аналогією, вираз "алкенілен" відноситься до двовалентного "алкенільного" радикалу, як визначено вище.
Як використано у цьому описі, термін "алкініл" відноситься до лінійних або розгалужених вуглецевих ланцюгів з одним або декількома потрійними зв'язками, де кількість атомів знаходиться у інтервалі від 2 до 6.
За аналогією, вираз "алкінілен" відноситься до двовалентного "алкінільного" радикалу, як визначено вище.
Як використано у цьому описі, термін "гало" або "галоген" окремо або у комбінації з іншим(и) терміном(ами) означає фтор, хлор, бром або йод.
Як використано у цьому описі, термін "галогеналкіл" означає алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену, де галоген та алкільна група приймають значення, визначені вище. Термін "гало" використовують у цьому описі взаємозамінно з терміном "галоген" та означає КЕ, СІ, Вг або І. Приклади "галогеналкілу" включають, не обмежуючись наведеними, фторметил, дифторметил, хлорметил, трифторметил та 2,2,2-трифторетил.
Як використано у цьому описі, термін "гідрокси" або "гідроксил" окремо або у комбінації з іншим(и) терміном(ами) означає-ОН.
Як використано у цьому описі термін "гідроксиалкіл" або "гідроксилалкіл" означає алкіл, заміщений однією або декількома гідроксильними групами, де алкільні групи приймають значення, визначені вище. Приклади "гідроксиалкілу" включають, не обмежуючись наведеними, гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл та пропан-2-ол.
Термін "складний ефір", як використано у цьому описі, відноситься до групи -С(О)ОВ 1,
Зо у якій К:ії являє собою гідрокарбільну групу.
Термін "карбокси" або "карбонова кислота", як використано у цьому описі, відноситься до групи, представленої формулою --СО»2Н.
Термін "тіоскладний ефір", як використано у цьому описі, відноситься до групи --5(0)58"! або--Є65(0)В", у якій К" являє собою гідрокарбіл.
Як використано у цьому описі, термін "гідрокарбіл" являє собою групу, що має атом вуглецю, що безпосередньо прикріплений до частини молекули, що залишилася, яка має вуглеводневу природу.
Як використано у цьому описі, термін "оксо" відноситься до -О групи.
Як використано у цьому описі, термін "алкокси" відноситься до групи -О-алкіл, де алкільні групи приймають значення, визначені вище. Приклади С1-Стіо алкокси групи включають, не обмежуючись наведеними, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси або трет-бутокси. Алкокси група може бути необов'язково заміщена однією або декількома підходящими групами.
Як використано у цьому описі, термін "алкоксиарил" відноситься до групи -О-алкіл, яка прикріплена до арильної групи, де алкільні та арильні групи приймають значення, визначені у цьому описі.
Як використано у цьому описі, термін "ціано" відноситься до-СМ групи.
Як використано у цьому описі, "аміно" відноситься до-МН» групи.
Як використано у цьому описі, "амід" або "амідо" відноситься до -СОМН» групи.
Як використано у цьому описі, "алкіламіно" або "циклоалкіламіно" відносяться до -МН» групи, де атом азоту зазначеної групи прикріплений до однієї або двох алкільних або циклоалкільних груп, відповідно. Типові приклади "алкіламіно" та "циклоалкіламіно" груп включають, не обмежуючись наведеними, -МНОНз та -МН-циклопропіл. Термін "алкіламіно" також включає діалкіламіно (наприклад, -М(СНз)г) групу. "Аміноалкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено вище, у якій один або декілька атомів водню алкільної групи замінені на аміно групу, як визначено вище. Типові приклади аміноалкільної групи включають, не обмежуючись наведеними -СНеМН»г, -СНагСНе2МН», -Сн(СНз)МнНе, -СНСН(СНз)МН». Аміноалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома підходящими групами.
Як використано у цьому описі термін "циклоалкіл" окремо або у комбінації з іншим(и) бо терміном(ами) означає -Сз-С1о насичене циклічне вуглеводневе кільце. Циклоалкіл може являти собою одне кільце, яке, як правило, містить від З до 7 кільцевих атомів вуглецю. Приклади однокільцевих циклоалкілів включають, не обмежуючись наведеними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Циклоалкіл альтернативно може бути поліциклічним або містить більше ніж одне кільце. Приклади поліциклічних циклоалкілів включають місткові, сконденсовані та спіроциклічні карбоцикліли.
Як використано у цьому описі, термін "гетероциклоалкіл" відноситься до неароматичної, насиченої або частково насиченої, моноциклічної або поліциклічної кільцевої системи, що складається у 3-15 членів, що мають щонайменше один гетероатом або гетерогрупу, вибрану з
О, М, 5, 5(0), 5(0)», МН або С(О), при цьому решту кільцевих атомів незалежно вибирають з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту та сірки. Термін "гетероциклоалкіл" також відноситься до місткової біциклічної кільцевої системи, що містить щонайменше один гетероатом або гетерогрупу, вибрану з ОО, М, 5, 5(0), 5(0)», МН або С(0). Приклади "гетероциклоалкілу" включають, не обмежуючись наведеними, азетидиніл, оксетаніл, імідазолідиніл, піролідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,4-діоксаніл, діоксидотіоморфолініл, оксапіперазиніл, оксапіперидиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, дигідропіраніл, індолініл, індолінілметил, аза-біциклооктаніл, азоциніл, хроманіл, ксантеніл та їх М-оксиди. Прикріплення гетероциклоалкільного заміснику може відбуватися або через атом вуглецю або через гетероатом. Гетероциклоалкільна група може бути необов'язково заміщена однією або декількома підходящими групами, вибраними з однієї або більше зазначених вище груп. Переважно "гетероциклоалкіл" відноситься до 5- - б--ленного кільця, вибраного з групи, що складається з азетидинілу, оксетанілу, імідазолідинілу, піролідинілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, піразолідинілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, піперазинілу, тетрагідропіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, 1,4-діоксанілу та їх М-оксидів.
Більш переважно, "гетероциклоалкіл" включає азетидиніл, піролідиніл, морфолініл та піперидиніл. Усі гетероциклоалкіли є необов'язково заміщеними однією або декількома зазначеними вище групами.
Як використано у цьому описі, термін "гетероциклоалкіл)алкіл" відноситься до алкільної групи, прикріпленої до гетероциклоалкільної групи, де "алкільна" та "гетероциклоалкільна" групи
Зо приймають значення, визначені у цьому описі.
Як використано у цьому описі, термін "гетероарил" відноситься до ароматичної гетероциклічної кільцевої системи, що містить 5-20 кільцевих атомів, переважно 5-10 кільцевих атомів, які можуть являти собою одне кільце (моноциклічна) або багато кілець (біциклічна, трициклічна або поліциклічна), сконденсованих разом або зв'язаних ковалентно. Переважно, "гетероарил" являє собою 5- - б-членне кільце. Зазначені кільця можуть містити від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де атом М або 5 є необов'язково окисленим або атом М є необов'язково кватернізованим. Будь-яке підходяще кільцеве положення гетероарильного залишку може бути ковалентно зв'язане з певною хімічною структурою.
Приклади гетероарилу включають, не обмежуючись наведеними: фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, цинолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1Н-тетразоліл, оксадіазоліл, триазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензотриазиніл, фталазиніл, тіантрен, дибензофураніл, дибензотієніл, бензімідазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, 9Н-карбазоліл, а-карболін, індолізиніл, бензоізотіазоліл, бензоксазоліл, піролопіридил, піразолопіримідил, фуропіридиніл, пуриніл, бензотіадіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотриазоліл, бензотриадіазоліл, карбазоліл, дибензотієніл, акридиніл та подібні. Переважно "гетероарил" відноситься до 5- - б--ленного кільця, вибраного з групи, що складається з фуранілу, тієнілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, цинолінілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, 1Н-тетразолілу, оксадіазолілу, триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, більш переважно, піразолілу, піридилу, оксазолілу та фуранілу. Усі гетероарили є необов'язково заміщеними однією або декількома зазначеними вище групами.
Як використано у цьому описі, термін "арил" являє собою необов'язково заміщену моноциклічну, біциклічну або поліциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву систему, що складається з приблизно 6-14 атомів вуглецю. Приклади Се-С:1« арильної групи включають, не обмежуючись наведеними феніл, нафтил, біфеніл, антрил, флуореніл, інданіл, біфеніленіл та аценафтил. Арильна група може бути незаміщеною або заміщеною однією або декількома підходящими групами.
Як використано у цьому описі, термін "арилокси" відноситься до групи -О-арил, де арильні групи приймають значення, визначені вище. Приклади "арилокси" групи включають, не обмежуючись наведеними, фенокси або нафтил-окси.
Термін "ацил" відноситься до групи К-СО-, у якій КЕ являє собою необов'язково заміщену алкільну групу, визначену вище. Приклади "ацильних" груп включають, не обмежуючись наведеними, СНзСО-, СНзСнНгСО-, СНзаСнНгСНесо- або (Снз)2СНСО-.
Термін "гетероатом", як використано у цьому описі, позначає атом сірки, азоту або кисню.
Як використано у цьому описі, термін "сполука(иу включає сполуки, розкриті у даному винаході.
Як використано у цьому описі, термін "містить" або "що містить" в основному використовують у значенні - включає, тобто дозволяє присутність одного або декількох елементів або компонентів.
Як використано у цьому описі, термін "або" означає "та/або", поки не зазначено інше.
Як використано у цьому описі, термін "що включає", а також інші форми, такі як "включають", "включає" та "включений" не є обмежуючими.
Як використано у цьому описі, термін "композиція", як передбачається, означає продукт, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-який продукт, який одержують у результаті, прямого або непрямого, комбінування визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Під "фармацевтично прийнятний" мається на увазі, що носій, розріджувач або наповнювач має бути сумісним з іншими інгредієнтами складу та не шкідливим для його реципієнту.
Як використано у цьому описі, термін "фармацевтична композиція" відноситься до композиція(ій), що містить(ять) терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі; та фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтична(ї) композиція(ї) зазвичай містить(ять) від приблизно 195 до 99 95, наприклад, від приблизно 5 95 до 75 95, або від приблизно 10 95 до приблизно 30 95 за масою сполуки формули (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятних солей. Кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей у фармацевтичній(их) композиції(ях) може коливатися у інтервалі від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг або від приблизно 2,5 мг до
Зо приблизно 500 мг або від приблизно 5 мг до приблизно 250 мг або у будь-якому інтервалі, що попадає у більш широкий інтервал від 1 мг до 1000 мг або вище або нижче, ніж зазначений вище інтервал.
Як використано у цьому описі, термін "лікувати", "лікування" та "обробка" відноситься до способу полегшення або усунення хвороби та/або її відповідних симптомів.
Як використано у цьому описі, терміни "запобігати", "запобігання" та "профілактика" відносяться до способу запобігання виникнення хвороби та/або її відповідних симптомів або оберігання суб'єкта від набуття хвороби. Як використано у цьому описі, терміни "запобігати", "запобігання" та "профілактика" також включають відстрочення початку хвороби та/або її відповідних симптомів та зниження ризику набуття хвороби для суб'єкта.
Як використано у цьому описі, термін "суб'єкт", який може бути взаємозамінним з терміном "пацієнт", відноситься до тварини, переважно ссавця, та найбільш переважно людини.
Як використано у цьому описі, термін, ""ерапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру; або композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, ефективної для створення бажаної терапевтичної відповіді у певного пацієнта, що страждає на хвороби або розлад, при певному їх застосуванні при хворобах або розладі, пов'язаних з раком. Переважно, термін "тнерапевтично ефективна кількість" включає кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру, яка при введенні викликає позитивну зміну (модифікацію) у хворобі або розладі, який необхідно лікувати, або є достатньою для попередження розвитку, або полегшення до деякого ступеню, одного або більше симптомів хвороби або розладу, який лікують у суб'єкта. Стосовно терапевтичної кількості сполуки, кількість сполуки, яку використовують для лікування суб'єкта, є достатньо низькою для уникнення небажаних або серйозних побічних ефектів та може також розглядатися у межах обумовленої лікарської оцінки. Терапевтично ефективна кількість сполуки або композиції буде змінюватися в залежності від певного стану, який лікують, серйозності стану, який лікують або попереджають, тривалості лікування, природи супутньої терапії, віку та фізичного стану кінцевого споживача, специфічної використовуваної сполуки або композиції, певного використовуваного фармацевтично прийнятного носія.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до продукту, що одержують за бо реакцією сполуки даного винаходу з підходящою кислотою або основою. Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу включають ті, які отримані з підходящих неорганічних основ, таких як їі, Ма, К, Са, Мо, Ре, Си, АЇ, п та Мп солі. Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичних солей приєднання кислоти включають солі аміно-групи, утвореної з неорганічними кислотами, такими як солі гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, 4-метилбензолсульфонат або п-толуолсульфонат та подібні. Певні сполуки даного винаходу (сполука формули (І)) можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними органічними основами, такими як лізин, аргінін, гуанідин, діетаноламін або метформін. Підходящі основні солі включають, не обмежуючись наведеними, солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію або цинку. "Фармацевтично прийнятні" означає, що, вони є корисними у одержанні фармацевтичної композиції, яка є в основному безпечною, нетоксичною та не є ні біологічно на іншим чином небажаною, та включає те, що вона є прийнятною для ветеринарії, а також фармацевтичного застосування до людей.
Даний винахід також забезпечує способи формулювання розкритих сполук для фармацевтичного застосування.
У переважному варіанті втілення, коли такі фармацевтичні композиції призначені для введення людям, особливо для інвазивних шляхів введення (тобто такі шляхи, як ін'єкція або імплантація, які залучають транспортування або дифузію через епітеліальний бар'єр), водний розчин є апірогенним, або по суті апірогенним. Наповнювачі можуть бути вибрані, наприклад, таким чином, щоб впливати на відстрочене вивільнення агенту або селективно націлюватися на одну або більше клітин, тканин або органів. Фармацевтична композиція може бути у одиничній лікарській формі, такі як таблетка, капсула (включаючи капсулу з покритими частинками та желатинову капсулу), гранула, ліофілізований порошок для відновлення, порошок, розчин, сироп, супозиторій, ін'єкція або подібні. Композиція також може бути у системі трансдермальної доставки, наприклад, такій як шкірний пластир. Композиція також може бути розчині, що підходить для місцевого застосування, наприклад, такому як очні краплі.
Зо Термін "стереоіїзомери" відноситься до будь-яких енантіомерів, діастереоізомерів або геометричних ізомерів сполук формули (І), у всіх випадках, коли вони є хіральними або коли вони несуть один або більше подвійних зв'язків. Коли сполуки формули (І) та споріднених формул є хіральними, вони можуть інсувати у рацемічній або у оптично активній енантіомерній формі. Слід розуміти, що винахід охоплює усі стереохімічні ізомерні форми, включаючи діастереоізомерні, енантіомерні та епімерні форми, а також а-ізомери та І-ізомери та їх суміші.
Окремі стереоїзомери сполук можуть бути одержані синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, які містять хіральні центри або шляхом одержання сумішей енантіомерних продуктів, що супроводжують розділенням, таким як перетворення у суміш діастереомерів, що супроводжують розділенням або перекристалізацією, хроматографічними методами, безпосереднім розділенням енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або будь- яким іншим прийнятним способом, відомим у даній галузі. Вихідні сполуки певної стереохімії є або комерційно доступними або можуть бути одержані та розділені за методами, відомими у галузі техніки. Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати як геометричні ізомери.
Даний винахід включає усі цис, транс, син, анти, епідедеп - навпроти (Е) та 2изаттеп - разом (2) ізомери, а також їх відповідні суміші.
Сполуки даного винаходу можуть бути використані у вигляді окремого лікарського засобу або у вигляді фармацевтичної композиції, у якій зазначена сполука змішана з різними фармакологічно прийнятними матеріалами.
Сполуки даного винаходу, як правило, вводять у формі фармацевтичної композиції. Такі композиції можуть бути одержані, використовуючи процедури, добре відомі у галузі фармацевтики, та включають щонайменше одну сполуку даного винаходу. Фармацевтична композиція даної патентної заявки містить одну або більше сполук, розкритий у цьому описі, та один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Як правило, фармацевтично прийнятні наповнювачі є схваленими регулюючими органами або в основному розглядаються як безпечні для застосування людині або тварині. Фармацевтично прийнятні наповнювачі включають, не обмежуючись наведеними, носії, розріджувачі, ковзкі речовини та змащуючі речовини, консерванти, буферизуючі агенти, хелатуючі агенти, полімери, гелеутворюючі агенти, згущуючі агенти та розчинники.
Фармацевтична композиція може бути введена пероральним, парентеральним або інгсаляційним шляхами. Приклади парентерального введення включають введення ін'єкцією, крізьшкірне, трансмукозальне, трансназальне та транспульмональне введення.
Приклади підходящих носіїв включають, не обмежуючись наведеними, воду, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, арахісове масло, оливкове масло, желатин, лактозу, сульфат кальцію (каолін), сахарозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, амілозу, стеарат магнію, тальк, желатин, агар-агар, пектин, акацієву камедь, стеаринову кислоту, прості ефіри нижчих алкілів целюлози, кремнієву кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, складні ефіри жирних кислот та поліоксиетилен.
Фармацевтична композиція також може включати один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних агентів, зволожуючих агентів, суспендуючих агентів, консервуючих агентів, буферів, підсолоджуючих агентів, ароматизуючих агентів, барвників або будь-яку комбінацію описаних вище.
Фармацевтична композиції може бути у традиційних формах, наприклад, таких як таблетки, капсули, розчини, суспензії, ін'єкції або продукти для місцевого застосування. Більше того, фармацевтична композиція даного винаходу може бути сформульована таким чином, щоб забезпечити бажаний профіль вивільнення.
Застосування сполук даного винаходу, у чистій формі або у відповідній фармацевтичній композиції, може бути виконане, використовуючи будь-який з прийнятних шляхів застосування фармацевтичних композицій. Шлях застосування може являти собою будь-який шлях, за допомогою якого активна сполука цієї патентної заявки ефективно транспортується до відповідного або бажаного місця дії. Підходящі шляхи застосування включають, не обмежуючись наведеними, пероральний, назальний, букальний, шкірний, крізьшкірний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньоуретральний, інтрамукозальний або місцевий.
Тверді пероральні склади включають, не обмежуючись наведеними, таблетки, капсули (м'які або тверді желатинові), драже (що містить активний інгредієнт у формі порошку або гранул), пастилки та льодяники.
Рідкі склади включають, не обмежуючись наведеними, сиропи, емульсії та стерильні
Зо ін'єкційні рідини, такі як суспензії або розчини.
Місцеві лікарські форми зазначених сполук включають мазі, пасти, креми, лосьйони, порошки, розчини, очні або вушні краплі, просочені пов'язки, та можуть містити прийнятні традиційні добавки, такі як консерванти, розчинники для сприяння проникненню лікарського засобу.
Фармацевтичні композиції даної патентної заявки можуть бути одержані за традиційними способами, відомими у літературі.
Підходящі дози сполук для застосування у лікуванні захворювань або розладів, розкритих у цьому описі, можуть бути визначені спеціалістами, кваліфікованими у відповідній галузі.
Терапевтичні дози в основному визначають шляхом дослідження з підбором дози у людей, що грунтується на попередніх результатах, одержаних з досліджень на тваринах. Дози мають бути достатніми для одержання бажаної терапевтичної користі без спричинення небажаних побічних ефектів. Спосіб застосування, лікарські форми та підходящі фармацевтичні наповнювачі також можуть бути використані та підібрані спеціалістами, кваліфікованими у галузі техніки. Усі зміни та модифікації, як передбачається, входять у обсяг даної патентної заявки.
Відповідно до одного варіанту втілення, сполуки даного винаходу також можуть містити неприродні співвідношення атомних ізотопів на одному або більше атомів, які утворюють такі сполуки. Наприклад, даний винахід також охоплює ізотопно-мічені варіанти даного винаходу, які є ідентичними тим, що процитовані у цьому описі, за винятком того, що один або більше атомів сполуки замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від переважаючої атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається у природі для цього атому. Усі ізотопи будь-якого певного атому або елементу, як визначено, входять у обсяг сполук даного винаходу, та їх застосування. Приклади ізотопів, які можуть бути вбудовані у сполуки даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як гн (707, ЗН, "С, 790, 140, 79М, 15М, 750, 170, 180, гр, зр, 355, 18, 360, 123| та 725|,
Ізотопно-мічені сполуки даного винаходу в основному можуть бути одержані за наступними процедурами, аналогічними тим, що розкриті у схемах та/(або у прикладах нижче у цьому винаході, шляхом заміни ізотопно-міченого реагенту на неізотопно-мічений реагент.
Наступні абревіатури відносяться відповідно до визначень у цьому описі: ВВіз - трибромід бору; ДХМ - дихлорметан; ДМА - диметилацетамід; ДМСО - диметилсульфоксид; ОІРЕА-М, 60 М-діїзопропілетиламін; ОРРА- дифенілфосфорил азид; ЕОСІ або ЕОС.НСЇІ-1-Етил-3-(3-
диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид; МаНСоОз - бікарбонат натрію; ЕН - етанол; ЕІ - етилйодид; діоксан.НСІ; - гідрохлоридна кислота у діоксані; Маг25О4 - сульфат натрію; МАаНМО5 - натрію біс(триметилсиліл)амід; МагСбОз - карбонат натрію; Маг52Оз-тіосульфат натрію; НО - вода; бі - широкий; А- Ангстрем; "С - градусів цельсію; конц. - концентрований; СНСіз -- хлороформ; СОСіз/хлороформ-й - дейтерований хлороформ; ДМСО-йвє- дейтерований диметилсульфоксид; СНоСі» - ДХМ - дихлорметан; ДМФА - М, М- диметилформамід; ЕСО --
Діетиловий ефір; г - грам; год. - години; НОВТ- гідроксибензотриазол; "Н- протон; НОСІ - гідрохлоридна кислота; Гц- Герц; ІРА - ізопропіловий спирт; / - константа взаємодії; РХ-МС - рідинна хроматографія - мас-спектроскопія; Г ІСІ - хлорид літію; ГІОН - гідроксид літію; НАТО-1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиніум-3-оксид гексафторфосфат;
ВЕРХ - високо ефективна рідинна хроматографія; хіральна ВЕРХ - хіральна високо ефективна рідинна хроматографія; МеОнН - метанол; М - молярний; МГц - мега Герц (частота); МС - мас- спектроскопія; ммоль - мілімоль; мл - мілілітр; хвил. - хвилини; моль - молі; М-- молекулярний іон; т/72 - співвідношення маси до заряду; М - нормальність; ЯМР - ядерний магнітний резонанс;
МММ - М-метилморфолін; ЕвВМ або ТЕА - триетиламін; ррт - частин на мільйон; кт/КТ - кімнатна температура; 5 - синглет; а - дублет, Її - триплет; д - квартет; т - мультиплет; аа - дублет дублетів; їй - триплет дублетів; да - квартет дублетів; даа - дублет дублетів дублетів; аї - дублетів триплетів; ад - дублет дублетів триплетів; р - пентет; ТВТО-О-(Бензотриазол- 1 -іл)-М,
М,М',М'-тетраметилуроніум тетрафторборат; ТШХ - тонкошарова хроматографія; ТГФ - тетрагідрофуран; 95 - відсоток; н (мк) - мікрон; Нл (мкл) - мікролітр; НМ (мкМ) - мікромолярний; б- дельта; безв. - безводний; та х - рацемічна суміш.
Загальні способи одержання:
Наступні загальні вказівки застосовуються до всіх описаних тут експериментальних процедур. Поки не зазначено інше, експерименти проводяться при позитивному тиску азоту, описана температура - зовнішня температура (тобто температура масляної бані). Реагенти та розчинники, отримані від виробників, використовуються як такі без будь-якого подальшого сушіння або очищення. Молярності, згадані тут для реагентів у розчинах, є приблизними, оскільки їх не перевіряли попереднім титруванням зі стандартом. Всі реакційні суміші перемішують магнітною мішалкою. Охолодження до мінусової температури здійснювали за
Зо допомогою сумішей ацетон/сухий лід або вологий (природній) лід/солі. Сульфат магнію та сульфат натрію використовувались як осушуючий розчинник агент після проведення реакції та є взаємозамінними. Видалення розчинників при зниженому тиску або у вакуумі або концентрування реакційної суміші означає перегонку розчинників у роторному випарнику.
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані за способами хімічного синтезу, приклади яких показані у цьому описі. Передбачається, що буде зрозуміло, що послідовність стадій у способах може варіюватися, що реагенти, розчинники та умови реакції можуть бути замінені на спеціально описані та що на нестійкі залишки може бути встановлений та знятий захист, якщо необхідно.
Характерні особливості способу одержання сполук даного винаходу докладно описані у експериментальному розділі.
Даний винахід буде проілюстрований за допомогою деяких прикладів, які не слід тлумачити як обмежуючі обсяг даного винаходу.
Даний винахід відноситься до нових заміщених алкініленових похідних формули (І), які є корисними як протипухлинні засоби, та до фармацевтичних композицій, які можуть бути корисними у способах, забезпечених у цьому описі, для лікування або профілактики проліферативних хворобливих станів, включаючи різні типи раку та лімфому.
Кожен варіант втілення надається для пояснення даного винаходу, а не для його обмеження. Фактично, фахівцям у даній галузі буде очевидно, що у сполуках, композиціях та способах, розкритих у цьому описі, можуть бути зроблені різні модифікації та варіації, не відступаючи від обсягу та суті даного винаходу. Наприклад, ознака, проілюстрована або описана як частина одного варіанту здійснення, може бути застосована до іншого варіанту втілення, щоб отримати ще один додатковий варіант втілення. Таким чином, передбачається, що даний винахід включає такі модифікації та варіації та їх еквіваленти. Інші об'єкти, особливості та аспекти даного винаходу розкриті або очевидні з наступного докладного опису.
Фахівцю у цій галузі слід зрозуміти, що дане обговорення являє собою опис лише прикладів варіантів втілення, але не передбачається як обмеження більш широких аспектів даного винаходу.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
Якщо не зазначено інше, обробка включає розподіл цієї реакційної суміші між органічною та бо водною фазами, розділення шарів та сушіння органічного шару над безводним сульфатом натрію, фільтрування та випаровування розчиннику. Очищення, якщо не зазначено інше, включає очищення хроматографічними методами на силікагелі, як правило, використовуючи суміш етилацетат/петролейний ефір відповідної полярності у якості рухомої фази.
Аналіз сполук даного винаходу, якщо не зазначено, проводився загальними способами, добре відомими фахівцю, кваліфікованому у даній галузі. Описавши винахід з посиланням на певні кращі варіанти втілення, інші варіанти втілення стануть очевидними для фахівця у даній галузі з огляду на специфікацію. Далі винахід визначається посиланням на наступні приклади, що докладно описують аналіз сполук даного винаходу.
Фахівцям у цій галузі буде очевидно, що багато модифікацій, як щодо матеріалів, так і щодо методів, можуть бути здійснені, не відступаючи від обсягу даного винаходу. Деякі з проміжних сполук були перенесені у наступну стадію за результатами ТШХ, без подальшого характеризування, якщо інше не вказано.
МС (мас-спектрометричні) дані, представлені у прикладах, одержували, використовуючи обладнання - АРІ 2000 І1ІС/М5/М5/ІТтірієднад; Аадійепі Тесппоіодіеєз// С/М5/ОМІ /Зіпаієдчад;
Зпітадги РХМО-2020/5іпаієднай.
Дані ЯМР, представлені у прикладах, одержували, використовуючи обладнання - "Н-ЯМР:
Магіап 400 МГц та Магіап 300 МГц.
ВЕРХ проводили для представлених прикладів, використовуючи обладнання "Ф-
АдііепіТесппоїодіез 1200 Бепев; АдіепіТесппоіодіеє 1100 бегівєв; Зпітад2цщ( ОРІ С) Рготіпапсе;
Зпітад?7и Мехега-ОВЕРХ.
Очищення сполук проводили на СотрбігіІа5 г, поки не зазначено інше.
Проміжна сполука-1: Арилгалогеніди
Наступні сполуки, як правило, є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, добре відомими спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі. Продукти використовували для одержання сполук даного винаходу та/або їх проміжних сполук. сі І сі сі І
Е
СІ І
ЕзСс сі І нс сі Вг
Е пит 1 г 2-хлор-5-йодтіофен
СІ
СІ Вг
РиТСТО сі Ве "о на Вг сі
СІ
СІ
ЕзС І
Ме
І
Вг
То /й ! ш .
М--
Ве І сі
Проміжна сполука-1г: 4-бром-1-хлор-2-(1-метилциклопропіл)бензол
СІ
Вг" і х
Стадія-1: 5-бром-2-хлор-М-метокси-М-метилбензамід
До перемішуваного розчину 5-бром-2-хлорбензойної кислоти (11,0 г, 46,72 ммоль) у ДМФА (75 мл) додавали М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (5,46 г, 56,07 ммоль), НАТИи (26,6 г, 84,10 ммоль) та ПІРЕА (18,1 г, 140,16 ммоль) при КТ та перемішували впродовж 16 год. при КТ.
Після закінчення реакції, реакційну суміш виливали у льодяну воду; отриману тверду речовину фільтрували та очищували за допомогою силікагелевої колонки сотріШавзнтпяе (гексани/ЕЮАс-90/10) з одержанням заголовної сполуки (11,0г, 82 90). РХМС: т/2-277,5 |МІк.
Стадія-2: 1-(5-бром-2-хлорфеніл)етан-1-он
До перемішуваного розчину 5-бром-2-хлор-М-метокси-М-метилбензаміду (Стадія-1) (11,0 г, 39,49 ммоль) у ТГФ (100 мл) додавали метилмагнію бромід (3,0 М у ТГФ) (19,7 мл, 59,24 ммоль) при 0"С у інертній атмосфері та перемішували впродовж 16 год. при КТ. Після закінчення реакції, її гасили додаванням 1 н. НСІ та екстрагували діетиловим ефіром. Ефірний шар сушили та оконцентрували та оочищували за допомогою силікагелевої колонки сотршШавзнпФ (гексани/БІЮОАс-95/5) з одержанням заголовної сполуки (7,0г, 76,090). РХМС: т/2 - Не іонізований. Отриманий продукт переносили у наступну стадію без очищення.
Стадія-3: 4-бром-1-хлор-2-(проп-1-ен-2-іл)убензол
До перемішуваної суспензії метилтрифенілфосфоніум броміду (26,8 г, 75,10 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали н-бутиллітій (2,0 М у гексані) (37,5 мл, 75,10 ммоль) при 0 "С. Цю реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвилин при 0"С та при 0"С додавали 1-(5-бром-2- хлорфеніл)етан-1-он (Стадія-2) (7,0 г, 30,04 ммоль) у ТГФ (50 мл) та перемішували впродовж 16 год. при КТ. Після закінчення реакції, її гасили додаванням 1 н. НСІ та екстрагували діетиловим ефіром. Ефірний шар сушили та концентрували з отриманням сирої сполуки.
Зазначену сиру сполуку очищали за допомогою силікагелевої колонки сотрПазп? (гексани/ЕБЮАс-95/5) з одержанням заголовної сполуки (5,0 г, 71,42 95). Цю сполуку переносили у подальшу стадію без очищення.
Стадія-4: 4-бром-1-хлор-2-(1-метилциклопропіл)бензол
До перемішуваного розчину діетил-цинку (1,0 М у гексані) (43,2 мл, 43,2 ммоль) у ДХМ (25 мл) повільно додавали до розчину ТФОК (4,9 г, 43,2 ммоль) у ДХМ (15 мл) при 0 С та перемішували впродовж 20 хвилин при 0 "С. Розчин дийодметану (11,5 г, 43,2 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали при 0 "С до цієї реакційної суміші та перемішували впродовж 20 хвилин при 0 С. Розчин 4-бром-1-хлор-2-(проп-1-ен-2-іл)бензолу (Стадія-3) (2,0 г, 8,65 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали до цієї реакційної суміші при КТ та перемішували впродовж 16 год. при КТ.
Потім цю реакційну суміш розводили пентаном та промивали за допомогою 1 н. НСІЇ, насиченим
МансСОз розчином та сольовим розчином. Органічний шар сушили та концентрували, що приводило до одержання заголовної сполуки (2,0 г, 94,3 96). РХМС: іп/2 - Не іонізований.
Проміжна сполука-15: 4-бром-2-хлор-М, М-діетиланілін
СІ Вг
АЛЛУ
До перемішуваного розчину 4-бром-2-хлораніліну (1,8 г, 8,82 ммоль) у сухому ТГФ (20 мл) додавали МанНМОЗз (11,5 мл, 69,68 ммоль), а потім ЕІ (0,9 мл, 2,95 ммоль) при КТ. Цю реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. Цю реакційну суміш гасили водним МНАСІ розчином та екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 50 мл), сушили над Маг250О4 та концентрували при зниженому тиску, що привело до одержання заголовної сполуки (1,5 г, 7595), РХМС: т/2-264,0 (М--2Г.
Проміжна сполука-1ї: 5-бром-2-хлор-М, М-діетиланілін
З
СІ
Заголовну сполуку одержували аналогічно до процедури, описаної для одержання
Проміжної сполуки-15. Вихід: 76 90; РХМС: пт/2-262,2 |МАНІ".
Проміжна сполука-Ти: 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-(1-метилциклопропіл)бензол
Стадія-1: 4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропіл)анілін
Заголовну проміжну сполуку синтезували аналогічно до процедури, описаної у патенті
О0520140288045 А1, та використовували у наступній стадії.
Стадія-2: 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-(1-метилциклопропіл)бензол
До перемішуваного розчину /4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропіл)аніліну (0,8 г, 3,97 ммоль) у конц. НСЇІ (3,8 мл), води (3,8 мл) додавали розчин Мамо» (0,3 г, 4,53 ммоль) у воді при -5 "С. Після перемішування впродовж 15 хвил. додавали розчин йодиду калію (1,2 г, 7,55 ммоль). Цю реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 30 хвил. Цю реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 50 мл), сушили над Маг25О:4 та концентрували та очищували за допомогою силікагелевої колонки сотріШазнея (гексани/етилацетат-95/5), що привело до одержання заголовної сполуки (0,8 г, 74 90), РХМС: т/2-264,0 |(Ма217.
Проміжна сполука-Ту: 1-хлор-4-йод-2-метокси-5-(1-метилциклопропіл)бензол ї А
СІ
ДО
Заголовну проміжну сполуку одержували по суті за способом, описаним у 052014/288045А1 та стадія-2 у одержанні проміжної сполуки-Ти з відповідними змінами у реагентах, кількостях реагентів, розчинниках та умовах реакції. Вихід - 59 90; РХМС: немає іонізації. Переносили у наступну стадію.
Наступні сполуки, як правило, є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, добре відомими фахівцю, кваліфікованому у галузі техніки. Продукти використовували для одержання сполук даного винаходу та/або їх проміжних сполук.
Структура ІОРАС га бут-3З-ин-2-амін (ж
ЩЕ р дн, 2-метилбут-3-ин-2-амін
Структура ІОРАС 2о пент-1-ин-3-амін (5) дк Мн; 2га 4-метилпент-1-ин-3-амін (5) -- МН»
Наступні сполуки, як правило, є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, добре відомими фахівцю, кваліфікованому у галузі техніки. Продукти використовували для одержання сполук даного винаходу та/або їх проміжних сполук.
Структура ІОРАС
Проміжна сполука-3Зс: трет-бутил (1-етинілциклопентил)карбамат я МНВос
Стадія-1: 1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклопентан-1-карбонова кислота.
До перемішуваної суспензії 1-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти (1,00 г, 7,742 ммоль) у 1,4-діоксані (10,0 мл) додавали 1 н. Маон розчин у воді (26,0 мл) та ди-трет-бутилдикарбонат (1,40 мл, 6,101 ммоль) при КТ та її перемішували впродовж 14 год. Цю реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані ДХМ шари промивали водою та сольовим розчином; сушили над сульфатом натрію; випарювали при зниженому тиску, що привело до одержання заголовної сполуки (1,201 г сирого продукту). РХМС: т/2-230,3
ІМАНІ".
Стадія 2: 1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)уциклопентан-1-карбонової кислоти (ізобутил- карбонової) ангідрид.
До перемішуваної суспензії 1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклопентан-1-карбонової кислоти (1,20 г, 5,234 ммоль) у диметоксиетані (30,0 мл) додавали 4-метилморфолін (0,58 мл, 5,286 ммоль), ізобутил-хлорформіат (0,68 мл, 5,286 ммоль) при -15"С та її перемішували впродовж 1 год. Цю реакційну суміш залишали нагрітися до КТ та її перемішували впродовж ще 1 год. та цю реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, що привело до одержання заголовної сполуки (1,782 г сирого продукту). Отриманий сирий продукт переносили у наступну стадію без додаткового очищення.
Стадія-3: трет-бутил (1-(гідроксиметил)циклопентил)карбамат
До перемішуваної суспензії 1-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)циклопентан-1-карбонової
Зо кислоти (ізобутил карбонової) ангідриду (1,780 г, 5,404 ммоль) у диметоксиетані (20,0 мл) додавали пЕру/Ллимли. доодієадзегмісе5.сот/радеад/асік?"за-і аї-СхиОВвОбСуа?7уМ УувВвВМХхОроаРРООНІОГТМУМІ
Ег уатр8еСО9пр оВвСсСААОАЗЯАСУОХКОУООрдАВм- уп7ОРІАОСаВСАРОВпрОЯДАХх У том 7М/МУКІМепбв2Ми- 0 сУММ)ЇМуЗзМохм22М4пКкМХх56ВАМІдЯРм2а47620ОМІКаРСп25ЖАН5удОдіАУВаАеікЗЕЗКАсОдАєтмй
МУВжЕФеї-Оуа7увіаор59вВКВиваРаеопові-м/лмли.доодів.со.іпесідй-СААБООВН ому дм Нм 12у ТК
НЕ2тОі2впіоамМмма5іАВпАКСВОїТАМггда5зід-АОЮбв4 07с0АрауОвБрдувігихРІЖУНЕаРпмасіці-Овбг сі-іва-е5ді-евува-банОКЕміо ранУМмМАпОЇзовКНА! ААКОбОмІСоваадип-ир:/Лимли зідтааагіс п.сот/саїаіод/ргодисі/аідгісн/ боргідрид натрію (0,78 г, 27,019 ммоль) у воді (3,0 мл) при -57С краплинами та її перемішували при КТ впродовж 1 год. Цю реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали водою, сольовим розчином; сушили над сульфатом натрію, випарювали при зниженому тиску, що привело до одержання заголовної сполуки (0,903 г, 77,84 95). Сполуку, отриману вище, переносили у наступну стадію без додаткового дослідження.
Стадія-4: трет-бутил (1-формілциклопентил)карбамат
До перемішуваної суспензії трет-бутил (1-(гідроксиметил)циклопентил)-карбамату (0,980 г, 4,552 ммоль) у дихлорметані (25,0 мл) частинами додавали перйодинан Десса-Мартіна (2,51 г, 5,918 ммоль) при 0 "С та її перемішували при КТ впродовж 2 год. Цю реакційну суміш виливали у гексан; фільтрували через Сеїйе? та її промивали за допомогою ДХМ. Зібраний фільтрат сушили над сульфатом натрію та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотрбійазй? на силікагелі (гексани/ етилацетат -90/10), що привело до одержання заголовної сполуки (0,540 г, 55,67 90). Сполуку, отриману вище, переносили у наступну стадію без додаткового дослідження.
Стадія-5: трет-бутил (1-етинілциклопентил)карбамат
До перемішуваної суспензії 4-ацетамідобензолсульфоніл-азиду (0,732 г, 3,047 ммоль) у ацетонітрилі (30,0 мл) додавали диметил (2-оксопропіл/уфосфонат (0,466 г, 2,813 ммоль) при 0 С та її перемішували при КТ впродовж 2 год. Трет-бутил-(1-формілциклопентил)карбамат (0,980 г, 4,552 ммоль) у метанолі (30,0 мл) додавали краплинним способом пЕру/Ллимли.доодієадзегмісе5.сот/радеад/асік?за-і аї-СмОВроОуа7М уввВмМХОо9РРООНІОТМУМІ
Ег удтр8еСО9пр оВвСсСААОАЗЯСУОХКОМООраАВм- уп7ОРІАОСаВСАРОВПрОЯАХх том 7ЛМ/ЛМУКІМепбваМп- 20. сУММ)ЇМуЗзМдхм22у4пКкМХхЗ6ВАМІ4аРмга7в20ОІМІКаРСпП25ЖУАН5удОдіІАУВоАеікЗЕЗКАсОдАєтмй
МУВжЕФеї-Оуа7увбіаор59ВуУуквВиваР опові-ммлу.доодіє.со.іпесід-СААБОО Во м Нм 12иТ5К
НЕ2тОіг2впіоамма5іАпАКСВОїТАМггдезід-АООбв4 07с0Ар2гІРрдаувітхХРІУУНЕаРпмиасіці-Овиг сі-івд-е5ді-2амеа-банОКЕмііо БапУМмАНпиЇБОоВКНАЇ ААХІКОбОмМсдаеадип-пир/лумли. зідтаа!а нс п.сот/сагїаіод/ргодисі/аіадгісн/ до реакційної суміші при КТ та її перемішували впродовж 2 год. Цю реакційну суміш фільтрували через фільтр Сеїйе?У. Зібраний фільтрат випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотбрійахй? на силікагелі (гексани/ етилацетат - 95/05), що привело до одержання заголовної сполуки (0,300 г, 61,22 95).
РХМС: не іонізований. Отриманий продукт використовували далі без очищення.
Наступні сполуки, як правило, є комерційно доступними або можуть бути одержані за
Зо способами, добре відомими фахівцю, кваліфікованому у галузі техніки. Продукти використовували для одержання сполук даного винаходу та/або їх проміжних сполук.
Структура ІОРАС
МВос 4а ще трет-бутил піперазин-1-карбоксилат
МНВос 4 цис-трет-бутил (а5, 45)-4- аміноциклогексил)карбамат (5)
НьМ - - ї - -І - - ас Восм 5-М МН трет-бутил 3-(піперазин-1-іл)уазетидин-1
Му карбоксилат
Готмн да ня піперазин-2-он о 4е о (18, 28)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін
АН тФОоК
Н
М
ДІ и 1-(2,2,2-трифторацетил)-1Х"-піперидин-4-он о
Проміжна сполука-5: трет-бутил 4-(хлоркарбоніл)піперазин-1-карбоксилат о сі см виру о
Розчин трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату (10,0 г, 53,76 ммоль) у ДХМ (50 мл) обробляли піридином (6,37 г, 80,64 ммоль) та трифосгеном (7,97 г, 26,88 ммоль, розчиненим у 50 мл ДХМ) при 0 "С. Отриманий жовтий розчин перемішували при КТ впродовж 1 год. Цю реакційну суміш розподіляли між ДХМ та Ін. НСІ (150 мл); ДХМ шар сушили та концентрували з одержанням заголовної сполуки (11,8 г, 89 95). Цю сполуку переносили у наступну стадію без очищення.
Наступні проміжні сполуки одержували по суті за способом, описаним у Віоогдапіс 8.
Меадісіпа! Спетівігу Генеге, 2000, том 10, Мо. 20, стор. 2357-2360 з відповідними змінами у реагентах, кількостях реагентів, розчинниках та умовах реакції.
Структура ІОРАС о ва ще трет-бутил (1-(хлоркарбоніл)-піперидин-4- у ілукарбамат
МНВос о
Бо син трет-бутил 3-(4-(хлоркарбоніл)-піперазин-1-
М м іл)азетидин-1-карбоксилат "ХХвос
Наступні сполуки, як правило, є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, добре відомими фахівцю, кваліфікованому у галузі техніки. Продукти використовували для одержання сполук даного винаходу та/або їх проміжних сполук.
Структура нн"'нНн"инининншшші о ря 1-(піперазин-1-іл) проп-2-ен-1-он сін.нм.. 4 тФОоК не о
См ко Етил (Е)-4-оксо-4-(4-(2,2,2-трифтор-ацетил)-4Х2- 7 піперазин-1-іл)бут-2-еноат о тФОК Фе 4-(1Н-імідазол-1-іл)піперидин-1-іум 2,2,2- бе М трифторацетат ї-
М тФОК НМ о 1-(1-(2,2,2-трифторацетил)-114-піперидин-4-іл)-
М 1Н-пірол-2,5-діон
Проміжна сполука-бе: М-(2-(2, 2, 2-трифторацетил)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-5-іл) акриламід (У.
М че
ТЕА.М і)
Стадія-1: трет-бутил 5-акриламідо-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксилат (5).
До суспензії трет-бутил 5-аміно-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксилату (ж) (0,300 г, 1,41 ммоль) у дихлорметані (10 мл) та триетиламіні (0,580 мл, 4,23 ммоль) додавали акрилоїл- хлорид (0,127 г, 1,41 ммоль) при 0"С та перемішували впродовж 1 год. при кімнатній температурі. Цю реакційну суміш розводили дихлорметаном та промивали насиченим МансСоОз розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Отриманий сирий продукт очищали за допомогою Сотрбігіа5 п? на силікагелі (етилацетат - 100 95) з одержанням заголовної сполуки (0,180 г, 48 90). РХМС: т/2-167,3 М-1ООГ
Стадія-2: М-(2-(2,2,2-трифторацетил)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)акриламід (5).
До розчину трет-бутил 5-акриламідо-2-азабіцикло/2.2.1)гептан-2-карбоксилату (5) (0,180 г, 0,670 ммоль) у дихлорметані (5 мл), ТФОК (0,2 мл) додавали при 0 "С та перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год., цю реакційну суміш концентрували з одержанням заголовної сполуки (0,280 г, сирий продукт). РХМС: т/2-167,1 |М-100Г
Проміжна сполука-6ї: М-(2-азабіцикло|(2.2.1)гептан-5-іл)уетенсульфонамід (ТФОК сіль) (5).
Нн о
М //
З
// -Ж тФОК. НМ о
Стадія-1: трет-бутил 5-(вінілсульфонамідо)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбоксилат (5).
До суспензії трет-бутил 5-аміно-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксилату (5) (0,500 г, 2,350 ммоль) та триетиламіну (0,970 мл, 7,060 ммоль) при 0 "С додавали хлоретил-сульфонілхлорид (0,383 г, 2,35 ммоль) та перемішували впродовж 1 год. при кімнатній температурі. Цю реакційну суміш розводили дихлорметаном та промивали насиченим МанНСОз розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням сирої сполуки, яку очищали за допомогою СотрігБіазпФ (етилацетат - 100 95) з одержанням заголовної сполуки (0,250 г, 358 96). РХМС: т/2-203,2 |МАН-1О01х.
Стадія-2 М-(2-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)уетенсульфонамід (ТФОК сільу(х).
До розчину трет-бутил 5-(вінілсульфонамідо)-2-азабіцикло(2.2.1)гептан-2-карбоксилату (5)
Зо (0250 г, 0,827 ммоль) у дихлорметані (10 мл) при 0"С додавали ТФОК (0,5 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Цю реакційну суміш концентрували з одержанням заголовної сполуки (0,300 г, сирий продукт). РХМС: т/2-203,2 |МаАН-1001У.
Проміжна сполука-бд: М-аліл-М-(піперидин-4-ілялакриламід (ТФОК сіль). тФОК. Іф р
М
Заголовну проміжну сполуку синтезували аналогічно процедурі синтезу, описаній у Огдапіс
Ї ецег5, 2013, том 15, Мо. 8, стор. 1986 - 1989.
Проміжна сполука-би: (Е)-3-(диметиламіно)-2-(піперазин-1-карбоніл)-акрилонітрил. ТФОК сіль
М готн
Ул що о лФОоК
Стадія-1: трет-бутил 4-(2-ціаноацетил)піперазин-1-карбоксилат.
До перемішуваної суспензії 2-ціанооцтової кислоти (2,85 г, 33,548 ммоль) у ацетонітрилі (50,0 мл) додавали ТВТИи (10,77 г, 33,548 ммоль) при КТ та її перемішували впродовж 2 год.
Через 2 год. трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (5,00 г, 26,838 ммоль) додавали при КТ та реакційну суміш додатково перемішували впродовж 14 год. Цю реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, отриманий залишок розподіляли між водою та ЕАс (1:1). Об'єднані
ЕЮАс шари промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг25О4 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотбрійаєй? на силікагелі (ДХМ/МеонН-99/1), що привело до одержання заголовної сполуки (2,80 г, 41,27 90). РХМС: т/2-254,30 МІ".
Стадія-2: трет-бутил 4-(2-ціано-3-(диметиламіно)акрилоїл)піперазин-1-карбоксилат.
До перемішуваної суспензії трет-бутил 4-(2-ціаноацетил)піперазин-1-карбоксилату (1,00 г, 3,947 ммоль) у ДМФА (10,0 мл) додавали ДМФА-ДМА (10,0 мл, 75,277 ммоль) при КТ та цю реакційну суміш нагрівали до 100 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані ЕТОАс шари промивали сольовим розчином, водою. Сушили над Маг25О04 та випарювали при зниженому тиску, що привело до одержання заголовної сполуки (0,902 г сирого продукту). РХМС: т/2-309,38 (МАНІ.
Стадія-3: (Е)-3-(диметиламіно)-2-(піперазин-1-карбоніл)акрилонітрил. ТФОК сіль
До перемішуваної суспензії трет-бутил 4-(2-ціано-3-(диметиламіно)акрилоїл)-піперазин-1- карбоксилату (0,20 г, 0,648 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додавали ТФОК (0,50 мл, 6,529 ммоль) при
КТ та її перемішували впродовж 5 год. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, отриманий залишок розтирали з діетиловим ефіром, що привело до одержання заголовної сполуки (0,195 г сирого продукту). РХМС: т/2-209,30 (М'АНІ".
Проміжна сполука-бі: 3-оксо-3-(піперазин-1-іл)упропаннітрил (ТФОК сіль) тФоК. не 7 щ трек о
Зо До перемішуваної суспензії трет-бутил 4-(2-ціаноацетил)піперазин-1-карбоксилату (0,30 г, 1,184 ммоль) у ДХМ (5,0 мл) додавали ТФОК (0,50 мл, 6,529 ммоль) при КТ та її перемішували впродовж 14 год. Цю реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, отриманий залишок розтирали з діетиловим ефіром, що привело до одержання заголовної сполуки (0,280 г сирого продукту). РХМС: т/2-154,19 (МІ.
Наступні сполуки, як правило, є комерційно доступними або можуть бути одержані за способами, добре відомими фахівцю, кваліфікованому у галузі техніки. Продукти використовували для одержання сполук даного винаходу та/або їх проміжних сполук. се 10000000 сполука о кислота
МВос 7Ь Ї 1-(трет-бутоксикарбоніл) піролідин-3-карбонова но (вх кислота
Зо
Проміжна Структура сполука руктур ї Транс-(1г, 4г)-4-((трет- 7с но т бутоксикарбоніл)аміно)циклогексан-1-карбонова
МНВос кислота (5) о 7а МНВос 1-(«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-циклопентан-1- но карбонова кислота
Проміжна сполука-8: трет-бутил 4-(бут-3-ин-2-ілкарбамоїл)піперазин-1-карбоксилат (5).
Ай
ТК
МВос
До перемішуваного розчину бут-3-ин-2-аміну (ж) (Проміжна сполука 2а) (5,00 г, 72,34 ммоль) у дихлорметані (100 мл), при КТ додавали трет-бутил 4-(хлоркарбоніл)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 5) (17,90 г, 72,34 ммоль) та ОІРЕА (37,60 мл, 217 ммоль). Цю реакційну суміш, після перемішування при КТ впродовж 16 год., промивали насиченим МансСоО»з розчином та сольовим розчином. Дихлорметановий шар збирали, сушили та концентрували. Отриманий сирий продукт очищали за допомогою Сотрбійа5п? на силікагелі (гексани/етилацетат - 65/35), що приводило до одержання заголовної сполуки (8,00 г, 39,4 95). РХМС: т/2-282,2 (МАНІ Кк.
Наступні проміжні сполуки одержували по суті за способом, описаним для Проміжної сполуки-8 з відповідними змінами у реагентах, кількостях реагентів, розчинниках та умовах реакції. Характеристичні дані сполук підсумовані у таблиці нижче.
Проміжна Вихід (95)/ Аналітичні сполука Структура ІОРАС дані о трет-бутил 4-((2-метил-бут-3-ин- вихід:
АХ то мч ЩІ ихід: 28,2 90 ра м 2-іл) карбамоїл) піперазин-1 РХМС: МА»
С мівос карбоксилат о трет-бутил 4-(пент-1-ин-3- Вихід: 22,8 Фо ж мк ілкарбамоїл) піперазин-1- РХМС: т/2-240,2
ОН С мвос карбоксилат (5) (м-561--
Х трет-бутил 4-((4-метилпент-1-ин- Вихід:8,0 бо вс тм М З-іл)у-карбамоїл)-піперазин-1- РХМС: Немає о Нн С івос карбоксилат (5) іонізації о ри А трет-бутил 3-(4-(бут-З-ин-2- Вихід:42,0 95 - Й Іф ілкарбамоїл) піперазин-1-іл)- РХМС: т/2-337,2 й азетидин-1-карбоксилат (5) ІМ--НІ--
МВос ї трет-бутил (1-(бут-3-ин-2- Вихід: сирий --х М фі ілкарбамоїл) піперидин-4- продукт
МНВос іл)укарбамат (5) РХМС: МА ї трет-бутил 4-((1- Вихід: сирий 8 - М м77у етинілциклопропіл)-карбамоїл) продукт ян С лівос піперазин-1-карбоксилат РХМС: МА "МА - не аналізували
Проміжна сполука-9: трет-бутил 4-(бут-3-ин-2-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат (5)
А
- пу
МВос
До перемішуваного розчину бут-3З-ин-2-аміну (Проміжна сполука 2а) (0,5 г, 7,042 ммоль) та 1-(трет-бутоксикарбоніл)/піперидин-4-карбонової кислоти (Проміжна сполука 7а) (1,61 г, 7,042) у дихлорметані (50 мл) додавали діїзопропілетиламін (3,73 мл, 21,126 ммоль) та НАТИи (3,21 г, 8,450 ммоль) при 0 "С. Після перемішування впродовж 4 годин при КТ, цю реакційну суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар сушили та концентрували. Сиру сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії СотЬШавзп? (гексани/етилацетат - 75/25) з одержанням заголовної сполуки (0,600 г, 30 90). Цей продукт переносили у наступну стадію без очищення.
Наступні сполуки одержували здебільшого за процедурою, описаною у одержанні Проміжної сполуки- 9, з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції. сполука Структура ІОРАС аналітичні дані о
А трет-бутил 3-(бут-3-ин-2- Вихід: 35 9/7:
МН ілкарбамоїл)піролідин-1- ХМ: МАХ
Й / карбоксилат (5) І ї трет-бутил ((1г, 4г)-4-(бут-3-ин-2- Вихід: Сирий я А: сх ілкарбамоїл)- продукт
МНВос циклогексил)карбамат (5) РХМС: МА "МА - не аналізували
Проміжна сполука-10: трет-бутил (1-(4-хлор-2-метокси-5-(1-метилциклопропіл)- феніл)етиніл)уциклопропіл)/укарбамат сі о
Розчин 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-(1-метилциклопропіл)бензолу (10) (0,600 г, 2,11 ммоль), трет-бутил (1-етинілциклопропіл)укарбамату (Проміжна сполука ЗБ) (0,460 г, 2,53 ммоль) та триєетил-аміну (0,642 мл, 6,439 ммоль) у ДМФА (10 мл) продували аргоном впродовж 20 хвил.
Потім при КТ додавали Сиі (0,79г, 4,15 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,080 г, 0,423 ммоль) та цю реакційну суміш знову продували впродовж 10 хвил. Цю реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при 90 "С. Цю реакційну суміш фільтрували через целітний фільтр. Зібраний фільтрат розподіляли між етилацетатом та водою (1:1). ЕЮАс шар сушили; концентрували та очищували за допомогою силікагелевої колонки сотршШазнпФ (гексани/БЮАс-80/20) з одержанням заголовної сполуки (0,480 г, 57,61 965). РХМС: т/27-276,3
ІМ-ТООГ.
Наступні проміжні сполуки одержували по суті за способом одержання Проміжної сполуки 10 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Проміжна Вихід (95) та сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані ду 0 МНВос трет-бутил (1-((3,4- Вихід: 62 95; РХМС: ба дихлорфеніл)етиніл)- т/2-226,1 (М.-Н- сі циклопропіл)карбамат 100г
СІ ду о0/МНВос трет-бутил (4-(З-хлор-4- Вихід: 50,8 96; 10р феноксифеніл)бут-3-ин-2- РХМС: т/2-315,9 о ілукарбамат (5) ІМ-АН-56| кю.
СІ дх МНВос трет-бутил (1-((3,4- Вихід: 59 Фо; РХМС: 10с дихлорфеніл)етиніл)- т/72 - Не циклопентил)карбамат іонізований сі
СІ трет-бутил (1-((4-хлор-3-(1- 104 д-х МНВос метилцикло-пропіл)- Вихід: 63 до; РХМС: феніл)етиніл)- т/2 Не іонізований сі циклопропіл)/укарбамат - МНВос трет-бутил (4-(4-хлор-3-(1- Вихід: 81,5 905; 1бе й метилцикло-пропіл)уфеніл)бут-| РХМС: т/27-234,2
З-ин-2-ілукарбамат(х) ІМ-АН-1001|--
СІ
СІ хх МНВоОс трет-бутил (4-(2,4- Вихід: 27 95: РХМС: 1ої й дихлорфеніл)бут-3-ин-2- д: о, І й т/2-МА іл)укарбамат (5)
СІ дж С МНВос . (83- -А- сі х -трет-бутил (4(З-хлор-Я- | вихід: 37 95; РХМС: 1ба (діетиламіно) феніл)-бут-3-ин- т/2-351,3 (МеНІ»
М 2-ілу-карбамат(х) пиши І
З МНВ трет-бутил (4-(4-хлор-3- дп. І 1оОп с 4 ос (діетиламіно)-Феніл)бут-3-ин-2- биків в гм. Нв. іл)укарбамат (5) пиши І
СІ кт З МНВос трет-бутил (4-(4-ціано-3- Вихід: 10,79 о
ЕзС й (трифторметил) феніл)бут-3- | РХМС: т/2-339,33 ин-2-ілукарбамат (5) ІМ-АНІ кн.
Мо кВ МНВОс трет-бутил (4-(4- Вихід: 42,3 Фо 10) й фторфеніл)бут-3-ин-2- РХМС: т/2-264,3 ілукарбамат ІМ-АНІ кн.
Е
Проміжна Вихід (95) та сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані
М Вихід: сирий дек СМНВос трет-бутил (1-4(6- продукт тк Фо луетиніл чив оп опілкарбамат РХМО: ту/дн236,2
Зо ІМ-1О0|к.
М Вихід: 99 95 10 С ду 0/0 МНВос трет-бутил (1-(нафталін-1- | РХМС: т/2-206 |М- (ЩФ ілетиніл)-циклопропіл)укарбамат 1001 - МНВоОс трет-бутил (1-((3-бром-4- Вихід: 73 о 10т Ве й хлорфеніл)етиніл)- РХМС: т/2-372,3 циклопропіл)карбамат ІМ--2І|--
СІ дл 0/МНВос трет-бутил (4-(3,4- Вихід: 36,8 95, 1бп дихлорфеніл)бут-3-ин-2- РХМС: т/2-214,2 сі ілукарбамат ІМ-1О0Ї1"
СІ де МНВос трет-бутил (1-((4-хлор-5- Вихід: 80 Фо 100 метокси-2-(1-метил- РХМС: т/2-276,9 циклопропіл) феніл)- ІМ-Т1ООГ.
СІ етиніл)уциклопропіл)-карбамат
ЦО
"МА - не аналізували
Вос-захищені проміжні сполуки (106, 10п та 10К) обробляли сумішшю діоксан.НСІ впродовж 16 год. при КТ. Цю реакційну суміш концентрували, сирий продукт розтирали з діетиловим ефіром, що забезпечило одержання відповідної гідрохлоридної солі (11, 11а, 1165).
Проміжна Вихід (95) та сполука Структура ІОРАС аналітичні дані
А 4-(3-хлор-4- Вихід: 100 95 11 С феноксифеніл)бут-3-ин-2- РХМС: т/2-271,9 о аміну гідрохлорид (ж) ІМ-АННІк. сі дяк МН»Неї , . о 114 4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин- | Вихід: 93 95 РХМС: 2-амін (5) т/2-214,0 ІМІ .к.
СІ
СІ
М Сирий нео пів, рий продукт 1ть ДО летичілциклопропан- аміну РХМО: туг-236,3
Фо ! (Ман). (Вільна гідрохлорид - основа) о
Вос-захищені проміжні сполуки (10, 1ба, 10с-10)) обробляли сумішшю діоксан.НСІ впродовж 16 год. при КТ. Цю реакційну суміш концентрували, сирий продукт розчиняли у дихлорметані та промивали водним розчином бікарбонату натрію з одержанням відповідної амінної вільної основи (Проміжні сполуки 11с-11х).
Проміжна Структура Вихід (95) та сполука аналітичні дані
М Вихід: 89 9о;
МН . Я ля. - . - о, 11с і Ж 2 ! (нафталін -етинл) РХМС: т/2-208,2 і циклопр (Ма НІ». 1-(3-бром-4- г. й МН» - . Вихід: 99 5
Ве Я о д о 11а с хлорфеніл)етиніл) РХМС: 270,2 (МН) циклопропан-1-амін
СІ
1-(4-хлор-2-метокси-5-(1- 116 де МН» метилциклопропіл) Вихід: 90 96 феніл)етиніл)-циклопропан-| РХМС: 276,3 МАНІ сі о7 1-амін й МН» 1-(4-хлор-5-метокси-2-(1- 110 й метилциклопропіл) Вихід: 85 Фо; феніл)етиніл)-циклопропан-| РХМС: 276,3 МАНІ
СІ 1-амін
Ло дек Мне я 1-((3,4-дихлорфеніл)- Вихід: 92,5 9о;
Р етиніл)уциклопропан-1-амін | РХМС: іт/2-226,2
СІ
СІ дже МН» 1-(3,4-дихлор- Вихід: сирий 114 феніл)етиніл)-циклопентан- продукт; 1-амін РХМС: т/2-МА"
СІ
СІ
М-(1-(4-хлор-3-(1- 111 2 МН» метилциклопропіл) Вихід: 94 96 РХМС: феніл)етиніл)цикло-пропіл)-| т/2-246,3 МАНІ к.
Ід-хлоранамін
СІ де Мн; а(а-хлор-3-- Вихід: 92 96; РХМС: 115 метилциклопропіл)- т/» - не іонізований феніл)бут-3-ин-2-амін (5)
СІ
СІ
1 дело МНг 4-(2,4-дихлорфеніл)бут-3- | Вихід: 99 95; РХМС: ин-2-амін (5) т/2-214 МІ к.
СІ
- -хя сполука аналітичні дані сі ДУМ 14и 4-(3З-амінобут-1-ин-1-іл)-2- | Вихід:83 95; РХМС: хлор-М, М-діетиланілін (5) т/2-251,1 (М--НІ м.
М
11у т де МН 5-(З-амінобут-1-ин-1-іл)-2- | Вихід:80 95; РХМС: ва хлор-М, М-діетиланілін (5) т/2-251,2 М--НІ М.
СІ
Дж СМН | 443-амінобут-1-ин-1 іл) 2- воду
ЕзС - ї ' 1 З прифтормет бензонітрил РХМС: т/7-239,21 7 ІМ-АННІк.
МС
Вихід: сирий 11х дк МН» 4-(4-фторфеніл)бут-3-ин-2- продукт; амін. РХМС: т/2-164,2
ІМІ-Н.
Е
"МА - не аналізували
Проміжна сполука-12: Феніл (4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-ілукарбамат (5)
ХА мо ру
СІ
До перемішуваної суспензії проміжної сполуки 11 (1,3 г, 6,07 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали феніл-хлорформіат (1,23 г, 7,89 ммоль) при 0 "С та її перемішували впродовж 16 год. при КТ.
Цю реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали насиченим МансСоОз. Об'єднані
ЕЮАс шари промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотрійахй? на силікагелі (гексани/етилацетат - 80/20), що привело до одержання заголовної сполуки (1,5 г, 73,9 95).
РХМС: т/2-214,2 М-120|.
Наступні проміжні сполуки одержували по суті за способом одержання Проміжної сполуки 12 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції. сполука Структура ІОРАС аналітичні дані мо де мо Феніл (4-(З-хлор-4- Вихід: 71,7 9о; 12а н феноксифеніл)бут-З-ин-2- | РХМСО: т/2-392,0 о іл)укарбамат (5). ІМ-АНІ кн.
СІ
Зб
Проміжна Вихід (95) та сполука Структура ІОРАС аналітичні дані о ц р о феніл (1-((3,4- Вихід:58 95 12р СІ ш-х Н дихлорфеніл)етиніл)- РХМС: т/: -Не циклопропіл)/укарбамат іонізований
СІ о
А феніл (1-((3,4- Вихід:65 95 12с сі до Й о дихлорфеніл)етиніл)- РХМС: т/: - не циклопентил)карбамат іонізований
СІ о . й
Ж ді феніл (1-((4-хлор-3-(1- Вихід: 84 96; - Мм' со метилциклопропіл) РХМС: т/ - Не 12а й Н феніл)етиніл)- іонізований циклопропіл)/укарбамат
СІ ї феніл (4-(4-хлор-3-(1 12е -Жж | С . метилциклопропіл) РХМС- тия-234 фентівує аю ткарсамат ІМаН-120г
СІ Шо
ХУ
СІ феніл (4-(2,4- г. о
Ж М о . ал. Вихід: 60 90; 121 б Н дихлорфеніл)бут З-ин-2 РХМС: т/7-МА іл)укарбамат (5).
СІ о мо іл (4 4 Вихід: 54 95; сі дк М | феніл ( -(З-хлор- - ихід: о; 12а (діетиламіно) феніл)бут-3- | РХМС: т/2-371,2 рак ин-2-ілукарбамат (5). ІМАНІ о 75 Ху феніл (4-(4-хлор-3- Вихід: 14 96; 12п ЯМ д-о М (діетиламіно) феніл)бут-3- | РХМС: т/2-371,2 ин-2-іл)укарбамат (5). ІМАНІ
СІ
9 Вихід: 36,3 95; «ХХ феніл (4-(4-ціано-3- ум 12і ЕС до Н о (трифторметил) феніл)бут-3- ' " ин-2-іл)укарбамат (5) т/г-359,32 що ІМААНЕ
МС о . . Вихід: 32,7 Фо; 12і шйщ М 9 феніл (4-(4-фтор-феніл)бут: | Ру МС: т/х-284,3
З-ин-2-ілукарбамат
ІМ-АННІк.
Е
Проміжна Вихід (95) та сполука Структура ІОРАС аналітичні дані о
МД феніл (1-(нафталін-1- Вихід: 94 96; 12К д-х М о ілетиніл)уциклопропіл)- РХМС: т/2-208,2
ЩФ карбамат (М-1201|. о
А феніл (1-((З-бром-4- Вихід: 90 965; 121 Ве -д- цЦ 9 хлорфеніл)етиніл)- РХМС: т/г-272,1 циклопропіл)карбамат ІМ-120Їк.
СІ
Я г феніл (1-((4-хлор-2-метокс ніл (1-(4-хлор-2-метокси- . . Вихід: 56 95; 12т шШ Мо 9-(1-метил-циклопропіл) |РХМС: т/х-396,3 феніл)-етиніл)уциклопропіл)-
ІМ-АННІк. й карбамат
СІ о п іл (1-(4-хлор-5-метокси- но о - м о феніл ( . Вихід: 69 Фо ай - - - з 12п н 2-(1"метил-циклопропіл) |рРХМС.: т/х-396,3 феніл)-етиніл)уциклопропіл)-
ІМ-АННІк.
СІ карбамат
ЦО
М Х ді феніл (16: Сирий продукт 120 ш- Що метоксинафталін-2-іл); | РХМС: т/х-358,3 етиніл)циклопропіл)- ІМаНІ
К карбамат я. о "МА - не аналізували
Проміжна сполука-13: Феніл(Е)-М'-ціано-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)карбамімідат (5) ше
Доц
СІ
СІ
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 11 (0,5 г, 1,996 ммоль) та дифеніл- ціанокарбоїмідату (0,475 г, 1,996 ммоль) у ацетонітрилі (30 мл) додавали триетиламін (0,833 мл, 5,988 ммоль) при КТ та перемішували впродовж 16 год. при КТ. Після закінчення реакції, цю реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонки сотрШабхп? на силікагелі (гексани/етилацетат-75/25) з одержанням заголовної сполуки (0,5 г, 70 96). РХМС: іп/2 358,2 МІ"
Проміжна сполука-14: 1,2-дихлор-4-(3-ізоціанатобут-1-ин-1-іл)бензол (5) 50 км
СІ й
СІ
До перемішуваного розчину Проміжної сполуки 11а (0,200 г, 0,833 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали трифосген (0,0915 г, 0,308 ммоль) та насич. Мансо»з (10 мл) розчин при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. при КТ. Після закінчення реакції, ДХМ шар відділяли та концентрували з одержанням заголовної сполуки (0,200 г, сирий продукт).
Отриманий продукт переносили у подальші стадії без очищення.
Проміжна сполука-15: трет-бутил 4-(1-((3, 4-дихлорфеніл)етиніл)уциклопентил)- карбамоїл)піперазин-1-карбоксилат.
Х о ру
СІ о
До перемішуваної суспензії проміжної сполуки 12с (0,180 г, 0,481 ммоль) у ДМСО (5,0 мл) додавали трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (0,098 г, 0,529 ммоль) та триетиламін (0,20 мл, 1,443 ммоль) при КТ та цю реакційну суміш нагрівали до 60 "С впродовж 16 год. Цю реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані ЕТОАс шари промивали сольовим розчином, водою та сушили над Маг»5О54 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотрійаз5й? на силікагелі (гексани/етилацетат - 60/40), що привело до одержання заголовної сполуки (0,204 г, 30,44 95).
РХМС: т/2-366,3 |МаАН-100|-.
Наступні проміжні сполуки одержували по суті за способом одержання Проміжної сполуки 15. сполука Структура ІОРАС аналітичні дані
Х сі ськ фе трет-бутил 4-((4-(З-хлор-4- | Вихід: 54 95; 15а ос | феноксифеніл)бут-3-ин-2- РХМС: о ілукарбамоїл) піперазин- 1- т/2-484 2 карбоксилат (5). ІМ-АНІ кн. о я мн трет-бутил 4-((4-(З-хлор-4- | Вихід: 66 95; 15о сі я Нн М м о (діетиламіно) феніл)бут-3-ин- РХМС: ра зт в 2-іл)укарбамоїл) піперазин-1- т/2-464,2 і о карбоксилат (5). ІМ-АНІ.. трет-бутил 4-((4-(4-хлор-3- ихід:80 бо;
З ї бутил 4-((4-(4 З Вихід:80 92 дОТИТМ (діетиламіно) феніл)бут-3-ин- РХМС: 15е и" Н С лм о 2-ілукарбамоїл) піперазин-1- т/2-463,4 сі й ж карбоксилат (5). ІМ-АНІ кн. сі Х трет-бутил 4-((4-(2,4- Вихід: 78 бо; 154 дм М дихлорфеніл)бут-3-ин-2- РХМС:
Н МС м о іл)укарбамоїл) піперазин-1- т/2-425,9 п карбоксилат (5). ІМІкь.
СІ о о МНВос
АХ ХУ цис-трет-бутил((15, 45)-4-(3-(4-і. Вихід: 90 905; 15е сі - М й (3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2- РХМС: іл)уреїдо)-циклогексил)- т/2-354,2 сі карбамат (5) ІМАНІ
. Вихід (90) та
Проміжна . й о . Вихід: 99 95; х ми? М-(4-(3,4-дихлорфенілубут-3- ХМ. сі нн С плн ин-2-іл)-3-оксопіперазин- 1- т/7-340 1 карбоксамід (5). рин
ІМІ.к.
СІ о трет-бутил 4-((4-(4-хлор-3-(1- г. су.
Ж метилциклопропіл)-феніл)бут- Вихід: 68,7 і;
КОТ | РХМС: 159 ОН З-ин-2-іл)
С мівос сх т/2-446,4 карбамоїл)піперазин-1- (Манія сі карбоксилат (5). І о трет-бутил 3-(4-((4-(4-хлор-3- ху кооу. ж мн (1-метилциклопропіл)- Вихід: 58 ї; м нн . : РХМС: 15п См феніл)бут-З-ин-2-іл)- т/7-502 4 с "Хо карбамоїл) піперазин-1- (Ме НІ». ! іл)уазетидин-1-карбоксилат (5). І о тп о/р
ХХ трет-бутил 4-(1-(3.А- Вих 15Бі с ОТИТУ дихпорфеніл)етиніл)- т/2-381,8
М. мвос циклопропіл)укарбамоїл) ІМеНг с піперазин-1-карбоксилат ї трет-бутил 4-((1-((4-хлор-3-(1- метилциклопропіл) Вихід: 56 Фо; 15) дО М Кв феніл)етиніл)циклопропіл)- РХМС: не ос карбамоїл) піперазин-1- аналізували с карбоксилат ї трет-бутил 3-(4-((1-((4-хлор-3-| Вихід: 57 95; -дй ММ (1-метил-циклопропіл)-феніл)- РХМС: й н 15К См етиніл)-циклопропіл)- т/2-513,4 сі "Хвос карбамоїл) піперазин- 1- ІМІ.к. іл)уазетидин-1-карбоксилат
Вихід: сирий 7 Її трет-бутил 4-41 -(6- продукт:
М м метоксинафталін-2-іл)- РХМС: 15І с Н етиніл)уциклопропіл)-
С мвос дики т/2-450,4 карбамоїл)піперазин-1- МІ: то карбоксилат ' о
М ХХ трет-бутил 4-((1-(нафталін-1- | Вихід: 40 Фо; і5т З де М м ілетиніл)/уциклопропіл)- РХМС: н С мвос карбамоїл) піперазин-1- т/2-420,4 і карбоксилат ІМ-АНІ-- о
А трет-бутил 4-((1-((3-бром-4- | Вихід: 54 95; 15п В дк М м хлорфеніл)етиніл)уциклопропіл РХМС: г Н С /ювос )карбамоїл)піперазин- 1- т/2-426 |М- карбоксилат 56
СІ о трет-бутил 4-((1-(4-хлор-2-
Д метокси-5-(1-метил- Вихід: 74 9о; 1БО дк му циклопропіл)феніл)- РХМС:
МС лмвос етиніл)уциклопропіл)- т/2-488,4 й карбамоїл)піперазин-1- ІМ-АЇ
СІ о карбоксилат
. Вихід (90) та
Проміжна . й дані ї трет-бутил 4-((1-((4-хлор-5- тм метокси-2-(1-метил- Вихід: 80 95; 15 А Ї івос циклопропіл)феніл)- РХМС:
Р етиніл)уциклопропіл)- т/2-488,2
СІ карбамоїл)піперазин-1- ІМ-АЇ ло карбоксилат
Проміжна сполука 159: трет-бутил 4-(1-(4-хлор-3-етинілфеніл)етиніл)- циклопропіл)карбамоїл)піперазин-1-карбоксилат
Х ав КОТИ
С мвос
СІ
Стадія-1: трет-бутил 4-(1-(4-хлор-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)етиніл)- циклопропіл)карбамоїл)піперазин-1-карбоксилат 47 Х р ах От
М. мвос
СІ
Розчин трет-бутил 4-((1-(3-бром-4-хлорфеніл)етиніл)уциклопропіл)-карбамоїл)піперазин-1- карбоксилату (15п) (0,150 г, 0,311 ммоль), етинілтриметилсилану (0,046 г, 2,53 ммоль) та триетиламіну (2 мл) у ДМФА (1 мл) продували аргоном впродовж 10 хвилин. Потім при КТ додавали Си! (0,006 г, 0,031 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,022 г, 0,031 ммоль). Цю реакційну суміш інкубували у мікрохвильовій печі при 140 "С та перемішували впродовж 4 год. Цю реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий вище сирий продукт очищали за допомогою силікагелевої колонки сотбрігіаз пе (гексани/БІЮАХ с-60/40) з одержанням заголовної сполуки (0,080 г, нечиста сполука). РХМС: т/2-500,5 (МАНІ Кк.
Стадія-2: трет-бутил. 4-(1-(4-хлор-3-етинілфеніл)етиніл)уциклопропіл)укарбамоїл)-піперазин- 1-карбоксилат
Х
Же ОТ
С /ювос
СІ
До оперемішуваного розчину трет-бутил /4-(1-((4-хлор-3-(триметилсиліл)-етиніл)- феніл)етиніл)уциклопропіл)/укарбамоїл)піперазин-1-карбоксилату (0,080г, 0,160 ммоль) у метанолі (1 мл) додавали К»СОз (0,133 г, 0,480 ммоль) та перемішували впродовж 1 год. при кімнатній температурі. Цю реакційну суміш концентрували та очищували за допомогою Сотрійахй? на
Зо силікагелі (гексани/Е(ОАс-60/40) з одержанням заголовної сполуки (0,070 г, нечиста сполука).
РХМС: т/2-428,3 |(М-ННІ.
Проміжна сполука-15г: М-(4-(3, 4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-оксопіперидин-1-карбоксамід (У.
Х чу о
СІ
До перемішуваної суспензії проміжної сполуки 12 (0,100 г, 0,299 ммоль) та 4-оксопіперидин- 1-їуум 2,2,2-трифторацетату (0,076 г, 0,359 ммоль) у ДМСО (3,0 мл) додавали триєтиламін (0,12 мл, 0,897 ммоль) при КТ та перемішували впродовж 14 год. Цю реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані ЕТОАс шари промивали водою та сольовим розчином; сушили над Маг2504 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотрійа5п? на силікагелі (ДХМ/МеОН-98/02), що привело до одержання заголовної сполуки (0,095 г, 94,05 95) у вигляді твердої сполуки. РХМС: т/2-339,3
ІМ-ААНІ.
Проміжна сполука-155: М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(гідроксиіміно)-піперидин-1- карбоксамід (5).
Х
М"
СІ
До оперемішуваної суспензії //- М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-оксопіперидин-1- карбоксаміду (Проміжна сполука 15І) (0,090 г, 0,265 ммоль) у етанолі (4,0 мл) додавали насичений розчин бікарбонату натрію (0,036 г, 0,531 ммоль) та гідроксиламіну гідрохлорид (0,036 г, 0,531 ммоль) при 0 "С. Цю реакційну суміш залишали нагрітися до КТ та перемішували впродовж 14 год. та потім випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок переносили у воду, екстрагували за допомогою ЕОАс, об'єднані ЕТОАс шари промивали сольовим розчином; сушили над Маг2504 та випарювали при зниженому тиску (0,090 г, 45,74 95). РХМС: т/7-354,3
ІМ-АНІ..
Проміжна сполука-15І: трет-бутил 4-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)- карбамоїл)піперазин-1-карбоксилат (5)
Ж
МВос
СІ
Розчин 1,2-дихлор-4-йодбензолу (Проміжна сполука Та) (5,6 г, 20,75 ммоль), трет-бутил 4-
Зо (бут-3-ин-2-ілкарбамоїл)піперазин-1-карбоксилату (Проміжна сполука 8) (7 г, 24,91 ммоль) та триетиламіну (8,66 мл, 62,25 ммоль) у ДМФА (100 мл) продували аргоном впродовж 20 хвил.
Потім при КТ додавали йодид міді (0,79 г, 4,15 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (2,39 г, 2,07 ммоль) та цю реакційну суміш знову продували впродовж 10 хвил. Цю реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при 80 "С. Після закінчення реакції, реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕОАс. ЕТОАс шар сушили; концентрували та очищували за допомогою силікагелевої колонки сотршШазнпФ (гексани/ЕЮАс-40/60) з одержанням заголовної сполуки (7,0 г, 79,8 90). РХМС: т/2-426,1 Мк.
Наступні сполуки одержували по суті за способом одержання Проміжної сполуки- 151 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані о трет-бутил 4-((4-(3,4- п мн дихлорфеніл)-2-метилбут- Вихід:50,3 Фо 15и СІ й Н С в З-ин-2-іл)- РХМС: іт/2-384,1 ос карбамоїл)піперазин-1- (М-561--
СІ карбоксилат о -бутил 4-((1-(3,4- о
Д трегоути Вихід: 54,2 95 р жа дихлорфеніл)пент-1-ин-3- І! - сі пон Ї івос ілукарбамоїл) піперазин- 1- мн сі карбоксилат (5) о трет-бутил 4-((1-(3,4- ц А дихлорфеніл)-4- Вихід:50,78 95 15м СІ до Н Ще метилпент-1-ин-З-іл) РХМС: іт/27-398,8
С. лмвос карбамоїл)піперазин-1- (М-561-- сі карбоксилат (5) о
АХ трет-бутил Є-(4-(3-хлор-| Вихід: 35,7 95 15х сі СА: ше фторфеніл) бут-З-ин-2-іл)-| рум: т/х-410,
С вос карбамоїл)піперазин-1- Мені
Е карбоксилат(х) о трет-бутил 4-((4-(З-хлор-4- в нин (трифтор-метил)- Вихід: 64 Фо; 15У сі й н С. мвос феніл)бут-З-ин-2- РХМС: т/2-404,0 ілукарбамоїл) піперазин- 1- ІМ-56Ї--
ЕзС карбоксилат (5) о
А трет-бутил 4-(4-(З'хлор-я-|.Ю вухід: 43,16 95 152 сі От "метилфеніл) бут-З'ин2. | РХМС: т/ге350,2
С нос ілу-карбамоїл)піперазин-1- ГМ-5б-. ніс карбоксилат (5) о трет-бутил 3-(4-((4-(3,4-
Ж дихлорфеніл)бут-3-ин-2- Вихід: 40 95
ММ
15аа Ге; с ЩІ ілукарбамоїл)-піперазин-1-| РХМС: пт/2-481,1 й ілу-азетидин-1- ІМ--НІ-- сі МВос карбоксилат (5) о -бутил 4-((4- н
АД трегоуг Вихід: 53, 0 95 1Бар дк Іф (нафталін-2-іл)бут-З'ин-а-| рум: тух-408,3
МВос іл)укарбамоїл)-піперазин- 1- Мені карбоксилат (5) о
АХ трет-бутил 4-((4-(1 Н- ДО 4 дом м7у індазол-5-іл)бут-3-ин-2- Вихід: 56 5
Бас ; н М мвос й еп 4 | РХМС: т/2-398,1 іл)укарбамоїл)-піперазин-1
М, ІМ--НІ--
М карбоксилат о трет-бутил 4-((4-(1-метил- г.
Ме- Ж 7 Й во Вихід: 54 95 1Бай - дк г ТАиндазол-нілубутЗ'инаї рум: пухна12и
МВос ілу-карбамоїл) піперазин- 1- Мені карбоксилат (5) о
Х трет-бутил (1-48 Вихід: 50 95 1Бає сі ОО - дихлорфеніл)бут З'ин-2- |. рус: т/я-440
МчНВ іл)укарбамоїл)-піперидин-4- Ман» сі оо ілу-карбамат (5)
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані о р трет-бутил 4-((4-(5- о о дк м хлортіофен-2-іл)бут-3-ин- Вихід: ТЛА їв 1Баї Бех С /мвос . су, РХМС: т/2-398,3
Х 2-ілукарбамоїл) піперазин- Мені 1-карбоксилат (5) сі ї трет-бутил 4-((4-(4- сі дк м (бензилокси)-З-хлор- Вихід: 45,5 96 15ад М. лмвос феніл)бут-З-ин-2-іл)- РХМС: т/2-498,6 о карбамоїл) піперазин- 1- ІМ-АНІ--
С карбоксилат (5) о
Х трет-бутил 4-(4-(3-хлор-Я-|. Вухід: 24,13 95 1Байп с КОТИ фторфеніл)-бут-З-ин-2іл)-|. рХМмС: т/х-410
МС мвос карбамоїл) піперазин- 1- Мені»
Е карбоксилат (5) о .
Х трет-бутил 4-(4-(3-аміно- Вихід: 23,66 95 15аї Нам ДОТИ . а-хлорфеніл) бут-З-ин-2- | рРуМ(с: т/я-407,3
М лмвос ілу-карбамоїл) піперазин- 1-
ІМ-ААНІ-- сі карбоксилат (5)
Проміжна сполука-15аї: трет-бутил 4-(4-(3-ацетамідо-4-хлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)укарбамоїл)піперазин-1-карбоксилат (5). 5 о Х пр
СІ о
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 15аї (0,200 г, 0,492 ммоль) у ДХМ (25 мл) додавали триетиламін (0,150 г, 1,47 ммоль) та ацетилхлорид при 0 "С. Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Цю реакційну суміш випарювали при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищали за допомогою сотрбігріазп? (60 95 ЕА у гексані), що привело до одержання заголовної сполуки (0,150 г, 68,1 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-349,3 |МАН-1О001.
Проміжна сполука-15ак: трет-бутил 4-((4-(4-хлор-3-(циклопропанкарбокс-амідо)-феніл)бут-3- ин-2-ілукарбамоїл)піперазин-1-карбоксилат (5). о ї и А
МВос
СІ
Заголовну сполуку одержували аналогічно до процедури, описаної для одержання
Проміжної сполуки 15а), використовуючи Проміжну сполуку 15аї. Вихід: 64,3 90; РХМС: т/2-375,3 ІМААН-100Г.
Наступні сполуки одержували здебільшого за процедурою, описаною у одержанні Проміжної сполуки 15 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Проміжна Вихід (95) та сполука Структура ІОРАС аналітичні дані о трет-бутил 4-(4-(3,4- о - М дихлорфеніл)бут-3З-ин-2- Вихід: 41 16 сі й Нн . с. РХМС: т/2-425,0
МВос іл)укарбамоїл)піперидин- 1-
ІМ-ААНІ-- с карбоксилат (5) о транс-трет-бутил((1г, 4г)- т м» 4-(4-(3,4-дихлорфеніл)- Вихід: 91 ба СІ м Нн СХ бут-З-ин-2-іл)- РХМС: т/2-438,9
МНВос | карбамоїл)циклогексил)- ІМ-ААНІ-- сі карбамат (5)
Проміжна сполука-16р: трет-бутил трет-бутил 3-((5)-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)укарбамоїл)піролідин-1-карбоксилату гідрохлорид (5); та
Проміжна сполука-16с: трет-бутил 3-((5)-4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)укарбамоїл)піролідин-1-карбоксилату гідрохлорид (5) о о км кт гу Я Сех ру Я Сех сі «НОЇ та сі -НСЇ
Заголовні сполуки одержували аналогічно до процедури, описаної для одержання Проміжної сполуки 15І, використовуючи Проміжну сполуку За та Проміжну сполуку Та, з одержанням суміші ізомерів у вигляді сирого продукту. Сиру сполуку далі очищували за допомогою препаративної
ТШХ з одержанням відокремленого ізомеру 160 (Вихід: 15 95; РХМС: не аналізували (МА)) та ізомеру 16с (Вихід: 14 95; РХМС: МА).
Проміжна сполука 16а: трет-бутил (1-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл)- карбамоїл)циклопентил)карбамат (5). о
МНВос
М що
СІ
СІ
До перемішуваної суспензії проміжної сполуки 11а (0,150 г, 0,5986 ммоль) та 1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)уциклопентан-1-карбонової кислоти (Проміжна сполука 74) (0,137 г, 0,5986 ммоль) у ДМФА (4,0 мл) додавали ЕЮОСІ (0,126 г, 0,6585 ммоль), НОВТ (0,089 г, 0,6585 ммоль) та триетиламін (0,025 мл, 1,7960 ммоль) при 0 "С та її перемішували впродовж 14 год. при КТ. Після закінчення реакції, цю реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані ЕТОАс шари промивали водою та сольовим розчином; сушили над Маг504 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищали за допомогою Сотрійаз й? на силікагелі (гексани/ етилацетат - 70/30), що привело до одержання заголовної сполуки (0,102 г сирого продукту). РХМС: т/2-325,2 |М-100)І.
Проміжна сполука-17: М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)піперазин-1-карбоксаміду
Зо гідрохлорид (5).
Х
МН.НСЇ
СІ
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-((4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)укарбамоїл)піперазин-1-карбоксилату (7,0 г, 16,43 ммоль) у діоксані (100 мл), при 157 додавали діоксан.НСІ (70 мл). Цю реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при КТ.
Зазначену реакційну суміш концентрували, сирий продукт розтирали з діетиловим ефіром, що забезпечило одержання бажаного продукту (5,9 г, сирий продукт), та переносили у наступну стадію.
Наступні проміжні сполуки одержували по суті за способом одержання Проміжної сполуки -17.
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані ї М-(4-(3,4-дихлорфеніл)-2- де м метилбут-З3-ин-2-іл) РХМС: т/2-340,1 1та чу! няно піперазин-1-карбоксаміду | (М.--НІ- сі гідрохлорид о -
М-(1-(3,4-дихлорфеніл) г. - 178 хх нин пент-1-ин-3-іл) піперазин-1- Вихід: сирий сі тн Ї мн.нсі | карбоксаміду гі продукт . рбоксаміду гідрохлорид | БуМс: т/х-МА сі (в) ї М-(1-(3,4-дихлорфеніл)-4- п 17с сі де Іф метилпентсин-Зілу 00 |РХМО: пуя-353,95
МмН.нсІ | піперазин-1-карбоксаміду ІМеНг
СІ гідрохлорид (5) (Вільна основа) о Вихід: сирий ї М-(4-(3-хлор-4-фтор- продукт й 174 сі ДО феніл)бутЗ-ин-яіл), 0 ІРХМО: пух-310и мн.нсі | піперазин-1-карбоксаміду МНЕ (Вільна
Е гідрохлорид (х) основа) о М-(4-(З-хлор-4- Вихід: сирий й нн (трифторметил)-феніл)-бут-| продукт 17е сі й н М. юн Неї З-ин-2-іл) піперазин-1- РХМС: т/2-359,7
І карбоксаміду гідрохлорид /(М--НІ--
ЕзС (5) (Вільна основа) о ре М-(4-(З-хлор-4-метил- Вихід: сирий 171 сі дн кт феніл)бут-З-ин-аіл)у продукт
М лннінеї піперазин-1-карбоксаміду РХМС: т/7-МА ніс гідрохлорид (х) І ї 4-(азетидин-3-іл)-М-(4-(3,4- | Вихід: 87 95 17 сі дк м дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл) | РХМС: т/2-381,2 9 од піперазин-1-карбоксаміду ІМАНІ сі МН.Неї гідрохлорид (5) (Вільна основа) о Вихід: Сирий мм М-(4-(нафталін-2-іл)бут-3- | продукт 17п дк фі ин-2-іл) піперазин-1- РХМС: т/я-308,2
Фо Мнінсї карбоксамід гідрохлорид (5)| (М--Н|- (Вільна основа) ї М-(4-(1Н-індазол-5-іл)-бут- | Вихід: 89 95 17 ди МУ З-ин-2-іл)-піперазин-1- РХМС: т/2-297,9
С М лмн.нсї карбоксаміду гідрохлорид /|(МАНІ. й (з) (Вільна основа)
М ї М-(4-(1-метил-1Н-індазол-4-| Вихід: 74 95 17 чі дк М му іл)бут-З-ин-2-іл)піперазин- |РХМС: т/2-311,8 ! т НО Соомннсї | 1-карбоксаміду гідрохлорид (М-Н|» (з) (Вільна основа)
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані ї 4-аміно-М-(4-(3,4- п ікс А: 7 дихлорфеніл)бут З'ин-а- ІРХМС: ту/х-340и іл)упіперидин-1-карбоксаміду І '
МНН |. ІМ--НІ--
СІ гідрохлорид (5) (Вільна основа) о
А м-(4-(Б-хлортіофен-2-іл)бут- 5. . 17 а дк М Хв неї З-ин-2-іл) піперазин-1- п - карбоксаміду гідрохлорид І .
ХМ в (5) РХМС: т/2-МА
СІ о
ДІ М-(4-(4-(бензилокси)-3- но . сі ДО хлорфеніл)бут-3-ин-2- Вихід: сирий 17т М мнна продукт іл)упіперазин-1-карбоксаміду РХМС: т/7-МА
С гідрохлорид (5) ' ї М-(4-(З-хлор-4-фтор- Вихід: 94,5 95 дм феніл)бут-З-ин-2-іл) РХМС: т/2-310,3 п а Н інно піперазин-1-карбоксаміду |(М--НІ|--
Е гідрохлорид (х) о .
АД М-(1 -(8,4-дихлор-феніл)- Вихід: 83,6 96: 170 дО етиніл)-цикло-пропіл)- тя с - с н Ї інно піперазин-1-карбоксаміду М т/2-338,2 сі гідрохлорид І о .
М-(1-(3,4-дихлор-феніл)- г.
Ж . Вихід: 88 95
ОМ етиніл)-цикло-пентилу)- , - 17р сі а; С нн піперазин-1-карбоксаміду М т/2-368,2 гідрохлорид І
СІ ї с ОТ М-(4-(З-хлор-4- Вихід: сирий 17 М нна феноксифеніл)бут-З-ин-2- | продукт; 9 о іл)упіперазин-1-карбоксаміду| РХМС: ітп/2-384,1 о гідрохлорид (5) (М-НІ». о М-(1-((4-хлор-3-(1- с, . я мн метилциклопропіл)- по 17 й Нн М лін неї феніл)етиніл)-цикло- РХМС: т/г-358 З
І пропіл)-піперазин-1- Ман '
СІ карбоксаміду гідрохлорид І о 4-(азетидин-З-іл)-ІМ-(1-((4- мк ор-3-(1-метил- Вихід: 100 95; 175 ОН Ще циклопропіл)феніл)- РХМС: т/2-413,3
М м "Хн етиніл)уциклопропіл)- ІМ--НІ-- сі піперазин-1-карбоксамід о
М-(4-(4-хлор-3-(1- г. о/. 17 до ння метилциклопропіл)- РХМЄ: т/ж Зб з
С мн феніл)бут-З-ин-2-іл)- (Манія ' с піперазин-1-карбоксамід (5)
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані 4-(азетидин-З-іл)-М-(4-(4- о ор-3-(1-метил- .
АХ . . Вихід: 92,6 9о; 17и ОЗ циклопропіл)феніл)-бут-3- ГРМ: т/я-401,4
См ин-2-іл)-піперазин-1- Ман сі "Днна карбоксаміду гідрохлорид (в) о .
М-(4-(2,4-дихлор-феніл)бут- но о
СІ ЖД : : Вихід: 94 Фо; 17у КТ З-инге-іл) піперазин-1- РХМС: т/2-325,7
С ліннсі карбоксаміду гідрохлорид Ман (5 (Мені сі й ї М-(4-(З-хлор-4- Вихід: сирий сі дк М м (діетиламіно)-феніл)бут-3- | продукт; 17м С люннеї ин-2-іл) піперазин-1- РХМС: т/2-362,3
ТК карбоксаміду гідрохлорид |(М--НІ|-
А (5) я Її М-(4-(4-хлор-3- Вихід: сирий
А му (діетиламіно)-феніл)-бут-3- | продукт; 17х А НО С омвннео|ин-о-іл) піперазин-1- РХМС: т/х-363,0 сі карбоксаміду гідрохлорид |(М--НІ|- о мНнанеі | цис-1-(15, 45)-4-((2-
А ХУ хлораніл)аміно)- Вихід: 92 Фо 17у сі -й п циклогексил)-3-(4-(3,4- РХМС: Не дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іонізований
СІ іл)усечовина (5). 7 ї М-(1-(6-метокси-нафталін- | Сирий продукт 1797 А: му 2-іл)етиніл)-циклопропіл) РХМС: т/2-350,3
С НО Коівнне о піперазин-1-карбоксаміду |(МаНі-
Зо гідрохлорид (Вільна основа)
Наступні проміжні сполуки 17аа-17ай одержували шляхом обробки їх відповідних Вос захищених попередників за допомогою ТФОК у ДХМ та концентрували у вакуумі.
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані о
М АХ М-(1-(нафталін-1-іл- Вихід: 85,6 965; 17аа і дк М и етиніл)уциклопропіл) РХМС: т/2-320,3
ЇМ. ян піперазин-1-карбоксамід ІМ-АНІ" тФоК (ТФОК сіль) (Вільна основа) 5 - -
Ж М-(1-((4-хлор-3- воду
М М і і іп)- тав | А; Фф попоюоуетиніпфенілуетиніл) РХМС: т/г-328,3 : циклопропіл) піперазин-1- карбоксамід (ТФОК сіль) мМеНІ сі (Вільна основа) о - - - - - - - -
ЖК Микиті рун во 17ас А; С мн теок етиніл)уциклопропіл) ІМаНг " піперазин-1-карбоксамід (Вільна основа) с 07 (ТФОК сіль)
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані о
Ж М-(1-(4-хлор-5-метокси-2-(1- с. одо дл й І метил-циклопропіл)феніл)- Р в вв в 17ай Мнотеок етиніл)циклопропіл) Мане ' с піперазин-1-карбоксамід (Вільна основа) (ТФОК сіль) о ра
Проміжні сполуки (17ае та 17аїї одержували шляхом обробки їх відповідної НСІ солі за допомогою карбонату натрію.
Проміжна Вихід (905)/ сполука Структура ІОРАС аналіз о що ДІ М-(4-(3-ацетамідо-4- й ; Вихід: 85,8 Фо 17ае нм дк | хлорфеніл)бут-Зино- | РХМс: тух-349,3
Сян іл)упіперазин-1-карбоксамід Ман (в) ІМеніє
СІ о ї М-(4-(4-хлор-3- Щ мм (циклопропан- Вихід: 84,7 Фо 17аї НМ хо Н ф карбоксамідо)-феніл)-бут-3-| РХМС: т/2-375,3
МН ин-2-іл)-піперазин-1- (М--нІ» сі карбоксамід (5)
Проміжна сполука 17ад: Транс-3-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-1-метил-1-(2-(метил- аміно)циклогексил)сечоавина (5).
ХХ
ТТ дк ана Н і АН
СІ
До перемішуваної суспензії проміжної сполуки 12 (0,150 г, 0,157 ммоль) та транс-М1,М2- диметилциклогексан-1,2-діаміну (5) (Проміжна сполука 4е) (0,095 г, 0,718 ммоль) у ДМСО (5,0 мл) додавали триметиламін (0,18 мл, 2,992 ммоль) при КТ та перемішували впродовж 18 год.
Цю реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані
ЕЮАс шари промивали водою та сольовим розчином; сушили над Маг5О4 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою Сотрійахй? на силікагелі (ДхХМ/Меон-93/07), що привело до одержання заголовної сполуки (0,060 г, 35,08 Ус) у вигляді твердої речовини. РХМС: пт/27-382,30 МАНІ".
Наступні сполуки одержували по суті аналогічно процедурі, описаній для одержання
Проміжної сполуки 17 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані о
М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3- но
ТМ у Вихід: 83 95 дк -9- -Д- 18 СІ Сн ин-2 іл) піперидин 4 РХМС: МА карбоксаміду гідрохлорид (5)
СІ
Проміжна Вихід (95) / сполука Структура ІОРАС Аналітичні дані о
М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3- г, . в . , ба. Вихід: сирий тва (еко Сун карбоксаміду ідрохлорид (6) 0 ПРОДУКТ - Щ РХМС: МА (ізомер-1)
СІ о - М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3- Вихід: сирий де М МН ин-2-іл) піролідин-3- продукт 180 с. ян карбоксаміду гідрохлорид (5) РХМС: МА (ізомер-2) сі НОЇ ї (1г, 4у)-4-аміно-М-(4-(3,4 транс-(1Тг, 4г)-4-аміно-М-(4-(3,4- г. и, . Вихід: 92 Фо
М -З-ин-2-
Івс | сІ ян С, о дихпорфеніл)бут-З-ин-2- | рРХМс: пух-340,2
Мн» ілуциклогексан-1-карбоксаміду ІМан-100)- гідрохлорид (ж сі не дрохлорид (5) о мНн2 : я 1-аміно-М-(4-(3,4- Вихід: сирий й Н дихлорфеніл)бут-З3-ин-2- продукт тва . - | РХМС: т/2-325,2 іл)уциклопентан-1-карбоксамід (МІ. сі (5)
СІ
Приклад-1: 4-акрилоїл-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)піперазин-1-карбоксамід (5).
Х сі ж | ІФ о сі о
До перемішуваної суспензії М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл)піперазин-1-карбоксаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 17) (5,9 г, 16,34 ммоль) у ДХМ (70 мл) при 15 "С додавали триетиламін (4,95 г, 49,02 ммоль) та акрилоїл-хлорид (1,92 г, 21,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ впродовж Згод. Після закінчення реакції, цю реакційну суміш промивали насич. МансСоОз розчином та сольовим розчином. ДХМ шар концентрували з одержанням сирої сполуки, яку очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці сотрШавн? (ДХМ/МеОН-97/3) з одержанням сполуки (3,2 г, 51,5 95). ВЕРХ: 98,7 96; РХМС: т/2-379,9 МАНІ".
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,53 (0, 9-1,86 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-8,31 Гц, 1), 7,31 - 7,22 (т, 1Н), 6,59 (аа, У-10,49, 16,79 Гц, 1Н), 6,37 (аа, 9У-1,82, 16,87 Гц, 1), 5,78 (аа, 9У-1,84, 10,52 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9-7,14 Гц, 1Н), 4,67 (а, 9-7,87 Гу, 1Н), 3,84 - 3,37 (т, 8Н), 1,53 (0, 9-6,87 Гц, ЗН).
Сполуки Прикладів Та та 16 виділяли з суміші Прикладу 1 за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ аналогічно наступному способу з одержанням двох розділених ізомерів (ізомер-1 та ізомер-2 Прикладу-1)
Спосіб:
КОЛОНКА: ГОХ АМУГ ОЗЕ-2 (21,2 х 250 мм - 5 мкм);
РУХОМА ФАЗА: ГЕКСАН (А), 0,1 95 ТФОК У ЕТАНОЛІ (В)
ПОТІК: 20 мл/хвил.
ІЗОКРАТИЧНЕ ЕЛЮЮВАННЯ: 80:20
Приклад Ла: 4-акрилоїл-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл) піперазин-1-карбоксамід (ізомер-1). 5О0
Х
М М сі кп Н ще
М зр»
СІ о (Ізомер-1)
Вихід: 46,6 95; ВЕРХ: 99,09 95; РХМС: т/2-379,9 МАНІ";
Приклад 16: 4-акрилоїл-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)піперазин-1-карбоксамід (ізомер-г).
Вихід: 46.0 95; ВЕРХ: 99,09 95; РХМС: т/2-379,9 МАНІ";
Х
М М сі Ех Н ще
М зр»
СІ о (Ізомер-2)
Приклад-2: 4-акрилоїл-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)пент-1-ин-3-іл)піперазин-1-карбоксамід (5).
Д ве че сі о
Приклад-2 одержували у відповідності з процедурою, описаною у одержанні Прикладу 1 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції. Вихід: 64 95; ВЕРХ: 97,47 Фо;
РХМС: т/2-394,0 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,48 (а, 9-1,89 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9-8,31 Гц, 1Н), 7,28 - 7,17 (т, 1Н), 6,53 (ад, У-10,47, 16,79 Гц, 1Н), 6,31 (аа, 9-1,87, 16,79 Гц, 1Н), 5,73 (аа, уУ1,87, 10,48 Гц, 1Н), 4,80 (14, 9-5,81, 7,82 Гу, 1Н), 4,64 (а, 9-8,12 Гу, 1Н), 3,82 - 3,30 (т, 8Н), 1,90 - 1,41 (т, 2Н), 1,04 (І, 90-7,37 Гц, ЗН).
Рацемічну суміш, отриману вище, очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з одержанням розділених ізомерів (2а та 25).
Структура Вихід (95) та аналітичні дані
Х га с що й З Вихід: 50 96; РХМС: т/2-394,2 |МЕНІ";
М ВЕРХ: 97,6 95; зр
СІ о (Ізомер-1)
Х в сі хо Н І Вихід: 50 96; РХМС: т/2-394,2 |МАНІ"; ср» ВЕРХ: 98,4 95
СІ о (Ізомер-2)
Наступні приклади одержували у відповідності з процедурою, описаною у одержанні
Прикладу 1 з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Вихід: 22,4 95; ВЕРХ: 94,52 95; РХМС: т/2-394,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б о 7,59 (аа, 9У-0,95, 1,96 Гц, 1Н), 7,39 (да, 9У-0,93, р мн 8,41 Гу, 1Н), 7,29 - 7,23 (т, 1Н), 6,60 (ада,
З сі мн См 3-0,97, 10,52, 16,83 Гц, 1Н), 6,35 (даа, 9У-0,87, в: 1,65, 16,76 Гц, 1Н), 5,77 (ада, 9У-0,99, 1,87,
СІ о 10,48 Гц, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 3,75 (й, 9У-49,75 Гц,
АН), 3,53 (да, 9У-3,84, 6,35 Гц, 4Н), 1,42 (а, 3-1,08 Гц, 6Н).
Вихід: 32,3 90; ВЕРХ: 98,0 90; РХМС: т/2-408,2; (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б о 7,50 (а, 9-1,91 Гц, 1Н), 7,37 (а, У-8,30 Гц, 1Н),
ЖД 7,28 - 7,20 (т, 1Н), 6,55 (аа, 9У-10,49, 16,79 Гц, 4 сі до їв м 1Н), 6,34 (да, 9-1,87, 16,74 Гу, 1Н), 5,75 (аа, сут У-1,86, 10,49 Гц, 1Н), 4,79 (да, 9У-5,45, 8,32 Гу, сі о 1Н), 4,66 (й, 9У-8,35 Гц, 1Н), 3,57 (да, 9У-47,14, 85,68 Гц, 8Н), 2,00 (ад, У-6,12, 6,60, 13,11 Гу, 1Н), 1,04 (да, У-2,22, 6,68 Гц, 6Н).
Вихід: 25,10 95; ВЕРХ: 98,81 95; РХМС: т/7 о 364,0 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 7,45
АХ 75 (аа, 9У-2,08, 7,00 Гц, 1Н), 7,31 - 7,20 (т, 1Н), де ММ 7,05 (І, 9У-8,69 Гц, 1Н), 6,54 (аа, 9У-10,50, 16,78 9 с Ян С м Гц, ТН), 6,32 (ад, У-1,89, 16,79 Гц, 1Н), 5,73 з (ад, 9У-1,88, 10,47 Гц, 1Н), 4,92 (р, 9-7,07 Гц,
Е о 1Н), 4,63 (а, У-7,88 Гц, 1Н), 3,80 - 3,28 (т, 8Н), 1,48 (а, У-6,85 Гц, ЗН).
Вихід: 22,27 95; ВЕРХ: 99,58 95; РХМС: т/2-414,0 (МАНІ к; о ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,59 (й, У-8,17 Гц, я пак ак 1Н), 7,52 (а, 9-1,29 Гц, 1Н), 7,36 (даа, У-0,88, сі й Нн С м 1,62, 8,01 Гц, 1Н), 6,54 (да, 9У-10,49, 16,79 Гц, зр» 1Н), 6,32 (да, 9У-1,86, 16,79 Гц, 1Н), 5,73 (ай,
ЕзС о 3-1,83, 10,48 Гц, 1Н), 4,96 (р, У-7,09 Гц, 1Н), 4,65 (й, 9У-7,99 Гц, 1Н), 3,81 - 3,32 (т, 8Н), 1,50 (а, У-6,89 Гц, ЗН).
Вихід: 28,5 95; ВЕРХ: 98,08 95; РХМС: о т/2-360,2 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б
Ж 7,40 (а, 9-1,54 Гц, 1Н), 7,22 - 7,12 (т, 2Н), 7 сі дк М м 6,56 (аа, У-10,50, 16,79 Гц, 1Н), 6,34 (аа, суть У-1,88, 16,79 Гц, 1Н), 5,75 (да, 9У-1,86, 10,54 нас о Гу, 1Н), 4,95 (р, У-7,01 Гц, 1Н), 4,66 (й, 9У-7,83
Гу, 1Н), 3,79 - 3,32 (т, 8Н), 2,36 (5, ЗН), 1,50 (а, У-6,83 Гц, ЗН).
Вихід: 40 95; ВЕРХ: 94,26 95; РХМС: т/27-436,3
ІМАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМоС Ов) 6 8,31 (5, о 1Н), 7,70 - 7,59 (т, 1Н), 7,38 (ад, У-1,98, 8,35
АХ Гц, 1Н), 6,97 (й, 9-8,04 Гц, 1Н), 6,29 (аа,
У М 9у-10,28, 17,00 Гц, 1Н), 6,09 (аа, 92,28, 17,01 5лд Гц, ТН), 5,66 (аа, 9-2,27, 10,27 Гц, 1Н), 4,76 (р,
М 97,27 Гу, 1Н), 4,22 (, 9-8,07 Гц, 1Н), 4,03 (аа, сї о у-4,91, 8,86 Гц, 1Н), 3,92 (да, 9У-7,28, 10,30 Гц, о 1Н), 3,73 (аї, 9У-5,02, 10,24 Гц, 1Н), 3,40-3,10 (т, 5Н), 2,38 - 2,15 (т, 4Н), 1,38 (й, 9У-7,00 Гц,
ЗН).
Вихід: 3,0 95; ВЕРХ: 95,68 95; РХМС: т/2-362,1 о ІМАНЕ, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,95 (й,
АД 91,47 Гу, 1Н), 7,87 - 7,71 (т, ЗН), 7,54 - 7 41 дЕ М М (т, ЗН), 6,56 (аа, 9У-10,48, 16,81 Гц, 1Н), 6,34
С м (аа, 9-1,85, 16,79 Гу, 1Н), 5,75 (аа, 9У-1,86,
С в: 10,48 Гц, 1Н), 5,02 (р, У-6,87 Гц, 1Н), 4,73 (й, о 97,87 Гу, 1Н), 3,75-3,42 (т, 8Н), 1,56 (а, 9-5,91 Гу, ЗН).
Вихід: 17 95; ВЕРХ: 93,84 95; РХМС: т/2-352,1
ІМАНІк; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб): б 13,23 ї (5, 1Н), 8,07 (Її, 9-1,28 Гц, 1Н), 7,85 (й, 9-1,29 жк М М Гц, ТН), 7,52 (а, 9У-0,90, 8,53 Гц, 1Н), 7,33 (аа, ; й Нн С лм 9у-1,50, 8,59 Гц, 1Н), 7,07 (а, 9У-8,08 Гу, 1Н),
М, р» 6,83 (ай, У-10,43, 16,65 Гу, 1Н), 6,13 (аа,
М о 92,42, 16,66 Гц, 1Н), 5,81 - 5,58 (т, 1Н), 4,687 - 4,67 (т, 1Н), 3,63 - 3,34 (т, 8Н), 1,42 (й, 93-6,94 Гу, ЗН).
Вихід: 21 95; ВЕРХ: 94,79 95; РХМС: т/27-366,1
Ме ІМАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМоС Ов): 6 8,08 - -М - ( 8,00 (т, 1Н), 7,67 (й, 9У-8,29 Гц, 1Н), 7,38 (ааа, - М М 90,91, 7,06, 8,27 Гу, 1Н), 7,19 (а, 9-7,12 Гц, 11 Н У 1Н), 7,12 (а, 9-8,11 Гц, 1Н), 6,89 - 6,76 (т, 1Н),
С м 6,19 -6,06 (т, 1Н), 5,70 (даа, 9У-0,93, 2,55, пфиьь 10,53 Гц, 1Н), 4,92 - 4,80 (т, 1Н), 4,06 (5, ЗН), о 3,54 (а, 916,61 Гу, 4Н), 3,34-3,29 (т, 4Н), 1,47 (а, 9-6,95 Гц, ЗН).
Вихід: 39 95; ВЕРХ: 96,86 95; РХМС: т/727-394 2
ІМ-АНІ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 5 8,04 (й, о 97,69 Гу, 1Н), 7,71 - 7,59 (т, 1Н), 7,38 (аа, т м о 9-1,94, 8,34 Гц, 1Н), 6,95 (а, 9У-8,02 Гу, 1Н), 12 СІ нн 7 ХЛ 6,25 - 6,01 (т, 2Н), 5,58 (ай, 9У-2,44, 9,93 Гц,
М 1Н), 4,77 (р, 9-7,15 Гц, 1Н), 3,97 - 3,71 (т, ЗН),
СІ Н 3,34 (5, 1Н), 2,90 - 2,74 (т, 2Н), 1,72 (й, 912,40 Гц, 2Н), 1,39 (й, 9-6,98 Гц, ЗН), 1,34 - 1,14 (т, 2Н).
Вихід: 12 95; ВЕРХ: 96,5 95; РХМС: іп/7-456,2 о ІМІ-; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): 6 7,72 (й, в ки 9у15,33 Гц, 1Н), 7,58 - 7,48 (т, 2Н), 7,38 (й, 13 СІ ХО нН и 92,78, 5,06 Гц, 4Н), 7,26 - 7,22 (т, 2Н), 6,86 (а, 9-15,38 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 5,05 - 4,89 (т, сі о 1Н), 3,63 (да, У-36,00, 104,04 Гц, 8Н), 1,68 - 1,46 (т, ЗН).
Вихід: 32 95; ВЕРХ: 98,3 95; РХМС: іп/7-394 2 о (МІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,51 (а,
ДІ 9-1,91 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-8,32 Гц, 1Н), 7,27 (5, 14 с дк м ЗН), 7,23 (ад, У-1,93, 8,30 Гц, 1Н), 6,92 (ад,
С лк 4-6,84, 14,81 Гц, 1Н), 6,25 (ад, У-1,65, 14,98 с У Гц, 1Н), 4,95 (р, У-7,04 Гц, 1Н), 4,66 (а, 9У-7,85
Гц, 1Н), 3,55 (ай, 9У-42,76, 85,91 Гц, 8Н), 1,51 (д, 5-6,86 Гц, ЗН).
Вихід: 34,5 90; ВЕРХ: 96,07 9; о РХМС: т/2-408,2 (МІК; "Н ЯМР (400 МГЦ, й м СОСІв): б 7,51 (д, 9-1,91 Гц, 1Н), 7,37 (а, сі я н С м 9-8,29 Гц, 1Н), 7,28 - 7,19 (т, 1Н), 5,78 (р, ж У-1,40 Гу, 1Н), 4,95 (р, 9-7,10 Гц, 1Н), 4,65 (4, сі о У-7,88 Гц, 1Н), 3,74 - 3,33 (т, 8Н), 1,89 (ай, 4-1,36, 22,06 Гц, 6Н), 1,51 (а, 3-6,87 Гц, ЗН).
Вихід: 52 95; ВЕРХ: 95,7 95; РХМС: ітт/7-418,2 (М-21-; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,51 (а, о 9-1,91 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-8,30 Гц, 1Н), 7,23 й МУ (ад, 9-1,93, 8,34 Гц, 1Н), 5,06 - 4,87 (т, 1Н), 16 сі я нН С ж 4,56 (д, 9У-6,51 Гц, 1Н), 3,90 (аї, 9-5,85, 8,27 сі Гц, 1), 3,82 - 3,56 (т, 2Н), 3,50 (1д, 9У-5,79, сі о 9,40, 11,78 Гц, 4Н), 3,33 (й, У-5,53, 9,43 Гц, 1Н)У, 1,69 (й, 9-6,54 Гц, ЗН), 1,51 (а, 9У-6,90 Гц, зн).
Вихід: 45,5 95; ВЕРХ: 94,98 95; РХМС: о т/2-351,7 (МеНІк;
Х І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 6,95 (а, 9У-3,93 ГЦ, км м 1Н), 6,84 (й, 9-3,94 Гц, 1Н), 6,58 (ай, 9У-10,53, 17 хх н С м 16,81 Гц, 1Н), 6,32 (да, У-1,89, 16,85 Гц, 1Н),
М в з 5,73 (аа, У-1,88, 10,49 Гц, 1Н), 5,33-5,29 (т, о 1Н)У, 4,11 (да, У-3,30, 6,73 Гц, 1Н), 3,67 (4, сі 9-52,61 Гц, 4Н), 3,45 (ї, 9-5,22 Гц, 4Н), 1,27 (й, 9-7,47 Гц, ЗН).
Вихід: 12,0 95; ВЕРХ: 95,1 96; РХМС: т/2-452,1 о (МАНІ; Н ЯМР (400 МГу, СОСІз): б 7,45 - 7,30 й мн (т, 6Н), 7,26 (а, У-0,49 Гц, 1Н), 6,87 (а, 9У-8,48 18 сі я н Ск Гц, 1Н), 6,56 (ай, 9У-10,47, 16,77 Гц, 1Н), 6,33 зр» (аа, 9-1,90, 16,80 Гц, 1Н), 5,74 (49, 9-1,87,
С о 10,52 ГЦ, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 5,00 - 4,89 (т, 1Н), 4,64 (й, 9-7,74 Гц, 1Н), 3,72 - 3,40 (т, 8Н), 1,49 (й, 5-6,90 Гц, ЗН).
Вихід: 52 95; ВЕРХ: 99,36 95; РХМС: т/2-404,2 о ІМ--2ІКн;
АХ 75 ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,51 (а, 9У-1,86 Гц, дО ТМТМ 1н), 7,38 (9, 9-8,33 Гц, 1Н),7,23 (й9, 9У-1,91, за он Ск 8,29 ГЦ, 1Н), 4,95 (д, У-7,15 Гц, 1Н), 4,65 (4, за 9-7,66 Гц, 1Н), 4,09 (5, 2Н), 3,68 (ї, 9У-5,44 Гц,
СІ о 2Н), 3,57 (5, АН), 3,41 (ї, 9-5,26 Гц, 2Н), 1,51 (4, 5-6,82 Гц, ЗН). о
Вг з
СІ а
Вихід: 25,3 95; ВЕРХ: 98,8 96; РХМС: т/я 3821 о МІН ЯМР (400 МГЦ, СОСІЗ) 5 7,50 (4, ї - 9-1,74 Гц, 1Н), 7,39-- 7,33 (т, 1Н), 7,25- 7,20 см см (т, 1Н), 5,13 - 4,85 (т, 1НУ, 4,63 (4, 4-7,79 Гц, 21 сі НС ме тн), 359-330 (т, АН), 3,27 - 2,99 (т, 1Н), с 2,96 -.2,73 (т, 2Н), 2,73 - 2,41 (т, 5Н), 2,25 (99, 4-7,05, 13,36 Гц, 1Н)У, 1,62 (5, 2Н), 1,62- 1,48 (т, ЗН).
Вихід: 20 95; ВЕРХ: 95,6 95; РХМС: ітп/7-364,3 о Мені Н ЯМР (400 МГц, СОС) 5 7,31 (,
Х т 9-7,93 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,18 (да, 4-1,82, тм 9,63 Гц, 1Н), 6,55 (44, 7-10,48, 16,78 Гц, 1Н), 22 сі ЯН С м 6,33 (449, 4-1,87, 16,75 Гц, 1Н), 5,75 (44,
ЗО 185, 10,51 ГЦ, 1Н), 5,02 - 4,84 (т, 1Н), 3,87
Е о - 3,25 (т, 8Н), 1,65 (5, 2Н), 1,50 (й, /-6,87 Гц, зн).
Вихід: 16,96: ВЕРХ: 97,7 96: РХМС: т/7-392,3 о Мені Н ЯМР (400 МГц, СОС): 5 7,47 (4, я мк 91,91 Гц, 1Н), 7,32 (а, 98,33 ГЦ, 1Н), 7,26 (5, 23 сі ХХ їк 2Н), 7.20 (ад, 4-1,92, 8,28 ГЦ, 1Н), 6,55 (44,
У» 19-10,50, 16,79 Гц, 1Н), 6,33 (49, 3-1,90, 16,80 с 0 Гц, 1Н), 5,74 (а9, 7-1,86, 10,49 ГЦ, 1Н), 3,81 - 3,24 (т, ВН), 1,44 - 1,07 (т, 4Н).
Вихід: 26,3 95; ВЕРХ: 98,3 90; РХМС: о т/2-420,3; "Н ЯМР (400 МГЦ, СОСІз) б 7,50 (4,
КД 9-1,96 ГЦ, 1Н), 7,33 (а, 4-8,28 Гц, 1Н), 7,22 мм (Час, 4-0,75, 1,89, 8,33 Гц, 1Н), 6,56 (а9, 24 | сі о Н Гл 9-10,45, 16,76 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 4-1,84, 16,84
З гу, ІН), 5,80 - 5,69 (т, 1Н), 4,64 (в, 1Н), 3,55 сі о (44, 4-50,76, 94,30 Гц, 8Н), 2,35 - 2,03 (т, 4Н), 1,83 (44, 4-6,78, 11,23, 15,75 Гц, 4Н).
Вихід: 78 95; ВЕРХ: 97,9 90; РХМС: т/27-438,05 о ІМАНІкК; , конт "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 7,52 (4, -2,03 Гц, с ХА 1н), 7,40 - 7,31 (т, 2Н), 7,26 (в, 1Н), 7,119 - о УО017509 (т, 1Н), 702 - 6,94 (т, 2Н), 6,85 (9, о в 9-8,49 Гц, 1Н), 6,56 (аа, 4-10,48, 16,78 Гц, 1Н), 6,34 (ад, 4-1,85, 16,75 Гц, 1Н), 5,75 (а9, 2-1,86, 10,50 ГЦ, 1Н), 4,95 (р, 2-6,99 ГЦ, 1Н), 4,66 (9, 9-7,94 ГЦ, 1Н), 3,84 - 3,29 (т, ВН), 1,54 (а, 2-24,85 ГЦ, ЗН).
Вихід: 31,8 96: ВЕРХ: 98,7 96: РХМС: т/2-412,2
Мені Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 7,39 (4, о 92,03 Гц, 1Н), 7,20 (а, 4-8,29 ГЦ, 1Н), 7,14 р нн (949, у-2,03, 8,23 Гц, 1Н), 6,55 (4, у-10,53, 26 Ян їх 16,78 ГЦ, 1Н), 6,33 (а9, 7-1,84, 16,79 ГЦ, 1Н), зр» | 5,74 (да, 4-1,85, 10,50 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), сі о 3,54 (да, 4-53,25, 90,26 ГЦ, 8Н), 1,38 -- 1,32 (т, 2Н), 1,30 (в, ЗН), 1,21 -1,13 (т, 2Н), 0,82 - 0,70 (т, 4Н).
Б
Вихід: 8,3 90; ВЕРХ: 97,7 90;
РХМС: т/2-467,4 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, о СОСІЗ) б 7,39 (й, 9-2,02 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), я мм 7,14 (да, 9-2,03, 8,25 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 9У-1,86, 27 й Н М м 17,00 Гц, 1Н), 6,18 (да, 9У-10,30, 16,97 Гц, 1Н),
Зх 5,67 (аа, 9У-1,88, 10,29 Гц, 1Н), 5,10 (5, 1Н), сі р 4,33 - 3,84 (т, АН), 3,42 (дада, 9-5,99, 13,37, о 16,66, 29,80 Гц, 4Н), 3,19 (ааа, 9У-5,35, 7,27, 12,40 Гц, 1Н), 2,36 (д, 95,25 Гц, 4Н), 1,46 - 1,09 (т, 7Н), 0,99 - 0,59 (т, 4Н).
Вихід: 14,5 95; ВЕРХ: 94.4 96;
РХМС: т/2-400,3 (МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, ї СОС»): 6 7,41 (й, 9-2,12 Гу, 1Н), 7,28 - 7,19 (т, 1Н), 7,17 (ад, У-2,08, 8,21 Гц, 1Н), 6,56 (аа, 28 дру Сл у-10,43, 16,80 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 9У-1,84, 16,84
Гц, ТН), 5,75 (да, 9У-1,83, 10,48 Гц, 1Н), 4,95 (р, сі о 9-6,97 Гу, 1Н), 4,67 (а, 9У-7,88 Гц, 1Н), 3,87 - 3,19 (т, 8Н), 1,70 - 1,41 (т, ЗН), 1,26 (а, у-44,64 Гу, ЗН), 0,97 - 0,54 (т, 4Н).
Вихід: 17 95; ВЕРХ: 90,7 95; РХМС: іпт/7-455 4
ІМАНІК; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,40 (а, о 92,05 ГЦ, 1), 7,26 (5, 1Н), 7,18 (й, У-2,08 Гц, я мк 1Н), 6,33 (а4, У-1,86, 17,02 Гц, 1Н), 6,18 (аа, 29 й Н щи у-10,29, 16,97 Гц, 1Н), 5,68 (аа, 9-1,85, 10,28 ва Гц, ТН), 4,94 (р, 9У-6,89 Гц, 1Н), 4,64 (а, 9-7,80 сі р» Гц, 1Н), 4,34 - 3,86 (т, 4Н), 3,57 - 3,31 (т, о АН), 3,20 (Н, 9-5,18, 7,30 Гц, 1Н), 2,38 (4, 94,74, 5,25 Гц, 4Н), 1,49 (а, 9-6,87 Гц, ЗН), 1,32 (5, ЗН), 0,83 - 0,68 (т, 4Н).
Вихід: 40 95; ВЕРХ: 98,4 95; РХМС: іт/7-379,8 о ІМАНІК; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,40 (а, 9-2,08 Гу, 1Н), 7,37 (й, 9-8,35 Гц, 1Н), 7,19
ФІ дж ння (аа, 9-2,08, 8,36 Гц, 1Н), 6,55 (ай, 9-10,51,
См 16,78 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 9У-1,90, 16,80 Гц, 1Н), в: 5,75 (ад, У-1,85, 10,50 Гу, 1Н), 5,16 - 4,79 (т, сі о 1Н), 4,71 (а, 2-7,82 Гц, 1Н), 3,56 (ад, 9У-46,85, 84,86 Гу, 8Н), 1,74 - 1,30 (т, ЗН).
Вихід: 57 90; ВЕРХ: 95 90; о РХМС: т/2-417,3 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц,
А СОС»): 6 7,42 (й, 9-1,97 Гу, 1Н), 7,33 - 7,17 ру м (т, 1Н), 6,95 (а, У-8,40 Гц, 1Н), 6,56 (аа, 31 злу» 9у-10,44, 16,77 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 9-1,97, 16,78 ра д Гц, ТН), 5,74 (да, 9-1,97, 10,41 Гц, 1Н), 4,94 (р,
А 3-6,98 Гу, 1Н), 3,56 (ай, 9У-34,77, 64,76 Гц, 8Н), 3,14 (д, 9-7,05 Гц, 6Н), 1,49 (а, 9-6,82 Гц, ЗН), 1,03 (1, 9-7,05 Гу, 4Н).
Вихід: 30 95; ВЕРХ: 95,2 9о;
РХМС: т/2-417,4 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГЦ, о СОС»): 6 7,42 (й, 9-1,97 Гу, 1Н), 7,33 - 7,17
З в мн (т, 1Н), 6,95 (а, 9У-8,40 Гу, 1Н), 6,56 (аа, 32 ЯМ он С м у-10,44, 16,77 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 9-1,97, 16,78 в: Гц, ТН), 5,74 (да, 9-1,97, 10,41 Гц, 1Н), 4,94 (р, сі о 9-6,98 Гу, 1Н), 3,56 (аа, 9-34,77, 64,76 Гц, 8Н), 3,14 (д, 9-7,05 Гц, 6Н), 1,49 (а, 9-6,82 Гц, ЗН), 1,03 (1, 9-7,05 Гу, 4Н).
Вихід: 82 95; ВЕРХ: 96,8 95; РХМС: іт/7-408,2
М ІМАНІК; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО аб): 6 8,01 - о з 7,88 (т, 1Н), 7,72 - 7,57 (т, 2Н), 7,38 (й, 33 й ДУ о 9-1,67, 8,33 Гц, 1Н), 6,36 - 6,19 (т, 2Н), 6,06 сі т нн (а, 951,87, 17,10 Гц, 1Н), 5,87 (а, 9У-7,10 Гц, 1Н), 5,55 (аї, 9У-1,81, 10,17 Гц, 1Н), 4,78 - 4,60 сі (т, 1Н), 3,61 (а, 9У-56,26 Гц, 2Н), 1,50 (й, 931,22 Гу, 8Н), 1,35 (ад, 9У-1,40, 7,01 Гц, ЗН).
Вихід: 10 95; ВЕРХ: 96,87 95; РХМС: т/2-404,6
ІМАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-а) б 7,81 о (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,69 (Її, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,49
М/ Х (аа, 9-84, 1,8 Гц, 1), 7,15 (ад, У-8,9, 2,5 Гц,
ЗА дп М М 1Н), 7,08 (а, 9-2,6 Гц, 1Н), 6,33 (да, 9У-16,8,
Фо М м с 10,3 Гц, 1Н), 6,20 (ад, 9-16,8, 2,1 Гц, 1Н), 5,83 к чо (5, 1Н), 5,65 (аа, 9-10,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,89 (5, о о ЗН), 3,08 (й, 9У-35,4 Гц, 4Н), 2,78 (5, 2Н), 2,47 (5, 2Н), 1,05--1,02 (т, 2Н), 1,00 (ад, 9-3,2, 1,8
Гц, 2Н).
Вихід: 9,5 95; РХМС: т/2-374 (МІК; ВЕРХ: 92,65 95; "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-4) б 7 о 8,31 - 8,26 (т, 1Н), 7,83 - 7,75 (т, 2Н), 7,62
З й мин (да, д-7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,45 (т, 2Н), 7,37 35 о Нн М м (аа, 9-83, 7,2 Гц, 1Н), 6,55 (ай, 9-16,8, і з 10,5 Гц, 1Н), 6,33 (ад, 9У-16,8, 1,9 Гц, 1Н), 5,74 о (аа, 9У-10,5, 1,9 Гц, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 3,53 (5, 2Н), 3,40 (5, 2Н), 1,48 - 1,44 (т, 2Н), 1,29 - 1,24 (т, 2Н).
Вихід: 28 95; ВЕРХ: 95,14 95; РХМС: т/2-382,3 ї ІМАНІЄ Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с) б 7,55 (І, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9-1,0 Гц, 2Н), 36 Ж дл Іф 6,55 (44, у-16,8, 10,5 Гц, 1Н), 6,33 (44, 4-16,8, порт» 1,9 Гу, 1Н), 5,76 - 5,72 (т, 1Н), 5,13 (5, 1Н), сі о 3,72 (в, 2Н), 3,60 (в, 2Н), 3,50 (5, 2Н), 3,35 (5,
ЗН), 1,37 - 1,32 (т, 2Н), 1,21 -1,16 (т, 2Н).
Вихід: 3,6 95; ВЕРХ: 97,8 95; РХМС: т/27-442,3 о ІМАНІЄ "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б й мк 7,36 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,59 - 6,50 (т, 2Н), 37 ХХ н С м 6,36 - 6,29 (т, 1Н),5,76 - 5,71 (т, 1Н), 5,18 (5, р» 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,53 - 3,46 (т, 2Н), 3,71 (5, сі о7 о 2Н), 3,58 (5, 2Н), 3,36 (в, 2Н), 1,41 - 1,35 (т, 2Н), 1,27 (в, ЗН), 1,22 -1,16 (т, 2Н), 0,78 - 0,66 (т, 4Н). о Вихід: 6,5 95; ВЕРХ: 99 95; РХМС: т/2-442,3
АХ ІМАНІЄ "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б шд- М М 7,36 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,59 - 6,50 (т, 2Н), з8 сить 6,36 - 6,29 (т, 1Н),5,76 - 5,71 (т, 1Н), 5,18 (5, сі о 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,53 - 3,46 (т, 2Н), 3,71 (5, о 2Н), 3,58 (5, 2Н), 3,36 (в, 2Н), 1,41 - 1,35 (т, т 2Н), 1,27 (в, ЗН), 1,22 -1,16 (т, 2Н), 0,78 - 0,66 (т, 4Н).
Приклад-39: 4-акрилоїл-М-(1-((4-хлор-5-гідрокси-2-(1-метилциклопропіл)- феніл)етиніл)уциклопропіл)піперазин-1-карбоксамід
Х
- М М дО Н г з
СІ о он
До перемішуваного розчину Прикладу 38 (0,050 г, 1,133 ммоль) у ДХМ (20 мл) додавали норборнадієн (2 краплі) та ВВгз (0,1 мл, 1,13 ммоль) при -78"С. Цю реакційну суміш перемішували при цій же температурі впродовж 2 год. та потім при 0 "С впродовж 30 хвил. Цю реакційну суміш гасили льодом та екстрагували за допомогою ДХМ. Органічний шар сушили над Маг5О:5 та концентрували. Сирий продукт очищали методом препаративної ТШХ (дихлорметан/метанол - 95/5), що привело до одержання заголовної сполуки (0,005 г, 10 95).
ВЕРХ: 85,84 95; РХМС: т/2-427,9 МІ. "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а) б 7,26 (5, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,03 - 7,00 (т, 1Н), 6,58 - 6,49 (т, 1Н), 6,36 - 6,30 (т, 1Н), 5,75 (а, 9У-10,5 Гу, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 3,73 - 3,42 (т, 8 Н), 1,62 - 1,18 (т, 5Н), 0,72 (а, 9-48 Гц, 2Н), 0,57 (д, 94,4 Гц, 2Н).
Приклад-40: М-(4-(3-ацетамідо-4-хлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-акрилоїлпіперазин-1- карбоксамід (5) о Д нм й ІФ ее
СІ о
Заголовну сполуку синтезували з Проміжної сполуки 17ає, як описано у процедурі Прикладу- 1, з отриманням сирої сполуки, яку далі очищували препаративною ВЕРХ, що привело до одержання заголовної сполуки. (Вихід: 83,3 90). ВЕРХ: 96,9 95; РХМС: т/2-403 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГу, СОСІ»): б 8,46 (5, 1Н), 7,55 (й, 925,46 Гу, 1Н), 7,35 - 7,21 (т, 1Н), 7,08 (аа, 9-1,92, 8,28 Гу, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,56 (да, 9У-10,51, 16,82 Гц, 1Н), 6,33 (аа, 9У-1,83, 16,76 Гц, 1Н), 5,74 (аа, у1,87, 10,55 Гу, 1Н), 5,07 - 4,82 (т, 1Н), 3,85 - 3,28 (т, 8Н), 2,25 (5, ЗН) 1,49 (а, 92-6,81 Гц, ЗН).
Приклад-41: 4-акрилоїл-М-(4-(4-хлор-3-(циклопропанкарбоксамідо)феніл)бут-З-ин-2-іл) піперазин-1-карбоксамід (5). о ву Д нм сжаь ІФ о
СІ о
Заголовну сполуку синтезували з Проміжної сполуки 17аї, як описано у процедурі синтезу
Прикладу-ї з отриманням сирої сполуки, яку далі очищували препаративною ВЕРХ з одержанням заголовної сполуки. Вихід: 75,5 90; ВЕРХ: 99,2590; РХМС: пт/27-429,3 |МАНІк;
І"Н 'ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,49 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,06 (ай, 9-2,00, 8,33 Гц, 1Н), 6,56 (ад, 9У-10,49, 16,78 Гу, 1Н), 6,33 (ай, 9У-1,88, 16,76 Гц, 1Н), 5,74 (да, У-1,86, 10,50 Гц, 1Н), 4,92 (р, 9-6,90 Гц, 1Н), 4,72 (а, 9-7,82 Гц, 1Н), 3,85 - 3,32 (т, 8Н), 1,47 (а, 9-6,81 Гц, ЗН), 1,38 - 1,18 (т, 1Н), 1,18 - 0,81 (т, 4Н).
Приклад-42: (Е)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(4,4,4-трифторбут-2-еноїл) піперазин- 1-карбоксамід (5)
Х сі ж й м воша
СІ о
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 17 (0,150 г, 0,414 ммоль) та (Е)-4,4,4- трифторбут-2-енової кислоти (0,086 г, 0,624 ммоль) у ДМФА (30 мл) додавали (0,095 г,
0,496 ммоль), НОВТ (0,084 г, 0,629 ммоль) та ОСІРЕА (0,160 г, 1,24 ммоль) при 10 С та перемішували впродовж 16 год. при КТ. Після закінчення реакції, цю реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕОАс. ЕОАс шар сушили над Ма»5О»4 та випарювали при зниженому тиску та концентрували з одержанням сирого продукту та очищували препаративною ТШХ (гексани/БюЮАс-50/50), що привело до одержання заголовної сполуки (0,050 г, 27 95). ВЕРХ: 99,26 95; РХМС: т/2-448,3 МІК. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,50 (94, 9-1,89 Гу, 1), 7,37 (ай, 9-8,33 Гц, 1), 7,22 (аа, 9-1,96, 8,32 Гц, 1), 6,95 (ад, 9У-1,96, 15,39 Гц, 1Н), 6,82 - 6,70 (т, 1Н), 5,02 - 4,83 (т, 1Н), 4,67 (а, 9-7,80 Гу, 1Н), 3,82 - 3,31 (т, 8Н), 1,50 (а, 9-6,86 Гц, ЗН).
Рацемічну сполуку, отриману вище, розділяли на два ізомери (41а та 415) методом хіральної препаративної ВЕРХ.
Колонка: Їшх атуїозе-2 (21,1 мм х 250 мм), 5,0мк, гексан та ІРА:МеОнН (80:20); швидкість потоку: 20 мл/хвил., ізократичне елюювання (85:15).
Приклад-4га: (Е)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(4,4,4-трифторбут-2-еноїл)- піперазин-1-карбоксамід (ізомер-1)
Вихід - 0,005 г, (33,3 95). РХМС: пту/-449,2 |МАНІ"; ВЕРХ: 99,1 95; хіральна ВЕРХ: 95,2 95 (час утримання - 5,067 хвил.).
Приклад-42р: (Е)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(4,4,4-трифторбут-2-еноїл)- піперазин-1-карбоксамід (ізомер-2)
Вихід: 0,005 г, (33,3 95). РХМС: т/2-449,2 |МАНІ"; ВЕРХ: 95,7 95; хіральна ВЕРХ: 97,8 95 (час утримання - 5,138 хвил.).
Приклад-43: М-(4-(3,4-дихлорфеніл) бут-3-ин-2-іл)-4-метакрилоїлпіперазин-1-карбоксамід (5)
Д
М
СІ о
До перемішуваної суспензії проміжної сполуки 17 (0,150 г, 0,414 ммоль) та метакрилової кислоти (42 мкл, 59,832 ммоль) у ДХМ (4,0 мл) додавали ЕОСІ (0,080 г, 0,414 ммоль), НОВТ (0,055 г, 0,414 ммоль) та триетиламін (0,23 мл, 1,654 ммоль) при 0 "С та її перемішували при КТ впродовж 12 год. Після закінчення реакції, реакційну суміш виливали у льодяну воду та
Зо екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані ЕОАс шари промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг25О04 та випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали, використовуючи препаративні ТШХ пластини (ДХМ/МеоН-97/3), що приводило до одержання заголовної сполуки (0,072 г, 44,17 905) у вигляді твердої речовини. ВЕРХ: 97,47 9о;
РХМС: т/2-394,30 (МІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,53 (а, 9-1,84 Гу, 1Н), 7,39 (а, У-8,24 Гц, 1Н), 7,32 - 7,20 (т, 1Н), 5,26 (ад, 9-1,54 Гц, 1), 5,08 (р, У-0,89 Гц, 1Н), 4,97 (р, 9-7,08 Гц, 1Н), 4,69 (а, 9-7,78 Гц, 1Н), 3,65-3,45 (т, 8Н), 1,99 (д, 9-1,01 Гц, ЗН), 1,53 (а, У-6,88 Гц, ЗН).
Приклад-44: 4-(1-ціаноциклопропан-1-карбоніл)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)піперазин-1-карбоксамід (5). ї си В
СМ
СІ о
Заголовну сполуку синтезували з Проміжної сполуки 17 та 1-ціаноциклопропан-1-карбонової кислоти, як описано у процедурі синтезу Прикладу-43. Вихід: 25,8 96; ВЕРХ: 92,02 95; РХМС: т/2-419,2 (МІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,52 (й, 9-1,91 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-8,28 Гц, 1Н), 7,24 (ад, 9-1,95, 8,31 Гц, 1Н), 5,06 - 4,84 (т, 1Н), 4,68 (9, 9-7,91 Гц, 1Н), 3,88 - 3,48 (т, 9У-37,50 Гц, 8Н), 2,18 (5, 2Н), 1,52 (й, 9-6,87 Гц, ЗН), 1,33 - 1,19 (т, 2Н).
Приклад-45: (Е)-4-(2-ціано-4-метилпент-2-еноїл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)- циклопропіл)піперазин-1-карбоксамід
Х
М. 2-0
Стадія-1: 4-(2-ціаноацетил)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)/циклопропіл)-піперазин- 1- карбоксамід
Заголовну сполуку синтезували з Проміжної сполуки 170 та 2-ціанооцтової кислоти, як описано у синтезі Прикладу-43 або Прикладу-44. Вихід: 77,6 90; РХМС: т/2-405,2 МАНІ».
Стадія-2: (Е)-4-(2-ціано-4-метилпент-2-еноїл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)- циклопропіл)піперазин-1-карбоксамід
До перемішуваної суспензії 4-(2-ціаноацетил)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)- циклопропіл)піперазин-і-карбоксаміду (0,100 г, 246 ммоль) у ІРА (3 мл) додавали ізобутиральдегід (0,022 г, 0,313 ммоль), піперидинацетат (0,007 г, 0,049 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 год., цю реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували методом препаративної
ТШХ (дихлорметан/метанол: 98/2) у два прогони з одержанням заголовної сполуки (0,020 г, 22,1 95). ВЕРХ: 96,8 96; РХМС: пт/2-459,3 ІМ. "НН ЯМР (300 МГЦ, Хлороформ-4): б 7,47 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,35 - 7,30 (т, 1Н), 7,23 - 7,17 (т, 1Н), 6,99 (а, 9У-10,5 Гу, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 3,64 (аа, У-6,5, 4,0 Гу, 4Н), 3,47 (5, 4Н), 1,39 - 1,931 (т, 1Н), 1,23 -1,17 (т, 2Н), 1,15 (а, 9-6,7 Гц, 6Н), 1,07 (а, 9-6,7 Гц, 2Н).
Приклад-46: (Е)-4-(2-ціано-3-циклопропілакрилоїл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)-етиніл)- циклопропіл)піперазин-1-карбоксамід ї
М 2-0
СІ ан
Заголовну сполуку синтезували з проміжної сполуки Стадії-ї прикладу-45 та циклопропанкарбальдегіду, як описано у синтезу стадії-2 Прикладу-45. Вихід: 25,85 95; РХМС: т/2-457,4 МІ; ВЕРХ: 97,45 95; "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,47 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,20 (аа, 9У-8,3, 1,9 Гу, 1Н), 6,65 (й, 9У-11,3 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 3,67 (5, 4Н), 3,51 - 3,43 (т, 4Н), 3,10 - 3,06 (т, 1Н), 1,37 - 1,32 (т, 2Н), 1,931 - 1,24 (т, 2Н), 1,21 - 1,14 (т, 2Н), 0,95 - 0,88 (т, 2Н).
Зо Приклад-47: (Е)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(4-(диметиламіно)бут-2- еноїл)піперазин-1-карбоксамід (ж).
Х се
СІ о
До перемішуваного розчину Прикладу-20 (0,3 г, 0,709 ммоль) у ацетонітрилі (25 мл) при кімнатній температурі додавали диметиламін (2,0 М розчин у ТГФ) (3,5 мл, 7,09 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 16 год., цю реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищували препаративною ВЕРХ з одержанням заголовної сполуки (0,050 г, 54 95). ВЕРХ: 99,3 96; РХМС: пт/2-437,4 МІ; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСсО дв) б 7,66 (а, 9-1,96 Гц, 1Н), 7,37 (да, 9У-1,98, 8,37 Гц, 1Н), 7,04 (а, 2-7,94 Гц, 1Н), 6,60 (а, у2,32 Гц, 2Н), 4,77 (р, 957,13 Гу, 1Н), 3,55 - 3,45 (т, 8Н), 3,32 (5, 1Н), 3,12 - 2,93 (т, 2Н), 213 (5, 6Н), 1,39 (а, У-6,99 Гц, ЗН).
Приклад-48а: Транс-М-(15, 25)-2-(3-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл)-1- метилуреїдо)циклогексил)-М-метил-акриламід (5) (ізомер-1).
До перемішуваної суспензії 3-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-1-метил-1-(2- (метиламіно)циклогексил)сечовини (Проміжна сполука 17а9) (0,060 г, 0,157 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали триєтиламін (65 мкл, 0,470 ммоль) та акрилоїл-хлорид (14 мкл, 0,172 ммоль) при 0 "с.
Цю реакційну суміш залишали нагрітися до КТ впродовж 2 год. Цю реакційну суміш екстрагували за допомогою ДХМ, об'єднані ДХМ шари промивали водою та сольовим розчином; сушили над Маг25О04 та випарювали при зниженому тиску. Отриману сиру сполуку (суміш ізомерів, визначено за допомогою ТШХ) очищали за допомогою препаративної ТШХ (дихлорметан /метанол - 99/1) з одержанням розділених ізомерів 4ва та 4860.
Х
М м сі дк Н
М рай зр»
СІ о (Ізомер-1)
Приклад-48р: Транс-М-(15, 25)-2-(3-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл)-1- метилуреїдо)циклогексил)-М-метил-акриламід (5) (ізомер-2).
ХК
М м сі дх Н тр»
СІ о (Ізомер-2)
Приклад-48а: Вихід: 0,010 г, 14,70 95; ВЕРХ: 97,47 95; хіральна ВЕРХ: 4,36 пік 1, 7,74 пік 2;
РХМС: т/2-436,4 |МАНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,47 (а, 9-1,92 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-8,31 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (т, 1Н), 6,45 (ай, 9У-10,44, 16,82 Гу, 1Н), 6,20 (аа, 9у-2,12, 16,91 Гу, 1Н), 5,59 - 5,46 (т, 1Н), 4,86 (р, 9-7,12 Гу, 1Н), 4,67- 4,42 (т, 2Н), 2,88 (й, 9У-10,39 Гц, ЗН), 2,69 (в, ЗН), 1,79 (й, 99,66 Гу, 4Н), 1,59 - 1,35 (т, 7Н).
Приклад-48р: Вихід: 0,008 г, 11,76 90; ВЕРХ 96,80 95; хіральна ВЕРХ: 5,90 пік 1, 8,57 пік 2;
РХМС: т/2-436,4 МАНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,49 (й, 9-1,95 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-8,34 Гц, 1Н), 7,26 -7,20 (т, 1Н), 6,54 (да, 9-10,38, 16,80 Гу, 1Н), 6,25 (аа, 9У-2,11, 16,79 Гц, 1Н), 5,66 (9, 9-10,40 Гу, 1Н), 4,96 - 4,78 (т, 1Н), 4,70 - 4,31 (т, 2Н), 2,88 (й, 9-17,49 Гц, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 1,79 (а, 9-8,71 Гц, 4Н), 1,58 - 1,24 (т, 7Н).
Приклад-49: М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(вінілсульфонамідо)-піперидин- 1- карбоксамід (5).
Х де М М о чу Б
М
НН о з0 СІ
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 17К (0,1 г, 0,269 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додавали хлоретил-сульфонілхлорид (0,03 мл, 0,292 ммоль) та триетиламін (0,111 мл, 0,807 ммоль) при 10 "С. Після перемішування впродовж 1 години при кімнатній температурі, цю реакційну суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Дихлорметановий шар сушили та концентрували. Сиру сполуку очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, що привело до одержання заголовної сполуки (0,020 г, 17 Фо).
Спосіб: колонка: Хбгідде-С-18(19 х 150)мм; вода:ацетонітрил; швидкість потоку 15 мл/хвил.
ВЕРХ: 98,27 95, РХМС: т/2-429,9 |МаНІ."Н ЯМР (400 МГц, ДМСОв): 6 7,75 - 7,49 (т, 2Н), 7,47 - 7,29 (т, 2Н), 6,93 (й, 9-8,18 Гу, 1Н), 6,76 (ада, 9-0,86, 9,94, 16,52 Гу, 1Н), 6,11 - 5,86 (т, 2Н), 4,75 (р, ч-7,13 Гц, 1Н), 3,94 - 3,72 (т, 2Н), 3,17 (да, 9-4,73, 7,05, 8,84, 10,58 Гц, 2Н), 2,78 (аа 95,89, 11,88, 15,23 Гц, 2Н), 1,74 (0, 9-12,57 Гц, 2Н), 1,534 - 1,22 (т, ЗН).
Приклад-50О: М-((15, 45)-4-(3-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)ууреїдо)-циклогексил) етенсульфонамід (5). но їду о ру НН
СІ
Заголовну сполуку синтезували з Проміжної сполуки 17у аналогічно тому, як описано у синтезі Прикладу 49. Вихід: 27 95, РХМС: т/2-444,2 МАНІ; ВЕРХ - 98,84 95. "Н ЯМР (400 МГЦ, дмМсодв): 6 7,71 - 7,58 (т, 2Н), 7,38 (ай, 9У-1,99, 68,35 Гу, 1Н), 7,27 (а, 9У-5,96 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 99,91, 16,52 Гу, 1Н), 6,26 (а, 9У-8,25 Гц, 1Н), 6,07 - 5,90 (т, 2Н), 5,85 (й, 9-7,40 Гу, 1Н), 4,74 - 4,57 (т, 1Н), 3,49 (5, 1Н), 3,18 - 2,99 (т, 1Н), 1,50 (5, 8Н), 1,34 (а, У-6,90 Гц, ЗН).
Приклад-51: М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)циклопропіл)-4-(вінілсульфоніл)-піперазин- 1- карбоксамід
Х с с Іф о
Мод сі о
Заголовну сполуку синтезували з Проміжної сполуки 170 аналогічно тому, як описано у синтезі Прикладу 49. Вихід: 43,8 95, РХМС: пт/2-427,8 |М-НІ; ВЕРХ-98,75 95. "Н ЯМР (300 МГц,
Хлороформ-а) б 7,47 (да, 9У-2,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,33 (аа, 9У-8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,22 - 7,17 (т, 1Н), 6,41 (ада, уУ-16,6, 9,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,27 (да, уУ-16,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,08 (аа, 9У-9,7, 1,0 Гц, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 3,48 (І, 9-51 Гц, 4Н), 3,16 (І, 9-51 Гу, 4Н), 1,38 - 1,31 (т, 2Н), 1,19 -1,12 (т, 2Н).
Приклад-52: 4-акрилоїл-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-3-оксопіперазин-1-карбоксамід (У. о м о руля
В ше
СІ о
До перемішуваного розчину проміжної сполуки 157 (0,1 г, 0,29 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали Г ІСІ (0,016 г, 0,382 ммоль), (ЕЮзМ (0,05 мл, 0,382 ммоль), а потім акриловий ангідрид (0,05 г, 0,382 ммоль). Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Цю реакційну суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл).
Органічну фазу сушили над Маг25О5 та концентрували при зниженому тиску. Сиру сполуку очищали за допомогою препаративної ТШХ на силікагелі, рухома фаза - 2 95 метанол у дихлорметані. 0,02 г (17 95), ВЕРХ: 93,98 965; РХМС: т/2-т/72-444,2 МЕНІ"; Н' ЯМР (300 МГц,
СОФІ»): б 7,50 (а, 9-1,92 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-8,32 Гу, 1Н), 7,23 (да, 9У-1,97, 8,28 Гу, 1Н), 7,19 - 7,10 (т, 1Н), 6,46 (аа, 9У-1,68, 16,92 Гц, 1Н), 5,85 (аа, 9У-1,68, 10,41 Гц, 1Н), 5,07 - 4,82 (т, 1Н), 4,63 (9, 9-7,94 Гу, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 4,01 (ада, 9-1,98, 4,41, 5,29 Гц, 2Н), 3,77 - 3,48 (т, 2Н), 1,51 (а, 96,89 Гу, ЗН).
Приклад-53: М-(2-(3-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-1-метилуреїдо)етил)-акриламід.
Х
М" р»
СІ о
До перемішуваної суспензії М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(«гідроксиіїміно)піперидин- 1-карбоксаміду (Проміжна сполука 155) (0,090 г, 0,254 ммоль) у ДХМ (3 мл) додавали триетиламін (70 мкл, 0,508 ммоль) та акрилоїл-хлорид (20 мкл, 0,191 ммоль) при 0 "С. Цю реакційну суміш залишали нагрітися до КТ та перемішували впродовж 2 год. Цю реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували за допомогою ДХМ, об'єднані ДХМ шари промивали сольовим розчином, водою; сушили над Маг25О4 та випарювали при зниженому тиску. Отриману сиру сполуку очищали за допомогою (повторювали 2 рази) препаративної ТШХ (дихлорметан /метанол - 95/05), що привело до одержання заголовної сполуки (0,010 г, 9,70 95).
ВЕРХ: 90,18 95; РХМС: т/2-408,1 МАНІ"; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв): б 7,50 (й, 9-1,87 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-8,34 Гц, 1Н), 7,22 (аа, 9У-1,93, 8,26 Гц, 1Н), 6,54 (аа, 9-1,24, 17,32 Гу, 1Н), 6,20 (аа, у10,57, 17,31 Гц, 1Н), 5,95 (да, 9У-1,24, 10,56 Гу, 1Н), 4,95 (р, 9У-7,00 Гц, 1Н), 4,69 (а, 9-7,87 Гц, 1Н), 3,59 (аа, 9У-6,11, 13,01, 19,09 Гу, 4Н), 2,85 - 2,59 (т, 4Н), 1,50 (а, У-6,84 Гц, ЗН).
Приклад-5а4: (Е)-4-акрилоїл-М'-ціано-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-піперазин- карбоксімідамід (5). ще з
СІ о
СІ
До розчину проміжної сполуки 13 (0,3 г, 0,83 ммоль) та 1-(піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Проміжна сполука ба) (0,275 г, 1,08 ммоль) у ДМСО (10 мл) додавали триетиламін (0,346 мл, 2,49 ммоль) при КТ та перемішували при 90 "С впродовж 16 год. Після закінчення реакції, цю реакційну суміш виливали у льодяну воду (20 мл), отриману тверду речовину фільтрували та очищували за допомогою колонки на силікагелі Сотріїйазие (дихлорметан/метанол - 95/5), Що привело до одержання заголовної сполуки (0,05 г, 14,7 95). РХМС: т/2 404,0 МІ; "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»): б 7,45 (й, 9-1,89 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-8,30 Гц, 1Н), 7,23 - 7,16 (т, 1Н), 6,48 (аа, 910,42, 16,77 Гу, 1Н), 6,30 (аа, 9У-1,80, 16,72 Гц, 1Н), 5,73 (ай, 9У-1,84, 10,44 Гц, 1Н), 4,95 - 4,80 (т, 2Н), 3,88 - 3,40 (т, 8Н), 1,56 - 1,54 (т, ЗН).
Наступні приклади одержували по суті за способом, описаним у прикладі-54, з відповідними
Зо змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Вихід: 55 95; ВЕРХ: 97,61 95; РХМС: т/2-406,2(МІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОдв) б о 8,36 - 8,17 (т, 1Н), 7,72 - 7,50 (т, 2Н), 7,34 й м о (ада, 9У-1,95, 4,86, 8,25 Гц, 1Н), 6,59 (т, 1Н),
СІ ян / Л 6,41 - 5,92 (т, 2Н), 5,53 (аї, У-2,36, 10,10 Гу,
М 1Н), 4,89 - 4,62 (т, 1Н), 4,24 - 3,92 (т, 2Н),
СІ Н 3,17 -2,92 (т, 2Н), 2,65 (а, 9У-8,58 Гц, 1Н), 2,12 -1,83 (т, 1Н), 1,54 (5, 2Н), 1,41 -1,19 (т,
АН).
Вихід:30 95; ВЕРХ: 95,17 95; РХМО: о т/2-442,3|МІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОдв): б
АХ 7,711 -7,52 (т, 2Н), 7,46 - 7,28 (т, 1Н), 6,77 - - ММ о у) 6,47 (т, 2Н), 6,16 - 5,687 (т, 1Н), 4,76 (5, 1Н), 56 СІ Н М .
Сл. 80 14,10 (9, 9-6,23 Гц, 1Н), 3,59 - 3,11 (т, зН),
ЛЕ о 12,49 (й, 9У-2,01, 3,56 Гц, 2Н), 2,00- 1,93(т, сі 1Н), 1,54 - 1,46 (т, 2Н), 1,36 (ад, У-8,88, 15,19
Гу, ЗН).
Вихід:42,4 95; ВЕРХ: 98,70 95; РХМО: т/2-452,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГу, о дмсоаб): 5 7,66 (й, 9-1,91 Гц, 1Н), 7,62 (й,
А 9-8,24 Гц, 1Н), 7,46 (9, 9У-15,39 Гц, 1Н), 7,40 - 57 сі с Іф ко о 7,34 (т, 1Н), 7,07 (9, 9-7,91 Гц, 1Н), 6,56 (44, о» 9-0,80, 15,43 Гц, 1Н), 4,78 (д, 9-7,30 Гц, 1Н), сі о 4,27 - А,08 (т, 2Н), 3,52 (4, 9-5,21, 10,45 ГЦ,
АН), 3,33 (9, 9-0,75 Гц, 4Н), 1,39 (й, 9У-6,96 ГЦ,
ЗН), 1,24 (19, 9-0,81, 7,14 Гу, ЗН).
Вихід: 15,8 95; ВЕРХ: 98,9 95; РХМС: т/2-434 2|МІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІВв): б о 7,52 (д, 9-1,90 Гц, 1Н), 7,39 (а, 9-8,30 Гц, 1Н), р мм о 7,29 -7,23 (т, 1Н), 6,51 - 6,35 (т, 2Н), 5,92 -
БВ сі ХХ н фі ХХ | 577 (т, 1Н), 5,71 (ад, 9-3,20, 9,27 Гц, 1Н),
М 5,22 (ад, 9У-13,80, 20,35 ГЦ, 2Н), 5,04 - 4,87 (т, сі 1Н), 4,83 - 4,60 (т, 2Н), 4,18 - 3,97 (т, 2Н), 3,91 (а, 9-4,31 Гц, 2Н), 2,92 (ї, 9-12,83 Гц, 2Н), 1,84 - 1,69 (т, 2Н), 1,69 - 1,56 (т, 2Н), 1,51 (а, 3-6,86 Гу, ЗН). о Вихід: 55 95; ВЕРХ: 99,06 95; РХМС:
Х т/2-420,3|МІ"Н ЯМР (400 МГц, ДМСОдв) б с дк 1 о |7,67 (9, 9-1,94 Гц, 1Н), 7,62 (а, У-8,35 Гц, 1Н), 59 7,38 (а9, 9-1,97, 8,31 Гц, 1Н), 6,97 (5, ЗН), 4,87
М - 4,68 (т, 1Н), 4,16 - 3,86 (т, ЗН), 2,82 - 2,61 сі АЙ | (т, 2н), 2,08 -. 1,83 (т, 2Н), 1,56 (а, У-12,78 о Гц, 2Н), 1,39 (4, У-6,98 Гц, ЗН).
Вихід: 54,54 95; ВЕРХ: 97,99 95; РХМС: т/2-448,35 МАНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б о 7,57 (5, 1Н), 7,51 (9, 9-1,76 Гц, 1Н), 7,37 (4, я МУ см 5-8,32 Гц, 1Н), 7,30 - 7,20 (т, 1Н), 4,94 (а, сі он С А, і 9-7,05 Гц, 1Н), 4,66 (5, 1Н), 3,66 (ад, 9У-3,73, нах т |6,73 Гц, 4Н), 3,47 (ад, У-3,88, 6,55 Гц, 4Н), 3,36 сі о (5, ЗН), 3,19 (5, ЗН), (диметил у іншому ізомері), 2,66 - 2,60 (т, 6Н),1,50 (4, У-6,87 ГЦ, зн). о Вихід: 34,01 95; ВЕРХ: 98,34 95; РХМС:
А 75 т/2-393,27 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б см 6,95 (в, 1Н), 6,83-6,81 (т, 1 Н), 6,68 - 6,66 (т, бус а; С м 1Н), 4,41-4,37(т, 1Н), 4,13-4,07(т, 1Н),3,16- зом 3,13 (т, 2Н), 3,03 - 2,96 (т, 6Н), 2,88 - 2,85
СІ о т, 2Н), 9,66 (й, У-17,61 Гу, ЗН).
Вихід: 32,05 95; ВЕРХ: 99,24 95; РХМС: о т/2-391,30 (МІ; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б р 7,70-7,55 (т, 1Н),7,47 (а, 9-1,90 Гц, 1Н), 7,34 во сі са фі (3, 9-8,28 Гц, 1Н), 7,27 -7,16 (т, 1Н), 7,20- 7,00 (т, 2Н), 4,98 - 4,88 (т, 1Н), 4,72 (а,
У У-7,86 Гц, 1Н), 4,12 (9, 9У-11,72 Гц, ЗН), 2,99 -
СІ зм 12,86 (т, 2Н), 2,10 (й, 9-12,44 Гц, 2Н), 1,94 - 1,80 (т, 2Н), 1,48 (д, У-6,86 Гц, ЗН).
Вихід: 26,78 95; ВЕРХ: 98,26 95; РХМС: о т/2х-405,2 (МАНІ, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б
Х 2 7,84 -7,73 (т, 2Н), 7,71 - 7,64 (т, 1Н), 6,55 тт (а, 9-10,47, 16,81 Гц, 1Н), 6,34 (49, 9У-1,80, 53 зо ОН См ж 16,84 Гц, 1Н), 5,75 (йй, 951,76, 10,55 Гц, 1Н), зо 4,99 (р, 9У-7,13 Гц, 1Н), 4,65 (4, 9-7,86 ГЦ, 1Н),
Мо о 3,57 (ад, у-48,36, 85,73 Гц, 8Н), 1,52 (9, 9-20,12 ГЦ, ЗН).
Вихід: 50,74 95; ВЕРХ: 98,69 95; РХМС: ї т/2-330,2 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,04 - 6,94 (т, 2Н), 6,56 64 п м (44, 4-10,43, 16,76 ГЦ, 1Н), 6,33 (4, 9-1,94, суть 16,79 Гц, 1Н), 5,75 (да, 9У-1,93, 10,42 Гц, 1Н),
Е о 4,95 (р, У-6,94 Гц, 1Н), 4,68 (й, У-7,80 Гц, 1Н), 3,73 - 3,40 (т, 8Н), 1,49 (а, 9У-20,12 Гу, ЗН).
Приклад-65: (Е)-4-(4-аміно-4-оксобут-2-еноїл)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл) піперазин-1-карбоксамід (5).
Х с ж М г о нн,
СІ о
Стадія-1: Одержання (Е)-4-(4-((4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3З-ин-2-іл)укарбамоїл)-піперазин-1-іл)- 4-оксобут-2-енової кислоти (5).
До перемішуваного розчину Прикладу 57 (0,200 г, 0,440 ммоль) у суміші ТГФ:мМеон:Нго (1:1:8) додавали ГІОН.НегО (0,093 г, 2,220 ммоль) та перемішували впродовж 12 год. при КТ. Цю реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли водою (25 мл) та промивали діетиловим ефіром (2 х 50 мл). Водний шар відділяли та рН доводили до злегка кислого за допомогою розбавл. НСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс (50 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг50:4; концентрували при зниженому тиску з одержанням брудно-білої твердої речовини (0,08 г, 42,6 95). РХМС: п/2 456,2 |М-АН--З381".
Стадія-2: Одержання (Е)-4-(4-аміно-4-оксобут-2-еноїл)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)піперазин-1-карбоксаміду (5).
Заголовну сполуку синтезували аналогічно тому, як описано у процедурі Прикладу-42 з проміжної сполуки зі стадії-їі4 та хлориду амонію, використовуючи ЕОС.НСІ та НОВІ у присутності ЕЇЗМ у ДМФА. Вихід:18,7 95; ВЕРХ: 98,4 95; РХМС: т/2-423,0 МІ; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСсО дв) б 7,66 (а, 9У-1,96 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9У-8,38 Гу, 1Н), 7,41 - 7,35 (т, 1Н), 7,25 (й, 9-15,06 Гу, 1Н), 6,78 (й, 9-15,09 Гу, 1Н), 4,77 (р, 9-7,17 Гц, 1Н), 3,61 - 3,44 (т, 4Н), 3,33 - 3,17 (т, АН), 3,18 (5, 1Н), 1,24 (0, 9-17,61 Гу, ЗН).
Приклад-66: (Е)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)циклопропіл)-4-(4,4 4-трифторбут-2- еноїл)піперазин-1-карбоксамід.
Х о уро ттз
СІ о)
Зо До перемішуваного розчину проміжної сполуки 170 (0,100 г, 0,267ммоль) у ДМФА (25 мл) додавали ОІРЕА (0,103 г, 0,80 ммоль), (Е)-4,4,4-трифторбут-2-енову кислоту (0,056 г, 0,400 ммоль) та НАТИ (0,152 г, 0,400 ммоль) при КТ та утримували впродовж 2 год. при КТ.
Після закінчення реакції, реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕТОАс. ЕОАс шар сушили та концентрували та очищували за допомогою силікагелевої колонки сотріШазпнєю (ДХМ/МеоОН-96/4) з одержанням сполуки (0,040 г, 32,7 Уов).
РХМС: т/2-459,8 МІ"; ВЕРХ: 99,3 95; "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,47 (а, 9-1,89 Гу, 1Н), 7,37 - 7,30 (т, 1Н), 7,23 - 7,17 (т, 1Н), 6,95 (да, 9У-2,11, 15,38 Гу, 1Н), 6,82 - 6,70 (т, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 3,80 - 3,28 (т, 8Н), 1,47 - 1,04 (т, 4Н).
Приклад-6б7: М-(1-(3,4-дихлорфеніл)етиніл)циклопропіл)-4-(2-фторакрилоїл)-піперазин-1- карбоксамід.
Х мор»
СІ о
До перемішуваної суспензії /- М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)уциклопропіл)-піперазин-1- карбоксаміду гідрохлориду (Проміжна сполука 170) (0,2 г, 0,534 ммоль) та 2-фторакрилової кислоти (0,096 г, 1,067 ммоль) у ДМФА (4,0 мл) додавали НАТИи (0,304 г, 0,800 ммоль), ОІРЕА (0,28 мл, 1,601 ммоль) при 0 "С та її перемішували впродовж 16 год. при КТ. Після закінчення реакції, реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕАс.
Об'єднані ЕОАс шари промивали сольовим розчином та водою; сушили над Ма»5О4 та випарювали при зниженому тиску (0,220 г сирого продукту). Вихід: 0,050 г (22,72 95). ВЕРХ: 98,93 96; РХМС: т/2-410,0 (МАНІ; НН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 7,47 (а, 9-1,92 Гц, 1Н), 7,33 (9, 9-8,40 Гц, 1Н), 7,20 (аа, 9У-1,93, 8,28 Гу, 1Н), 5,38-5,12 (т, 2Н), 3,65-3,42 (т, 8Н), 1,39 - 1,30 (т, 2Н), 1,24 -1,11 (т, 2Н).
Приклад-68: 4-(1-акрилоїлазетидин-3-карбоніл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)- циклопропіл)піперазин-1-карбоксамід. ї о ул у
М
СІ о
Стадія-1: Одержання трет-бутил-3-(4-((1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)-циклопропіл)- карбамоїл)піперазин-1-карбоніл)азетидин-1-карбоксилату.
Проміжну сполуку 170 вводили у реакцію з 1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-З-карбоновою кислотою, триетиламіном, НОВТ, ЕОСІ при 0 "С, аналогічно тому, як описано у процедурі синтезу Прикладу-25 з одержанням заголовної сполуки (0,455 г, сирий продукт); РХМС: т/2-421,2 ІМААН-100Г.
Стадія-2: Одержання 4-(азетидин-3-карбоніл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)-циклопропіл) піперазин-1-карбоксаміду гідрохлориду.
До перемішуваного розчину трет-бутил 3-(4-((1-(3,4-дихлорфеніл)етиніл)-циклопропіл)- карбамоїл)піперазин-1-карбоніл)азетидин-1-карбоксилату (0,45 г, 0,86 ммоль) у діоксані (5 мл) краплинами при КТ додавали діоксан.НСІ (10 мл). Цю реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням продукту (0,390 г,
Зо сирий продукт); РХМС: т/2-421 ІМ-З6Г.
Стадія-3: Одержання 4-(1-акрилоїлазетидин-3-карбоніл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)- етиніл)уциклопропіл)піперазин-1-карбоксаміду.
До оперемішуваного розчину 4-(азетидин-3-карбоніл)-М-(1-((3,4-дихлорфеніл)етиніл)- циклопропіл)піперазин-1-карбоксаміду гідрохлориду (стадія-2) (0,25 г, 0,54 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали Мансоз розчин (10 мл) та акрилоїл-хлорид (45 мкл, 0,54 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували впродовж 1 год. ДХМ шар відділялли та промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох4 та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою препар. ВЕРХ з одержанням заголовної сполуки (0,080 г, 30.8 95); РХМС: т/27-475,3
ІМІ», ВЕРХ: 99 95, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7,47 (а, 9-1,87 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-8,30 Гц, 1), 7,20 (аа, 2-1,90, 8,30 Гу, 1Н), 6,34 (да, 9У-1,82, 16,98 Гу, 1Н), 6,18 (аа, 9У-10,25, 16,99 Гц, 1Н), 5,69 (ад, У-1,84, 10,29 Гц, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,31 (д, 9У-9,20, 9,84 Гу, 2Н), 4,14 (аа, 9У-6,31, 9,88 Гц, 1Н), 3,48 (9, 9У-6,95 Гц, 4Н), 3,33 (р, 9-5,28 Гу, 4Н), 1,42 - 1,31 (т, 2Н), 1,91 -1,12 (т, 4Н).
Приклад-69: 4-Акрилоїл-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)піперазин-1-карботіоамід (5). ї о и пор»
СІ о
До перемішуваного розчину тіофосгену (0,290 г, 2,52 ммоль) у ТГФ додавали суміш проміжної сполуки-11 (НСІ сіль) (0,500 г, 2,016 ммоль) та триєтиламін (0,610 г, 6,04 ммоль) у
ТГФ повільно при 0 "С. Після перемішування при КТ впродовж 15 хвил., додавали суміш проміжної сполуки 12 (0,765 г, 4,34 ммоль) та триетиламіну (0,610 г, 6,04 ммоль) у ТГФ та цю реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. при КТ. Після закінчення реакції, цю реакційну суміш розводили етилацетатом, цей шар сушили та концентрували. Сирий продукт очищували препаративною ТШХ, використовуючи 70 95 етилацетат у гексані, що привело до одержання заголовної сполуки у вигляді липкої твердої речовини (Вихід: 0,1 г, 12,5 90); ВЕРХ: 91,1 95;
РХМС: т/2-396,2|М|к; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,42 - 7,37 (т, 2Н), 7,14 (ад, 9-2,14, 8,41 Гц, 1Н), 6,57 (аа, 9У-10,50, 16,77 Гц, 1Н), 6,42 - 6,27 (т, 2Н), 5,75 (да, 9У-1,83, 10,58 Гц, 1Н), 5,08 (Н, 9дЕ3,72, 7,60 Гу, 1Н), 3,96 - 3,50 (т, 8Н), 1,45 (а, У-6,75 Гц, ЗН).
Наступні приклади одержували здебільшого за процедурою, описаною у одержанні
Прикладу-1, з відповідними змінами у реагентах, компонентах та умовах реакції.
Вихід: 57 95; ВЕРХ: 99,03 95; РХМС: т/2-379,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСсО ав): б 8,40 (а, 9-7,80 Гу, 1Н), 7,70 - о 7,54 (т, 2Н), 7,35 (й, 9-8,27 Гц, 1Н), 6,76 р в (ад, 9У-10,45, 16,70 Гц, 1Н), 6,12 - 5,97 (т, 70 СІ о Н 1Н), 5,68 - 5,56 (т, 1Н), 4,79 (р, У-7,24 Гу, а: 1Н), 4,35 (а, 9У-12,83 Гц, 1Н), 4,02 (й, сі о У-13,40 Гц, 1Н), 3,01 (Її, 9У-12,89 Гц, 1Н), 2,61 (й, 9-14,82 Гц, 1Н), 2,37 (19, 9У-4,82, 9,91, 11,52 Гц, 1Н), 1,69 (а, 9У-12,62 Гц, 2Н), 1,39 9(Б5, 1Н),1,32 (а, 9У-7,00 Гц, ЗН).
Вихід: 15 95; ВЕРХ: 92,13 95; РХМС: о т/27-364,9 (МІ; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОдв): о о 8,65 - 8,53 (т, 1Н), 7,66 (а, 9У-1,95 Гц, 1Н), т М 7,61 (а, 9У-8,35 Гц, 1Н), 7,36 (ай, 9У-1,97, 8,34 74 сі дО Нн - Гц, 1Н), 6,53 (ааа, 9У-2,17, 10,29, 16,78 Гц, 1Н), 6,08 (ааа, 9У-1,28, 2,36, 16,68 Гц, 1Н), 5,62 (ада, У-1,38, 2,49, 10,33 Гц, 1Н), 4,81
СІ (Ізомер-1) (р, 9-7,13 Гц, 1Н), 3,77 - 3,37 (т, ЗН), 2,94 (ар, У-7,52, 39,79 Гц, 2Н), 2,13 - 1,80 (т, 2Н), 1,35 (а, У-6,94 Гц, ЗН).
Вихід: 28 95; ВЕРХ: 98,58 95; РХМС: о т/27-365,0 (М-АНІ"; "Н ЯМР (400 МГц, о ДМСсО дв): 6 8,65 - 8,53 (т, 1Н), 7,66 (а, дп М - -1,95 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9У-8,35 Гц, 1Н), 7,36 79 сі --ь (аа, 9У-1,97, 8,34 Гц, 1Н), 6,53 (ада, 9У-2,17, 10,29, 16,78 Гц, 1Н), 6,08 (адаа, 9У-1,28, 2,36, с 16,68 Гц, 1Н), 5,62 (дай, 9У-1,38, 2,49, 10,33
Гц, 1Н), 4,81 (р, У-7,13 Гц, 1Н), 3,77 - 3,37 (зомер-2) (т, ЗН), 2,94 (др, 9-7,52, 39,79 Гц, 2Н), 2,13 1,80 (т, 2Н), 1,35 (а, У-6,94 Гц, ЗН).
Вихід: 33 95; ВЕРХ: 94,8 95; РХМОС: т/27-393,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСсО дв) 5 8,31 (а, 9У-7,94 Гц, 1Н), 7,96 (а, о у7,87 Гу, 1), 7,80 - 7,54 (т, 2Н), 7,38 (аа, ду о 9-1,98, 8,28 ГЦ, 1Н), 6,17 (да, 9-9,95, 1710 73 СІ он СХ Хе Гц, 1Н), 6,05 (аа, У-2,46, 17,07 Гц, 1Н), 5,55
М й (ад, 9У-2,49, 9,90 Гц, 1Н), 4,83 (д, 9-7,09 Гц, сі н 1Н), 3,64 - 3,43 (т, 1Н), 2,20 - 1,99 (т, 1Н), 1,60 (аа, 9У-12,05, 38,80 Гц, 4Н), 1,38 (аа,
У-10,05, 24,97 Гц, 5Н), 1,17 (р, 9У-11,09, 12,51 Гц, 2Н).
о М Вихід: 29 96; ВЕРХ: 95,48 95; РХМОС: о У т/27-381,2 (М-2|47Н ЯМР (400 МГц, СОСз)
НМ б 7,49 (а, 9-1,92 Гц, 2Н), 7,35 (й, 9-8,27 Гц, ж я 1Н), 7,21 (да, 9У-1,94, 8,33 Гц, 1Н), 6,32 (да, 74 й Н У-1,32, 16,86 Гц, 1Н), 6,11 (ад, 9У-10,25, 16,87 Гц, 1Н), 5,74 - 5,69(т, 2Н), 5,05 - 4,84 (т, 1Н), 2,38 - 2,931 (т, 2Н), 2,04 (пд,
СІ 9-6,27, 13,71 Гц, 2Н), 1,87 - 1,70 (т, 4Н),
СІ 1,46 (а, 9У-6,90 Гц, ЗН).
Приклад-75: (1г, 4г)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)-4-(вінілсульфонамідо)-циклогексан- 1-карбоксамід (5) -
МН
Мн дво ох-
Й
СІ сі
Заголовну сполуку одержували аналогічно процедурі, описаній у одержанні Прикладу-1.
Вихід: 20 95, РХМС: пт/2-431,1 МАНІ; ВЕРХ: 95,5 95, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,29 (а, 10. уе7,92 Гц, 1Н), 7,70 - 7,55 (т, 2Н), 7,37 (да, 9-1,95, 8,39 Гц, 1Н), 7,26 (а, 9У-7,36 Гц, 1Н), 6,73 (аа, 9У-9,96, 16,49 Гц, 1Н), 6,08 - 5,84 (т, 2Н), 4,80 (ї, 9-7,32 Гц, 1Н), 2,90 (а, 9-4,00, 7,48 Гц, 1Н), 2,00 (т, 1Н) 1,88 - 1,93 (т, 4Н), 1,44 - 1,28 (т, 4Н), 1,28 - 1,03 (т, ЗН).
Приклад-76: 4-акриламідо-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-З-ин-2-іл)бензамід (5). о - М о сі З дл ой сі й
Стадія-1: Одержання 4-акриламідо-М-(бут-3-ин-2-іл)бензаміду (5).
Бут-3-ин-2-іл-метансульфонат (5) (1,0 г, 6,75 ммоль) перемішували у водн. МНз (10 мл) при
КТ впродовж 16 год. Цю реакційну суміш екстрагували за допомогою ДХМ (25 мл). ДХМ шар сушили над Ма»5Ох4 та фільтрували. До отриманого вище ДХМ розчину 4-акриламідобензойної кислоти (одержаного аналогічно до процедури, описаної у О52008/300268 АТ) (0,990 г, 5,19 ммоль, 1,0 екв.), ОІРЕА (3,58 мл, 20,22 ммоль) та НАТИ (3,86 г, 10,12 ммоль, 1,5 екв.) додавали при КТ та отриману реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 16 год. Цю реакційну суміш промивали водою (20 мл), а потім сольовим розчином (20 мл). ДХМ шар сушили та концентрували з отриманням сирої сполуки. Отриманий залишок очищали за допомогою
СотбріПавн? на силікагелі (гексани/етилацетат - 60/40) з одержанням заголовної сполуки (0,650 г, 40 95) РХМС: пт/2-243,4 |МаНІ| к.
Стадія-2: Одержання 4-акриламідо-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2-іл)бензаміду (5). 4-акриламідо-М-(бут-3-ин-2-іл/бензамід (ж) (0,65 г, 2,68 ммоль) обробляли 1,2-дихлор-4-
Зо йодбензолом (0,487 г, 1,79 ммоль) як описано у процедурі для одержання Проміжної сполуки 8 з одержанням заголовної сполуки (вихід: 0,12 г, 11,5 90) РХМС: т/2-387,0 |МаАНІк. ВЕРХ: 95,13 95;
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО ав): б 10,39 (5, 1Н), 8,87 (й, 9-7,89 Гц, 1Н), 7,93 - 7,85 (т, 2Н), 7,77 - 7,69 (т, ЗН), 7,64 (а, У-8,38 Гц, 1Н), 7,42 (ад, У-1,99, 8,32 Гц, 1Н), 6,45 (да, 9У-10,04, 16,96 Гц, 1Н), 6,29 (аа, 2-2,04, 16,90 Гц, 1Нн), 5,680 (аа, 9У-2,06, 10,05 Гц, 1Н), 5,11 (р, 9-7,04 Гц, 1Н), 1,50 (а, 5-6,97 Гц, ЗН).
Приклад-77: 4-(3-бром-4,5-дигідроізоксазол-5-карбоніл)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)піперазин-1-карбоксамід (5)
Х мм о-М ру САД а сі о
Стадія-1: трет-бутил 4-(3-бром-4,5-дигідроіїізоксазол-5-карбоніл)піперазин-1-карбоксилат
До перемішуваної суспензії трет-бутил 4-акрилоїлпіперазин-1-карбоксилату (0,200 г, 0,832 ммоль) у М, М-диметилформаміді (7,0 мл) додавали гідроксикарбоімідової кислоти дибромід (0,253 г, 1,248 ммоль) та водн. КНСОз (0,250 г, 2,496 ммоль, 2 мл) при 0"С. Цю реакційну суміш, після перемішування при кімнатній температурі впродовж 14 год., розводили водою та екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та випарювали при зниженому тиску. Отриманий сирий продукт очищали за допомогою Сотрійазй? на силікагелі (гексани/етилацетат- 99,9/0 1), що привело до одержання заголовної сполуки (0,160 г, 53,15 95) у вигляді рідини. РХМС: т/2-448,35 МАНІ к.
Стадія-2: (3-бром-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)(піперазин-1-ілуметанонтрифтор-метил- карбонат (5)
До перемішуваної суспензії трет-бутил 4-(3-бром-4,5-дигідроізоксазол-5-карбоніл)піперазин- 1-карбоксилату (0,20 г, 0,552 ммоль) у дихлорметані (5,0 мл) при КТ додавали ТФОК (0,20 мл, 2,612 ммоль) та перемішували впродовж 14 год. Цю реакційну суміш випарювали при зниженому тиску та отриманий залишок розтирали з діетиловим ефіром, що привело до одержання заголовної сполуки (0,199 г сирого продукту). РХМС: пт/2-262,11 МІ.
Стадія-3: 4-(3-бром-4,5-дигідроіїізоксазол-5-карбоніл)-М-(4-(3,4-дихлорфеніл)бут-3-ин-2- іл)піперазин-1-карбоксамід (5)
Заголовну сполуку одержували відповідно до способу, описаного у Прикладі-54. Вихід: 53,15 95; ВЕРХ: 99,7 95; РХМС: пт/-448,35 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,52 - 7,46 (т, 1Н), 7,34 (а, 9-8,31 Гц, 1), 7,23 - 7,18 (т, 1Н), 5,28 (а49, 9-7,62, 11,27 Гц, 1Н), 5,00 - 4,84 (т, 1Н), 4,61 (й, 9-7,87 Гц, 1Н), 3,89 - 3,76-(т, 2Н), 3,66 - 3,38 (т, 6Н), 3,25 (ай, 9У-11,29, 17,52 Гц, 2Н), 1,46 (а, 9-6,87 Гц, ЗН).
Приклад 78: Визначення антипроліферативної активності у МСІ-Н1792 клітинах шляхом ХТТ дослідження:
МСІ-НІ1792 клітини (АТОС СНІ -5895) висівали при щільності 2000 клітин/лунку у 96-лункові
Зо планшети з пласким прозорим дном (Согпіпд, Са Мо 3596), використовуючи повне КРМІ середовище. Через 24 години, сполуки даного винаходу додавали до клітин з 20 мМ вихідних розчинів, приготовлених у ДМСО (Зідта Саї по. 02650). Кожну концентрацію сполуки тестували у трьох повторах з ДМСО концентрацією, що не перевищує кінцевий відсоток 0,3 у клітинах.
Через 72 години інкубування у СО?» інкубаторі, до лунок додавали ХТТ (Іпмігодеп, Саї.по Х6493).
ХТТ розчиняли у безсироватковому середовищі при 1 мг/мл та абсорбцію зчитували у спектрофотометрі при 465 нм. Дані аналізували, використовуючи програмне забезпечення
СгарпРай Ргіхт. Позитивний контроль (100 96 виживання) - клітини у повному середовищі з 0,3 96 ДМСО; негативний контроль/лпуста проба (095 виживання) - тільки середовище, що містить 0,3 96 ДМСО.
У описаному вище дослідженні проводили скринінг сполук даного винаходу та результати представлені у зведеній таблиці нижче. ІСво значення сполук представлені нижче, де "А" відноситься до ІСхо значення менше, ніж 10 мкМ, "В" відноситься до ІСзо значень у інтервалі від 10,01 мкМ до 25 мкМ та "С" відноситься до ІСхо значення більше ніж 25 мкМ.
ІСво значення та 95 виживаності для вибраних сполук даного винаходу
Приклад до виживаності вв Ї11111111111111111537 вв 1111111в11Ї11111111111111157 2 411в'171 11111115
Приклад до виживаності 0611111в'11171Ї111111111111111111981 в 11111113 сс 2 81111А11111111Ї1111111111111111857сСсСсСс2с вм о гв1111г11118вссИЙ7Й 56111871 216111в'1 11111113 4911111в'17Ї11111111111111111857с7сСсИс2с2 2561111111111111В1111111Ї111111111111111118811 0691111в'11171Ї11111111111111111181 вв 7а1111в'1 11111117
МО « не визначали
Приклад 79: Визначення антипроліферативної активності у МСІ-Н2122 клітинах шляхом ХТТ дослідження
МСІ-Н2122 клітини (АТОС СВІ -5985) висівали при щільності 1000 клітин/лунку у 96-лункові планшети з пласким прозорим дном (Согпіпуд, СаїМо 3596), використовуючи повне КРМІ-1640 середовище. Через 24 години, сполуки даного винаходу додавали до клітин з 10 мМ вихідних розчинів, приготовлених у ДМСО (5ідта Саї по. 02650). Кожну концентрацію сполуки тестували у трьох повторах з ДМСО концентрацією, що не перевищує кінцевий відсоток 0,3 у клітинах.
Повне КРМІ-1640 середовище замінювали у День З (72 годин) та День 6 (144 годин) разом зі сполуками даного винаходу. Через 8 днів (192 годин) інкубування, дослідження закінчували, використовуючи 50 мкл ХТТ реагенту (Іпмігодеп, Саїпо Хб6493). ХТТ реагент одержували шляхом розчинення 1 мг/мл ХТТ у безсироватковому середовищі з додаванням 25 мкМ феназин-метосульфату (зідта Саї. по РОб625). Абсорбцію зчитували у спектрофотометрі при 465 нм. Дані аналізували, використовуючи програмне забезпечення СгарпРай Ргізт.
Позитивний контроль (100 95 виживання) - клітини у повному середовищі з 0,395 ДМСО; негативний контроль/пуста проба (095 виживання) - тільки середовище, що містить 0,3 95
ДдМсСО.
У описаному вище дослідженні проводили скринінг сполук даного винаходу та результати представлені у зведеній таблиці нижче. ІСво значення сполук представлені нижче, де "А" відноситься до ІСзо значення менше ніж 10 мкМ, "В" відноситься до ІСзо значень у інтервалі від 10,01 мкМ до 25 мкМ та "С" відноситься до ІСхо значення більше ніж 25 мкМ.
ІСво значення та 95 виживаності для вибраних сполук даного винаходу
2и1Гв'171111111111111111111191 11в' 1 11111111 ее Ї1111111111111в111111711111111111111111111161 281 Ї111111111111в'11171 11111111 281 11111111111в'17 11111111 0801 111111111111в11111711111111111111111111191
Я1111111в'11171111111111111111111191 82 111111111111В11111Ї1111111111111111111115 40117 11111111в'17 11111111 и 1111в'171 11111111 421 |111111111А11111111Ї111111111111111110 нити жи пиши 24861 11111111111в'117 11111111 11111110 51 111111111111В111111711111111111111111111781 581 111111111111в11111711111111111111111111719911111с1 25981 Ї111111111ГА11111СЇ111111111111111111011 60111161 2621 1111111111в'1171 11111133 11111661 Ї11111111171А11111111Ї1111111111111111111МоСССсСсС 22681116 22741116 в67ИЙИЙИЙ 2 я11в'171 11111111
МО « не визначали
Приклад 80: Визначення антипроліферативної активності у ОСІ-Гу10 клітинах
ОСІ--уТ10 клітини (ШНМ Сапада) висівали при щільності 7500 клітин/лунку у 96-лункові планшети з пласким прозорим дном (Согпіпду, СасМо СІ 53904), використовуючи повне середовище Дульбекко у модифікації Іскова (ІМОМ). Через 6 годин, сполуки даного винаходу додавали до клітин з 10 мМ вихідних розчинів, приготовлених у ДМСО (5ідта, СаїМо 02650).
Кожну концентрацію сполуки тестували у трьох повторах з ДМСО концентрацією, що не перевищує кінцевий відсоток 0,1 у клітинах. Через 72 години інкубування у СО» інкубаторі до лунок додавали СТО (Рготеда, СаїМо (37572) та люмінесценцію зчитували у рідері для планшетів. Відсоток інгібування у проліферації розраховували, використовуючи програмне забезпечення Місгоз5ой ЕхсеІ. Позитивний контроль (100 95 виживання) - клітини у повному середовищі з 0,195 ДМСО; негативний контроль/луста проба (095 виживання) - тільки середовище, що містить 0,1 96 ДМСО.
Відсоток інгібування для вибраних сполук даного винаходу
(при 1 мкМ) (при 10 мкм) 2241111111111111111111185........ 1. Ї11717171717171717171717168 С шини шишшш 1 0111111111117111111111111136с1
ОО 6111111111101111111171С111111111114 0066111111111111111111751 11111111 С 81111116 сс

Claims (37)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) ра ХК дю ноу й Нн (ва) Ф або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; у якій А являє собою арил або гетероарил; Х являє собою М-Ну або відсутній; У являє собою 0, 5 або МСМ; В являє собою арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де арил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену та оксогрупи; В: являє собою незаміщений алкіл; В: являє собою водень або незаміщений алкіл; або К: та Е2 разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють 3-5-ч-ленне циклоалкільне кільце; Аз являє собою -С(О0)На, -5(0)2ЩНа, -МНО(О)»2На, -МАЬС(О)На -МОНа, гетероарил, гетероциклоалкіл або (гетероциклоалкіл)алкіл-; де гетероарил та гетероциклоалкіл. є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, оксогрупи та -С(О)Вх; Ва являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл, ціано, алкокси, арилокси, алкоксіарил, гідроксіалкіл, ацетилен, ацил, гідрокси, циклоалкіл або -М(Нх)г; де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою; Ва являє собою алкіл, алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкіл, алкеніл, галогеналкіл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену, арилу, циклоалкілу, галогеналкілу, аміно, амідо, алкіламіно, аміноалкілу, гідроксилу, ціано, алкокси, алкоксіарилу, арилокси, гідроксіалкілу, карбонової кислоти, складного ефіру, тіоскладного ефіру, оксо(-О) та -С(О)Вх; Зо Ахявляє собою водень, алкіл, алкеніл, ацил або -С(О)-циклоалкіл; Ву являє собою водень або алкіл;
Вьявляє собою водень, алкіл або алкеніл; "т" приймає значення 0, 1, 2 або 3.
2. Сполука за п. 1, у якій В являє собою гетероциклоалкіл.
3. Сполука за п. 1, у якій В являє собою ХУ с хм Хм сля ме о; су о ; або .
4. Сполука за п. 1, у якій ЕК: являє собою незаміщений алкіл; та 2 являє собою водень.
5. Сполука за п. 1, у якій Кі та Ко» разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопропільне або циклопентильне кільце.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, у якій А являє собою арил.
7. Сполука за п. 1, представлена сполукою формули (ІА): В Є о Ж Я ї чи й ий - КА або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де А, Ні, НЕ», В», На, В, Х та "т" приймають значення, представлені у п. 1.
8. Сполука за п. 7, у якій В являє собою 5- або б-ч-ленний циклоалкіл.
9. Сполука за п. 7, у якій В являє собою 5- або б6-членний гетероциклоалкіл.
10. Сполука за будь-яким з пп. 7-9, у якій А являє собою арил.
11. Сполука за будь-яким з пп. 7-10, у якій Ез являє собою -МНО(О)2Ва або -МНЬС(О) Ва; де Ка, та Вьприймають значення, представлені у п. 1.
12. Сполука за п. 1, представлена сполукою формули (ІВ): Б о ню м, рон т ; ІВ або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де А, Ні, НЕ», В», На, В, та "т" приймають значення, представлені у п. 1. Зо
13. Сполука за п. 12, у якій В являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з алкілу, галогену або оксогрупи.
14. Сполука за п. 12, у якій В являє собою 5- або б-членний гетероциклоалкіл.
15. Сполука за п. 1, представлена сполукою формули (ІС):
З й - КЕ о чи г ря я шт кю я Зк кс Зо я у сб. ; Гб они ; й - "пк С або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де А, Ні, НЕ», В», Ва та "т" приймають значення, представлені у п. 1.
16. Сполука за п. 15, у якій Кі являє собою незаміщений алкіл; та 2 являє собою водень або незаміщений алкіл.
17. Сполука за п. 15, у якій Кі та Ко» разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, утворюють циклопропіл або циклопентил.
18. Сполука за будь-яким з пп. 15-17, де Кз являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений групою -С(О)Вх.
19. Сполука за будь-яким з пп. 15-18, де Ка. являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл або циклоалкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним алкільною групою.
20. Сполука за п. 1, представлена сполукою формули (ІБ): т в хо 7 й Я кт ня у у, шо ши Ми і: и еко НЕК М і : Е їх ще гі - Да са я ж те а Ір або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де А, Ні, НЕ», Ва, Ва та т приймають значення, представлені у п. 1.
21. Сполука за п. 20, у якій Ка являє собою алкеніл, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; де алкеніл, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеними однією або декількома групами, вибраними з галогену, арилу, галогеналкілу або карбонової кислоти.
22. Сполука за п. 21, де Ка являє собою алкеніл, заміщений алкілом або галогеналкілом.
23. Сполука за п. 1, представлена сполукою формули (ІЄ): я 0 й 7 і Й ! дя дит ни, дети х Не ї р -х Ша | ; . х й во ї о ІЕ або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де А, В», Ва та "т" приймають значення, представлені у п. 1.
24. Сполука за п. 1, представлена сполукою формули (ІЄ): Зо х , Ї
А х. хе З с ян До дуіо уві о Я | ; пл ч в. з Ї т би б т " МЕ або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер; де Ва, Ва та т приймають значення, представлені у п. 1.
25. Сполука, вибрана з таких, як:
Пр. (Структура Х ше СІ о ДХ М Та она ! 5 хх с (Ізомер-1) о Х 16 а ! (А з СІ (Ізомер-2) о Х 2 сі шо н Іф хх сі у ДХ га сі ш--х Н г че СІ (Ізомер-1) о Д (с Ех Н г з СІ (Ізомер-2) о Х З ру Н Сх хх СІ о Х беру ОА сх СІ о
Її Б |сі ж пн Іф в: Е о Х сю хх ЕЗС у х борт» нас о Її рота та с М І у о М Фо у Х ж М М М о ке о й - уд о ї
12. сі сш; о бо СІ Н Її СІ о Х СІ У Х ех СІ г
Х сі о о дж 17 х н С м ЧІ з сі о Х 18 р Н ІФ со ЩІ Х
19. сі й Іф ера с о ї ва; СІ о о А СІ Х хх ї о Х хх с т Х 24 СІ дхо М т же с у Х
Її хх с у о р сі рю о о "бот в сі о о сі лю Ії о хх с т о Х тм у р о А СІ о Н о а: СІ МД ЗА КО нд тр» «у я ц іл ФІ ех
Її хх сі у ї ке сі 7 у о не 38 М. их ло Х ОК 39 С. ль ди у" он о Х Б сі у оси ї Б СІ у Х хи СЕз с її АХ 4га а А С я СІ (Ізомер-1) о Х ТТ 42р а См фі ЩО з з (Ізомер-2) ? Х 43 ру Н СК сі о ї да сі ОТ С ск сі о Її тм М СІ й Х 46 сі см Х М сі т ХО 48а на Ї М т хх СІ не (Ізомер-1) о
Аг. вро (с | ор» СІ о (Ізомер-2) ї / досі сах 1 о ми СІ Н Мо вое о с Її Бі сі є ЛИ См п в'» СІ о ХА о Бо сі ж й її зо СІ о
Х 53 сі дж | СХ зму» СІ о р ОТ БА С лк то СІ Х ББ ру Н їй Ха М СІ Н Х 56 СІ дО М М / з що СІ Х У ол» Х шдкх М М о м ру ії, сі З Х вони ОВ т СІ / о Х НЕ М М СМ а й СОДА сі о Х 61 ру їх Іф СМ с у Її бе ру і МОХ В
Х 63 еру Н Іф Хх не го Її Ж ; у Х и МН; Х нд СІ Я Х ї о бр ІФ де СІ о Х Же сі у о 70 чула хх СІ у ве о о 71 а Со сі о о
72. |сі пн м сі Ї М сі Н
3 І о НМ 74 до Я сі сі - МН МН 82 о7х- 75 /Ї СІ СІ о БЕ М о хх 76 аа СС сі й та Х -М 77 вру СЛ в сі о або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
26. Сполука формули: Х М М ви М зр СІ о або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука формули: Х М М СІ дк н ф М в СІ о або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука формули: Х М М а М в СІ о або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоіїзомер, та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.
30. Фармацевтична композиція за п. 29, що додатково містить щонайменше один додатковий агент, вибраний з протипухлинного засобу, хіміотерапевтичного засобу та антипроліферативної сполуки.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, для застосування як лікарського засобу.
32. Спосіб лікування раку або проліферативного розладу, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру за будь-яким з пп. 1-28.
33. Спосіб за п. 32, у якому рак або проліферативний розлад вибирають з таких, як: солідна пухлина, доброякісна або злоякісна пухлина, карцинома мозку, нирки, печінки, шлунка, піхви, яєчників, гастральні пухлини, молочної залози, сечового міхура, товстої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легені, шийки матки, яєчок, шкіри, кістки або щитовидної залози; саркома, гліобластоми, нейробластоми, множинна мієлома, рак шлунково-кишкового тракту, пухлина шиї та голови, епідермальна гіперпроліферація, псоріаз, гіперплазія передміхурової залози, неоплазія, аденома, аденокарцинома, кератоакантома, епідермоїдна карцинома, великоклітинна карцинома, недрібноклітинна карцинома легені, лімфоми, ходжкінська та неходжкінська, карцинома молочної залози, фолікулярна карцинома, папілярна карцинома, семінома, меланома; злоякісні захворювання системи крові, вибрані з таких як: лейкемія, дифузна В-великоклітинна лімфома (ОВС), активована В-клітиноподібна ОІ ВСІ, хронічна лімфоцитарна лейкемія (СІ), хронічна лімфоцитарна лімфома, первинна ефузійна лімфома, лімфома/лейкемія Беркіта, гостра лімфоцитарна лейкемія, В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія, дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома, лімфоплазмоцитарна лімфома, макроглобулінемія Вальденстрема (М/М), лімфома маргінальної зони селезінки, внутрішньосудинна В-великоклітинна лімфома, плазмоцитома та множинна мієлома.
34. Спосіб за п. 32, у якому рак або проліферативний розлад вибирають з таких, як: лімфома, лейкемія, рак молочної залози, рак легені (недрібноклітинний рак легені), рак товстої кишки, Зо колоректальний рак, рак мозку (гліома, медулобластома та епендимома), сімейний аденоматозний поліпоз (БАР) та стравохід Барретта.
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, для застосування у лікуванні раку, запального розладу, аутоімунної хвороби, хронічної хвороби "трансплантат проти хазяїна", метаболічного розладу, спадкового захворювання, пов'язаного із гормонами захворювання, імунодефіцитних станів, стану, пов'язаного із смертю клітини, руйнуючого кістку захворювання, індукованої тромбіном агрегації тромбоцитів, захворювання печінки або серцево-судинного розладу.
36. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, для застосування у лікуванні синдрому вивільнення цитокінів, пов'язаного з терапіями, що залучають Т-клітини, включаючи САК-Т-терапію.
37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-28, або її фармацевтично прийнятної солі або стереоіїзомеру, у виробництві лікарського засобу для лікування раку, запального розладу, аутоїмунної хвороби, хронічної хвороби "трансплантат проти хазяїна", метаболічного розладу, спадкового захворювання, пов'язаного із гормонами захворювання, імунодефіцитних станів, стану, пов'язаного із смертю клітини, руйнуючого кістку захворювання, індукованої тромбіном агрегації тромбоцитів, захворювання печінки або серцево-судинного розладу.
UAA202004411A 2018-01-17 2019-01-17 Заміщені алкініленові сполуки як протипухлинні засоби UA128087C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201841001978 2018-01-17
PCT/IB2019/050387 WO2019142126A1 (en) 2018-01-17 2019-01-17 Substituted alkynylene compounds as anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128087C2 true UA128087C2 (uk) 2024-04-03

Family

ID=67302030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202004411A UA128087C2 (uk) 2018-01-17 2019-01-17 Заміщені алкініленові сполуки як протипухлинні засоби

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11633394B2 (uk)
EP (1) EP3740473A4 (uk)
JP (2) JP7510347B2 (uk)
KR (1) KR20200143669A (uk)
CN (1) CN111902403B (uk)
AU (1) AU2019208515B2 (uk)
BR (1) BR112020014421A2 (uk)
CA (1) CA3087130A1 (uk)
CL (1) CL2020001882A1 (uk)
CO (1) CO2020010042A2 (uk)
CU (1) CU24661B1 (uk)
EA (1) EA202091481A1 (uk)
IL (1) IL275766B2 (uk)
MX (2) MX2020007535A (uk)
PE (1) PE20210173A1 (uk)
PH (1) PH12020500572A1 (uk)
SG (1) SG11202006246PA (uk)
UA (1) UA128087C2 (uk)
WO (1) WO2019142126A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7133023B2 (ja) 2018-01-17 2022-09-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｐｉ４ｋｉｉｉベータ阻害剤
EP4163273A1 (en) 2021-10-07 2023-04-12 Universita' Degli Studi Di Pavia Substituted vinyl piperazine-piperidine urea derivatives as anticancer agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448443B1 (en) 1996-10-16 2002-09-10 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of combinatorial libraries of compounds reminiscent of natural products
WO2005019174A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Acetylene derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7638513B2 (en) * 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
TW200821276A (en) 2006-08-18 2008-05-16 Leo Pharma As Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
US8193225B2 (en) * 2006-10-13 2012-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis
WO2011153049A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2013170770A1 (zh) 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020007535A (es) 2020-12-07
WO2019142126A1 (en) 2019-07-25
PE20210173A1 (es) 2021-01-29
CU20200047A7 (es) 2021-03-11
US20230210847A1 (en) 2023-07-06
CL2020001882A1 (es) 2020-10-02
SG11202006246PA (en) 2020-07-29
EA202091481A1 (ru) 2020-12-03
CO2020010042A2 (es) 2020-11-20
CA3087130A1 (en) 2019-07-25
AU2019208515A1 (en) 2020-09-03
IL275766B1 (en) 2024-01-01
JP7510347B2 (ja) 2024-07-03
EP3740473A1 (en) 2020-11-25
AU2019208515B2 (en) 2024-05-30
CN111902403B (zh) 2024-05-17
CU24661B1 (es) 2023-05-11
US11633394B2 (en) 2023-04-25
BR112020014421A2 (pt) 2020-12-01
MX2023007985A (es) 2023-07-18
EP3740473A4 (en) 2021-11-10
JP2021518836A (ja) 2021-08-05
JP2024073409A (ja) 2024-05-29
US20210379055A1 (en) 2021-12-09
IL275766A (en) 2020-08-31
PH12020500572A1 (en) 2021-05-17
KR20200143669A (ko) 2020-12-24
IL275766B2 (en) 2024-05-01
CN111902403A (zh) 2020-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10442772B2 (en) Benzimidazol-2-amines as mIDH1 inhibitors
CA2997051C (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
CN105001165B (zh) 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
CN103608347B (zh) 咪唑并吡啶化合物
JP6409116B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノピリダジノン化合物
EP2729448B1 (en) Compounds for the treatment of hiv
UA128453C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
UA122389C2 (uk) Циклопропіламіни як інгібітори lsd1
EA020815B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
WO2020200158A1 (zh) 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
CN102574860A (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
JP5826972B2 (ja) 酸セラミダーゼインヒビターおよびそれらの医薬としての使用
TWI534149B (zh) Using imidazo and Anti-tumor effect enhancer for compounds
WO2001027105A1 (fr) Composes de pyrimidine-5-carboxamide, procede de preparation et d&#39;utilisation desdits composes
CN105153122A (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
UA100867C2 (uk) Похідна (аза)індолу, заміщена в положенні 5, фармацевтична композиція, що містить її, проміжні сполуки та спосіб їх одержання
CA2918500A1 (en) Therapeutically active compounds and use thereof
WO2019228404A1 (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO1995031442A1 (en) Novel pyrimidine derivative
WO2022063212A1 (zh) 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
UA128087C2 (uk) Заміщені алкініленові сполуки як протипухлинні засоби
CN106795124A (zh) 取代的1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物的合成
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CA3188173A1 (en) Novel compound, and pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer, comprising same
CN113336774A (zh) 作为trk抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物