TWI534149B - Using imidazo and Anti-tumor effect enhancer for compounds - Google Patents

Using imidazo and Anti-tumor effect enhancer for compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI534149B
TWI534149B TW102123523A TW102123523A TWI534149B TW I534149 B TWI534149 B TW I534149B TW 102123523 A TW102123523 A TW 102123523A TW 102123523 A TW102123523 A TW 102123523A TW I534149 B TWI534149 B TW I534149B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
group
compound
imidazo
trans
Prior art date
Application number
TW102123523A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201408671A (zh
Inventor
Koji Ichikawa
Megumu Okada
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TW201408671A publication Critical patent/TW201408671A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI534149B publication Critical patent/TWI534149B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

利用咪唑并 化合物之抗腫瘤效果增強劑 發明領域 (相關領域之相互参照) (技術領域)
本申請案係依據2012年7月2日申請支日本特願2012-148850號說明書及2012年9月28日申請之日本特願2012-215902主張優先權利益。該等文獻係整體供參照而爰用於本說明書中。
本發明係有關於一種抗腫瘤藥，係由抗腫瘤效果增強劑與另一抗腫瘤劑組合而成者。
發明背景
抗腫瘤劑的標靶多歧，大致可分類為：烷基化藥、鉑化合物、代謝拮抗藥、拓樸異構酶抑制藥、微小管抑制藥、抗腫瘤性抗生物質、標靶治療用藥等。然後，近年，已進展至不單獨投予抗腫瘤劑，而是以併用療法廣為施行。
AKT係在接受受體型酪胺酸激酶而活性化之磷脂醯三磷酸肌醇(PI3激酶)下游起作用的絲胺酸羥丁胺酸激酶。AKT在多數癌症(腎細胞癌、胃癌、乳癌、肺癌、 大腸癌、胰臟癌、卵巢癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、淋巴腫瘤、白血病、頭頸部癌、黑色素瘤等)中，會以高頻度活性化或是高表現，也有報告指出在一部分癌中基因有增幅或活性型突變(非專利文獻1)。AKT之功能方面，已有報告指出AKT對於細胞増殖、抗細胞凋亡性、血管增生、轉移及浸潤甚至醣代謝及脂質代謝等腫瘤形成上擔任重要角色(非專利文獻2)。甚至有報告提出，對於利用既存抗腫瘤劑所行之治療顯示不回應或耐性之腫瘤，AKT也有高表現，於是包含AKT抑制劑之標靶治療抗腫瘤劑在內，其與既存抗腫瘤劑之併用所能獲致之效果受到期待。(非專利文獻3)
例如，有報告提出屬於AKT抑制劑之MK-2206與多西紫杉醇之併用療法(非專利文獻4、專利文獻1)。
先行技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]美國公開第2011/0319354號
非專利文獻
[非專利文獻1]Annals of Oncology 21,p683-691(2010)
[非專利文獻2]Cell 129,p1261-1274(2007)
[非專利文獻3]Drug Resistance Updates 11,p32-50(2008)
[非專利文獻4]Mol.Cancer Ther. 9,p1956-1967(2010)
發明概要
然而，無論是何種抗腫瘤劑與抗腫瘤劑併用之情況，該等之抗腫瘤效果有無增強、或者即使是在抗腫瘤效果有所增強的情況下，仍難保該等各自的毒性並無增強，在這些方面是全然不明朗而無法預測的。
本發明之課題係提供抗腫瘤劑之組合，藉2種抗腫瘤劑之併用來增強該等抗腫瘤劑的抗腫瘤效果，又不致使併用之抗腫瘤劑的副作用顯著惡化。
於是，本發明人著眼於AKT抑制劑的一種，就該化合物與另一抗腫瘤劑併用時，該情況下之作用進行檢討，發現以下列通式(I)表示之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽可當作強力的AKT抑制劑產生作用，在與另一抗腫瘤劑的併用下可藉由優異的抗腫瘤效果增強作用來擴大效果區域或抗腫瘤效力範圍，遂完成本發明。
依據本發明之一態様，係提供一種抗腫瘤效果增強劑，其係另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，且以咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分，該咪唑并化合物係以下列通式(I)表示者：通式(I)
(式中，A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c、及C-R1d，或者表示前述A、B、C、D中之任一者或兩者經N原子取代；R1a、R1b、R1c、R1d中之至少二者表示氫原子，其他分別表示：鹵原子；氰基；可具有羥基作為取代基之C1-6烷基；C1-6烷氧基；具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基任一者作為取代基之羰基；或是不飽和雜環基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；R4表示氫原子或羥基)。
一實施形態中，A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c及C-R1d，或者表示前述A、B、C、D中之任一者或兩者經N原子取代；R1a、R1b、R1c、R1d中之至少二者表示氫原子，其他分別表示氯原子、氟原子、氰基、甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、胺甲醯基、甲胺基羰基、乙胺基羰基、羥乙胺基羰基、乙氧胺基羰基、吡唑基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；R4表示氫原子或羥基。
其他實施形態中，係提供一種抗腫瘤效果增強劑，係另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，且以咪唑并 化合物或其鹽作為有效成分，該咪唑并化合物係下 列(a)至(t)中記載之任一者：(a)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(b)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(c)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(d)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(e)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(f)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(g)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(h)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(i)反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(j)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(k)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(l)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并 [1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(m)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(n)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(o)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(p)反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇；(q)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈；(r)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(s)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺；(t)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺。
其他實施形態中，係提供一種抗腫瘤藥，係將如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑組合而成者。
其他實施形態中，係提供一種咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係將如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽用於增強另一 抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。
其他實施形態中，係提供一種咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係將如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造與另一抗腫瘤劑組合而成的抗腫瘤藥。
其他實施形態中，係提供一種咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係將如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造與另一抗腫瘤劑組合而成的抗腫瘤藥。
其他實施形態中，前述記載之另一抗腫瘤劑為紫杉醇(paclitaxel)、佳鉑帝(carboplatin)、拉帕替尼(lapatinib)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、阿黴素(doxorubicin)、依維莫司(everolimus)、硼替佐米(bortezomib)、得舒緩(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab；賀癌平Herceptin)、甲福明(Metformin)、多西紫杉醇(docetaxel)以及替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑中之任一者。
其他實施形態中，係提供一種用於預防及/或治療腫瘤之醫藥組成物，含有：如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽及另一抗腫瘤劑。
其他實施形態中，係提供一種增強抗腫瘤效果之方法，係由下述步驟構成：將治療及/或預防有效量之如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽投藥予患者。
其他實施形態中，係提供一種腫瘤之預防及/或 治療方法，係由下述步驟構成：將如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑組合，並將治療及/或預防有效量投藥予患者。
其他實施形態中，係提供一種在預防及/或治療腫瘤之際作為供同時、逐次或間隔使用之組合製劑的製品，包含：如上述任一者記載之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽；及，另一抗腫瘤劑。
咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽可藉由與各種抗腫瘤劑併用來增強該等抗腫瘤劑的效果。亦即，1)咪唑并(I)不致使併用之抗腫瘤劑單劑的副作用顯著惡化，因此可將各個藥劑單劑以彼此可發揮單劑中最大效果之用量來併用且不須減低併用之抗腫瘤劑的效果用量；2)可增強該併用藥劑的抗腫瘤效果而無關乎併用之抗腫瘤劑的藥劑感受性；甚且3)其抗腫瘤效果即使是在咪唑并化合物(I)自身未顯示抗腫瘤效果之低用量下仍可察覺。以上的結果，本發明在癌治療效果領域的擴大、治療效果提升等，與提供臨床上高有用性的治療方法相繫。
圖1顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用紫杉醇與化合物-I 8mg/kg/day、及16mg/kg/day、及24mg/kg/day的效果。
圖2顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用紫杉醇與化合物-I 8mg/kg/day、及16mg/kg/day、及 24mg/kg/day時的體重變化。
圖3顯示對人類胃癌細胞株NCI-N87皮下移植系(裸鼠)併用紫杉醇與化合物-I 8mg/kg/day、及16mg/kg/day、及24mg/kg/day的效果。
圖4顯示對人類胃癌細胞株NCI-N87皮下移植系(裸鼠)併用紫杉醇與化合物-I 8mg/kg/day、及16mg/kg/day、及24mg/kg/day時的體重變化。
圖5顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用佳鉑帝與化合物-I 16mg/kg/day的效果。
圖6顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用佳鉑帝與化合物-I 16mg/kg/day時的體重變化。
圖7顯示對人類胃癌細胞株NCI-N87皮下移植系(裸鼠)併用拉帕替尼與化合物-I 16mg/kg/day的效果。
圖8顯示對人類胃癌細胞株NCI-N87皮下移植系(裸鼠)併用拉帕替尼與化合物-I 16mg/kg/day時的體重變化。
圖9顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用艾萊諾迪肯與化合物-I 16mg/kg/day的效果。
圖10顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用艾萊諾迪肯與化合物-I 16mg/kg/day時的體重變化。
圖11顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用阿黴素與化合物-I 16mg/kg/day的效果。
圖12顯示對人類卵巢癌細胞株A2780皮下移植系(裸鼠)併用阿黴素與化合物-I 16mg/kg/day時的體重變化。
圖13顯示對人類胃癌細胞株NCI-N87皮下移植系(裸鼠)併用依維莫司與化合物-I 16mg/kg/day的效果。
圖14顯示對人類胃癌細胞株NCI-N87皮下移植系(裸鼠)併用依維莫司與化合物-I 16mg/kg/day時的體重變化。
圖15顯示對人類胃癌細胞株4-1ST皮下移植系(裸鼠)併用TS-1與化合物-I 16mg/kg/day(A)、及24mg/kg/day(B)的效果。
圖16顯示對人類胃癌細胞株4-1ST皮下移植系(裸鼠)併用TS-1與化合物-I 16mg/kg/day(A)、及24mg/kg/day(B)時的體重變化。
圖17顯示對人類胃癌細胞株4-1ST皮下移植系(裸鼠)併用曲妥珠單抗與化合物-I 16mg/kg/day(A)、及24mg/kg/day(B)的效果。
圖18顯示對人類胃癌細胞株4-1ST皮下移植系(裸鼠)併用曲妥珠單抗與化合物-I 16mg/kg/day(A)、及24mg/kg/day(B)時的體重變化。
用以實施發明之形態
本說明書中使用之用語「組合」係指：可將本發明之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽與其他抗腫瘤劑，以可充分預防及/或治療患者體內腫瘤之程度等級，來作為單一組成物或作為2種個別組成物同時使用或投藥、或是作為2種個別組成物逐次性或隔著間隔使用或投藥之意。本發明之咪唑并化合物或其藥學上可接受 之鹽，可在其他抗腫瘤劑之前、同時、或之後使用或投藥。
以下述式(I)表示之本發明咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽，具有增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果的作用。
通式(I)中、A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c、C-R1d，或者表示前述A、B、C、D中之任一者或兩者經N原子取代(未經N原子取代之A、B、C、及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c、及C-R1d)。
R1a、R1b、R1c、R1d中之至少二者表示氫原子，其他分別表示：鹵原子；氰基；可具有羥基作為取代基之C1-6烷基；C1-6烷氧基；具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基任一者作為取代基之羰基；或是不飽和雜環基。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之鹵素原子方面，可例示氯原子、溴原子、氟原子或碘原子，以氯原子或氟原子為佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「可具有羥基作為取代基之C1-6烷基」之C1-6烷基，表示碳數1~6直 鏈狀或者是支鏈狀烷基，表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、或己基等，以C1-3烷基為佳，較佳為甲基。羥基(取代基)數為0個~2個，以0個或1個為佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「C1-6烷氧基」係表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或三級丁氧基等，以C1-3烷氧基為佳，以甲氧基或乙氧基較佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基任一者作為取代基之羰基」之「可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基羰基」之單或二(C1-6烷基)胺基羰基係表示具有1或2個上述C1-6烷基之胺基羰基，以單或二(C1-3烷基)胺基羰基為佳，甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基或乙基胺基羰基較佳。取代基方面以羥基為佳。具有取代基之情況下，取代基數以1個為佳。
又，單或二(C1-6烷氧基)胺基羰基係表示具有1或2個上述C1-6烷氧基之胺基羰基，以單或二(C1-3烷氧基)胺基羰基為佳，乙氧基胺基羰基較佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基任一者作為取代基之羰基」方面，以羧基、胺甲醯基、甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、羥基乙基 胺基羰基、或乙氧基胺基羰基尤佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「不飽和雜環基」方面，係表示具有1~4個N、S、O任一雜原子之單環性或雙環性之5~10員不飽和雜環基，可列舉例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、或喹啉基基等，以表示吡唑基為佳。
進而，以式(I)表示之化合物的適當具體例方面，可舉下列化合物。
一種抗腫瘤效果增強劑，係另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，且以咪唑并化合物或其鹽作為有效成分，該咪唑并化合物係下列(a)至(t)中之任一者：(a)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(b)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(c)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(d)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(e)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H- 苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(f)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(g)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(h)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(i)反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(j)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(k)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(l)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(m)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(n)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(o)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(p)反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇；(q)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-3- 苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈；(r)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(s)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺；(t)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺。
所謂咪唑并化合物(I)之藥學上可接受之鹽，係具有咪唑并化合物(I)之期望藥理活性之鹽，包含無機或有機鹼及無機或有機酸且由藥學上可接受之鹼或酸調製之鹽。
咪唑并化合物(I)之藥學上可接受之鹽方面，可列舉與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、或與甲基胺、乙基胺、葡甲胺、乙醇胺等有機鹼、或離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽或銨鹽。又，咪唑并化合物(I)中也包含了光學異構物，也包含了水合物。
利用本發明而顯示抗腫瘤效果增強作用之咪唑并化合物(I)，例如可藉由下述製造方法或實施例所示方法來製造。惟，本發明之化合物之製造方法並不限定於 該等例子。
本發明的化合物(I)可採用例如下述製造方法A、製造方法B來製造。
<製造方法A>
[式中，L1、L2、L3及L4相同或相異，表示脫離基，其他符號意義同前述。]
<第1步驟>
本步驟係由醛化合物1獲得化合物2之方法。
起始化合物1可以是市售品、或可準據公知方法製造。
第1步驟可藉由文獻記載方法(例如J.Med.Chem.,Vol.46,p.5416,2003、J.Org.Chem.、Vol.68,p.5415、2003)為準據之方法或組合該方法與常法來進行。
例如採行氨水、乙二醛水溶液之反應時，所使用的氨水相對於化合物1為1~10當量。又，乙二醛水溶液的量相對於化合物1為1~10當量。
作為溶劑方面，可將甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸、水等單獨使用或混合來使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5至24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0~100℃為佳。
如此所得之化合物2，可藉由公知分離萃取機構，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑抽出、再沉澱、層析法等單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第2步驟>
本步驟係化合物2與化合物3在鹼存在下之烷基化反應，來獲得化合物4之方法。
化合物3中的L1、L2可例示如氯原子、溴原子、碘原子等，可以是市售品、或依準公知方法製造。
化合物3係相對於化合物2使用1~100當量，以1~10當量為佳。
鹼方面，可舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫等無機鹼或三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、二甲基吡啶、柯林鹼等有機胺類，可使用1~100當量，以2~10當量為佳。
溶劑方面可將N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈、水等單獨或混合使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~ 溶劑之沸騰溫度，以0~100℃為佳。
如此所得之化合物4，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第3步驟>
本步驟係由化合物5獲得化合物6之方法。
化合物5中，L3可例示如氯原子、溴原子、碘原子等，可以是市售品、或依準公知方法製造。
第3步驟可藉由與第1步驟相同之方法來進行。
<第4步驟>
本步驟係化合物6與甲醛在鹼存在下反應，獲得化合物4之方法。
甲醛可相對於化合物6使用1~100當量，以1~10當量為佳。甲醛可使用水溶液或三聚甲醛。
鹼方面可舉氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀等鹼，可使用1~100當量，以2~10當量為佳。
溶劑方面可將N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈、水等單獨或混合使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0~100℃為佳。
如此所得之化合物4，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第5步驟>
本步驟係藉由使例如鹵化劑對化合物4作用來進行鹵化(L4=Cl,Br或I)，獲得化合物7之方法。鹵化之方法方面，可準據一般公知方法來進行，例如可在對反應不會造成不良影響之反應溶劑中實施。
如此所得之化合物7，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第6步驟>
本步驟係藉由將化合物7與芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環-硼酸或不飽和雜環-硼酸酯進行耦合反應，獲得化合物8之方法。
本步驟可準據一般公知方法(例如Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995)進行，在例如過渡金屬催化劑及鹼存在下，於對反應不會造成不良影響之溶劑中實施。
芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環-硼酸或不飽和雜環-硼酸酯方面，其使用量可相對於化合物7使用1~10當量，以1~3當量為佳。
過渡金屬催化劑方面，可使用例如鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、四個三苯基膦鈀等)、鎳催化劑(例如氯化鎳等)等，並可因應需要添加配位子(例如三苯基膦、三-三級丁基膦等)，以金屬氧化物(例如氧化銅、氧化銀等)等作為共催化劑來使用。過渡金屬催化劑的使用量雖依催化劑種類而異，不過，相對於化合物7(1莫耳)通常約0.0001~1莫耳，以約0.01~0.5莫耳左右為佳，配位子使用量係相對於化合物7(1莫耳)通常約0.0001~4莫耳，以約 0.01~2莫耳左右為佳，共催化劑使用量係相對於化合物7(1莫耳)通常約0.0001~4莫耳，以約0.01~2莫耳程度為佳。
鹼方面，可舉例如有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀等)、鹼金屬二矽氮化物(例如鋰二矽氮化物、鈉二矽氮化物、鉀二矽氮化物等)等。其中，以碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽、三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類等為適宜。鹼的使用量係相對於化合物7(1莫耳)通常0.1~10莫耳，以約1~5莫耳左右為佳。
溶劑方面只要是不會對反應造成不良影響者即可，可舉例如烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0℃~150℃為佳。
如此所得之化合物8，可藉由公知分離萃取機構 單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<製造方法B>
[式中，L5相同或相異，表示脫離基，P表示保護基，其他符號意義同前述。]
<第7步驟>
第7步驟可藉由與第5步驟相同之方法來進行。
<第8步驟>
本步驟係針對化合物8之A~D中任一者，利用一般公知方法進行耦合反應等，轉換成A1~D1任一者之方法。
若是化合物8之A~D任一者具有鹵素等脫離基之情況下，係藉由在過渡金屬催化劑下使耦合反應進行獲得化合物10。
以鹵素原子等脫離基轉換為氰基之情況而言，係使用氰化鋅。轉換為芳香族環或雜芳香族環之情況而言，可使用市售品、或依準公知方法製造之硼酸、或硼酸酯。
轉換為酯基之情況而言，係使用一氧化碳。
如此所得之化合物10，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第9步驟>
第9步驟可藉由與第5步驟相同之方法來進行。
<第10步驟>
本步驟係藉由化合物9與化合物12之耦合反應獲得化合物13之方法。
化合物12可藉由文獻記載之方法(例如國際公開2008-070016號公報、國際公開2009-148877號公報、國際公開2009-148916號公報、國際公開2010-088177號公報、國際公開2010-114780號公報、國際公開2010-104933號 公報)或者準據該等方法來製造。
本步驟可藉由與第6步驟相同之方法來進行。
如此所得之化合物13，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第11步驟>
本步驟係將化合物9之A~D任一者，使用一般公知方法進行官能基轉換反應等，轉換為A2~D2任一者之方法。
化合物9之A~D任一者具有酯基時，係藉由利用一般公知還元反應轉換為醇類而獲得化合物11。
如此所得之化合物11，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第12步驟>
第12步驟可藉由與第10步驟相同之方法來進行。
<第13步驟>
本步驟係在化合物13之A~D任一者具有酯基時，在鹼性條件下藉由水解獲得化合物14之方法。
鹼方面可使用1~100當量碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，以1~30當量為佳。
溶劑方面可將水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺等單獨或混合使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0℃~100℃為佳。
如此所得之化合物14，可藉由公知分離萃取機 構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第14步驟>
本步驟係在有機溶劑中，將化合物14與胺進行醯胺化反應，而獲得化合物13之方法。
醯胺化之方法可藉由習知公知方法來進行，可例示在縮合劑存在下使化合物14與對應之胺反應之方法。(「肽合成之基礎與實驗」(泉屋信夫等，丸善(股)公司，1983年)參考)。如此所得之化合物13，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第15步驟>
本步驟係將化合物13之胺基保護進行脫保護而獲得化合物(I)之方法。脫保護的方法方面，可藉由通常公知方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)中所記載之方法、或準據其之方法來進行。
保護基方面可例示三級丁基氧羰基、酞醯亞胺等。例如，當使用三級丁基氧羰基作為保護基時，以在酸性條件下之脫保護為佳，酸方面可舉鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸等。
酸的使用量係相對於化合物12以約1~100當量為佳。
用於反應之溶劑方面，只要是不會對反應造成不良影響者即可，可使用例如醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、 1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0~100℃，以0~50℃為佳。
又，在使用酞醯亞胺基作為保護基的情況下，可進行肼處理。肼的使用量方面，相對於化合物12以1~100當量為佳。
反應係可藉由使用微波反應裝置等使之加熱反應來合成，用於反應之溶劑方面，只要是不會對反應造成不良影響者即可，可使用例如醇類(例如甲醇、乙醇等)烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0~200℃，以0~150℃為佳。
如此所得之化合物(I)，可藉由公知分離萃取機構，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑抽出、再沉澱、層析法等單離萃取。
咪唑并化合物(I)係一具有優異的AKT抑制作用，且副作用業經減輕的抗腫瘤劑，而在與其他各種抗腫瘤劑(以下亦稱抗腫瘤劑A)併用的情況下，抗腫瘤劑A並未顯示出顯著的毒性加劇，而展現出該抗腫瘤劑A之抗 腫瘤效果的增強作用。
可藉由咪唑并化合物(I)使其作用增強的抗腫瘤劑A並無特別限定，可列舉例如阿黴素、表阿黴素等抗腫瘤性抗生物質；環磷醯胺、尼莫司汀等烷基化劑；順鉑、佳鉑帝、奧沙利鉑等鉑製劑；5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀(亦即含替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀之複合劑)(TS-1、一般名「替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑」(商品名：「愛生萬」))、替加氟‧尿嘧啶(亦即含替加氟及尿嘧啶之複合劑)(UFT、一般名「替加氟‧尿嘧啶複合劑」(商品名：「友復」))、卡培他濱(Capecitabine)、5'-去氧-5-氟尿苷(Doxifluridine)、5-氟-2’-去氧尿苷(FdUrd)、吉西他濱、阿糖胞苷等嘧啶系代謝拮抗劑；氟達拉濱、克拉屈濱、奈拉濱等嘌呤系代謝拮抗劑；培美曲塞(Pemetrexed)、甲氨蝶呤(Methotrexate)等葉酸代謝拮抗劑；紫杉醇(商品名：「汰癌勝(Taxol)、奈米白蛋白載體(Abraxane)等)、多西紫杉醇、艾萊諾迪肯、長春新鹼等植物生物鹼系抗腫瘤劑；吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、依維莫司、田西羅莫司(temsirolimus)、司美替尼、曲美替尼、索拉非尼、阿法替尼、瑞格非尼、達帕非尼、威羅菲尼、硼替佐米、卡非佐米等等的低分子標靶治療藥；曲妥珠單抗(賀癌平、Herceptin)、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗等抗體標靶治療藥、甲福明、地塞米松、沙利竇邁、來那度胺等。
可藉由咪唑并化合物(I)使其作用增強之抗 腫瘤劑A方面，以紫杉醇(paclitaxel)、佳鉑帝(carboplatin)、拉帕替尼(lapatinib)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、阿黴素(doxorubicin)、依維莫司(everolimus)、硼替佐米(bortezomib)、得舒緩(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab；賀癌平Herceptin)、甲福明(Metformin)、多西紫杉醇(docetaxel)以及替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑為佳。
可併用咪唑并化合物(I)與作用可獲增強的抗腫瘤劑A一起治療的惡性腫瘤並無特別限制，可列舉頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膽囊及膽管癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸腫瘤、骨及軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、以及腦腫瘤等。
一實施形態中，本發明係有關於一種抗腫瘤效果增強劑，係另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，且以上述咪唑并化合物(I)或其鹽作為有效成分。
其他實施形態中，本發明係有關於一種抗腫瘤藥，係將上述咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑組合而成者。
其他實施形態中，本發明係有關於一種用於預防及/或治療腫瘤之醫藥組成物，含有：上述咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽及另一抗腫瘤劑。
其他實施形態中，本發明係有關於一種咪唑并 化合物(I)或其藥學上可接受之鹽之用途，係將上述咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽用於增強另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。
其他實施形態中，本發明係有關於一種咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係將上述咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽用於製造另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。
其他實施形態中，本發明係有關於一種增強抗腫瘤效果之方法，係由下述步驟構成：將治療及/或預防有效量之上述咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽投藥予患者。
其他實施形態中，本發明係有關於一種腫瘤之預防及/或治療方法，係由下述步驟構成：將上述咪唑并 化合物(I)或其藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑組合，並將治療及/或預防有效量投藥予患者。
其他實施形態中，本發明係有關於一種在預防及/或治療腫瘤之際作為供同時、逐次或間隔使用之組合製劑的製品，包含：上述咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽；及，另一抗腫瘤劑。
只要將咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑A組合，即可獲得抗腫瘤效果經增強之抗腫瘤藥。這種新抗腫瘤藥之形態方面可以是包含咪唑并 化合物(I)或其藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑A之一劑型製劑形態，也可以是包含咪唑并化合物(I)或其藥學上 可接受之鹽之製劑與包含抗腫瘤劑A之製劑為別個製劑形態。此外包含咪唑并化合物(I)之組成物的投藥手段與包含抗腫瘤劑A之組成物的投藥手段可以相同亦可相異(例如經口投藥與注射)。
使醫藥組成物中含有咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽的情況下，可因應需要摻混藥學上載體，因應預防或治療目的而採用各種投藥形態，以該形態而言以可舉例如經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼敷劑等，而以經口劑為佳。該等投藥形態可由各個在此技術領域中具有通常知識者依據公知慣用製劑方法來製造。
藥學上載體係利用慣用之各種有機或無機載體物質來作為製劑素材，並摻混有固形製劑中的賦形劑、結合劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑；液狀製劑中的溶劑、助溶劑、懸浮化劑、等張劑、緩衝劑、無痛舒緩劑等。還有，也可因應需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑、穩定化劑等製劑添加物。
以調製經口用固形製劑之情況而言，可將賦形劑、因應需要之結合劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑、矯味或矯臭劑等加至本發明化合物後，依據常法製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
賦形劑方面可列舉乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、矽酸酐等。
結合劑方面可舉水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單 純糖漿(Simple syrup)、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯基吡咯啶酮等。
崩解劑方面可列舉燥澱粉、褐藻酸鈉、寒天粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。
滑澤劑方面，可列舉精製滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
著色劑方面可列舉氧化鈦、氧化鐵等。
矯味或矯臭劑方面可列舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
因應需要，基於腸溶性塗覆或是持續效果之目的，於經口製劑中可依據公知方法施予塗覆。這種塗覆劑上可列舉羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80(註冊商標)等。
以調製經口用液體製劑的情況而言，可於咪唑并化合物(I)中添加矯味劑、緩衝劑、安定化劑、矯臭劑等並依據常法製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。這種情況下矯味或矯臭劑方面，可以是前述已列舉者，緩衝劑方面可舉檸檬酸鈉等，安定劑方面可舉黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。
以調製注射劑之情況而言，可於咪唑并化合物(I)添加pH調節劑、緩衝劑、安定化劑、等張劑、局 部麻醉劑等，依據常法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。這時的pH調節劑及緩衝劑可列舉檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。安定化劑方面可列舉偏二亞硫酸鈉、EDTA、硫乙醇酸、硫代乳酸等。局部麻醉劑方面可列舉普羅卡因鹽酸鹽、木卡因鹽酸鹽等。等張劑方面可舉氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油等。
以調製栓劑之情況而言，可於本發明化合物中將例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、甘油脂肪酸酯等該業界公知之製劑用載體、進而因應需要加入Tween80(註冊商標)這類界面活性劑等後，依據常法來製造。
以調製軟膏劑之情況而言，可因應需求於本發明化合物中摻混通常使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，依據常法混合、製劑化。基劑方面可列舉流動石蠟、白色凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇、石蠟烴等。保存劑方面可列舉對氧安息香酸甲酯、對氧安息香酸乙酯、對氧安息香酸丙酯等。
以調製貼敷劑之情況而言，只要依據常法將前述軟膏、霜劑、凝膠劑、糊劑等塗佈至通常的支撐體即可。支撐體方面適宜者為綿、嫘縈紗、化學纖維構成之織布、不織布或塑化型聚氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酯等薄膜或發泡體薄片。
本發明藥劑可用於包括人類之哺乳動物(例如人類、牛、馬、豬、猴子、犬、貓、小鼠、大鼠、兔子、山羊、綿羊等)，宜使用於人類。
前述各投藥單位形態中應摻混之咪唑并化合物(I)之量，視其應適用之病患的症狀或是其劑形等而定，並沒有固定，一般依各投藥單位形態來說，以經口劑而言約0.05~1,000mg、以注射劑而言約0.01~500mg、以栓劑而言約1~1,000mg左右。
所謂「咪唑并化合物(I)本身不顯現抗腫瘤效果之低用量」係每投藥單位形態以經口劑而言約0.05~20mg左右。
又，具有前述投藥形態之藥劑其每單日1投藥量係視病患的症狀、體重、年齡、性別等而異，並不能一概而論來決定，通常成人(體重50kg)每日約0.05~5,000mg左右，以0.1~1,000mg為佳，將之分成每日1次或2~3次左右來投藥為佳。
包含咪唑并化合物(I)或其鹽之製劑與包含抗腫瘤劑A之製劑為別個製劑之情況下，各製劑可同時投藥、或是在一成分投藥前或投藥後的隨意時期將另一成分投藥。還有，各製劑可同時、逐次性或間隔性投藥。
咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑A之投藥或摻混比例，只要是在抗腫瘤效果之增強效果可奏效的範圍即無特別限制，相對於抗腫瘤劑A之1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽在0.001~100莫耳左右即可，以0.005~50莫耳左右為佳。
例如當抗腫瘤劑A為紫杉醇的情況下，相對於紫杉醇1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受 之鹽為0.05~50莫耳左右。當抗腫瘤劑A為佳鉑帝的情況下，相對於佳鉑帝1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.005~5莫耳左右。當抗腫瘤劑A為拉帕替尼的情況下，相對於拉帕替尼1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.01~20莫耳左右。當抗腫瘤劑A為艾萊諾迪肯的情況下，相對於艾萊諾迪肯1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.05~30莫耳左右。當抗腫瘤劑A為阿黴素的情況下，相對於阿黴素1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.05~20莫耳左右。當抗腫瘤劑A為依維莫司的情況下，相對於依維莫司1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.05~20莫耳左右。當抗腫瘤劑A為硼替佐米的情況下，相對於硼替佐米1莫耳，令咪唑并化合物(II)或其藥學上可接受之鹽為1~500莫耳左右。當抗腫瘤劑A為埃羅替尼的情況下，相對於埃羅替尼1莫耳，令咪唑并化合物(II)或其藥學上可接受之鹽為0.01~10莫耳左右。當抗腫瘤劑A為曲妥珠單抗(賀癌平、Herceptin)的情況下，相對於曲妥珠單抗(賀癌平、Herceptin)1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.02~20莫耳左右。當抗腫瘤劑A為甲福明的情況下，相對於甲福明1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.00001~0.01莫耳左右。當抗腫瘤劑A為多西紫杉醇的情況下，相對於多西紫杉醇1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.001~0.3 莫耳左右。當抗腫瘤劑A為替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑的情況下，相對於替加氟1莫耳，令咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽為0.05~50莫耳左右。
【實施例】
以下顯示參考例、實施例、測試例進一步詳細說明本發明，惟本發明並不限定於該等實施例。又，以下測試例中所顯示之利用本發明化合物使抗腫瘤效果增強之各種抗腫瘤劑的用量設定方面，係採用了依據論文報告等所示之最大耐受劑量(Maximum tolerated dose；MTD)或是物性上可投藥之最大用量。
抗腫瘤劑之顯示最大藥效的用量與毒性展現用量極其接近，為了以動物模式評估其藥劑所具備的最大抗腫瘤效果，一般是在MTD附近進行評估，在以下的測試例中，將MTD與發揮最大效果用量視為同義。
實施例中使用的各種試劑，只要未特別記載，可使用市售品。於二氧化矽凝膠層析法，係使用昭光公司製Purif-Pack SI或Biotage公司製BiotageSNAPcartridge KP-Sil，或者於鹼性二氧化矽凝膠層析法係使用昭光公司製Purif-Pack NH或Biotage公司製BiotageSNAPcartridge KP-NH。
於分析用薄層層析法係使用Merck公司製KieselgelTM60F254，Art.5744或和光公司製NH2二氧化矽凝膠60F254Plate-Wako。於分析用逆相高效液相層析法係使用YMC公司製CombiPrep Pro C18(φ 30mm×50mm)。
1H-NMR係使用JEOL公司製AL400(400MHz)、Varian公司製Mercury(400MHz)或Varian公司製Inova(400MHz)，以四甲基矽烷作為標準物質進行測定。又，質譜係使用Waters公司製MicromassZQ或SQD，以電灑游離法(ESI)或大氣壓力化學游離法(APCI)進行測定。微波反應係使用Biotage公司製Initiator來進行。
略號之意義顯示於下。
s：單線
d：雙線
t：三重線
q：四重線
dd：雙重 雙線
dt：雙重 三重線
td：三重 雙線
tt：三重 三重線
ddd：雙重 雙重 雙線
ddt：雙重 雙重 三重線
dtd：雙重 三重 雙線
tdd：三重 雙重 雙線
m：多重線
br：寬化
DMSO-d6：重二甲亞碸
CDCl3：重氯仿
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
WSC：1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺氯酸鹽
HOBt：1-羥苯并三唑一水合物
Pd(PPh3)4：肆三苯基膦鈀
參考例1
10-氟-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於2-氟-6-羥苯甲醛(500mg)之甲醇(7.0mL)溶液加入28%氨水溶液(2.2mL)與40%乙二醛水溶液(1.3mL)，在室溫下攪拌5小時。將反應混合物加水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之咪唑并苯酚體。所獲得之咪唑并苯酚體未經進一步萃取即使用於次一反應。於所獲得之咪唑并苯酚體之DMF(7.2mL)溶液，添加碳酸鉀(1.98g)與二碘甲烷(0.44mL)，在80℃下攪拌3小時。將反應混合物在室溫下冷卻，添加水稀釋之後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(415mg、收率61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.22(2H,m),6.98-6.88(3H,m),5.82(2H,s)
ESI-MS m/z191(MH+)
參考例2
參考例2(1)2-溴-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶
於2-溴菸鹼醛(10g)之甲醇(90mL)溶液加入28%氨水溶液(50mL)與40%乙二醛水溶液(50mL)，在室溫下攪拌14小時。將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(4.62g、收率38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.71-10.28(1H,br m),8.61(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.35(1H,dd,J=4.6,2.0Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.30-7.23(2H,br m)
ESI-MS m/z 224,226(MH+)
參考例2(2)5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]
於參考例2(1)(44.8mg)之2-丙醇(2.0mL)溶液加入氫氧化鉀(66mg)與37%甲醛水溶液(0.20mL)，在80℃下加熱攪拌14小時。在室溫下冷卻後，將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(16.7mg、收率48%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29-8.24(2H,m),7.27(1H,s),7.25(1H,d,J=1.2Hz),7.17(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),6.98(1H,d,J=1.2Hz),6.01(2H,s).
ESI-MS m/z 174(MH+)
參考例3-21
以下第1表所示之化合物係準據參考例1或2任一方 法來合成。
[表1]
再者，前述第1表中，參考例20及21係使用表中之市售品原料、或者可藉由公知方法合成之原料，準據參考例1或2之方法，藉由下述所示方法來合成。
參考例20
參考例20(1) 2-(1H-咪唑-2-基)-3-甲氧基吡
於3-甲氧基吡-2-醛(480mg)之甲醇(7.5mL)溶液加入40%乙二醛水溶液(0.80mL)，在8℃下徐緩滴下28%氨水(1.94mL)。將反應溶液攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮而獲得之殘渣，以鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以淡茶褐色非晶質得到目的物(410mg、收率66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.52(1H,brs),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,brs),7.21(1H,brs),4.20(3H,s).
ESI-MS m/z 177(MH+)
參考例20(2) 5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]
將參考例20(1)(460mg)之5M鹽酸(15mL)水溶液，利用微波反應裝置，在120℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻，以乙醇共沸後減壓濃縮。於獲得之殘渣DMF(50mL)溶液中加入碳酸鉀(1.79g)與二碘甲烷(0.42mL)，在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入水與氯仿稀釋之後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以分析用薄層二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃 取，即以無色固體得到目的物(36mg、收率8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d、J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,d、J=1.2Hz),6.11(2H,s).
ESI-MS m/z 175(MH+)
參考例21
參考例21(1)甲基6-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶鹽
於甲基6-溴-3-羥吡啶-2-羧酸酯(970mg)氯仿(20mL)溶液中，添加二異丙基乙基胺(1.46mL)並使之處於氮環境氣體下後，將反應溶液冷卻至0℃，加入氯甲氧基甲烷(0.38mL)。將反應溶液在0℃下攪拌5分鐘攪拌後，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在0℃下冷卻，加水稀釋後以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色油狀物得到目的物(1.22g、收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),5.26(2H,s),3.96(3H,s),3.51(3H,s).
ESI-MS m/z 276,278(MH+)
參考例21(2)6-溴-3-(甲氧基甲氧基)-吡啶甲醛
使參考例21(1)(1.22g)之THF(20mL)溶液處於氮環境氣體下後，將反應溶液在-78℃下冷卻，加入0.99M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(5.08mL)。將反應溶液在-78℃下攪拌 1小時。進而，加入0.99M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(0.51mL)，在-78℃下攪拌1小時。於反應混合物加入飽和若歇耳鹽水溶液之後，升溫至室溫，將反應混合物以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，即以無色油狀物得到目的物(1.03g、收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H,s),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),5.33(2H,s),3.52(3H,s).
ESI-MS m/z 246,248(MH+)
參考例21(3)6-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
於參考例21(2)(1.03g)之甲醇(16mL)溶液中加入40%乙二醛水溶液(0.96mL)，在冰冷下徐緩滴下28%氨水(2.32mL)。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物進行減壓濃縮，將獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以淡黃褐色固體得到目的物(0.91g、收率77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.46(1H,brs),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,brs),7.17(1H,brs),5.39(2H,s),3.54(3H,s).
ESI-MS m/z 284,286(MH+)
參考例21(4)9-溴-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]
於參考例21(3)(0.91g)之氯仿(12mL)溶液中，在冰冷下 滴下三氟乙酸(6.0mL)。在室溫下攪拌14小時後，將反應混合物以甲苯-氯仿共沸、減壓濃縮。於獲得之殘渣中加入DMF(20mL)、碳酸鉀(2.22g)、二碘甲烷(0.52mL)，在80℃下攪拌1小時半。進而加入碳酸鉀(0.22g)與二碘甲烷(0.052mL)，在80℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫下冷卻，加入水與氯仿稀釋後，進行矽鈣石過濾。將獲得之濾液以10%甲醇-氯仿溶液抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行甲苯共沸及減壓濃縮。將獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以淡褐色固體得到目的物(0.67g、收率82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d、J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d、J=1.2Hz),5.89(2H,s).
ESI-MS m/z 252,254(MH+)
參考例22
參考例22(1)3-溴-10-氟-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
將參考例1所獲得之化合物(349mg)之氯仿(7.0mL)溶液在0℃下冷卻，加入N-溴琥珀醯亞胺(343mg)，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(360mg、收率73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.26(1H,m),7.25(1H,s),6.99-6.91(2H,m),5.78(2H,s).
ESI-MS m/z269,271(MH+).
參考例22(2)2-溴-10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例22(1)(513mg)之1,4-二烷(10mL)、水(1.3mL)溶液中，加入苯基硼酸(349mg)與碳酸銫(1.55g)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(221mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，獲得對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。將獲得之耦合物之氯仿(5.0mL)溶液在0℃下冷卻，加入N-溴琥珀醯亞胺(380mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體物得到目的物(602mg、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55-7.42(5H,m),7.32-7.27(1H,m),6.99-6.94(1H,m),6.92-6.89(1H,m),5.73(2H,s).
ESI-MS m/z345,347(MH+).
參考例23
參考例23(1)3,9-二溴-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
與參考例22(1)同樣地施行來使參考例15(300mg)反應，藉此即以無色固體得到目的物(389mg、收率98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,d,J=2.4Hz),7.4 1(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.16(1H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),5.76(1H,s)
ESI-MS m/z 331(MH+)
參考例23(2)9-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例23(1)(9.44g)之1,4-二烷(250mL)、水(40mL)溶液中，加入苯基硼酸(3.35g)與碳酸銫(23.3g)且使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(3.30g)，在室溫下攪拌14小時，在50℃下攪拌5小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(7.32g、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,d,J=2.4Hz),7.50-7.32(6H,m),7.28(1H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),5.84(2H,s)
ESI-MS m/z327,329(MH+)
參考例23(3)3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸甲酯
於參考例23(2)(5.0g)之DMF(30mL)、甲醇(30mL)溶液中加入二異丙基乙胺(8.0mL)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.38g)並使之處於一氧化碳環境氣體下後，在70℃下攪拌28小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸 鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(2.12g、45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.52-7.46(2H,m),7.44-7.36(3H,m),7.31(1H,s),7.13(1H,d,J=8.5Hz),5.93(2H,s),3.93(3H,s).
ESI-MS m/z307(MH+).
參考例23(4)甲基2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸酯
於參考例23(3)(1.0g)之氯仿(16mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(754mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，將殘渣以氯仿洗淨，即以無色固體得到目的物(800mg、收率64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(1H,d,J=2.0Hz),8.04(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.56-7.42(5H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),5.80(2H,s),3.93(3H,s).
ESI-MS m/z385,387(MH+)
參考例24
(2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-基)甲醇
使參考例23(4)(550mg)之二氯甲烷(14mL)溶液在0℃下冷卻，加入0.99M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(4.3mL)，在0℃下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和若歇耳鹽 水溶液，進一步在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯抽出，將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(397mg、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,d,J=2.0Hz),7.55-7.42(5H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),5.73(2H,s),4.74-4.70(2H,br m)
ESI-MS m/z357,359(MH+)
參考例25
2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈
於氮環境氣體下，於參考例23(2)(500mg)之1,4-二烷(3.0mL)與DMF(3.0mL)溶液中加入氰化鋅(360mg)與二-三級丁基鈀(78.2mg)，在100℃下攪拌3小時。將反應混合物在室溫下冷卻後，加入乙酸乙酯稀釋後進行過濾。將濾液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之氰基體。氰基體未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之氰基體之氯仿(8.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(352mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，將殘渣以氯仿洗淨，藉此即以無色固體得到目的物(207mg、收率36%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,d,J=2.0Hz),7.5 8(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.53-7.40(5H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),5.80(2H,s).
ESI-MS m/z352,354(MH+).
參考例26
2-溴-3-苯基-9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例23(2)(100mg)之1,4-二烷(3.0mL)、水(0.5mL)溶液中，加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(198mg)與碳酸銫(250mg)，並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(35.4mg)，在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋之後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之氯仿(3.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(65.4mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(150mg、收率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.57(1H,d,J=1.7Hz),7.54-7.42(5H,m),7.15(1H,d,J=8.3Hz),6.45(1H,d,J=1.7Hz),5.77(2H,s),5.45(2H,s),3.77-3.71(2H,m),0.99-0.94(2H,m),0.00(9H,s).
ESI-MS m/z525,527(MH+).
參考例27
2-溴-3-苯基-9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例23(2)(100mg)之1,4-二烷(3.0mL)、水(0.5mL)溶液中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(148mg與碳酸銫(250mg)，並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(35.4mg)，在100℃下攪拌1.5小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之氯仿(3.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(60.0mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(120mg、收率75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,d,J=2.2Hz),7.86-7.85(2H,m),7.55-7.43(6H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),5.75(2H,s),5.46(2H,s),3.64-3.58(2H,m),0.97-0.92(2H,m),0.00(9H,s).
ESI-MS m/z525,527(MH+).
參考例28
9-甲基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]
於參考例21(4)(50mg)之1,4-二烷(2.0mL)、水(0.32mL)溶液中，加入甲基硼酸(17.8mg)與碳酸銫(162mg)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(22.9mg)，在80℃下攪拌4小時。於反應混合物加入甲基硼酸(17.8mg)，在110℃下攪拌2小時℃，進一步加入甲基硼酸(17.8mg)，在110℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加水稀釋後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色油狀物得到目的物(15.2mg、收率41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,d、J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d、J=1.2Hz),5.84(2H,s),2.60(3H,s).
ESI-MS m/z 188(MH+)
參考例29
9-甲氧基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]
於參考例21(4)(80mg)之甲醇(2.0mL)溶液中，加入25wt%甲氧化鈉之甲醇溶液(0.36mL)，在110℃下攪拌22小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入水氯仿稀釋後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以分析用薄層鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以無色固體得到目的物(58.4mg、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.30(1H, m),6.96(1H,d,J=0.8Hz),6.71(1H,d、J=8.8Hz),5.81(2H,s),4.05(3H,s).
ESI-MS m/z 204(MH+)
參考例30-55
以下第2表所示之化合物係準據參考例21~25之任一方法來合成。
參考例56
參考例56(1)1-(4-溴苯基)環丁甲腈
將氫氧化鉀(56.5g)與溴化四丁銨(2.92g)之甲苯(400mL)與水(30mL)溶液在70℃下加溫後，依序加入1,3-二溴丙烷 (39.0g)與2-(4-溴苯基)乙腈(35.5g)，在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至80℃後，添加庚烷(100mL)並進一步冷卻至室溫。將反應混合物過濾，以己烷洗淨後，分離有機層。將獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色油狀物得到目的物(24.0g、收率56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),2.87-2.79(2H,m),2.63-2.54(2H,m),2.50-2.38(1H,m),2.13-2.03(1H,m)
ESI-MS m/z236,238(MH+)
參考例56(2)1-(4-溴苯基)環丁羧酸
於參考例56(1)(24.0g)之丙醇(100mL)溶液中，加入50%氫氧化鈉水溶液(35mL)，在120℃下攪拌14小時。在室溫下冷卻之後，於反應混合物加入水(100mL)，以醚洗淨後，進一步以1N氫氧化鈉水溶液(50mL)將醚層進行2次抽出。於綜合之水層加入5M鹽酸使之呈pH2後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。於獲得之殘渣加入己烷並過濾，藉此即以無色固體得到目的物(20.4g，收率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),2.88-2.79(2H,m),2.53-2.43(2H,m),2.15-2.02(1H,m),1.93-1.81(1H,m)
ESI-MS m/z255,257(MH+)
參考例56(3)三級丁基1-(4-溴苯基)環丁基胺甲酸酯
於參考例56(2)(12.7g)之THF(150mL)溶液中，依序加入二-三級丁基二羧酸鹽(12.0g)、疊氮化鈉(11.3g)、溴化四丁銨(2.41g)、三氟甲烷磺酸鋅(181mg)後，加熱回流14小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯與水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(14.7g、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),5.08(1H,br s),2.56-2.43(4H,m),2.16-2.04(1H,m),1.91-1.79(1H,m),1.37(9H,s)
ESI-MS m/z326,327(MH+)
參考例56(4)三級丁基1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丁基胺甲酸酯
於參考例56(3)(3.21g)之DMF(25mL)溶液中，依序加入乙酸鉀(2.41g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(6.25g)，並使之處於氮環境氣體下後，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(360mg)在80℃下攪拌10小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加水後以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色 固體得到目的物(3.20g、收率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(2H,d,J=8.0Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz),5.07(1H,br s),2.59-2.31(4H,m),2.14-2.03(1H,m),1.90-1.78(1H,m),1.36(9H,s),1.34(23H,s)
ESI-MS m/z374(MH+)
參考例57
參考例57(1)順式-1-(4-溴苯基)-3-羥環丁羧酸
於2M氯化異丙基鎂之四氫呋喃溶液(560mL)中，在冰冷攪拌下滴下4-溴苯基乙酸(107.8g)之THF(100mL)溶液，在室溫下升溫攪拌1小時。於所生成之懸浮液中，在室溫下滴下表氯醇(73mL)，藉由反應熱升溫至26℃，冷卻且保持於該溫度並且同步時攪拌3小時。於獲得之暗褐色反應液中，在室溫下滴下2M氯化異丙基鎂之THF溶液(560mL)，於水浴上進一步徹夜攪拌。在冰冷下，於反應混合物中小心翼翼加入2M鹽酸(900mL)後，以乙酸乙酯抽出。將獲得之有機層以1M鹽酸洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。於獲得之殘渣中加入乙酸乙酯使之懸浮，將固體濾取，以乙酸乙酯洗淨後使之在減壓下乾燥，即以無色固體得到目的物(91.46g、收率68%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),4.01(1H,quintet,J=7.3Hz),2.88-2.80(2H,m),2.69-2.61(2H,m).
ESI-MS m/z 269 and 271(MH-)
參考例57(2)順式-1-(4-溴苯基)-3-羥環丁烷羧酸甲酯
將參考例57(1)(116.0g)溶解於甲醇(500mL)，在室溫下加入濃硫酸(3.5mL)使之徹夜加熱回流。將反應混合物減壓濃縮減去甲醇，加水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以淡黃色固體得到目的物(112.5g、收率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),4.19(1H,m),3.64(3H,s),2.93 -2.85(2H,m),2.76-2.69(2H,m),2.21(1H,d,J=6.3Hz).
參考例57(3)1-(4-溴苯基)-3-側氧環丁烷羧酸甲酯
將參考例57(2)(112.5g)溶解於氯仿(500mL)，加入N-甲基啉-N-氧化物(63.3g)、粉末狀分子篩4A(120g)，將混合物冰冷，加入過釕酸四-正丙基銨(2.76g)後，邊升溫至室溫且同步邊攪拌24小時。將反應液以己烷稀釋，使之吸附於二氧化矽凝膠上，接著以己烷：乙酸乙酯(3：1)之混合溶劑溶出，將溶出液進行減壓濃縮。使獲得之淡黄色固體懸浮於己烷，將固體濾取，以己烷洗淨後使之在減壓下乾燥，即以無色固體得到目的物(83.4g、收率69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),3.95-3.87(2H,m),3.71(3H, s),3.57-3.49(2H,m)
參考例57(4)反式-3-胺基-3-(4-溴苯基)-1-環丙基環丁醇
將參考例57(3)(18.57g)之甲苯(200mL)溶液在-40℃下冷卻，滴下0.7M溴化環丙鎂之THF溶液(310mL)。在-40℃下攪拌15分鐘，在0℃下攪拌3小時，於反應混合物中小心翼翼加入冰，接著加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃。將獲得之殘渣溶解於1,4-二烷(100mL)，在室溫下加入1M氫氧化鈉水溶液(150mL)進行徹夜攪拌。將反應混合物進行減壓濃縮，除去1,4-二烷，將水層以甲苯洗淨。於獲得之水溶液中加入2M鹽酸使之呈酸性後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於1,4-二烷(215mL)，在室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(7.60mL)、二苯基磷酸疊氮化物(8.77mL)，在室溫下攪拌4小時，接著在63℃下攪拌4小時後，冷卻至室溫。將獲得之反應溶液滴下至已受到激烈攪拌之0.5M鹽酸(1000mL)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯洗淨後，於獲得之水溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性，使之溶解至食鹽直到飽和為止，之後以氯仿抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以淡黃色油狀物得到目的物(5.52g、收率30%)。
1H-NMR(CDCl3)d：7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),2.60-2.54(2H,m),2.31-2.26 (2H,m),1.36-1.29(1H,m),0.61-0.55(2H,m),0.47-0.42(2H,m)
ESI-MS m/z 282 and 284(MH+)
參考例57(5) 2-(反式-1-(4-溴苯基)-3-環丙基-3-羥環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮
於參考例57(4)(882mg)之氯仿(15.6mL)溶液中加入三乙基胺(0.52mL)與N-乙氧基羰基酞醯亞胺(683mg)，在70℃下攪拌38小時。將反應混合物冷卻後，以水稀釋，以氯仿抽出。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(1.18g、收率92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77-7.73(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.47-7.43(2H,m),3.11-2.99(4H,m),1.49(1H,s),1.16-1.12(1H,m),0.51-0.45(2H,m),0.32-0.27(2H,m)
參考例57(6) 2-(反式-3-環丙基-3-羥-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮
於參考例57(5)(1.26g)之1,4-二烷(15mL)溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(1.14g)、乙酸鉀(883mg)及(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(245mg)，於氮環境氣體下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻後，以水稀釋，以乙酸乙酯抽出。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃 縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，進行減壓濃縮。將獲得之固體以乙酸乙酯-己烷洗淨，藉此即以無色固體得到目的物(1.12g、收率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81-7.63(8H,m),3.14-3.05(4H,m),1.49(1H,s),1.32(12H,s),1.16-1.10(1H,m),0.50-0.44(2H,m),0.33-0.28(2H,m).
參考例58
參考例58(1)反式-1-(4-溴苯基)-3-羥-3-甲基環丁羧酸
將參考例57(3)(11.62g)之THF(210mL)溶液在-40℃下冷卻，滴下3M氯化甲基鎂之THF溶液(48mL)。在-40℃下攪拌15分鐘，在0℃下攪拌2小時後，於反應混合物中小心翼翼加入冰，接著加入飽和氯化銨水溶液之後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於1,4-二烷(60mL)，在室溫下加入1M氫氧化鈉水溶液(62mL)進行徹夜攪拌。將獲得之反應液減壓濃縮除去1,4-二烷，注入至0.5M氫氧化鈉水溶液以乙酸乙酯將水層洗淨。於獲得之鹼性水溶液中加入2M鹽酸使之呈酸性後，以乙酸乙酯抽。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥進行減壓濃縮。將獲得之殘渣從氯仿：己烷之混合溶劑結晶化，即以無色固體得到目的物(5.92g、收率51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),3.09-3.04(2H,m),2.62-2.56(2H,m),1.43(3H,s).
ESI-MS m/z 283 and 285(MH-)
參考例58(2)反式-3-胺基-3-(4-溴苯基)-1-甲基環丁醇
於參考例58(1)(4.28g)之1,4-二烷(60mL)溶液中加入三乙胺(2.20mL)與二苯基磷酸基疊氮化物(3.40mL)，在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻後，加入至已冰冷之1M鹽酸(60mL)，在室溫下攪拌2小時。於反應混合物加水，以二乙基醚洗淨，加入5M氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以無色油狀物得到目的物(3.23g、收率84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49-7.43(2H,m),7.27-7.22(2H,m),2.64-2.57(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 256,258(MH+)
參考例58(3)三級丁基反式-1-(4-溴苯基)-3-羥-3-甲基環丁基胺甲酸酯
於參考例58(2)(3.23g)之1,4-二烷(63mL)溶液中加入二-三級丁基二碳酸酯(3.30g)，在70℃下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，從己烷-乙酸乙酯進行再結晶，即以無色固體得到目的物(3.50g、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.42(2H,m),7.28(2H,d,J=8.5Hz),4.96(1H,br s),2.77-2.47(4H,m),1.67(1H,s),1.58(3H,s),1.38(9H,br s).
ESI-MS m/z 356,358(MH+)
參考例58(4)反式-3-羥-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基胺甲酸三級丁酯
於參考例58(3)(3.74g)之DMF(42mL)溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(3.47g)乙酸鉀(3.09g)並使之處於氮環境氣體下後，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.43g)，在80℃下攪拌5小時。將反應混合物在室溫下冷卻並加水後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(3.39g、收率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),4.95(1H,br s),2.78-2.49(4H,m),1.65(1H,s),1.58(3H,s),1.37(9H,br s),1.34(12H,s).
ESI-MS m/z 404(MH+)
參考例59
反式-3-乙基-3-羥-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基胺甲酸三級丁酯
與參考例58同樣地施行，並使用溴化乙基鎂來取代參考例58(1)之氯化甲基鎂，使參考例57(3)進行反應，藉此即以無色固體得到目的物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=7.8Hz),4.92(1H,brs),2.80-2.45(4H,m),1.83(2H,q,J=7.2Hz),1.53(1H,s),1.45-1.25(9H,m),1.34(12H,s),0.97(3H,t,J=7.2Hz)
ESI-MS m/z 418(MH+)
實施例1
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
於參考例22(2)(15.0mg)之1,4-二烷(1.0mL)、水(0.13mL)溶液中，加入參考例57(6)(30.0mg)與碳酸銫(35.4mg)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(5.0mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之乙醇(2.0mL)溶液中，加入一水合肼(0.5mL)，利用微波反應裝置在110℃下攪拌20分鐘。將反應混合物在室溫下冷卻，以飽和碳酸氫鈉稀釋後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以分析用逆相高效液相層析法(0.1%三氟乙酸、乙腈/水)萃取，進行減壓濃縮。接著利用Varian公司Bond Elut(註冊商標)(甲醇)進行脫鹽處理，藉此即以無色固體得到表題化合物(16.8mg、收率83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.4 8(1H,dd,J=5.0,3.0Hz),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.23(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例2
反式-3-胺基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
於參考例22(2)(15.0mg)之1,4-二烷(1.0mL)、水(0.13mL)溶液中，加入參考例58(4)(28.3mg)與碳酸銫(35.4mg)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(5.0mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之氯仿(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將獲得之殘渣以分析用逆相高效液相層析法(0.1%三氟乙酸、乙腈/水)萃取，進行減壓濃縮。接著利用Varian公司Bond Elut®(註冊商標)(甲醇)進行脫鹽處理，藉此即以無色固體得到表題化合物(15.2mg、收率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57-7.53(2H,m),7.50-7.42 (3H,m),7.38-7.33(2H,m),7.28-7.20(3H,m),6.99-6.93(1H,m),6.91-6.87(1H,m),5.65(2H,s),2.63-2.58(2H,m),2.39-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 442(MH+)
實施例3
1-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例22(2)與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.51-7.44(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.30-7.22(3H,m),7.00-6.94(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.66(2H,s),2.57-2.48(2H,m),2.17-1.99(3H,m),1.78-1.69(1H,m).
ESI-MS m/z 412(MH+)
實施例4
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例30與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,dd,J=5.0,3.0Hz),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.23(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz), 0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 474(MH+)
實施例5
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例31與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(2H,d,J=6.1Hz),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.37(2H,d,J=8.5Hz),7.33-7.24(3H,m),7.01-6.91(2H,m),5.74(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.34-2.28(2H,m),1.35(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.60-0.54(2H,m),0.49-0.44(2H,m).
ESI-MS m/z 469(MH+)
實施例6
反式-3-胺基-3-(4-(10-氟-3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例30與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,dd,J=4.9,2.9Hz),7.33(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),7.29-7.23(3H,m),7.08(1H,dd,J=4.9,1.3Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.41-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 448(MH+)
實施例7
反式-3-胺基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例31與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(2H,d,J=5.9Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.32-7.22(5H,m),7.00-6.90(2H,m),5.73(2H,s),2.66-2.60(3H,m),2.41-2.35(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 443(MH+)
實施例8
反式-3-胺基-3-(4-(9-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例32與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80-7.76(1H,m),7.55-7.43(5H,m),7.37-7.33(2H,m),7.25-7.21(2H,m),7.05-6.96(2H,m),5.65(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 443(MH+)
實施例9
反式-3-胺基-3-(4-(8-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例33與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題 化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.55-7.33(7H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,td,J=8.7,2.4Hz),6.84-6.79(1H,m),5.68(2H,s),2.65-2.59(2H,m),2.39-2.34(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 443(MH+)
實施例10
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(7-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例34與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88-7.85(1H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.51-7.45(3H,m),7.38-7.32(4H,m),7.15-7.10(2H,m),5.73(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例11
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例35與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),7.58-7.29(10H,m),7.21-7.16(1H,m),7.07(1H,dd, J=8.0,1.0Hz),5.67(2H,s),2.62-2.56(2H,m),2.31-2.25(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.58-0.52(2H,m),0.42-0.47(2H,m).
ESI-MS m/z 450(MH+)
實施例12
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例35與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),7.56-7.43(5H,m),7.37-7.29(3H,m),7.25-7.16(3H,m),7.06(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),5.67(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 424(MH+)
實施例13
1-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例35與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.50-7.43(3H,m),7.39-7.27(5H,m),7.22-7.17(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),5.68(2H,s),2.58-2.49(2H,m),2.19-2.00(3H,m),1.79-1.71(1H,m).
ESI-MS m/z394(MH+)
實施例14
1-(4-(3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例36與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.59-7.57(2H,m),7.47(1H,dd,J=4.8,2.8Hz),7.34-7.30(4H,m),7.21(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz),7.10-7.06(2H,m),5.71(2H,s),2.58-2.51(2H,m),2.17-2.03(3H,m),1.79-1.70(1H,m).
ESI-MS m/z 400(MH+)
實施例15
1-(4-(3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例37與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(2H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.09(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.52(2H,d,J=7.6Hz),7.38-7.34(3H,m),7.27-7.26(2H,m),7.21(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz),7.10(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),5.76(2H,s),2.58-2.52(2H,m),2.19-2.02(3H,m),1.79-1.70(1H,m).
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例16
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例36與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.43(3H,m),7.38-7.35(2H,m),7.32-7.23(3H,m),6.77(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),6.72(1H,dd,J=8.0,0.7Hz),5.58(2H,s),4.06(3H,s),2.62-2.56(2H,m),2.31-2.25(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.58-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例17
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例39與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.53(3H,m),7.50-7.41(3H,m),7.39-7.31(4H,m),7.00(1H,d,J=8.8Hz),6.68(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),5.63(2H,s),3.89(3H,s),2.64-2.57(2H,m),2.33-2.26(2H,m),1.38-1.29(1H,m),0.60-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例18
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例40與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,d,J=8.5Hz),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.40(3H,m),7.38-7.30(4H,m),6.76(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.62(1H,d,J=2.2Hz),5.64(2H,s),3.85(3H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.38-1.28(1H,m),0.59-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例19
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(7-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例41與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.50-7.41(3H,m),7.38-7.30(4H,m),7.18-7.11(1H,m),6.95(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),5.71(2H,s),3.93(3H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.38-1.29(1H,m),0.59-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例20
反式-3-胺基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例39與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(1H,d,J=2.9Hz),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.49-7.42(3H,m),7.37-7.32(2H,m),7.25(2H,d,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz),6.87(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),5.62(2H,s),3.88(3H,s),2.65-2.59(2H,m),2.41-2.35(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例21
反式-3-胺基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例40與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,d,J=8.5Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.40(3H,m),7.36-7.32(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),5.63(2H,s),3.84(3H,s),2.64-2.58(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例22
反式-3-胺基-3-(4-(10-氯-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-環丙基環丁醇
將參考例42與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.51-7.44(3H,m),7.39-7.30(4H,m),7.27-7.18(2H,m),7.00(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),5.62(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.5,5.6Hz),0.58-0.52(2H,m),0.47-0.42(2H,m).
ESI-MS m/z 484(MH+)
實施例23
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例43與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.50-7.41(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,dd,J=8.4,8.2Hz),6.75(1H,d,J=8.4Hz),6.70(1H,d,J=8.2Hz),5.55(2H,s),4.28(2H,q,J=7.0Hz),2.62-2.56(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.63(3H,t,J=7.0Hz),1.37-1.28(1H,m),0.57-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 494(MH+)
實施例24
反式-3-胺基-3-(4-(10-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例43與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.6Hz),7.50-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.25-7.19(3H,m),6.76(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),6.70(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),5.55(2H,s),4.28(2H,d,J=7.0Hz),2.64-2.59(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.63(3H,t,J=7.0Hz),1.62(3H,s)
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例25
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8,10-二甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例44與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56-7.52(2H,m),7.46-7.41(3H,m),7.35-7.24(4H,m),6.32(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.56(2H,s),3.98(3H,s),3.84(3H,s),2.64-2.56(2H,m),2.38-2.30(2H,m),1.35-1.25(1H,m),0.55-0.49(2H,m),0.46-0.40(2H,m)
ESI-MS m/z 510(MH+)
實施例26
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(7-甲基-3-苯基-5H-苯并[e] 咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例45與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(1H,d,J=6.6Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.49-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.19-7.16(1H,m),7.11-7.06(1H,m),5.69(2H,s),2.62-2.57(2H,m),2.32-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.0,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m)
ESI-MS m/z 464(MH+)
實施例27
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例46與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),5.71(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.31(1H,m),0.58-0.53(2H,m),0.47-0.44(2H,m)
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例28
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡 啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例46與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.67(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.42-7.37(3H,m),7.26-7.20(3H,m),5.71(2H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s)
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例29
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例46與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.3Hz),7.67(2H,d,J=8.5Hz),7.52-7.47(3H,m),7.43-7.36(3H,m),7.28-7.22(3H,m),5.71(2H,s),2.57-2.49(2H,m),2.16-2.00(3H,m),1.79-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例30
反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例46與實施例2同樣施行，並使用參考例59來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.4,1.6H z),7.67(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.36(3H,m),7.29-7.21(3H,m),5.71(2H,s),2.57-2.54(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.91(2H,q,J=7.2Hz),0.97(3H,t,J=7.2Hz)
ESI-MS m/z 439(MH+)
實施例31
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例47與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),5.71(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.31(1H,m),0.58-0.53(2H,m),0.47-0.44(2H,m)
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例32
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例47與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz)7.58-7.44(5H,m),7.40-7.33(2H,m),7.29-7.22(2H,m),6.99(1H,d,J =5.6Hz),5.76(2H,s),2.66-2.58(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s),1.61(3H,brs).
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例33
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例47與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6Hz),7.58(5H,m),7.40-7.25(4H,m),7.00(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.59-2.48(2H,m),2.20-1.98(3H,m),1.82-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例34
反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例47與實施例2同樣施行，並使用參考例59來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),7.59-7.44(5H,m),7.40-7.34(2H,m),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.60-2.53(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.90(2H,q,J=7.3Hz),1.62(3H,br s),0.97(3H,t,J=7.3Hz)
ESI-MS m/z 439(MH+)
實施例35
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例48與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),7.59-7.43(5H,m),7.40-7.32(4H,m),6.99(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.33-2.26(2H,m),1.61(3H,br s),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.61-0.41(4H,m)
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例36
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例48與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45-8.45(1H,m),8.42(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),7.91(1H,dd,J=4.9,0.7Hz),7.54-7.47(5H,m),7.38-7.34(2H,m),7.27-7.23(2H,m),5.74(2H,s),2.64-2.59(2H,m),2.39-2.32(2H,m),1.63(3H,s)
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例37
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例48與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,d,J=0.6Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),7.92(1H,dd,J=5.1,0.6Hz),7.56-7.47(5H,m),7.40-7.36(2H,m),7.31(2H,d,J=8.5Hz),5.75(2H,s),2.57-2.49(2H,m),2.18-2.00(3H,m),1.79-1.70(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例38
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例49與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),8.26(1H,dd,J=5.0,2.0Hz),7.56-7.45(5H,m),7.39-7.32(4H,m),7.20(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),5.85(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.42(2H,m).
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例39
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡 啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例49與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),8.26(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),7.56-7.49(3H,m),7.45-7.39(4H,m),7.33-7.28(3H,m),5.96(2H,s),4.74(1H,s),2.39-2.33(2H,m),2.18-2.13(2H,m),1.48(3H,s)
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例40
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例49與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),8.27(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),7.55-7.45(5H,m),7.40-7.36(2H,m),7.33-7.29(2H,m),7.20(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),5.86(2H,s),2.58-2.48(2H,m),2.18-1.99(4H,m),1.79-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例41
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例50與實施例1同樣施行，以淡黃色固體得到表 題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.53-7.50(3H,m),7.42-7.40(2H,m),7.32(2H,d,J=8.4Hz),5.92(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.30(1H,m),0.58-0.54(2H,m),0.47-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 452(MH+)
實施例42
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例50與實施例2同樣施行，以淡黃色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.54-7.52(3H,m),7.42-7.40(2H,m),7.23(2H,d,J=8.4Hz),5.92(2H,s),2.63-2.60(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.64(3H,s)
ESI-MS m/z 426(MH+)
實施例43
反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例50與實施例2同樣施行，並使用參考例59來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,d,J=2.4Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.54-7.52(3H,m),7.43-7.40(2H,m),7.30-7.23(2H,m),5.92(2H,s),2.57-2.54(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.91(2H,q,J=7.6Hz),0.97(3H,t,J=7.6Hz).
ESI-MS m/z 440(MH+)
實施例44
反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例24與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,d,J=1.7Hz),7.56-7.44(5H,m),7.38-7.23(5H,m),7.06(1H,d,J=8.0Hz),5.66(2H,s),4.72(2H,s),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例45
反式-3-胺基-3-(4-(8-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例52與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,d,J=7.8Hz),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.50-7.42(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,dd,J=7.8, 1.5Hz),7.10(1H,d,J=1.5Hz),5.66(2H,s),4.72(2H,s),3.49(1H,s),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例46
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈
將參考例25與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.57-7.29(10H,m),5.94(2H,s),2.39-2.32(2H,m),2.17-2.11(2H,m),1.50(3H,s).
ESI-MS m/z 449(MH+)
實施例47
-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲腈
將參考例53與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.03(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.55-7.49(3H,m),7.45-7.38(4H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz),5.90(2H,s),2.36-2.30(2H,m),2.15-2.10(2H,m),1.48(3H,s).
ESI-MS m/z 449(MH+)
實施例48
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例26與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,d,J=2.2Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.62(1H,d,J=2.4Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.50-7.43(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.27-7.23(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),6.70(1H,d,J=2.2Hz),5.70(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.41-2.35(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 490(MH+)
實施例49
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-羰腈
將參考例27與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H,d,J=2.2Hz),7.94-7.93(2H,m),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.50-7.44(4H,m),7.39-7.36(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),5.69(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.40-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 490(MH+)
實施例50
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(9-甲基-3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例54與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.40-7.38(2H,m),7.28-7.26(1H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d、J=8.4Hz),5.67(2H,s),2.65(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 439(MH+)
實施例51
反式-3-胺基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例55與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.46(3H,m),7.38-7.36(2H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.65(2H,s),4.11(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 455(MH+)
實施例52
實施例52(1)甲基2-(4-(反式-1-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸酯
於參考例23(4)(148mg)之1,4-二烷(2.4mL)、水(0.4mL)溶液中，加入三級丁基反式-3-羥-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基胺甲酸酯(125mg)與碳酸銫(194mg)，並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(27.5mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(191mg、收率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.79(1H,d,J=2.2Hz),8.02(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.57-7.19(7H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),6.75(2H,d,J=8.8Hz),5.73(2H,s),5.23-5.13(1H,br m),3.94(4H,s),2.79-2.60(4H,m),1.56(3H,s),1.44-1.29(9H,br m).
ESI-MS m/z 582(MH+)
實施例52(2)2-(4-(反式-1-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸
於實施例52(1)(140mg)之甲醇(2.5mL)溶液中，加入2M氫氧化鉀水溶液(0.6mL)，在室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入0.5M硫酸氫鉀水溶液，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以無色固體得到目的物(120mg、收率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,d,J=1.8Hz),8.0 3(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.06(7H,m),6.71(1H,d,J=8.4Hz),5.71(2H,s),5.11-4.89(1H,br m),2.76-2.45(4H,m),1.53(3H,s),1.45-1.24(9H,br m).
ESI-MS m/z 568(MH+)
實施例52(3)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
於實施例52(2)(20mg)之DMF(0.5mL)溶液中，加入甲基胺氯酸鹽(5.0mg)、三乙胺(0.025mL)、WSC氯酸鹽(13.5mg)、HOBt(10.8mg)，在室溫下攪拌2小時，在90℃下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之化合物。獲得之化合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之化合物之氯仿(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，以無色固體得到表題化合物(14.8mg、收率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,d,J=2.2Hz),7.91(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.51-7.44(5H,m),7.37-7.32(2H,m),7.23-7.18(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),6.67-6.57(1H,br m),5.70(2H,s),2.99-2.94(3H, m),2.63-2.56(2H,m),2.37-2.30(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 481(MH+)
實施例53
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用28%氨水來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.55-7.44(5H,m),7.39-7.34(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.16(1H,d,J=8.5Hz),5.74(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 467(MH+)
實施例54
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用二甲基胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,d,J=2.2Hz),7.55-7.42(6H,m),7.38-7.34(2H,m),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),5.69(2H,s),3.16-3.02(6H,m),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 495(MH+)
實施例55
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用乙基胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,d,J=2.2Hz),7.93(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.52-7.44(5H,m),7.38-7.33(2H,m),7.25-7.21(2H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),6.60-6.50(1H,m),5.71(2H,s),3.54-3.45(2H,m),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz).
ESI-MS m/z 495(MH+)
實施例56
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使參考例51進行反應來取代參考例23(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,d,J=8.0Hz),7.56-7.45(7H,m),7.39-7.35(2H,m),7.28-7.23(2H,m),6.18-6.11(1H,m),5.71(2H,s),3.04(3H,d,J=4.9Hz),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 481(MH+)
實施例57
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用二甲基胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,d,J=8.0Hz),7.56-7.44(5H,m),7.38-7.35(2H,m),7.28-7.21(3H,m),7.16(1H,d,J=1.5Hz),5.69(2H,s),3.13(3H,s),3.03(3H,s),2.65-2.60(2H,m),2.40-2.35(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 495(MH+)
實施例58
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-(2-羥乙基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用2-胺基乙醇來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.09(1H,d,J=8.0Hz),7.62-7.57(2H,m),7.52-7.44(5H,m),7.36-7.31(2H,m),7.29-7.25(2H,m),5.70(2H,s),3.81-3.75(2H,m),3.61-3.54(2H,m),2.69-2.64(2H,m),2.43-2.37(2H,m),1.60(3H,s).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例59
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用O-乙基羥胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.04-8.00(1H,m),7.52-7.43(7H,m),7.33-7.23(4H,m),5.66(2H,s),4.08(2H,q,J=7.1Hz),2.69-2.63(2H,m),2.42-2.35(2H,m),1.59(3H,s),1.34(3H,t,J=7.1Hz).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例60
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-(2-羥乙基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用2-胺基乙醇來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.35(1H,d,J=2.0Hz),7.99-7.94(1H,m),7.50-7.43(5H,m),7.35-7.26(4H,m),7.15(1H,d,J=8.5Hz),5.72(2H,s),3.83-3.78(2H,m),3.63-3.58(2H,m),2.70-2.65(2H,m),2.43-2.37(2H,m),1.60(3H,s).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例61
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基 -3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用O-乙基羥胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.19(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.50-7.42(5H,m),7.35-7.27(4H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),5.72(2H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz),2.71-2.65(2H,m),2.44-2.37(2H,m),1.61(3H,s),1.38(3H,t,J=7.1Hz).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例62
-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用28%氨水來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,d,J=8.5Hz),7.55-7.42(7H,m),7.34-7.29(2H,m),7.22(2H,d,J=8.3Hz),6.62-6.35(1H,br m),6.14-5.82(1H,br m),5.65(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.36-2.31(2H,m),1.61(3H,s)
ESI-MS m/z 467(MH+)
實施例63
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基 -5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸氯酸鹽
於實施例52(2)(19.5mg)之乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入4M鹽酸之乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，將殘渣以乙酸乙酯洗淨，藉此以無色固體物得到表題化合物(6.0mg、收率35%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.69-8.59(3H,br m),8.58(1H,d,J=2.2Hz),8.00(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.59-7.47(9H,m),7.31(1H,d,J=8.5Hz),5.94(2H,s),2.71-2.59(4H,m),1.42(3H,s).
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例64
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-羧酸氯酸鹽
與實施例52同樣施行，並使用參考例51來取代參考例23(4)，藉此得到2-(4-(反式-1-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-羧酸。接著，與實施例63同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.68-8.57(3H,br m),8.12(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.62(1H,d,J=1.5Hz),7.58-7.45(9H,m),5.90(2H,s),2.69-2.58(4H,m),1.41(3H,s).
ESI-MS m/z 468(MH+)
將化合物一覽顯示於下述第3表。
測試例
於以下測試例中，化合物-I指上述實施例32之反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇，化合物-II指上述實施例35之反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇。
測試例1 對紫杉醇之抗腫瘤效果增強作用
將源自人類卵巢癌之A2780細胞株移植至生後7週齡之雌性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下。腫瘤移植後測定腫瘤長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume；TV)，將小鼠編排成各群並使各群之平均TV成為均等。以實施分群(n=5)之日為第0天(day 0)。
紫杉醇(和光純藥(股))單獨投藥群之受檢液係以10%乙醇/10%蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)/80%生理食鹽水稀釋成紫杉醇投藥用量60mg/kg/day來調製。又，化合物-I單獨投藥群之受檢液係以0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)稀釋成8mg/kg/day、16mg/kg/day、24mg/kg/day來調製。化合物-I係自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥，紫杉醇係於第1天(day 1)及第8天(day 8)由小鼠尾靜脈投藥。單獨投藥群係使用作為媒液之10%乙醇/10%蓖麻油聚氧乙烯醚/80%生理食鹽水或者是0.5%HPMC，來取代紫杉醇或化合物-I進行投藥。於併用投藥群則將化合物-I以8mg/kg/day、16mg/kg/day、24mg/kg/day、將紫杉醇以60mg/kg/day之方式進行投藥。
抗腫瘤效果之指標方面係採：對各藥劑投藥群測定第15天(day 15)的TV，依據下述式算出相對於第1天(day 1)之相對腫瘤體積(relative tumor volume：RTV)、及T/C(%)，來評價抗腫瘤效果。併用效果的評價判定係當併用投藥群之平均RTV值較各自單獨投藥群之平均RTV值呈統計學上有意趨於小的情況(韋爾希交集-聯集檢定(Welch’s Intersection-Union test))下視為具有併用效果來判定。於圖中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。
將結果顯示於圖1及表10。
TV(mm3)=(長徑×短徑2)/2
RTV=(第15天(day 15)的TV)/(第1天(day 1)的TV)
T/C(%)=(受檢液投藥群之平均RTV值)/(對照群之平均RTV值)×100
又，毒性指標方面係測定經時性體重，依據下 述式算出其至第15天(day 15)為止之相對於第1天(day 1)的平均體重變化率[body weight change：BWC(%)](n：以2次/週實施之體重測定日，最終測定日係相當於最終評價日之第15天(day 15))。將結果顯示於圖2。
BWC(%)=[(第n天(day n)之BW)-(第1天(day 1)之BW)]/(第1天(day 1)之BW)×100
測試例2 對於紫杉醇之抗腫瘤效果的增強作用
將人類胃癌細胞株(NCI-N87)移植至生後7週齡之雌性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。
紫杉醇(和光純藥(股))單獨投藥群之受檢液係調製成紫杉醇投藥用量為60mg/kg/day。又，化合物-I單獨投藥群之受檢液係調製成8mg/kg/day、16mg/kg/day、24mg/kg/day。化合物-I係自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥，紫杉醇係於第1天(day 1)及第8天(day 8)由小鼠尾靜脈投藥。單獨投藥群係與以測試例1同樣地以媒液來取代紫杉醇或化合物-I進行投藥。於併用投藥群則將化合物-I以8mg/kg/day、16mg/kg/day、24mg/kg/day、將紫杉醇以60mg/kg/day之方式來投藥，並與測試例1同樣地進行評價。此外與測試例1同樣地實施統計學上之併用效果判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。
將結果顯示於圖3及表11。
又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖4。
測試例3 對於佳鉑帝之抗腫瘤效果的增強作用
將人類卵巢癌細胞株(A2780)移植至生後7週齡之雌性裸大鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。佳鉑帝係將Paraplatin® Injection.(佳鉑帝靜脈注射液)(必治妥施貴寶公司製、50mg/5mL)以生理食鹽水稀釋2倍調製成投藥量50mg/kg/day。又化合物-I之受檢液係調製成16mg/kg/day。
化合物-I係自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥。佳鉑帝係於第1天(day 1)及第8天(day 8)由小鼠尾靜脈投藥。單獨投藥群係以0.5%HPMC或生理食鹽水作為媒液取代化合物-I或佳鉑帝來分別投藥。
於併用投藥群則將化合物-I以16mg/kg/day、佳鉑帝以50mg/kg/day之方式來投藥，並與測試例1同樣地進行評價。將結果顯示於圖5及表12。又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。實施統計學上之併用效果之判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。
將結果顯示於圖6。
測試例4 對於拉帕替尼之抗腫瘤效果的增強作用
將人類胃癌細胞株(NCI-N87)移植至生後7週齡之雌性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。拉帕替尼係調製成100mg/kg/day。又化合物-I之受檢液係調製成16mg/kg/day。於拉帕替尼及化合物-I之媒液分別使用0.5%HPMC/0.1%Tween80及0.5%HPMC。
單獨投藥群中，化合物-I係以16mg/kg/day之方式，拉帕替尼係以100mg/kg/day之方式，自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥。併用投藥群則將化合物-I以16mg/kg/day、拉帕替尼以100mg/kg/day之方式來投藥，並與測試例1同樣地進行評價。與測試例1同樣地實施統計學上之併用效果之判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。將結果顯示於圖7及表13。又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖8。
測試例5 對於艾萊諾迪肯之抗腫瘤效果的增強作用
將人類卵巢癌細胞株(A2780)移植至生後7週齡之雌性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。艾萊諾迪肯係將抗癌妥(Campto)點滴靜脈注射液(Yakult公司製、100mg/5mL)以生理食鹽水稀釋並調製成投藥量為75mg/kg/day。又化合物-I之受檢液係調製成 16mg/kg/day。於艾萊諾迪肯及化合物-I之媒液分別使用生理食鹽水、0.5%HPMC。
單獨投藥群中，化合物-I係以16mg/kg/day之方式，自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥。艾萊諾迪肯係以75mg/kg/day之方式於第1天(day 1)及第8天(day 8)由小鼠尾靜脈投藥。於併用投藥群則將化合物-I以16mg/kg/day、將艾萊諾迪肯以75mg/kg/day之方式來投藥，並與測試例1同樣地進行評價。與測試例1同樣地實施統計學上之併用效果之判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。將結果顯示於圖9及表14。又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖10。
測試例6 對於阿黴素之抗腫瘤效果的增強作用
將人類卵巢癌細胞株(A2780)移植至生後7週齡之雌性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。
阿黴素(ADRIACIN Injection、協和發酵工業(股)製)單獨投藥群之受檢液係以生理食鹽水稀釋並調製成阿 黴素投藥量7mg/kg/day。化合物-I單獨投藥群之受檢液係以0.5%HPMC稀釋並調製成16mg/kg/day。於併用投藥群則將化合物-I以16mg/kg/day、將阿黴素以7mg/kg/day之方式來投藥。化合物-I係自第1天(day 1)起算，於14天之期間連日經口投藥，阿黴素係於第1天(day 1)及第8天(day 8)經口投藥，與測試例1同樣地評價。與測試例1同樣地實施統計學上之併用效果之判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。將結果顯示於圖11及表15。
又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖12。
測試例7 對於依維莫司之抗腫瘤效果的增強作用
將人類胃癌細胞株(NCI-N87)移植至生後7週齡之雌性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。
依維莫司(IS Chemical公司製)單獨投藥群之受檢液係調製成依維莫司投藥量5mg/kg/day。於媒液使用5%乙醇/5% PEG400/4% Tween20/86%蒸餾水。化合物-I單獨投藥群之受檢液係以0.5%HPMC稀釋並調製成16mg/kg/day。於併用投藥群則將化合物-I以16mg/kg/day、將依維莫司以5mg/kg/day之方式來投藥。化合物-I、依維莫司兩種藥劑皆自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥，與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖13及表16。
併用效果的評價判定係當併用投藥群之平均RTV值較各自單獨投藥群之平均RTV值呈統計學上有意趨於小的情況(韋爾希交集-聯集檢定，全最大值p<0.05(Welch’s Intersection-Union test,overall maximum p<0.05))下視為具有併用效果來判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。
又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖14。
測試例8對於TS-1之抗腫瘤效果的增強作用
人類胃癌細胞株(4-1ST)移植至生後6週齡之雄性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。
TS-1係將FT(替加氟、大鵬藥品工業(股)製)、CDHP(吉美嘧啶、大鵬藥品工業(股)製)及Oxo(奧替拉西鉀、大鵬藥品工業(股)製)已依莫耳比成為1：0.4：1秤量者予以混合，以FT濃度成為1.66mg/mL適當添加0.5%(w/v)HPMC水溶液並施行超音波處理而製成均一懸浮液(8.3mg/kg/day群之2倍濃度投藥液)。將該懸浮液以0.5%(w/v)HPMC水溶液稀釋2倍製成0.83mg/mL，作為8.3mg/kg/day群投藥液。又化合物-I之受檢液係調製成化合物-I為16mg/kg/day及24mg/kg/day。
將化合物-I及TS-1自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次經口投藥。於併用投藥群則將化合物-I以16及24mg/kg/day、將TS-1以8.3mg/kg/day之方式來投藥，與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖15A,15B及表17。
與測試例7同樣地實施統計學上之併用效果之判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。
又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖16A,16B。
測試例9 對於硼替佐米之癌細胞増殖抑制效果的增強作用
源自人類多發性骨髓瘤之細胞株MM.1S或MM.1R係以含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基進行繼代培養。將MM.1S或MM.1R細胞以1500cells/20μL/well方式播種於384井微孔盤(384 well microplate)，在37℃、5%CO2、濕度100%之條件下的保溫箱中培養一夜。取出盤，使用DMSO溶劑及含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基進行稀釋，將最終濃度已稀釋成7.8,15.6,31.3,62.5,125,250,500,1000,2000nM的化合物-II以各濃度4井、每井5μL之方式添加。硼替佐米係利用DMSO溶劑及含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基稀釋成最終濃度為7.8,15.6,31.3,62.5,125,250,500,1000,2000nM，各濃度均以每井5μL之量添加至4井。併用投藥群係以上述最終濃度的所有組合來稀釋化合物-II及硼替佐米，各組合均以每井5μL之量添加至4井中。對照群則是將已利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基稀釋之DMSO添加到測定對照群用之16井 中，每井5μL。將盤放回保溫箱中，再培養3日。3日後，將CellTiter-GloTM(Promega)以每井25μL之方式添加，實施細胞數之測定。使用劑量效應分析器軟體CalcuSyn Version 2.1(Biosoft)，將化合物-II單獨處理、硼替佐米單獨處理及兩藥劑併用所獲得的細胞増殖抑制效果數據，按照Chou與Talalay氏顯示在Adv Enzyme Regul 1984；22：27-55之Median effect法來進行解析，獲得併用效果指標之組合指數(Combination Index(CI))。CI值在1.2以上時判斷為拮抗、小於1.2且在0.85以上時判斷為相加、CI值小於0.85時則判斷為相乘。以下的表中顯示組合指數。CI值在MM.1S欄中為0.71到1.0、在MM.1S欄中為0.60到1.13，化合物-II與硼替佐米顯示出相加或相乘性的細胞増殖抑制效果。
測試例10 對於埃羅替尼之癌細胞増殖抑制效果的增強作用
源自人類胃癌之細胞株NCI-N87係以含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基進行繼代培養。將NCI-N87細胞以3750cells/100μL/well之方式播種於96井微孔盤，在37℃、5%CO2、濕度100%之條件下的保溫箱中培養一夜。化合物-II係調製成最終濃度為0(僅DMSO),10,30,100,300,10 00,3000,10000nM之200倍DMSO溶液稀釋系列，埃羅替尼則調製成最終濃度相對於化合物-II為0.1,0.3,1,3,10倍之稀釋系列。取出盤，利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基將上述DMSO溶液之稀釋系列稀釋成最終濃度之4倍濃度，併用投藥群則將化合物-II及埃羅替尼分別於每井添加50μL以形成最終濃度的所有組合。這時井的總培養基容量為200μL。對照群則係將已利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基稀釋之DMSO添加100μL於每井中。將盤放回保溫箱，再培養3日。3日後，於室溫下將盤取出，僅除去培養上清液100μL後，於每1井中添加50μL之CellTiter-GloTM(Promega)，實施細胞數測定。將化合物-II單獨處理、埃羅替尼單獨處理及兩藥劑併用所獲得的細胞増殖抑制效果數據，依照與測試例9相同方法獲得併用效果指標之組合指數(CI)。CI值在1.2以上的情況判斷為拮抗、小於1.2且在0.85以上的情況判斷為相加、CI值小於0.85的情況判斷為相乘。在下表19中顯示組合指數。在NCI-N87細胞株的情況下，CI值為0.25到0.52，化合物-II與埃羅替尼展現出相乘性的細胞増殖抑制效果。
測試例11 對於曲妥珠單抗(賀癌平Herceptin)之癌細胞増殖抑制效果的增強作用
將人類胃癌細胞株(4-1ST)移植至產後6週齡之雄性BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側體側皮下，與測試例1同樣地使用。
曲妥珠單抗(Roche Pharma，羅氏)係遵循仿單，利用滅菌注射筒添加7.2mL之注射用水至含150mg之小瓶中，作成21mg/mL溶液並凍結保存。使用時加入4.75mL之生理食鹽水稀釋10.5倍使曲妥珠單抗濃度成為2.0mg/mL，作成20mg/kg/day之投藥用液。又，化合物-I之受檢液係調製成化合物-I 16及24mg/kg/day。
將化合物-I及曲妥珠單抗自第1天(day 1)起算，於14天之期間進行1天1次投藥。於併用投藥群則將化合物-I以16及24mg/kg/day、將曲妥珠單抗以20mg/kg/day之方式來投藥。與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖17A,17B及表20。介質及化合物I投藥群係1天1次經口投藥、曲妥珠單抗係1天一次利用腹腔內投藥來進行連日投藥。
與測試例7同樣地實施統計學上之併用效果之判定。於圖及表中，*印表示相對於單獨投藥群認為具統計學上之有意差。
又，毒性指標之經時性體重變化方面也是與測試例1同樣地評價。將結果顯示於圖18A,18B。
由圖1、3、5、7、9、11、13、15及17可清楚得知，咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽顯著增強了各種抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。該效果可由咪唑并化合物(I)之低用量(不展現抗腫瘤效果之用量，由圖1、表11)8mg/kg/day看出，且裸鼠之高用量(發揮最大效果用量)24mg/kg/day已藉由併用而誘導了顯著的腫瘤縮小(表11及13)。又，相對於所併用之抗腫瘤劑在單獨投藥下所顯示的體重減少，即使在併用投藥下仍未看出顯著的體重減少之惡化(圖2、4、12及14)。此一事實暗示了本發明化合物不會增強各種抗腫瘤劑的毒性而展現出抗腫瘤效果的增強作用。
又，例如由圖1與圖3之比較所示，以紫杉醇而言，即使採用同一投藥量，仍會依腫瘤不同而在抗腫瘤效果(藥劑感受性)上有差異，不過，藉由與咪唑并化合物(I)併用，皆可看出效果增強。亦即，即使是對併用藥劑之紫杉醇感受性較低的腫瘤，藉由與咪唑并化合物(I)併用，仍可期待紫杉醇之腫瘤増殖抑制效果增強。這意味著，藉由咪唑并化合物(I)之併用，其他抗腫瘤劑之 抗腫瘤有效範圍可擴大。
亦即，可看出在咪唑并化合物(I)或其藥學上可接受之鹽與各種抗腫瘤劑之併用上，不會有顯著增強各種抗腫瘤劑的毒性而展現出抗腫瘤效果的增強，擴大抗腫瘤效力範圍。
測試例12對於甲福明之癌細胞増殖抑制效果的增強作用
源自人類卵巢癌之細胞株A2780係使用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基進行繼代培養。將A2780細胞以2000cells/100μL/well之方式播種於96井微孔盤，在37℃、5%CO2、濕度100%之條件下的保溫箱中培養一夜。化合物-I係使用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基進行稀釋，調製成最終濃度成為0(僅DMSO),10,30,100,300,1000,3000,10000nM之200倍DMSO溶液稀釋系列。甲福明係已利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基調製成最終濃度相對於化合物-I為1000,3333,10000倍。取出盤，將化合物-I及甲福明以形成最終濃度的所有組合之方式添加至各井，來作為上述化合物-I與甲福明之併用群。這時井的總培養基容量為200μL。對照群則是將已利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基稀釋成最終濃度0.5%之DMSO添加到各井中，每井100μL。將盤放回保溫箱，再培養3日。3日後，於室溫下將盤取出，僅除去培養上清液150μL後，於每1井中添加50μL之CellTiter-GloTM(Promega)，實施細胞數測定。將化合物-I單獨處理、 埃羅替尼單獨處理及兩藥劑併用所獲得的細胞増殖抑制效果數據，依照與測試例9相同方法獲得成為併用效果指標之組合指數(CI)。CI值在1.2以上的情況判斷為拮抗性、小於1.2且在0.85以上的情況判斷為相加、CI值小於0.85的情況判斷為相乘。在以下表中顯示組合指數。在A2780細胞株的情況下，CI值為0.08到0.96，化合物-I與甲福明展現出相乘性的細胞增殖抑制效果。
測試例13對於多西紫杉醇之癌細胞増殖抑制效果的增強作用
源自人類卵巢癌之細胞株A2780係以含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基進行繼代培養。將A2780細胞依2000cells/150μL/well播種於96井微孔盤，在37℃、5%CO2、濕度100%之條件下的保溫箱中培養一夜。化合物-I係調製成最終濃度為0(僅DMSO),10,30,100,300,1000,3000,10000nM之200倍DMSO溶液稀釋系列；多西紫杉醇則利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基，調製成最終濃度相對於化合物-I為0.01、0.03倍。取出盤，上述化合物-I與多西紫杉醇之併用投藥群係將化合物-I及多西紫杉醇分別添加於各井以形成最終濃度的所有組合。 這時井的總培養基容量為200μL。對照群係將已利用含10%牛胎兒血清之RPMI-1640培養基稀釋成最終濃度0.5%之DMSO添加50μL於每井中。將盤放回保溫箱，再培養3日。3日後，將盤取出於室溫下，僅除去培養上清液150μL之後，將CellTiter-GloTM(Promega)添加50μL於每1井中，實施細胞數測定。將化合物-I單獨處理、多西紫杉醇單獨處理及兩藥劑併用所獲得的細胞増殖抑制效果數據，利用與測試例9相同之方法，獲得併用效果指標之組合指數(CI)。CI值在1.2以上的情況判斷為拮抗、小於1.2且在0.85以上的情況判斷為相加、CI值小於0.85的情況判斷為相乘。在下表中顯示組合指數。就在A2780細胞株而言，CI值為0.33到0.67，化合物-I與多西紫杉醇米顯示出相成性或相乘性的細胞増殖抑制效果。

Claims (10)

  1. 一種抗腫瘤效果增強劑，係另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，且以咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分，該咪唑并化合物係以下列通式(I)表示者： (式中，A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c、及C-R1d，或者表示前述A、B、C、D中之任一者或兩者經N原子取代；R1a、R1b、R1c、R1d中之至少二者表示氫原子，其他分別表示：鹵原子；氰基；可具有羥基作為取代基之C1-6烷基；C1-6烷氧基；具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基任一者作為取代基之羰基；或是不飽和雜環基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；R4表示氫原子或羥基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之抗腫瘤效果增強劑，其中A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c及C-R1d，或者表示前述A、B、C、D中之任一者或兩者經N原子取代；R1a、R1b、R1c、R1d中之至少二者表示氫原子，其他分別表示氯原子、氟原子、氰基、甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、胺甲醯基、甲胺基羰基、乙胺基羰基、羥乙胺基羰基、乙氧胺基羰基、吡唑基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；R4表示氫原子或羥基。
  3. 一種抗腫瘤效果增強劑，係另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，且以咪唑并化合物或其鹽作為有效成分，該咪唑并化合物係下列(a)至(t)中之任一者：(a)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(b)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(c)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(d)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(e)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇； (f)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(g)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(h)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(i)反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(j)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(k)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(l)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(m)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(n)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(o)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(p)反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇；(q)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈； (r)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(s)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺；(t)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3] -8-甲醯胺。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之抗腫瘤效果增強劑，其中前述另一抗腫瘤劑為紫杉醇(paclitaxel)、佳鉑帝(carboplatin)、拉帕替尼(lapatinib)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、阿黴素(doxorubicin)、依維莫司(everolimus)、硼替佐米(bortezomib)、得舒緩(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab；賀癌平Herceptin)、甲福明(Metformin)、多西紫杉醇(docetaxel)以及替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑中之任一者。
  5. 一種抗腫瘤藥，係將如申請專利範圍第1至3項中任一項之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑組合而成者。
  6. 如申請專利範圍第5項之抗腫瘤藥，其中前述另一抗腫瘤劑為紫杉醇(paclitaxel)、佳鉑帝(carboplatin)、拉帕替尼(lapatinib)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、阿黴素(doxorubicin)、依維莫司(everolimus)、硼替佐米(bortezomib)、 得舒緩(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab；賀癌平Herceptin)、甲福明(Metformin)、多西紫杉醇(docetaxel)以及替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑中之任一者。
  7. 一種咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係將如申請專利範圍第1至3項中任一項之咪唑并 化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造另一抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。
  8. 一種咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽之用途，係將如申請專利範圍第1至3項中任一項之咪唑并 化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造與另一抗腫瘤劑組合而成的抗腫瘤藥。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之用途，其中前述另一抗腫瘤劑為紫杉醇(paclitaxel)、佳鉑帝(carboplatin)、拉帕替尼(lapatinib)、艾萊諾迪肯(irinotecan)、阿黴素(doxorubicin)、依維莫司(everolimus)、硼替佐米(bortezomib)、得舒緩(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab；賀癌平Herceptin)、甲福明(Metformin)、多西紫杉醇(docetaxel)以及替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀複合劑中之任一者。
  10. 一種在預防及/或治療腫瘤之際作為供同時、逐次或間隔使用之組合製劑的製品，包含：如申請專利範圍第1至3項中任一項之咪唑并化合物或其藥學上可接受之鹽；及，另一抗腫瘤劑。
TW102123523A 2012-07-02 2013-07-01 Using imidazo and Anti-tumor effect enhancer for compounds TWI534149B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012148850 2012-07-02
JP2012215902 2012-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201408671A TW201408671A (zh) 2014-03-01
TWI534149B true TWI534149B (zh) 2016-05-21

Family

ID=49881973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102123523A TWI534149B (zh) 2012-07-02 2013-07-01 Using imidazo and Anti-tumor effect enhancer for compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9375434B2 (zh)
EP (1) EP2868660B1 (zh)
JP (1) JP5855250B2 (zh)
KR (2) KR20160128456A (zh)
AU (1) AU2013284570B2 (zh)
DK (1) DK2868660T3 (zh)
ES (1) ES2660215T3 (zh)
HU (1) HUE036188T2 (zh)
NO (1) NO2868660T3 (zh)
PL (1) PL2868660T3 (zh)
PT (1) PT2868660T (zh)
RU (1) RU2618423C2 (zh)
TW (1) TWI534149B (zh)
WO (1) WO2014007217A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3012327T3 (da) * 2013-06-20 2021-01-25 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmåde til forudsigelse af terapeutisk effektivitet for pi3k/akt/mtor-hæmmer på basis af phlda1- eller pik3c2b-ekspression
DK3023100T3 (da) 2013-07-18 2019-05-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumorlægemiddel til intermitterende administration af fgfr-hæmmer
JP6084292B2 (ja) 2013-07-18 2017-02-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬
WO2016136928A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
US11883404B2 (en) * 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP7085985B2 (ja) 2016-03-04 2022-06-17 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
CN111867594A (zh) 2018-03-19 2020-10-30 大鹏药品工业株式会社 包含烷基硫酸钠的药物组合物
EP3988175A4 (en) * 2019-06-21 2023-06-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating malignant tumor
EP4143167B1 (en) 2020-04-28 2024-05-15 Basf Se Pesticidal compounds
WO2023159148A2 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibitors of nlrp3

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2050749T (pt) 2006-08-08 2018-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização
AR064010A1 (es) 2006-12-06 2009-03-04 Merck & Co Inc Inhibidores de la actividad de la akt
PA8793301A1 (es) 2007-08-14 2009-04-23 Bayer Schering Pharma Ag Imidazoles bicíclicos fusionados
US9451809B2 (en) 2008-05-29 2016-09-27 Nike, Inc. Article of footwear with a marking system
CA2726317A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CA2750051A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010101734A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
EP2406250B1 (en) 2009-03-11 2015-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
PL2698372T3 (pl) * 2011-04-06 2016-07-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Nowy związek imidazooksazynowy lub jego sól

Also Published As

Publication number Publication date
KR101671761B1 (ko) 2016-11-02
KR20150023870A (ko) 2015-03-05
ES2660215T3 (es) 2018-03-21
EP2868660B1 (en) 2017-12-27
AU2013284570B2 (en) 2016-04-14
RU2618423C2 (ru) 2017-05-03
PL2868660T3 (pl) 2018-05-30
WO2014007217A1 (ja) 2014-01-09
KR20160128456A (ko) 2016-11-07
US20150164909A1 (en) 2015-06-18
NO2868660T3 (zh) 2018-05-26
RU2015103151A (ru) 2016-08-20
US9375434B2 (en) 2016-06-28
EP2868660A4 (en) 2016-03-23
AU2013284570A1 (en) 2015-01-22
JPWO2014007217A1 (ja) 2016-06-02
PT2868660T (pt) 2018-02-02
DK2868660T3 (da) 2018-01-29
EP2868660A1 (en) 2015-05-06
JP5855250B2 (ja) 2016-02-09
TW201408671A (zh) 2014-03-01
HUE036188T2 (hu) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI534149B (zh) Using imidazo and Anti-tumor effect enhancer for compounds
TWI525097B (zh) Novel imidazole and A compound or a salt thereof
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
WO2014180182A1 (zh) [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用
CN116283916B (zh) 具有Axl与c-Met激酶抑制活性的化合物及其制备和应用
WO2020224626A1 (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202017928A (zh) 新穎三環化合物
WO2010064737A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
CN110407839B (zh) 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
CN113493414A (zh) 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用
WO2016050016A1 (zh) 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
JP2010018601A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途
KR20170115315A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 용도
JP2010031001A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途