TWI525097B - Novel imidazole and A compound or a salt thereof - Google Patents

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TWI525097B
TWI525097B TW101112057A TW101112057A TWI525097B TW I525097 B TWI525097 B TW I525097B TW 101112057 A TW101112057 A TW 101112057A TW 101112057 A TW101112057 A TW 101112057A TW I525097 B TWI525097 B TW I525097B
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Masayuki Nakamura
Kenji Niiyama
Kaori Kamijo
Mitsuru Ohkubo
Toshiyasu Shimomura
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

新穎咪唑并 化合物或其鹽 發明領域
本發明是有關於新穎咪唑并化合物或其鹽、以及以該等作為有效成分之醫藥組成物，尤其是有關於具有AKT激酶抑制作用之抗腫瘤劑。進而，本發明是有關於AKT抑制劑、癌症之預防或治療方法、製造抗腫瘤劑之用途。
發明背景
AKT是從老鼠的白血病病毒被鑑定為癌症基因的絲胺酸羥丁胺酸激酶，其活性對細胞的增殖‧生存‧代謝‧轉移‧浸潤等各種功能至為重要一事已明朗化(非專利文獻1及2)。人類方面，已有3種異構重組(AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ、AKT3/PKBγ)被報告出來(非專利文獻3及4)。在AKT的活性化上，必須藉由結合至利用PI3激酶來生成之磷脂醯肌醇三磷酸方可進行朝細胞膜之定域，且必須藉由多數激酶進行磷酸化(非專利文獻5)。有報告指出，在多數癌症(乳癌、胰臟癌、肝臟癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部癌、泌尿道癌、子宮內膜癌等)中，因突變等所致之PI3激酶活性化、或因其負控制因子PTEN不活性化，造成活性化型AKT之展現亢進(非專利文獻6)。還有報告指出，活性化型AKT之展現亢進與各種癌症(乳癌、胰臟癌、肝臟癌、前列腺癌、胃癌、子宮內膜癌等)之預後不良有所關聯(非專利文獻7)。
於是，對於AKT活性處於亢進之癌症腫瘤，藉由投予專一性抑制AKT之藥劑來抑制癌細胞之增殖‧生存‧轉移‧浸潤等頗受期待，並預測可做為新的癌症治療而對患者的延命或QOL提升有所貢獻。另外，在臨床上，由於可將PI3激酶或PTEN異常、或者是AKT活性化作為指標，並依此進行分層化來進行患者篩選，因此在倫理面上之助益也很高。
先行技術文獻 【非專利文獻】
非專利文獻1：Cell,129,p1261-1274(2007)
非專利文獻2：Cell Cycle.7.p2991-2996(2008)
非專利文獻3：Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84.p5034-5037(1987)
非專利文獻4：J.Biol Chem.274.p 9133-9136(1999)
非專利文獻5：FEBS Letters.546.p108-112(2003)
非專利文獻6：Nature Reviews Drug Discovery,8,p627-644(2009)
非專利文獻7：Anticancer Research,18,p861-874(2007)
發明概要
本發明課題係提供具有AKT1及AKT2激酶抑制作用，且具有AKT及S6核糖體蛋白質磷酸化抑制活性之新穎咪唑并化合物。又，本發明其他課題係提供以AKT1及AKT2 激酶抑制作用為基礎，而在該AKT1及AKT2激酶相關疾病尤其癌症之預防及/或治療上有用之醫藥。
本發明群針對具有AKT1及AKT2激酶抑制作用之化合物進行專精研究之際，發現如下述通式(I)所示之新穎咪唑并化合物對於AKT激酶具有極其優異之抑制作用，而完成本發明。
亦即，本發明係有關於新穎咪唑并化合物或其鹽、以及以該等作為有效成分之醫藥組成物、抗腫瘤劑、AKT抑制劑、癌症之預防或治療方法、用以製造抗腫瘤劑之咪唑并化合物或其鹽之用途。
1.一種咪唑并化合物或其鹽，係如下述通式(I)所示者：
[式中，A、B、C、D分別表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、N原子或C-R1d；R1a、R1b、R1c、R1d相同或相異，分別表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C1-6烷氧基、具有取代基之羰基及可具有取代基之不飽 和雜環基；R2表示可具有取代基之芳基或是可具有取代基之不飽和雜環基；且R3、R4相同或相異，表示氫原子、羥基、可具有取代基之C1-6烷基或是可具有取代基之C3-7環烷基]。
2.如(1)記載之咪唑并化合物或其鹽，其中A、B、C、D分別表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、N原子或C-R1d；R1a、R1b、R1c、R1d相同或相異，分別表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基、可具有取代基之羰基及可具有取代基之不飽和雜環基；R2表示C6-10芳基，或是具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子的單環性5~6員不飽和雜環基；R3表示氫原子、可具有取代基之C1-6烷基或是可具有取代基之C3-7環烷基；且R4表示氫原子或羥基。
3.如(1)或(2)記載之咪唑并化合物或其鹽，其中A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c及C-R1d，或是表示前述A、B、C、D中任一或二者被置換成N原子；R1a、R1b、R1c、R1d中有至少二者表示氫原子，其他則分別表示鹵素原子、氰基、可具有羥基作為取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基及不飽和雜環，且該羰基具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基中任一者作為取代基； R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；且R4表示氫原子或羥基。
4.如(1)或(2)記載之咪唑并化合物或其鹽，其中A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c及-R1d，或是表示前述A、B、C、D中任一或二者被置換成N原子；R1a、R1b、R1c、R1d中有至少二者表示氫原子，其他則分別表示氯原子、氟原子、氰基、甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、羥乙基胺基羰基、乙氧基胺基羰基及吡唑基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；且R4表示氫原子或羥基。
5.一種咪唑并化合物或其鹽，係如下述(a)至(t)中任一者所示者：(a)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(b)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(c)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(d)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇； (e)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(f)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(g)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(h)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(i)反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(j)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(k)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(l)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(m)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(n)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(o)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(p)反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇； (q)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈；(r)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(s)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺；及(t)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺。
6.一種醫藥組成物，含有：有效量之如(1)至(5)中任一項記載之咪唑并化合物或其鹽；及藥學載體。
7.一種抗腫瘤劑，含有：有效量之如(1)至(5)中任一項記載之咪唑并化合物或其鹽；及，藥學載體。
8.一種AKT抑制劑，係以如(1)至(5)中任一項記載之咪唑并化合物或其鹽作為有效成分。
9.如(8)記載之AKT抑制劑，其係AKT1及AKT2之抑制劑。
10.一種癌症之預防或治療方法，係將對於癌症係預防或治療有效量之如(1)或(2)記載之咪唑并化合物或其鹽投藥予哺乳動物者。
11.一種咪唑并化合物或其鹽之用途，係將如(1)或(2)記載之咪唑并化合物或其鹽用於製造癌症之預防或治療劑者。
12.如(1)或(2)記載之咪唑并化合物或其鹽，其係使用於預防或治療癌症者。
藉由本發明，可提供如上述通式(I)所示之新穎化合物或其鹽，用於作為AKT1及AKT2激酶抑制劑。
本發明化合物或其鹽，已清楚明白地具有優異之AKT1及AKT2激酶抑制活性，且亦展現出AKT及S6核糖體蛋白質磷酸化之抑制活性，因此，本發明化合物或其鹽依據其優異之AKT激酶抑制作用，而有用地作為AKT激酶相關疾患例如癌症之預防劑及/或治療劑。
用以實施發明之形態
本發明之如上述通式(I)所示之化合物係咪唑并化合物，其特徵在於：在通式(I)中咪唑并骨架2位苯基的對位，具有環丁基，乃是前述任何先行技術文獻等皆無記載之新穎化合物。
例如於Can.J.Chem.,vol.63,p.632(1985)，記載了咪唑并化合物作為cannabinoids化合物之合成中間產物(例如化合物10)。然而，存在於咪唑并骨架之2位苯基的取代基不同，也沒有抗腫瘤效果的相關記載。
本申請案說明書中，可具有取代基之各基的「取代基」，可舉例如鹵素原子、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧基、羧基、胺甲醯基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、飽和雜環基、不飽和雜環基、芳基、鹵烷基、芳烷基、飽和雜環烷基、烷胺基、醯胺基、芳烷氧基等，當有前述取代基存在時，其個數典型 上為1~3個，尤其是1個或2個。
前述取代基中，鹵素原子方面可舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
前述取代基中，烷基方面，係以表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基為佳，可舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基等。
前述取代基中，環烷基方面，以碳數3~7之環烷基為佳，可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
前述取代基中，烯基方面，表示包含碳-碳雙鍵且以碳數2~6之烯基為佳，可舉乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
前述取代基中，炔基方面，表示包含碳-碳三鍵且以碳數2~6之炔基為佳，可舉乙烯基、炔丙基等。
前述取代基中，烷氧基方面，係以表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基為佳，可舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基等。
前述取代基中，醯基方面，係以表示碳數1~6之烷醯基或碳數7~12之芳醯基為佳，可舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基等。
前述取代基中，醯氧基方面，表示已由前述醯基取代之氧基，以已由碳數1~6之烷醯基或碳數7~12之芳醯基取代之氧基為佳，可舉例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、三甲 基乙醯氧基、苯甲醯氧基等。
前述取代基中，烷氧羰基方面，表示已由前述烷氧基取代之羰基，以已由碳數1~6之烷氧基取代之羰基為佳，可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基等。
前述取代基中，飽和雜環基方面，係以表示具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員飽和雜環基為佳，可舉例如吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲基亞胺基、N-啉基、硫基、升哌基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、亞甲基二氧苯基、伸乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基等。
前述取代基中，不飽和雜環基方面，係以表示具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員不飽和雜環基為佳，可舉例如咪唑基、噻吩基、糠基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基(pyrazyl)、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等。
前述取代基中，芳基方面，係以表示碳數6~14之芳基為佳，可舉例如苯基、萘基等。
前述取代基中，鹵烷基方面，表示前述烷基中1個~所有氫原子已由前述鹵素原子取代之基，且係以前述碳數1~6 之直鏈狀或支鏈狀烷基中1個~所有氫原子已由前述鹵素原子取代之基為佳，可舉例如二氟甲基、三氟甲基等。
前述取代基中，芳烷基方面，係以表示已由碳數6~14之芳香族烴基取代之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基為佳，可舉例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
前述取代基中，飽和雜環烷基方面，表示已由前述飽和雜環取代之前述烷基，以已由具有1個或2個N、S、O中之任擇雜原子之單環性5~7員不飽和雜環基取代之前述碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基為佳，可舉例如啉甲基、哌啶乙基等。
前述取代基中，烷胺基方面，表示已藉由前述烷基進行單取代或二取代之胺基，以已藉由碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基進行單取代或二取代之胺基為佳，可舉例如甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、環丁基甲胺基、二甲基胺甲基、2-羥乙基(甲基)胺甲基等。
前述取代基中，醯胺基方面，表示已由前述醯基取代之胺基，以已由碳數1~6之烷醯基或碳數7~12之芳醯基取代之胺基為佳，可舉例如甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、2-甲基丙醯胺基、三甲基乙醯胺基、戊醯胺基、3-甲基丁醯胺基、己醯胺基等。
前述取代基中，芳烷氧基方面，表示具有前述芳烷基之氧基，以已由鍵結有碳數6~14之芳香族烴基之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基取代之氧基為佳，可舉例如苯甲氧 基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基等。
通式(I)中，A、B、C、D分別表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、N原子或C-R1d。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之鹵素原子方面，可例示上述鹵素原子，以氯原子或氟原子為佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「可具有取代基之C1-6烷基」的C1-6烷基，表示上述碳數1~6之直鏈狀或者支鏈狀烷基，以C1-3烷基為佳，較佳為甲基。取代基方面以羥基為佳。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「可具有取代基之C1-6烷氧基」的C1-6烷氧基，表示上述碳數1~6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基，以C1-3烷氧基為佳，較佳為甲氧基或乙氧基。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「可具有取代基之羰基」的取代基方面，以羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基、或單或二(C1-6烷氧基)胺基為佳。
此處，「可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺羰基」的單或二(C1-6烷基)胺羰基，表示具有1或2個上述C1-6烷基之胺羰基，以單或二(C1-3烷基)胺羰基為佳，較佳為甲基胺羰基、二甲基胺羰基、乙基胺羰基。取代基方面以羥基為佳。
又，單或二(C1-6烷氧基)胺羰基表示具有1或2個上述C1-6烷氧基之胺羰基，以單或二(C1-3烷氧基)胺羰基為佳，較佳為乙氧基胺羰基。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「具有取代基之羰基」方面尤佳者為羧基、胺甲醯基、甲基胺羰基、乙基胺羰基、 羥乙基羰基、乙氧基胺羰基。
以R1a、R1b、R1c、或R1d表示之「可具有取代基之不飽和雜環基」的不飽和雜環基方面，表示上述不飽和雜環基，以表示吡唑基為佳。
通式(I)中，以R2表示之「可具有取代基之芳基」的芳基，表示碳數6~14之芳基(C6-14芳基)，較佳為苯基。
以R2表示之「可具有取代基之不飽和雜環基」的不飽和雜環基，表示上述不飽和雜環基，以表示具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性5~6員不飽和雜環基為佳，較佳係表示吡啶基、或噻吩基。
R3、R4相同或相異，表示氫原子、羥基、可具有取代基之C1-6烷基、或可具有取代基之C3-7環烷基。
以R3或R4表示之「可具有取代基之C1-6烷基」的C1-6烷基，表示上述碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基，以C1-3烷基為佳，較佳為甲基、乙基。
以R3或R4表示之「可具有取代基之C3-7環烷基」的C3-7環烷基，表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，以C3-6環烷基為佳，較佳為環丙基。
以式(I)表示之化合物之製造方法
本發的化合物，可藉由例如下述製造方法或實施例所示方法來製造。惟，本發明的化合物之製造方法並未限定於該等例子。
本發明的化合物(I)可採用例如下述製造方法A、製造方法B來製造。
<製造方法A>
[式中，L1、L2、L3及L4相同或相異，表示脫離基，其他符號意義同前述。]
<第1步驟>
本步驟係由醛化合物1獲得化合物2之方法。
起始化合物1可以是市售品、或可準據公知方法製造。
第1步驟可藉由文獻記載方法(例如J.Med.Chem.,Vol.46,p.5416,2003、J.Org.Chem.、Vol.68,p.5415、2003)為準據之方法或組合該方法與常法來進行。
例如採行氨水、乙二醛水溶液之反應時，所使用的氨水相對於化合物1為1~10當量。又，乙二醛水溶液的量相對於化合物1為1~10當量。
作為溶劑方面，可將甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸、水等單獨使用或混合來使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5至24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0~100℃為佳。
如此所得之化合物2，可藉由公知分離萃取機構，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑抽出、再沉澱、層析法等單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第2步驟>
本步驟係化合物2與化合物3在鹼存在下之烷基化反應，來獲得化合物4之方法。
化合物3中的L1、L2可例示如氯原子、溴原子、碘原子等，可以是市售品、或依準公知方法製造。
化合物3係相對於化合物2使用1~100當量，以1~10當量為佳。
鹼方面，可舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫等無機鹼或三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、二甲基吡啶、柯林鹼等有機胺類，可使用1~100當量，以2~10當量為佳。
溶劑方面可將N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈、水等單獨或混合使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0~100℃為佳。
如此所得之化合物4，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第3步驟>
本步驟係由化合物5獲得化合物6之方法。
化合物5中，L3可例示如氯原子、溴原子、碘原子等，可以是市售品、或依準公知方法製造。
第3步驟可藉由與第1步驟相同之方法來進行。
<第4步驟>
本步驟係化合物6與甲醛在鹼存在下反應，獲得化合物4之方法。
甲醛可相對於化合物6使用1~100當量，以1~10當量為佳。甲醛可使用水溶液或三聚甲醛。
鹼方面可舉氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀等鹼，可使用1~100當量，以2~10當量為佳。
溶劑方面可將N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈、水等單獨或混合使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0~100℃為佳。
如此所得之化合物4，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第5步驟>
本步驟係藉由使例如鹵化劑對化合物4作用來進行鹵化(L4=Cl,Br或I)，獲得化合物7之方法。鹵化之方法方面，可準據一般公知方法來進行，例如可在對反應不會造成不良影響之反應溶劑中實施。
如此所得之化合物7，可藉由公知分離萃取機構單離萃 取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第6步驟>
本步驟係藉由將化合物7與芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環-硼酸或不飽和雜環-硼酸酯進行耦合反應，獲得化合物8之方法。
本步驟可準據一般公知方法(例如Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995)進行，在例如過渡金屬催化劑及鹼存在下，於對反應不會造成不良影響之溶劑中實施。
芳基硼酸或芳基硼酸酯、不飽和雜環-硼酸或不飽和雜環-硼酸酯方面，其使用量可相對於化合物7使用1~10當量，以1~3當量為佳。
過渡金屬催化劑方面，可使用例如鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、四個三苯基膦鈀等)、鎳催化劑(例如氯化鎳等)等，並可因應需要添加配位子(例如三苯基膦、三-三級丁基膦等)，以金屬氧化物(例如氧化銅、氧化銀等)等作為共催化劑來使用。過渡金屬催化劑的使用量雖依催化劑種類而異，不過，相對於化合物7(1莫耳)通常約0.0001~1莫耳，以約0.01~0.5莫耳左右為佳，配位子使用量係相對於化合物7(1莫耳)通常約0.0001~4莫耳，以約0.01~2莫耳左右為佳，共催化劑使用量係相對於化合物7(1莫耳)通常約0.0001~4莫耳，以約0.01~2莫耳程度為佳。
鹼方面，可舉例如有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀等)、鹼金屬二矽氮化物(例如鋰二矽氮化物、鈉二矽氮化物、鉀二矽氮化物等)等。其中，以碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽、三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類等為適宜。鹼的使用量係相對於化合物7(1莫耳)通常0.1~10莫耳，以約1~5莫耳左右為佳。
溶劑方面只要是不會對反應造成不良影響者即可，可舉例如烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0℃~150℃為佳。
如此所得之化合物8，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<製造方法B>
[式中，L5相同或相異，表示脫離基，P表示保護基，其他符號意義同前述。]
<第7步驟>
第7步驟可藉由與第5步驟相同之方法來進行。
<第8步驟>
本步驟係針對化合物8之A~D中任一者，利用一般公知方法進行耦合反應等，轉換成A1~D1任一者之方法。
若是化合物8之A~D任一者具有鹵素等脫離基之情況下，係藉由在過渡金屬催化劑下使耦合反應進行獲得化合物10。
以鹵素原子等脫離基轉換為氰基之情況而言，係使用氰化鋅。轉換為芳香族環或雜芳香族環之情況而言，可使用市售品、或依準公知方法製造之硼酸、或硼酸酯。
轉換為酯基之情況而言，係使用一氧化碳。
如此所得之化合物10，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第9步驟>
第9步驟可藉由與第5步驟相同之方法來進行。
<第10步驟>
本步驟係藉由化合物9與化合物12之耦合反應獲得化合物13之方法。
化合物12可藉由文獻記載之方法(例如國際公開2008-070016號公報、國際公開2009-148877號公報、國際公開2009-148916號公報、國際公開2010-088177號公報、國際公開2010-114780號公報、國際公開2010-104933號公報)或者準據該等方法來製造。
本步驟可藉由與第6步驟相同之方法來進行。
如此所得之化合物13，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第11步驟>
本步驟係將化合物9之A~D任一者，使用一般公知方法進行官能基轉換反應等，轉換為A2~D2任一者之方法。
化合物9之A~D任一者具有酯基時，係藉由利用一般公知還元反應轉換為醇類而獲得化合物11。
如此所得之化合物11，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第12步驟>
第12步驟可藉由與第10步驟相同之方法來進行。
<第13步驟>
本步驟係在化合物13之A~D任一者具有酯基時，在鹼 性條件下藉由水解獲得化合物14之方法。
鹼方面可使用1~100當量碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，以1~30當量為佳。
溶劑方面可將水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺等單獨或混合使用。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0℃~溶劑之沸騰溫度，以0℃~100℃為佳。
如此所得之化合物14，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第14步驟>
本步驟係在有機溶劑中，將化合物14與胺進行醯胺化反應，而獲得化合物13之方法。
醯胺化之方法可藉由習知公知方法來進行，可例示在縮合劑存在下使化合物14與對應之胺反應之方法。(「肽合成之基礎與實驗」(泉屋信夫等，丸善(股)公司，1983年)參考)。如此所得之化合物13，可藉由公知分離萃取機構單離萃取或未經單離萃取即交付次一步驟。
<第15步驟>
本步驟係將化合物13之胺基保護進行脫保護而獲得化合物(I)之方法。脫保護的方法方面，可藉由通常公知方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)中所記載之方法、或準據其之方法來進行。
保護基方面可例示三級丁基氧羰基、酞醯亞胺等。例如，當使用三級丁基氧羰基作為保護基時，以在酸性條件下之脫保護為佳，酸方面可舉鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸等。
酸的使用量係相對於化合物12以約1~100當量為佳。
用於反應之溶劑方面，只要是不會對反應造成不良影響者即可，可使用例如醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸醯胺等)或該等之混合物。反應時間 為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0~100℃，以0~50℃為佳。
又，在使用酞醯亞胺基作為保護基的情況下，可進行肼處理。肼的使用量方面，相對於化合物12以1~100當量為佳。
反應係可藉由使用微波反應裝置等使之加熱反應來合成，用於反應之溶劑方面，只要是不會對反應造成不良影響者即可，可使用例如醇類(例如甲醇、乙醇等)烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷酸醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1~100小時，以0.5~24小時為佳。反應溫度方面為0~200℃，以0~150℃為佳。
如此所得之化合物(I)，可藉由公知分離萃取機構，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑抽出、再沉澱、層析法等單離萃取。
本發明化合物(I)在作為醫藥使用之際，可因應需要與藥學載體摻混，並因應預防或治療目的而採用各種投藥形態，該形態方面，例如經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等任一者皆可，以採用經口劑為佳。該等投藥形態可依據各種對在此技術領域中具有通常知識者而言公知慣用之製劑方法來製造。
藥學載體方面，係採用慣用作為製劑素材之各種有機 或無機載體物質，作為固形製劑中之賦形劑、黏結劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑、液狀製劑中之溶劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等加以摻混。又，亦可因應需要而採用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑、穩定化劑等之製劑添加物。
以調製經口用固形製劑之情況而言，可在將賦形劑加至本發明化合物並因應需要添加賦形劑、黏結劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑、矯味‧矯臭劑等之後，藉由常法製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
賦形劑方面可舉乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高領土、微結晶纖維素、脫水矽酸等。
黏結劑方面可舉水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。
崩解劑方面可舉乾燥澱粉、海藻酸鈉、寒天末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。
滑澤劑方面可舉萃取滑石、硬脂酸鹽鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
著色劑方面可舉氧化鈦、氧化鐵等。
矯味‧矯臭劑方面可舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
以調製經口用液體製劑之情況而言，可將矯味‧矯臭劑、緩衝劑、穩定化劑等加至本發明化合物並藉由常法製 造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，矯味‧矯臭劑可以是上述所舉者，而緩衝劑方面可舉檸檬酸鈉等，穩定劑方面可舉黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、明膠等。依據需要，亦可依據經口製劑公知方法施予腸溶性包衣，或以效果持續為目的施予包衣。這種包衣劑可舉羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧伸乙二醇、Tween80(註冊商標)等。
以調製注射劑之情況而言，可將pH調整劑、緩衝劑、穩定化劑、等張化劑、局部麻醉劑等添加至本發明化合物，並依據常法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。此時的pH調整劑及緩衝劑可舉檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。穩定化劑方面可舉偏二亞硫酸鈉、EDTA、硫乙醇酸、硫乳酸等。局部麻醉劑方面可舉普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因鹽酸鹽等。等張化劑方面可舉氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、丙三醇等。
以調製栓劑之情況而言，可於本發明化合物加入例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等此技術領域之業界公知的製劑用載體，進而因應需要加入Tween80(註冊商標)這種界面活性劑等之後，藉由常法來製造。
以調製軟膏劑之情況而言，可視需要，於本發明化合物摻混通常所使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，依據常法混合、製劑化。基劑方面可舉流動石蠟、白色凡士林、白蜜蠟、辛基十二醇、石蠟等。保存劑方面可舉對 氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯、對氧苯甲酸丙酯等。
以調製貼附劑之情況而言，只須藉由常法，將前述軟膏、霜、凝膠、膏等塗佈於通常的支撐體即可。支撐體方面，適當者有由綿、嫘縈、化學纖維構成之織布、不織布或軟質氯化乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酯等薄膜或發泡體薄片。
上述各投藥單位形態中應摻混之本發明化合物的量，視其可適用之患者症狀或是劑形等差異而並未固定，不過以一般之各種投藥單位形態而論，於經口劑宜為約0.05~1,000mg，於注射劑宜為約0.01~500mg，於栓劑宜為約1~1000mg。
又，具有上述投藥形態之藥劑每日平均投藥量，視患者症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概而論，不過可使一般成人(體重50kg)1日平均為約0.05~5,000mg，較宜使之為0.1~1,000mg即可，將之以1日1次或分成2~3次左右進行投藥為佳。
本發明的化合物係屬絲胺酸羥丁胺酸激酶之AKT、尤其AKT1及AKT2之強力抑制劑。AKT在細胞之增殖‧生存‧代謝‧轉移‧浸潤等各種機能上實屬重要一事已明朗化，本發明之通式(I)之化合物，具有AKT抑制活性，在乳癌、胰臟癌、肝臟癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部癌、泌尿道癌、子宮內膜癌等AKT顯現更新的癌症上，可用作癌症之預防或治療劑。
本說明書中，「抗腫瘤劑」在癌症或腫瘤之預防‧治療 及/或預防復發上很有用。因此，本發明係提供癌症或腫瘤之預防‧治療劑、預防復發劑。此處，所謂預防復發係，在以外科手術、放射線療法、化學療法等使癌症或腫瘤組織暫時消失或變得無法識別之後，預防癌症或腫瘤復發的意思。基於預防復發之投藥期間，通常為1個月至1年左右，尤其是從3個月至6個月不等。利用在這期間持續服用抗腫瘤劑，可預防癌症或腫瘤之復發。
實施例
以下，舉實施例詳細說明本發明，不過本發明並非限定於實施例。實施例中使用的各種試劑，只要未特別記載，可使用市售品。於二氧化矽凝膠層析法，係使用昭光公司製Purif-Pack SI或Biotage公司製BiotageSNAPcartridge KP-Sil，或者於鹼性二氧化矽凝膠層析法係使用昭光公司製Purif-Pack NH或Biotage公司製BiotageSNAPcartridge KP-NH。
於分析用薄層層析法係使用Merck公司製KieselgelTM60F254，Art.5744或和光公司製NH2二氧化矽凝膠60F254Plate-Wako。於分析用逆相高效液相層析法係使用YMC公司製CombiPrep Pro C18(φ30mm50mm)。
1H-NMR係使用JEOL公司製AL400(400MHz)、Varian公司製Mercury(400MHz)或Varian公司製Inova(400MHz)，以四甲基矽烷作為標準物質進行測定。又，質譜係使用Water公司製MicromassZQ或SQD，以電灑游離法(ESI)或大氣壓力化學游離法(APCI)進行測定。微波反應係使用 Biotage公司製Initiator來進行。
略號之意義顯示於下。
s：單線
d：雙線
t：三重線
q：四重線
dd：雙重 雙線
dt：雙重 三重線
td：三重 雙線
tt：三重 三重線
ddd：雙重 雙重 雙線
ddt：雙重 雙重 三重線
dtd：雙重 三重 雙線
tdd：三重 雙重 雙線
m：多重線
br：寬化
DMSO-d6：重二甲亞碸
CDCl3：重氯仿
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
WSC：1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺氯酸鹽
HOBt：1-羥苯并三唑一水合物
Pd(PPh3)4：肆三苯基膦鈀
參考例1
10-氟-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於2-氟-6-羥苯甲醛(500mg)之甲醇(7.0mL)溶液加入28%氨水溶液(2.2mL)與40%乙二醛水溶液(1.3mL)，在室溫下攪拌5小時。將反應混合物加水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之咪唑并苯酚體。所獲得之咪唑并苯酚體未經進一步萃取即使用於次一反應。於所獲得之咪唑并苯酚體之DMF(7.2mL)溶液，添加碳酸鉀(1.98g)與二碘甲烷(0.44mL)，在80℃下攪拌3小時。將反應混合物在室溫下冷卻，添加水稀釋之後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(415mg、收率61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.22(2H,m),6.98-6.88(3H,m),5.82(2H,s)
ESI-MS m/z191(MH+)
參考例2
參考例2(1)2-溴-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶
於2-溴菸鹼醛(10g)之甲醇(90mL)溶液加入28%氨水溶液(50mL)與40%乙二醛水溶液(50mL)，在室溫下攪拌14小時。將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣 以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(4.62g、收率38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.71-10.28(1H,br m),8.61(1H,dd,J=7.8,2.0 Hz),8.35(1H,dd,J=4.6,2.0 Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,4.6 Hz),7.30-7.23(2H,br m)
ESI-MS m/z 224,226(MH+)
參考例2(2)5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]
於參考例2(1)(44.8mg)之2-丙醇(2.0mL)溶液加入氫氧化鉀(66mg)與37%甲醛水溶液(0.20mL)，在80℃下加熱攪拌14小時。在室溫下冷卻後，將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(16.7mg、收率48%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29-8.24(2H,m),7.25(1H,d,J=1.2 Hz),7.17(1H,dd,J=7.3,5.1 Hz),6.98(1H,d,J=1.2 Hz),6.01(2H,s).
ESI-MS m/z 174(MH+)
參考例3-21
以下第1表所示之化合物係準準參考例1或2任一方法來合成。
再者，前述第1表中，參考例20及21係使用表中之市售品原料、或者可藉由公知方法合成之原料，準據參考例1或2之方法，藉由下述所示方法來合成。
參考例20
參考例20(1) 2-(1H-咪唑-2-基)-3-甲氧基吡
於3-甲氧基吡-2-醛(480mg)之甲醇(7.5mL)溶液加入 40%乙二醛水溶液(0.80mL)，在8℃下徐緩滴下28%氨水(1.94mL)。將反應溶液攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮而獲得之殘渣，以鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以淡茶褐色非晶質得到目的物(410mg、收率66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.52(1H,brs),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,brs),7.21(1H,brs),4.20(3H,s).
ESI-MS m/z 177(MH+)
參考例20(2) 5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]
將參考例20(1)(460mg)之5M鹽酸(15mL)水溶液，利用微波反應裝置，在120℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻，以乙醇共沸後減壓濃縮。於獲得之殘渣DMF(50mL)溶液中加入碳酸鉀(1.79g)與二碘甲烷(0.42mL)，在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入水與氯仿稀釋之後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以分析用薄層二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以無色固體得到目的物(36mg、收率8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d、J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,d、J=1.2Hz),6.11(2H,s).
ESI-MS m/z 175(MH+)
參考例21
參考例21(1) 甲基6-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶鹽
於甲基6-溴-3-羥吡啶-2-羧酸酯(970mg)氯仿(20mL)溶 液中，添加二異丙基乙基胺(1.46mL)並使之處於氮環境氣體下後，將反應溶液冷卻至0℃，加入氯甲氧基甲烷(0.38mL)。將反應溶液在0℃下攪拌5分鐘攪拌後，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在0℃下冷卻，加水稀釋後以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色油狀物得到目的物(1.22g、收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8 Hz),5.26(2H,s),3.96(3H,s),3.51(3H,s).
ESI-MS m/z 276,278(MH+)
參考例21(2) 6-溴-3-(甲氧基甲氧基)2-吡啶甲醛
使參考例21(1)(1.22g)之THF(20mL)溶液處於氮環境氣體下後，將反應溶液在-78℃下冷卻，加入0.99M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(5.08mL)。將反應溶液在-78℃下攪拌1小時。進而，加入0.99M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(0.51mL)，在-78℃下攪拌1小時。於反應混合物加入飽和若歇耳鹽水溶液之後，升溫至室溫，將反應混合物以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，即以無色油狀物得到目的物(1.03g、收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H,s),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),5.33(2H,s),3.52(3H,s).
ESI-MS m/z 246,248(MH+)
參考例21(3) 6-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
於參考例21(2)(1.03g)之甲醇(16mL)溶液中加入40%乙二醛水溶液(0.96mL)，在冰冷下徐緩滴下28%氨水(2.32mL)。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物進行減壓濃縮，將獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以淡黃褐色固體得到目的物(0.91g、收率77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.46(1H,brs),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,brs),7.17(1H,brs),5.39(2H,s),3.54(3H,s).
ESI-MS m/z 284,286(MH+)
參考例21(4) 9-溴-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]
於參考例21(3)(0.91g)之氯仿(12mL)溶液中，在冰冷下滴下三氟乙酸(6.0mL)。在室溫下攪拌14小時後，將反應混合物以甲苯-氯仿共沸、減壓濃縮。於獲得之殘渣中加入DMF(20mL)、碳酸鉀(2.22g)、二碘甲烷(0.52mL)，在80℃下攪拌1小時半。進而加入碳酸鉀(0.22g)與二碘甲烷(0.052mL)，在80℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫下冷卻，加入水與氯仿稀釋後，進行矽鈣石過濾。將獲得之濾液以10%甲醇-氯仿溶液抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行甲苯共沸及減壓濃縮。將獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以淡褐色固體得到目的物(0.67g、收率82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d、J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d、J=1.2Hz),5.89(2H,s).
ESI-MS m/z 252,254(MH+)
參考例22
參考例22(1) 3-溴-10-氟-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
將參考例1所獲得之化合物(349mg)之氯仿(7.0mL)溶液在0℃下冷卻，加入N-溴琥珀醯亞胺(343mg)，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(360mg、收率73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.26(1H,m),7.25(1H,s),6.99-6.91(2H,m),5.78(2H,s).
ESI-MS m/z269,271(MH+).
參考例22(2) 2-溴-10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例22(1)(513mg)之1,4-二烷(10mL)、水(1.3mL)溶液中，加入苯基硼酸(349mg)與碳酸銫(1.55g)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(221mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，獲得對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。將獲得之耦合物之氯仿(5.0mL)溶液在0℃下冷卻，加入N-溴琥珀醯亞胺(380mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合 物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體物得到目的物(602mg、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55-7.42(5H,m),7.32-7.27(1H,m),6.99-6.94(1H,m),6.92-6.89(1H,m),5.73(2H,s).
ESI-MS m/z345,347(MH+).
參考例23
參考例23(1) 3,9-二溴-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
與參考例22(1)同樣地施行來使參考例15(300mg)反應，藉此即以無色固體得到目的物(389mg、收率98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,d,J=2.4 Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),7.16(1H,s),6.96(1H,d,J=8.8 Hz),5.76(2H,s)
ESI-MS m/z 331(MH+)
參考例23(2) 9-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例23(1)(9.44g)之1,4-二烷(250mL)、水(40mL)溶液中，加入苯基硼酸(3.35g)與碳酸銫(23.3g)且使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(3.30g)，在室溫下攪拌14小時，在50℃下攪拌5小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(7.32g、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,d,J=2.4 Hz),7.50-7.32 (6H,m),7.28(1H,s),6.95(1H,d,J=8.5 Hz),5.84(2H,s)
ESI-MS m/z327,329(MH+)
參考例23(3) 3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸甲酯
於參考例23(2)(5.0g)之DMF(30mL)、甲醇(30mL)溶液中加入二異丙基乙胺(8.0mL)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.38g)並使之處於一氧化碳環境氣體下後，在70℃下攪拌28小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(2.12g、45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.70(1H,d,J=2.0 Hz),8.02(1H,dd,J=8.5,2.0 Hz),7.52-7.46(2H,m),7.44-7.36(3H,m),7.31(1H,s),7.13(1H,d,J=8.5 Hz),5.93(2H,s),3.93(3H,s).
ESI-MS m/z307(MH+).
參考例23(4) 甲基2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸酯
於參考例23(3)(1.0g)之氯仿(16mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(754mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，將殘渣以氯仿洗淨，即以無色固體得到目的物(800mg、收率64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(1H,d,J=2.0 Hz),8.04(1H,dd,J=8.5,2.0 Hz),7.56-7.42(5H,m),7.12(1H,d,J=8.5 Hz),5.80(2H,s),3.93(3H,s).
ESI-MS m/z385,387(MH+)
參考例24
(2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-基)甲醇
使參考例23(4)(550mg)之二氯甲烷(14mL)溶液在0℃下冷卻，加入0.99M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(4.3mL)，在0℃下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和若歇耳鹽水溶液，進一步在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯抽出，將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(397mg、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,d,J=2.0 Hz),7.55-7.42(5H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.2 Hz),7.07(1H,d,J=8.3 Hz),5.73(2H,s),4.74-4.70(2H,br m)
ESI-MS m/z357,359(MH+)
參考例25
2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈
於氮環境氣體下，於參考例23(2)(500mg)之1,4-二烷(3.0mL)與DMF(3.0mL)溶液中加入氰化鋅(360mg)與二-三級丁基鈀(78.2mg)，在100℃下攪拌3小時。將反應混合物在 室溫下冷卻後，加入乙酸乙酯稀釋後進行過濾。將濾液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之氰基體。氰基體未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之氰基體之氯仿(8.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(352mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，將殘渣以氯仿洗淨，藉此即以無色固體得到目的物(207mg、收率36%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,d,J=2.0 Hz),7.58(1H,dd,J=8.5,2.0 Hz),7.53-7.40(5H,m),7.14(1H,d,J=8.5 Hz),5.80(2H,s).
ESI-MS m/z352,354(MH+).
參考例26
2-溴-3-苯基-9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例23(2)(100mg)之1,4-二烷(3.0mL)、水(0.5mL)溶液中，加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(198mg)與碳酸銫(250mg)，並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(35.4mg)，在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋之後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之氯 仿(3.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(65.4mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(150mg、收率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(1H,d,J=2.2 Hz),7.70(1H,dd,J=8.3,2.2 Hz),7.57(1H,d,J=1.7 Hz),7.54-7.42(5H,m),7.15(1H,d,J=8.3 Hz),6.45(1H,d,J=1.7 Hz),5.77(2H,s),5.45(2H,s),3.77-3.71(2H,m),0.99-0.94(2H,m),0.00(9H,s).
ESI-MS m/z523,525(MH+).
參考例27
2-溴-3-苯基-9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]
於參考例23(2)(100mg)之1,4-二烷(3.0mL)、水(0.5mL)溶液中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(148mg與碳酸銫(250mg)，並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(35.4mg)，在100℃下攪拌1.5小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之氯仿(3.0mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(60.0mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以二氧化矽凝膠層析法(己烷： 乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(120mg、收率75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,d,J=2.2 Hz),7.86-7.85(2H,m),7.55-7.43(6H,m),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),5.75(2H,s),5.46(2H,s),3.64-3.58(2H,m),0.97-0.92(2H,m),0.00(9H,s).
ESI-MS m/z523,525(MH+).
參考例28
9-甲基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]
於參考例21(4)(50mg)之1,4-二烷(2.0mL)、水(0.32mL)溶液中，加入甲基硼酸(17.8mg)與碳酸銫(162mg)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(22.9mg)，在80℃下攪拌4小時。於反應混合物加入甲基硼酸(17.8mg)，在110℃下攪拌2小時℃，進一步加入甲基硼酸(17.8mg)，在110℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加水稀釋後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色油狀物得到目的物(15.2mg、收率41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,d、J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d、J=1.2Hz),5.84(2H,s),2.60(3H,s).
ESI-MS m/z 188(MH+)
參考例29
9-甲氧基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]
於參考例20(4)(80mg)之甲醇(2.0mL)溶液中，加入25wt%甲氧化鈉之甲醇溶液(0.36mL)，在110℃下攪拌22小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入水氯仿稀釋後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以分析用薄層鹼性二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，即以無色固體得到目的物(58.4mg、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.30(1H,m),6.96(1H,d,J=0.8Hz),6.71(1H,d、J=8.8Hz),5.81(2H,s),4.05(3H,s).
ESI-MS m/z 204(MH+)
參考例30-53
以下第2表所示之化合物係準據參考例22~25之任一方法來合成。
參考例56
參考例56(1) 1-(4-溴苯基)環丁甲腈
將氫氧化鉀(56.5g)與溴化四丁銨(2.92g)之甲苯(400mL)與水(30mL)溶液在70℃下加溫後，依序加入1,3-二溴丙烷(39.0g)與2-(4-溴苯基)乙腈(35.5g)，在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至80℃後，添加庚烷(100mL)並進一步冷卻至室溫。將反應混合物過濾，以己烷洗淨後，分離有機層。將獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色油狀物得到目的物(24.0g、收率56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(2H,d,J=8.8 Hz),7.29(2H,d,J=8.8 Hz),2.87-2.79(2H,m),2.63-2.54(2H,m),2.50-2.38(1H,m),2.13-2.03(1H,m)
ESI-MS m/z236,238(MH+)
參考例56(2) 1-(4-溴苯基)環丁羧酸
於參考例56(1)(24.0g)之丙醇(100mL)溶液中，加入50%氫氧化鈉水溶液(35mL)，在120℃下攪拌14小時。在室溫下冷卻之後，於反應混合物加入水(100mL)，以醚洗淨後，進一步以1M氫氧化鈉水溶液(50mL)將醚層進行2次抽出。於綜合之水層加入5M鹽酸使之呈pH2後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。於獲得之殘渣加入己烷並過濾，藉此即以無色固體得到目的物(20.4g，收率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(2H,d,J=8.5 Hz),7.17(2H,d,J=8.5 Hz),2.88-2.79(2H,m),2.53-2.43(2H,m),2.15-2.02(1H,m),1.93-1.81(1H,m)
ESI-MS m/z255,257(MH+)
參考例56(3) 三級丁基1-(4-溴苯基)環丁基胺甲酸酯
於參考例56(2)(12.7g)之THF(150mL)溶液中，依序加入二-三級丁基二羧酸鹽(12.0g)、疊氮化鈉(11.3g)、溴化四丁銨(2.41g)、三氟甲烷磺酸鋅(181mg)後，加熱回流14小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯與水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(14.7g、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(2H,d,J=8.5 Hz),7.30(2H,d,J=8.5 Hz),5.08(1H,br s),2.56-2.43(4H,m),2.16-2.04 (1H,m),1.91-1.79(1H,m),1.37(9H,s)
ESI-MS m/z326,328(MH+)
參考例56(4) 三級丁基1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丁基胺甲酸酯
於參考例56(3)(3.21g)之DMF(25mL)溶液中，依序加入乙酸鉀(2.41g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(6.25g)，並使之處於氮環境氣體下後，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(360mg)在80℃下攪拌10小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加水後以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(3.20g、收率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(2H,d,J=8.0 Hz),7.43(2H,d,J=8.0 Hz),5.07(1H,br s),2.59-2.31(4H,m),2.14-2.03(1H,m),1.90-1.78(1H,m),1.36(9H,s),1.34(12H,s)
ESI-MS m/z374(MH+)
參考例57
參考例57(1) 順式-1-(4-溴苯基)-3-羥環丁羧酸
於2M氯化異丙基鎂之THF溶液(560mL)中，在冰冷攪拌下滴下4-溴苯基乙酸(107.8g)之THF(100mL)溶液，在室溫下升溫攪拌1小時。於所生成之懸浮液中，在室溫下滴下表氯醇(73mL)，藉由反應熱升溫至26℃，冷卻且保持於該溫度並且同步時攪拌3小時。於獲得之暗褐色反應液中，在室溫 下滴下2M氯化異丙基鎂之THF溶液(560mL)，於水浴上進一步徹夜攪拌。在冰冷下，於反應混合物中小心翼翼加入2M鹽酸(900mL)後，以乙酸乙酯抽出。將獲得之有機層以1M鹽酸洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。於獲得之殘渣中加入乙酸乙酯使之懸浮，將固體濾取，以乙酸乙酯洗淨後使之在減壓下乾燥，即以無色固體得到目的物(91.46g、收率68%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.49(2H,d,J=8.8 Hz),7.34(2H,d,J=8.8 Hz),4.01(1H,quintet,J=7.3 Hz),2.88-2.80(2H,m),2.69-2.61(2H,m).
ESI-MS m/z 269,271(MH-)
參考例57(2) 順式-1-(4-溴苯基)-3-羥環丁烷羧酸甲酯
將參考例57(1)(116.0g)溶解於甲醇(500mL)，在室溫下加入濃硫酸(3.5mL)使之徹夜加熱回流。將反應混合物減壓濃縮減去甲醇，加水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以淡黃色固體得到目的物(112.5g、收率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(2H,d,J=8.5 Hz),7.22(2H,d,J=8.5 Hz),4.19(1H,m),3.64(3H,s),2.93-2.85(2H,m),2.76-2.69(2H,m),2.21(1H,d,J=6.3 Hz).
參考例57(3) 1-(4-溴苯基)-3-側氧環丁烷羧酸甲酯
將參考例57(2)(112.5g)溶解於氯仿(500mL)，加入N-甲基啉-N-氧化物(63.3g)、粉末狀分子篩4A(120g)，將混合 物冰冷，加入過釕酸四-正丙基銨(2.76g)後，邊升溫至室溫且同步邊攪拌24小時。將反應液以己烷稀釋，使之吸附於二氧化矽凝膠上，接著以己烷：乙酸乙酯(3：1)之混合溶劑溶出，將溶出液進行減壓濃縮。使獲得之淡黃色固體懸浮於己烷，將固體濾取，以己烷洗淨後使之在減壓下乾燥，即以無色固體得到目的物(83.4g、收率69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(2H,d,J=8.8 Hz),7.24(2H,d,J=8.8 Hz),3.95-3.87(2H,m),3.71(3H,s),3.57-3.49(2H,m)
參考例57(4) 反式-3-胺基-3-(4-溴苯基)-1-環丙基環丁醇
將參考例57(3)(18.57g)之甲苯(200mL)溶液在-40℃下冷卻，滴下0.7M溴化環丙鎂之THF溶液(310ml)。在-40℃下攪拌15分鐘，在0℃下攪拌3小時，於反應混合物中小心翼翼加入冰，接著加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃。將獲得之殘渣溶解於1,4-二烷(100mL)，在室溫下加入1M氫氧化鈉水溶液(150mL)進行徹夜攪拌。將反應混合物進行減壓濃縮，除去1,4-二烷，將水層以甲苯洗淨。於獲得之水溶液中加入2M鹽酸使之呈酸性後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於1,4-二烷(215mL)，在室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(7.60mL)、二苯基磷酸疊氮化物(8.77mL)，在室溫下攪拌4小時，接著在63℃下攪拌4小時後，冷卻至室溫。將獲得 之反應溶液滴下至已受到激烈攪拌之0.5M鹽酸(1000mL)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯洗淨後，於獲得之水溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性，使之溶解至食鹽直到飽和為止，之後以氯仿抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以淡黃色油狀物得到目的物(5.52g、收率30%)。
1H-NMR(CDCl3)d：7.46(2H,d,J=8.8 Hz),7.34(2H,d,J=8.8 Hz),2.60-2.54(2H,m),2.31-2.26(2H,m),1.36-1.29(1H,m),0.61-0.55(2H,m),0.47-0.42(2H,m)
ESI-MS m/z 282,284(MH+)
參考例57(5) 2-(反式-1-(4-溴苯基)-3-環丙基-3-羥環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮
於參考例57(5)(882mg)之氯仿(15.6mL)溶液中加入三乙基胺(0.52mL)與N-乙氧基羰基酞醯亞胺(683mg)，在70℃下攪拌38小時。將反應混合物冷卻後，以水稀釋，以氯仿抽出。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(1.18g、收率92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77-7.73(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.47-7.43(2H,m),3.11-2.99(4H,m),1.49(1H,s),1.16-1.12(1H,m),0.51-0.45(2H,m),0.32-0.27(2H,m)
參考例57(6) 2-(反式-3-環丙基-3-羥-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮
於參考例57(5)(1.26g)之1,4-二烷(15mL)溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(1.14g)、乙酸鉀(883mg)及(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(245mg)，於氮環境氣體下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻後，以水稀釋，以乙酸乙酯抽出。將有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，進行減壓濃縮。將獲得之固體以乙酸乙酯-己烷洗淨，藉此即以無色固體得到目的物(1.12g、收率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81-7.63(8H,m),3.14-3.05(4H,m),1.49(1H,s),1.32(12H,s),1.16-1.10(1H,m),0.50-0.44(2H,m),0.33-0.28(2H,m).
參考例58
參考例58(1) 反式-1-(4-溴苯基)-3-羥-3-甲基環丁羧酸
將參考例57(3)(11.62g)之THF(210mL)溶液在-40℃下冷卻，滴下3M氯化甲基鎂之THF溶液(48ml)。在-40℃下攪拌15分鐘，在8℃下攪拌2小時後，於反應混合物中小心翼翼加入冰，接著加入飽和氯化銨水溶液之後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣溶解於1,4-二烷(60mL)，在室溫下加入1M氫氧化鈉水溶液(62mL)進行徹夜攪拌。將獲得之反應液減壓濃縮除去1,4-二烷，注入至0.5M氫氧化鈉水溶液以乙酸乙酯將水層洗淨。於獲得之鹼性水溶液中加入2M鹽酸使之呈酸性後，以乙酸乙酯抽。將綜合之有機層以脫水硫酸 鈉乾燥進行減壓濃縮。將獲得之殘渣從氯仿：己烷之混合溶劑結晶化，即以無色固體得到目的物(5.92g、收率51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(2H,d,J=8.5 Hz),7.17(2H,d,J=8.5 Hz),3.09-3.04(2H,m),2.62-2.56(2H,m),1.43(3H,s).
ESI-MS m/z 283,285(MH-)
參考例58(2) 反式-3-胺基-3-(4-溴苯基)-1-甲基環丁醇
於參考例58(1)(4.28g)之1,4-二烷(60mL)溶液中加入三乙胺(2.20mL)與二苯基磷酸基疊氮化物(3.40mL)，在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻後，加入至已冰冷之1M鹽酸(60mL)，在室溫下攪拌2小時。於反應混合物加水，以二乙基醚洗淨，加入5M氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以無色油狀物得到目的物(3.23g、收率84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49-7.43(2H,m),7.27-7.22(2H,m),2.64-2.57(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 256,258(MH+)
參考例58(3) 三級丁基反式-1-(4-溴苯基)-3-羥-3-甲基環丁基胺甲酸酯
於參考例58(2)(3.23g)之1,4-二烷(63mL)溶液中加入二-三級丁基二碳酸酯(3.30g)，在70℃下攪拌3小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，從己烷-乙酸乙酯進行再結晶，即以無色固體得到目的物(3.50g、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.42(2H,m),7.28(2H,d,J=8.5 Hz),4.96(1H,br s),2.77-2.47(4H,m),1.67(1H,s),1.58(3H,s),1.38(9H,br s).
ESI-MS m/z 356,358(MH+)
參考例58(4) 反式-3-羥-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基胺甲酸三級丁酯
於參考例58(3)(3.74g)之DMF(42mL)溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(3.47g)乙酸鉀(3.09g)並使之處於氮環境氣體下後，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.43g)，在80℃下攪拌5小時。將反應混合物在室溫下冷卻並加水後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(3.39g、收率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=8.1 Hz),7.41(2H,d,J=8.1 Hz),4.95(1H,br s),2.78-2.49(4H,m),1.65(1H,s),1.58(3H,s),1.37(9H,br s),1.34(12H,s).
ESI-MS m/z 404(MH+)
參考例59
反式-3-乙基-3-羥-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基胺甲酸三級丁酯
與參考例58同樣地施行，並使用溴化乙基鎂來取代參考例58(1)之氯化甲基鎂，使參考例57(3)進行反應，藉此即 以無色固體得到目的物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=7.8 Hz),4.92(1H,brs),2.80-2.45(4H,m),1.83(2H,q,J=7.2Hz),1.53(1H,s),1.45-1.25(9H,m),1.34(12H,s),0.97(3H,t,J=7.2Hz)
ESI-MS m/z 418(MH+)
實施例1
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
於參考例22(2)(15.0mg)之1,4-二烷(1.0mL)、水(0.13mL)溶液中，加入參考例57(6)(30.0mg)與碳酸絕(35.4mg)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(5.0mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之乙醇(2.0mL)溶液中，加入一水合肼(0.5mL)，利用微波反應裝置在110℃下攪拌20分鐘。將反應混合物在室溫下冷卻，以飽和碳酸氫鈉稀釋後，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以分析用逆相高效液相層析法(0.1%三氟乙酸、乙腈/水)萃取，進行減壓濃縮。接著利用Varian公司Bond Elut(註冊商標)(甲醇)進行脫鹽處理，藉此即以無色固體得到表題化合物(16.8mg、收率83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.3 Hz),7.48(1H,dd,J=5.0,3.0 Hz),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.23(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,1.3 Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例2
反式-3-胺基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
於參考例22(2)(15.0mg)之1,4-二烷(1.0mL)、水(0.13mL)溶液中，加入參考例58(4)(28.3mg)與碳酸絕(35.4mg)並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(5.0mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之耦合物。獲得之耦合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之耦合物之氯仿(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將獲得之殘渣以分析用逆相高效液相層析法(0.1%三氟乙酸、乙腈/水)萃取，進行減壓濃縮。接著利用Varian公司Bond Elut®(註冊商標)(甲醇)進行脫鹽處理，藉此即以無色固體得到表題化合物(15.2mg、收率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57-7.53(2H,m),7.50-7.42(3H,m),7.38-7.33(2H,m),7.28-7.20(3H,m),6.99-6.93(1H,m),6.91-6.87(1H,m),5.65(2H,s),2.63-2.58(2H,m),2.39-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 442(MH+)
實施例3
1-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例22(2)與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.57(2H,d,J=8.3 Hz),7.51-7.44(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.30-7.22(3H,m),7.00-6.94(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.66(2H,s),2.57-2.48(2H,m),2.17-1.99(3H,m),1.78-1.69(1H,m).
ESI-MS m/z 412(MH+)
實施例4
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例30與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.3 Hz),7.48(1H,dd,J=5.0,3.0 Hz),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.23(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,1.3 Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.33-2.27(2H,m), 1.34(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 474(MH+)
實施例5
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例31與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(2H,d,J=6.1 Hz),7.53(2H,d,J=8.5 Hz),7.37(2H,d,J=8.5 Hz),7.33-7.24(3H,m),7.01-6.91(2H,m),5.74(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.34-2.28(2H,m),1.35(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.60-0.54(2H,m),0.49-0.44(2H,m).
ESI-MS m/z 469(MH+)
實施例6
反式-3-胺基-3-(4-(10-氟-3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例30與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(2H,d,J=8.5 Hz),7.48(1H,dd,J=4.9,2.9 Hz),7.33(1H,dd,J=3.0,1.3 Hz),7.29-7.23(3H,m),7.08(1H,dd,J=4.9,1.3 Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.41-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 448(MH+)
實施例7
反式-3-胺基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例31與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(2H,d,J=5.9 Hz),7.51(2H,d,J=8.3 Hz),7.32-7.22(5H,m),7.00-6.90(2H,m),5.73(2H,s),2.66-2.60(3H,m),2.41-2.35(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 443(MH+)
實施例8
反式-3-胺基-3-(4-(9-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例32與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80-7.76(1H,m),7.55-7.43(5H,m),7.37-7.33(2H,m),7.25-7.21(2H,m),7.05-6.96(2H,m),5.65(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 442(MH+)
實施例9
反式-3-胺基-3-(4-(8-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例33與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題 化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,dd,J=8.5,6.1 Hz),7.55-7.33(7H,m),7.24(2H,d,J=8.3 Hz),6.92(1H,td,J=8.7,2.4 Hz),6.84-6.79(1H,m),5.68(2H,s),2.65-2.59(2H,m),2.39-2.34(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 442(MH+)
實施例10
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(7-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例34與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88-7.85(1H,m),7.55(2H,d,J=8.5 Hz),7.51-7.45(3H,m),7.38-7.32(4H,m),7.15-7.10(2H,m),5.73(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例11
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例35與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,dd,J=7.7,1.6 Hz),7.58-7.29(10H,m),7.21-7.16(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.0, 1.0 Hz),5.67(2H,s),2.62-2.56(2H,m),2.31-2.25(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.58-0.52(2H,m),0.42-0.47(2H,m).
ESI-MS m/z 450(MH+)
實施例12
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例35與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,dd,J=7.7,1.6 Hz),7.56-7.43(5H,m),7.37-7.29(3H,m),7.25-7.16(3H,m),7.06(1H,dd,J=8.3,1.0 Hz),5.67(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 424(MH+)
實施例13
1-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例35與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H,dd,J=7.7,1.6 Hz),7.55(2H,d,J=8.5 Hz),7.50-7.43(3H,m),7.39-7.27(5H,m),7.22-7.17(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.0,1.0 Hz),5.68(2H,s),2.58-2.49(2H,m),2.19-2.00(3H,m),1.79-1.71(1H,m).
ESI-MS m/z394(MH+)
實施例14
1-(4-(3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例36與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,dd,J=8.0,1.6 Hz),7.59-7.57(2H,m),7.47(1H,dd,J=4.8,2.8 Hz),7.34-7.30(4H,m),7.21(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2 Hz),7.10-7.06(2H,m),5.71(2H,s),2.58-2.51(2H,m),2.17-2.03(3H,m),1.79-1.70(1H,m).
ESI-MS m/z 400(MH+)
實施例15
1-(4-(3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例37與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(2H,dd,J=4.4,1.6 Hz),8.09(1H,dd,J=7.6,1.6 Hz),7.52(2H,d,J=7.6 Hz),7.38-7.34(3H,m),7.27-7.26(2H,m),7.21(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2 Hz),7.10(1H,dd,J=7.6,1.2 Hz),5.76(2H,s),2.58-2.52(2H,m),2.19-2.02(3H,m),1.79-1.70(1H,m).
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例16
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯 并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例38與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(2H,d,J=8.3 Hz),7.49-7.43(3H,m),7.38-7.35(2H,m),7.32-7.23(3H,m),6.77(1H,dd,J=8.5,0.7 Hz),6.72(1H,dd,J=8.0,0.7 Hz),5.58(2H,s),4.06(3H,s),2.62-2.56(2H,m),2.31-2.25(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.58-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例17
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例39與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.53(3H,m),7.50-7.41(3H,m),7.39-7.31(4H,m),7.00(1H,d,J=8.8 Hz),6.68(1H,dd,J=9.0,2.9 Hz),5.63(2H,s),3.89(3H,s),2.64-2.57(2H,m),2.33-2.26(2H,m),1.38-1.29(1H,m),0.60-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例18
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例40與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,d,J=8.5 Hz),7.54(2H,d,J=8.3 Hz),7.49-7.40(3H,m),7.38-7.30(4H,m),6.76(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),6.62(1H,d,J=2.2 Hz),5.64(2H,s),3.85(3H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.38-1.28(1H,m),0.59-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例19
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(7-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例41與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H,dd,J=7.8,1.0 Hz),7.55(2H,d,J=8.3 Hz),7.50-7.41(3H,m),7.38-7.30(4H,m),7.18-7.11(1H,m),6.95(1H,dd,J=8.3,1.2 Hz),5.71(2H,s),3.93(3H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.38-1.29(1H,m),0.59-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 480(MH+)
實施例20
反式-3-胺基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例39與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(1H,d,J=2.9 Hz),7.53(2H,d,J=8.5 Hz),7.49-7.42(3H,m),7.37-7.32(2H,m),7.25 (2H,d,J=8.5 Hz),6.99(1H,d,J=9.0 Hz),6.87(1H,dd,J=9.0,2.9 Hz),5.62(2H,s),3.88(3H,s),2.65-2.59(2H,m),2.41-2.35(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例21
反式-3-胺基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例40與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,d,J=8.5 Hz),7.52(2H,d,J=8.3 Hz),7.48-7.40(3H,m),7.36-7.32(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3 Hz),6.76(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),6.61(1H,d,J=2.4 Hz),5.63(2H,s),3.84(3H,s),2.64-2.58(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例22
反式-3-胺基-3-(4-(10-氯-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-環丙基環丁醇
將參考例42與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.3 Hz),7.51-7.44(3H,m),7.39-7.30(4H,m),7.27-7.18(2H,m),7.00(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz),5.62(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.5,5.6 Hz),0.58-0.52(2H,m), 0.47-0.42(2H,m).
ESI-MS m/z 484(MH+)
實施例23
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例43與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.4 Hz),7.50-7.41(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.30(2H,d,J=8.4 Hz),7.22(1H,dd,J=8.4,8.2 Hz),6.75(1H,d,J=8.4 Hz),6.70(1H,d,J=8.2 Hz),5.55(2H,s),4.28(2H,q,J=7.0 Hz),2.62-2.56(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.63(3H,t,J=7.0 Hz),1.37-1.28(1H,m),0.57-0.42(4H,m).
ESI-MS m/z 494(MH+)
實施例24
反式-3-胺基-3-(4-(10-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例43與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.6 Hz),7.50-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.25-7.19(3H,m),6.76(1H,dd,J=8.4,0.8 Hz),6.70(1H,dd,J=8.2,0.8 Hz),5.55(2H,s),4.28(2H,q,J=7.0 Hz),2.64-2.59(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.63(3H,t,J=7.0 Hz),1.62(3H,s)
ESI-MS m/z 468(MH+)
實施例25
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8,10-二甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例44與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56-7.52(2H,m),7.46-7.41(3H,m),7.35-7.24(4H,m),6.32(1H,d,J=2.2 Hz),6.27(1H,d,J=2.2 Hz),5.56(2H,s),3.98(3H,s),3.84(3H,s),2.64-2.56(2H,m),2.38-2.30(2H,m),1.35-1.25(1H,m),0.55-0.49(2H,m),0.46-0.40(2H,m)
ESI-MS m/z 510(MH+)
實施例26
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(7-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例45與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(1H,d,J=6.6 Hz),7.56(2H,d,J=8.5 Hz),7.49-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.33(2H,d,J=8.5 Hz),7.19-7.16(1H,m),7.11-7.06(1H,m),5.69(2H,s),2.62-2.57(2H,m),2.32-2.27(5H,m),1.34(1H,tt,J=8.0,5.4 Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m)
ESI-MS m/z 464(MH+)
實施例27
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例46與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),7.68(2H,d,J=8.0 Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),7.30(2H,d,J=8.0 Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.8 Hz),5.71(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.31(1H,m),0.58-0.53(2H,m),0.47-0.44(2H,m)
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例28
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例46與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),7.67(2H,d,J=8.0 Hz),7.52-7.48(3H,m),7.42-7.37(3H,m),7.26-7.20(3H,m),5.71(2H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s)
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例29
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例46與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4) 來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.3 Hz),7.67(2H,d,J=8.5 Hz),7.52-7.47(3H,m),7.43-7.36(3H,m),7.28-7.22(3H,m),5.71(2H,s),2.57-2.49(2H,m),2.16-2.00(3H,m),1.79-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例30
反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例46與實施例2同樣施行，並使用參考例59來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.4,1.6 Hz),7.67(2H,d,J=8.0 Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.36(3H,m),7.29-7.21(3H,m),5.71(2H,s),2.57-2.54(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.91(2H,q,J=7.2 Hz),0.97(3H,t,J=7.2 Hz)
ESI-MS m/z 439(MH+)
實施例31
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例47與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),7.68(2H,d,J=8.0 Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),7.30(2H,d,J=8.0 Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.8 Hz),5.71 (2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.31(1H,m),0.58-0.53(2H,m),0.47-0.44(2H,m)
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例32
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例47與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz)7.58-7.44(5H,m),7.40-7.33(2H,m),7.29-7.22(2H,m),6.99(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.66-2.58(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s),1.61(3H,brs).
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例33
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例47與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6 Hz),7.58(5H,m),7.40-7.25(4H,m),7.00(1H,d,J=5.6 Hz),5.76(2H,s),2.59-2.48(2H,m),2.20-1.98(3H,m),1.82-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例34
反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例47與實施例2同樣施行，並使用參考例59來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6 Hz),7.59-7.44(5H,m),7.40-7.34(2H,m),7.29(2H,d,J=8.3 Hz),7.00(1H,d,J=5.6 Hz),5.76(2H,s),2.60-2.53(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.90(2H,q,J=7.3 Hz),1.62(3H,br s),0.97(3H,t,J=7.3 Hz)
ESI-MS m/z 439(MH+)
實施例35
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例48與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6 Hz),7.59-7.43(5H,m),7.40-7.32(4H,m),6.99(1H,d,J=5.6 Hz),5.76(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.33-2.26(2H,m),1.61(3H,br s),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.61-0.41(4H,m)
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例36
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例48與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45-8.45(1H,m),8.42(1H,dd,J=4.9,1.0 Hz),7.91(1H,dd,J=4.9,0.7 Hz),7.54-7.47(5H,m),7.38-7.34(2H,m),7.27-7.23(2H,m),5.74(2H,s),2.64-2.59(2H,m),2.39-2.32(2H,m),1.63(3H,s)
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例37
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例48與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,d,J=0.6 Hz),8.45(1H,d,J=5.1 Hz),7.92(1H,dd,J=5.1,0.6 Hz),7.56-7.47(5H,m),7.40-7.36(2H,m),7.31(2H,d,J=8.5 Hz),5.75(2H,s),2.57-2.49(2H,m),2.18-2.00(3H,m),1.79-1.70(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例38
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例49與實施例1同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,dd,J=7.6,2.0 Hz),8.26(1H,dd,J=5.0,2.0 Hz),7.56-7.45(5H,m),7.39-7.32(4H, m),7.20(1H,dd,J=7.6,5.0 Hz),5.85(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4 Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.42(2H,m).
ESI-MS m/z 451(MH+)
實施例39
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例49與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,dd,J=7.3,2.0 Hz),8.26(1H,dd,J=4.9,2.0 Hz),7.56-7.49(3H,m),7.45-7.39(4H,m),7.33-7.28(3H,m),5.96(2H,s),4.74(1H,s),2.39-2.33(2H,m),2.18-2.13(2H,m),1.48(3H,s)
ESI-MS m/z 425(MH+)
實施例40
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁胺
將參考例49與實施例2同樣施行，並使用參考例56(4)來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(1H,dd,J=7.6,2.0 Hz),8.27(1H,dd,J=4.9,2.0 Hz),7.55-7.45(5H,m),7.40-7.36(2H,m),7.33-7.29(2H,m),7.20(1H,dd,J=7.6,4.9 Hz),5.86(2H,s),2.58-2.48(2H,m),2.18-1.99(3H,m),1.79-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z 395(MH+)
實施例41
反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例50與實施例1同樣施行，以淡黃色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(1H,d,J=2.8 Hz),8.19(1H,d,J=2.8 Hz),7.65(2H,d,J=8.4 Hz),7.53-7.50(3H,m),7.42-7.40(2H,m),7.32(2H,d,J=8.4 Hz),5.92(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.30(1H,m),0.58-0.54(2H,m),0.47-0.43(2H,m).
ESI-MS m/z 452(MH+)
實施例42
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例50與實施例2同樣施行，以淡黃色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(1H,d,J=2.8 Hz),8.19(1H,d,J=2.8 Hz),7.64(2H,d,J=8.4 Hz),7.54-7.52(3H,m),7.42-7.40(2H,m),7.23(2H,d,J=8.4 Hz),5.92(2H,s),2.63-2.60(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.64(3H,s)
ESI-MS m/z 426(MH+)
實施例43
反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡 并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例50與實施例2同樣施行，並使用參考例59來取代參考例58(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,d,J=2.4 Hz),8.20(1H,d,J=2.4 Hz),7.65(2H,d,J=8.4 Hz),7.54-7.52(3H,m),7.43-7.40(2H,m),7.30-7.23(2H,m),5.92(2H,s),2.57-2.54(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.91(2H,q,J=7.6 Hz),0.97(3H,t,J=7.6 Hz).
ESI-MS m/z 440(MH+)
實施例44
反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例24與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,d,J=1.7 Hz),7.56-7.44(5H,m),7.38-7.23(5H,m),7.06(1H,d,J=8.0 Hz),5.66(2H,s),4.72(2H,s),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例45
反式-3-胺基-3-(4-(8-(羥甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例52與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,d,J=7.8 Hz),7.54(2H,d,J=8.3 Hz),7.50-7.42(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3 Hz),7.17(1H,dd,J=7.8,1.5 Hz),7.10(1H,d,J=1.5 Hz),5.66(2H,s),4.72(2H,s),3.49(1H,s),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 454(MH+)
實施例46
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈
將參考例25與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=2.0 Hz),7.85(1H,dd,J=8.5,2.0 Hz),7.57-7.29(10H,m),5.94(2H,s),2.39-2.32(2H,m),2.17-2.11(2H,m),1.50(3H,s).
ESI-MS m/z 449(MH+)
實施例47
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲腈
將參考例53與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.03(1H,d,J=8.0 Hz),7.72(1H,d,J=1.5 Hz),7.66(1H,dd,J=8.0,1.5 Hz),7.55-7.49(3H,m),7.45-7.38(4H,m),7.30(2H,d,J=8.5 Hz),5.90(2H,s),2.36-2.30(2H,m),2.15-2.10(2H,m),1.48(3H,s). ESI-MS m/z 449(MH+)
實施例48
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例26與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,d,J=2.2 Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.62(1H,d,J=2.4 Hz),7.55(2H,d,J=8.5 Hz),7.50-7.43(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.27-7.23(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5 Hz),6.70(1H,d,J=2.2 Hz),5.70(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.41-2.35(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 490(MH+)
實施例49
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例27與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H,d,J=2.2 Hz),7.94-7.93(2H,m),7.56(2H,d,J=8.3 Hz),7.50-7.44(4H,m),7.39-7.36(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),5.69(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.40-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 490(MH+)
實施例50
反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(9-甲基-3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇
將參考例54與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.40-7.38(2H,m),7.28-7.26(1H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d、J=8.4Hz),5.67(2H,s),2.65(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 439(MH+)
實施例51
反式-3-胺基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇
將參考例55與實施例2同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.46(3H,m),7.38-7.36(2H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.65(2H,s),4.11(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 455(MH+)
實施例52
實施例52(1) 甲基2-(4-(反式-1-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸酯
於參考例23(4)(148mg)之1,4-二烷(2.4mL)、水(0.4mL) 溶液中，加入三級丁基反式-3-羥-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊-2-基)苯基)環丁基胺甲酸酯(125mg)與碳酸銫(194mg)，並使之處於氮環境氣體下後，加入Pd(PPh3)4(27.5mg)，在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加入乙酸乙酯稀釋後，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，即以無色固體得到目的物(191mg、收率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.79(1H,d,J=2.2 Hz),8.02(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.57-7.19(7H,m),7.11(1H,d,J=8.5 Hz),6.75(2H,d,J=8.8 Hz),5.73(2H,s),5.23-5.13(1H,br m),3.94(3H,s),2.79-2.60(4H,m),1.56(3H,s),1.44-1.29(9H,br m).
ESI-MS m/z 582(MH+)
實施例52(2) 2-(4-(反式-1-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸
於實施例52(1)(140mg)之甲醇(2.5mL)溶液中，加入2M氫氧化鉀水溶液(0.6mL)，在室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入0.5M硫酸氫鉀水溶液，以氯仿抽出。將綜合之有機層以飽和食鹽水洗淨，以脫水硫酸鈉乾燥後進行減壓濃縮，即以無色固體得到目的物(120mg、收率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,d,J=1.8 Hz),8.03(1H,dd,J=8.4,1.8 Hz),7.60(2H,d,J=8.3 Hz),7.47-7.06(7H, m),6.71(1H,d,J=8.4 Hz),5.71(2H,s),5.11-4.89(1H,br m),2.76-2.45(4H,m),1.53(3H,s),1.45-1.24(9H,br m).
ESI-MS m/z 568(MH+)
實施例52(3) 2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
於實施例52(2)(20mg)之DMF(0.5mL)溶液中，加入甲基胺氯酸鹽(5.0mg)、三乙胺(0.025mL)、WSC氯酸鹽(13.5mg)、HOBt(10.8mg)，在室溫下攪拌2小時，在90℃下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下冷卻，加水稀釋後，以乙酸乙酯抽出。將綜合之有機層以脫水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯)萃取，得到對應之化合物。獲得之化合物未經進一步萃取即使用於次一反應。於獲得之化合物之氯仿(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(氯仿：甲醇)萃取，以無色固體得到表題化合物(14.8mg、收率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,d,J=2.2 Hz),7.91(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.51-7.44(5H,m),7.37-7.32(2H,m),7.23-7.18(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5 Hz),6.67-6.57(1H,br m),5.70(2H,s),2.99-2.94(3H,m),2.63-2.56(2H,m),2.37-2.30(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 481(MH+)
實施例53
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用28%氨水來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(1H,d,J=2.0 Hz),7.96(1H,dd,J=8.5,2.0 Hz),7.55-7.44(5H,m),7.39-7.34(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.16(1H,d,J=8.5 Hz),5.74(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s).
ESI-MS m/z 467(MH+)
實施例54
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用二甲基胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,d,J=2.2 Hz),7.55-7.42(6H,m),7.38-7.34(2H,m),7.23(2H,d,J=8.5 Hz),7.10(1H,d,J=8.3 Hz),5.69(2H,s),3.16-3.02(6H,m),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s).
ESI-MS m/z 495(MH+)
實施例55
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用乙基胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,d,J=2.2 Hz),7.93(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.52-7.44(5H,m),7.38-7.33(2H,m),7.25-7.21(2H,m),7.13(1H,d,J=8.5 Hz),6.60-6.50(1H,m),5.71(2H,s),3.54-3.45(2H,m),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s),1.27(3H,t,J=7.3 Hz).
ESI-MS m/z 495(MH+)
實施例56
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使參考例51進行反應來取代參考例23(4)，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,d,J=8.0 Hz),7.56-7.45(7H,m),7.39-7.35(2H,m),7.28-7.23(2H,m),6.18-6.11(1H,m),5.71(2H,s),3.04(3H,d,J=4.9 Hz),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 481(MH+)
實施例57
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用二甲基胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例 23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,d,J=8.0 Hz),7.56-7.44(5H,m),7.38-7.35(2H,m),7.28-7.21(3H,m),7.16(1H,d,J=1.5 Hz),5.69(2H,s),3.13(3H,s),3.03(3H,s),2.65-2.60(2H,m),2.40-2.35(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS m/z 495(MH+)
實施例58
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-(2-羥乙基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用2-胺基乙醇來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.09(1H,d,J=8.0 Hz),7.62-7.57(2H,m),7.52-7.44(5H,m),7.36-7.31(2H,m),7.29-7.25(2H,m),5.70(2H,s),3.81-3.75(2H,m),3.61-3.54(2H,m),2.69-2.64(2H,m),2.43-2.37(2H,m),1.60(3H,s).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例59
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用O-乙基羥胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.04-8.00(1H,m), 7.52-7.43(7H,m),7.33-7.23(4H,m),5.66(2H,s),4.08(2H,q,J=7.1 Hz),2.69-2.63(2H,m),2.42-2.35(2H,m),1.59(3H,s),1.34(3H,t,J=7.1 Hz).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例60
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-(2-羥乙基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用2-胺基乙醇來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.35(1H,d,J=2.0 Hz),7.99-7.94(1H,m),7.50-7.43(5H,m),7.35-7.26(4H,m),7.15(1H,d,J=8.5 Hz),5.72(2H,s),3.83-3.78(2H,m),3.63-3.58(2H,m),2.70-2.65(2H,m),2.43-2.37(2H,m),1.60(3H,s).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例61
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用O-乙基羥胺氯酸鹽來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：8.19(1H,d,J=2.0 Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.0 Hz),7.50-7.42(5H,m),7.35-7.27(4H,m),7.17(1H,d,J=8.8 Hz),5.72(2H,s),4.11(2H,q,J =7.1 Hz),2.71-2.65(2H,m),2.44-2.37(2H,m),1.61(3H,s),1.38(3H,t,J=7.1 Hz).
ESI-MS m/z 511(MH+)
實施例62
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺
與實施例52同樣施行，並使用28%氨水來取代實施例52(3)之甲基胺氯酸鹽，又使參考例51取代參考例23(4)進行反應，藉此以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,d,J=8.5 Hz),7.55-7.42(7H,m),7.34-7.29(2H,m),7.22(2H,d,J=8.3 Hz),6.62-6.35(1H,br m),6.14-5.82(1H,br m),5.65(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.36-2.31(2H,m),1.61(3H,s)
ESI-MS m/z 467(MH+)
實施例63
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-羧酸氯酸鹽
於實施例52(2)(19.5mg)之乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入4M鹽酸之乙酸乙酯溶液(0.5mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾，將殘渣以乙酸乙酯洗淨，藉此以無色固體物得到表題化合物(6.0mg、收率35%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.69-8.59(3H,br m),8.58(1H,d,J=2.2 Hz),8.00(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.59-7.47(9H,m),7.31(1H,d,J=8.5 Hz),5.94(2H,s),2.71-2.59(4H,m), 1.42(3H,s).
ESI-MS m/z468(MH+)
實施例64
2-(4-(反式-1-胺基-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-羧酸氯酸鹽
與實施例52同樣施行，並使用參考例51來取代參考例23(4)，藉此得到2-(4-(反式-1-(三級丁氧基羰基胺基)-3-羥-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-羧酸。接著，與實施例63同樣施行，以無色固體得到表題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.68-8.57(3H,br m),8.12(1H,d,J=8.0 Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,1.5 Hz),7.62(1H,d,J=1.5 Hz),7.58-7.45(9H,m),5.90(2H,s),2.69-2.58(4H,m),1.41(3H,s).
ESI-MS m/z 468(MH+)
將化合物一覽顯示於下述第3表。
試驗例1 AKT1與AKT2激酶活性抑制作用之確認
AKT1及AKT2之調製，以及上述化合物在體外對AKT1及AKT2激酶活性之抑制活性測定法，係參考Biochem.J.Vol.385,pp399-408(2005)之文獻所載方法來實施。在AKT1及AKT2之調製上，首先，使得已以昆蟲細胞Sf9附加Middle T antigen標記之人類AKT1及AKT2顯現，然後經由親和萃取與PDK1所行活性化來調製AKT1及AKT2，於-80℃下保存直到化合物抑制活性測定時為止。於化合物之抑制活性測定上，首先於反應用緩衝液(15mM Tris-HCl pH7.5、0.01% Tween-20、2mM DTT)中，將AKT1或AKT2與本發明化合物，在25℃下進行120分鐘預保溫。接著，加入生物素化Crosstide(bioton-KGSGSGRPRTSSFAEG)、MgCl2及ATP作為基質，直到各自成為終濃度500nM、10mM及150μM，在25℃下使反應進行60分鐘。於其中加入EDTA以使成為終濃度80mM，藉此使反應停止後，添加檢測液，該檢測液以各自成為終濃度0.5nM與62.5M而含有Eu標記化抗磷酸化Crosstide抗體(PerkinElmer)與SureLight APC-SA(PerkinElmer)，在室溫下反應2小時。最後，以620nm與665nm二波長來測定在PHERAstar FS(BMG LABTECH)下波長337nm之激發光照射時之螢光量。由二波長之螢光量比求得磷酸化反應量，將可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)並且顯示於以下第4表。
由第4表清楚確認，本發明化合物展現很高的AKT1及AKT2抑制活性。
試驗例2 由化合物所行之培養細胞中之AKT及S6核糖體蛋白質磷酸化之抑制活性測定
為了調查上述化合物對AKT活性之抑制活性，以成為AKT活性化狀態指標之AKT Ser473部位的磷酸、及AKT訊息下游因子的已進行S6核糖體蛋白質(S6RP)Ser240、Ser244磷酸化處理之培養細胞抽出液來測定。測定方法方面，無論是AKT Ser473、S6RP Ser240、Ser244任一者皆使用電化學發光鑑定法(Meso Scale Discovery公司製)，該電化學發光鑑定係利用ELISA原理為依據。
(培養細胞之準備)
於含有10%FBS之RPMI1640培養基(Invitrogen)處於對數增殖期之源自卵巢癌A2780細胞，在已聚離胺酸塗覆完成之96井平底皿中，每一井各播種4.5×104個/150μL，於5%CO2、37 ℃、濕度100%之保溫箱內培養1日。
(化合物之調製與對培養細胞之添加)
本發明的化合物係作為業已以DMSO調製成10mM濃度之原液來供給，以此為基礎，利用DMSO溶劑來調製稀釋系列以使成為最終濃度(10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003μM)之200倍濃度。在播種細胞之翌日，將200倍濃度之化合物稀釋系列以細胞培養用培養基稀釋50倍。將之添加至前述A2780細胞之培養皿各井，平均各50μL。將皿放回保溫箱，繼之在5%CO2、37℃、濕度100%之條件下培養3小時。
(細胞抽出液中之AKT及S6RP磷酸化測定)
使用Meso Scale Discovery公司之96-Well Multi-Spot Phospho-AKT(Ser473)Assay(K151CAA-3)及Phospho(Ser240/244)/Total S6RP Assay(K11139D-2)。將預先添附之細胞抽出緩衝液分注必要量，並對之加入蛋白酶抑制劑雞尾酒、磷蛋白質磷酸水解酶抑制劑雞尾酒，於冰上將之冰涼備用。取出已與化合物進行3小時培養之細胞培養皿除去培養基之後，將已冰涼之細胞抽出緩衝液平均於每井加入100μL，一面保持於4℃並一面以板式搖動器進行300r.p.m.、1小時振動抽出。獲得之抽出液，於Phospho-AKT(Ser473)Assay係各井使用40μL、於Phospho(Ser240/244)/Total S6RP Assay係各井平均使用15μL，遵循套組之說明書，於4℃下以一晚300r.p.m.一面振動一面使反應進行。翌日，以添附之洗淨緩衝液將井洗淨3次後，加入SULFO-TAGTM夾心式抗體溶液50μL/井，在室溫下反應1小時。以洗淨緩衝液將井洗淨3次 後，將添附之Read Buffer T於每井各加入150μL，在30分以內以SECTOR Imager 6000盤式閱讀機(Meso Scale Discovery公司製)測定AKT及S6RP之磷酸化量。
(化合物之細胞活性的算出)
從全部的測定值將僅抽出緩衝液之背景質減去，以僅處理了DMSO之控制組細胞抽出液中之AKT及S6RP磷酸化訊息作為100%。將這時化合物濃度、與各濃度之磷酸化AKT及S6RP之濃度(以相對於控制組之%所表示者)進行繪圖，求取達成控制組50%抑制之濃度IC50(nM)。
(信頼性之擔保)
本發明化合物之細胞內AKT及S6RP蛋白質之磷酸化抑制活性IC50值，係以獨立進行3次上述一連串操作所獲得之IC50值[平均±標準偏差]來表示者。結果係顯示於以下第5表、第6表。
從第5表、第6表可清楚確認，本發明化合物可強烈抑制細胞中磷酸化AKT，又對屬AKT訊息下游因子之S6核糖體蛋白質(S6RP)展現出高抑制活性。由此，確認本發明化合物可用於作為AKT抑制劑之有用性，並且暗示用於作為抗腫瘤劑之有用性。

Claims (11)

  1. 一種咪唑并化合物或其鹽，係如下述通式(I)所示者： [式中，A、B、C、D分別表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、N原子或C-R1d；R1a、R1b、R1c、R1d相同或相異，分別表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之C1-6烷基、可具有取代基之C1-6烷氧基、具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或單或二(C1-6烷氧基)胺基之羰基，或者可具有取代基之不飽和雜環基；R2表示可具有取代基之芳基或是可具有取代基之不飽和雜環基；且R3、R4相同或相異，表示氫原子、羥基、可具有取代基之C1-6烷基或是可具有取代基之C3-7環烷基；但，前述「可具有取代基」之取代基，為選自由鹵素原子、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧基、羧基、胺甲醯基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基、碳數3~7之環烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、碳數1~6 之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基、碳數1~6之烷醯基、碳數7~12之芳醯基、已由碳數1~6之烷醯基取代之氧基、已由碳數7~12之芳醯基取代之氧基、已由碳數1~6之烷氧基取代之羰基；具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之飽和雜環基；具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環基；碳數6~14之芳基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基中1個~所有氫原子已由鹵素原子取代之基、已由碳數6~14之芳香族烴基取代之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基；已由具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之飽和雜環基取代的碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基；已藉由碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基進行單取代或二取代之胺基、已由碳數1~6之烷醯基取代之胺基、已由碳數7~12之芳醯基取代之胺基及已由鍵結有碳數6~14之芳香族烴基之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基取代之氧基所構成群組之至少一種]。
  2. 如申請專利範圍第1項之咪唑并化合物或其鹽，其中A、B、C、D分別表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、N原子或C-R1d；R1a、R1b、R1c、R1d相同或相異，分別表示氫原子、鹵素原子、氰基、可具有取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基、具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或單或二(C1-6烷氧基)胺基之羰基，或者可 具有取代基之不飽和雜環基；R2表示C6-10芳基，或是具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子的單環性5~6員不飽和雜環基；R3表示氫原子、可具有取代基之C1-6烷基或是可具有取代基之C3-7環烷基；且R4表示氫原子或羥基[但，前述「可具有取代基」之取代基，為選自由鹵素原子、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧基、羧基、胺甲醯基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基、碳數3~7之環烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基、碳數1~6之烷醯基、碳數7~12之芳醯基、已由碳數1~6之烷醯基取代之氧基、已由碳數7~12之芳醯基取代之氧基、已由碳數1~6之烷氧基取代之羰基；具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之飽和雜環基；具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環基；碳數6~14之芳基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基中1個~所有氫原子已由鹵素原子取代之基、已由碳數6~14之芳香族烴基取代之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基；已由具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之飽和雜環基取代的碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基；已藉由碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基進行單取代或二取代之胺基、已由碳數1~6之烷醯基取代之胺基、已由碳數7~12之芳醯基取代之胺基及已由鍵 結有碳數6~14之芳香族烴基之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基取代之氧基所構成群組之至少一種]。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之咪唑并化合物或其鹽，其中A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c及C-R1d，或是表示前述A、B、C、D中任一或二者被置換成N原子；R1a、R1b、R1c、R1d中有至少二者表示氫原子，其他則分別表示鹵素原子、氰基、可具有羥基作為取代基之C1-6烷基、C1-6烷氧基；羰基及不飽和雜環，且該羰基具有羥基、胺基、可具有取代基之單或二(C1-6烷基)胺基或者單或二(C1-6烷氧基)胺基中任一者作為取代基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；且R4表示氫原子或羥基[但，前述「可具有取代基」之取代基，為選自由鹵素原子、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧基、羧基、胺甲醯基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基、碳數3~7之環烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基、碳數1~6之烷醯基、碳數7~12之芳醯基、已由碳數1~6之烷醯基取代之氧基、已由碳數7~12之芳醯基取代之氧基、已由碳數1~6之烷氧基取代之羰基；具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之飽和雜環基；具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子 之單環性或二環性之5~10員之不飽和雜環基；碳數6~14之芳基、碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基中1個~所有氫原子已由鹵素原子取代之基、已由碳數6~14之芳香族烴基取代之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基；已由具有1~4個N、S、O中之任擇雜原子之單環性或二環性之5~10員之飽和雜環基取代的碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基；已藉由碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基進行單取代或二取代之胺基、已由碳數1~6之烷醯基取代之胺基、已由碳數7~12之芳醯基取代之胺基及已由鍵結有碳數6~14之芳香族烴基之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基取代之氧基所構成群組之至少一種]。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之咪唑并化合物或其鹽，其中A、B、C及D分別表示C-R1a、C-R1b、C-R1c及-R1d，或是表示前述A、B、C、D中任一或二者被置換成N原子；R1a、R1b、R1c、R1d中有至少二者表示氫原子，其他則分別表示氯原子、氟原子、氰基、甲基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、羥乙基胺基羰基、乙氧基胺基羰基或吡唑基；R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；R3表示氫原子、甲基、乙基或環丙基；且R4表示氫原子或羥基。
  5. 一種咪唑并化合物或其鹽，係如下述(a)至(t)中任一 者所示者：(a)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(b)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(c)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(d)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(e)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(f)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(g)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(h)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(i)反式-3-胺基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(j)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(k)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇； (l)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(m)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(n)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(o)反式-3-胺基-1-環丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡并[2,3-e][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(p)反式-3-胺基-3-(4-(9-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)-1-甲基環丁醇；(q)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-9-甲腈；(r)反式-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-2-基)苯基)環丁醇；(s)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]-8-甲醯胺；及(t)2-(4-(反式-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3] -8-甲醯胺。
  6. 一種醫藥組成物，含有：有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之咪唑并化合物或其鹽；及藥學載 體。
  7. 一種抗腫瘤劑，含有：有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之咪唑并化合物或其鹽；及，藥學載體。
  8. 一種AKT抑制劑，係以如申請專利範圍第1至5項中任一項之咪唑并化合物或其鹽作為有效成分。
  9. 如申請專利範圍第8項之AKT抑制劑，其係AKT1及AKT2之抑制劑。
  10. 一種咪唑并化合物或其鹽之用途，係將如申請專利範圍第1至5項中任一項之咪唑并化合物或其鹽用於製造癌症之治療劑者。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之咪唑并化合物或其鹽，其係使用於治療癌症者。
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