WO2012137870A1 - 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩 - Google Patents

新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2012137870A1
WO2012137870A1 PCT/JP2012/059376 JP2012059376W WO2012137870A1 WO 2012137870 A1 WO2012137870 A1 WO 2012137870A1 JP 2012059376 W JP2012059376 W JP 2012059376W WO 2012137870 A1 WO2012137870 A1 WO 2012137870A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
imidazo
amino
trans
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/059376
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
昌幸 中村
健治 新山
香織 上條
大久保　満
俊泰 下村
Original Assignee
大鵬薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES12768337.3T priority Critical patent/ES2567605T3/es
Priority to KR1020137029041A priority patent/KR101658274B1/ko
Application filed by 大鵬薬品工業株式会社 filed Critical 大鵬薬品工業株式会社
Priority to DK12768337.3T priority patent/DK2698372T3/en
Priority to CA2830367A priority patent/CA2830367C/en
Priority to EP12768337.3A priority patent/EP2698372B1/en
Priority to AU2012239157A priority patent/AU2012239157B2/en
Priority to US14/004,446 priority patent/US8772283B2/en
Priority to BR112013025732-6A priority patent/BR112013025732B1/pt
Priority to JP2013508918A priority patent/JP5599941B2/ja
Priority to RU2013149174/04A priority patent/RU2578608C2/ru
Priority to PL12768337T priority patent/PL2698372T3/pl
Priority to SG2013066949A priority patent/SG193327A1/en
Priority to CN201280017414.4A priority patent/CN103459400B/zh
Priority to MX2013011429A priority patent/MX342064B/es
Publication of WO2012137870A1 publication Critical patent/WO2012137870A1/ja
Priority to HK14101556.8A priority patent/HK1188451A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazooxazine compound or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient, particularly an antitumor agent having an AKT kinase inhibitory action. Furthermore, the present invention relates to an AKT inhibitor, a method for preventing or treating cancer, and a use for producing an antitumor agent.
  • AKT is a serine threonine kinase identified as an oncogene from mouse leukemia virus, and its activity has been shown to be important for various functions such as cell proliferation, survival, metabolism, metastasis, and invasion ( Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Three types of isoforms (AKT1 / PKB ⁇ , AKT2 / PKB ⁇ , and AKT3 / PKB ⁇ ) have been reported (Non-patent Documents 3 and 4).
  • Activation of AKT requires localization to the cell membrane by binding to phosphatidylinositol triphosphate produced by PI3 kinase and phosphorylation by multiple kinases (Non-patent Document 5).
  • cancer cells with enhanced AKT activity can suppress the growth, survival, metastasis, and invasion of cancer cells by administering a drug that specifically inhibits AKT. It is expected to contribute to prolonging patient life and improving quality of life as a cancer treatment.
  • ethical contributions are high because patients can be selected by stratification using PI3 kinase or PTEN abnormalities or AKT activation as an index at the treatment site.
  • the present inventors conducted extensive research on compounds having an inhibitory action on AKT1 and AKT2 kinases.
  • the novel imidazooxazine compound represented by the following general formula (I) has an extremely excellent inhibitory action on AKT kinase.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a novel imidoxoxazine compound or a salt thereof, and a pharmaceutical composition, an antitumor agent, an AKT inhibitor, a method for preventing or treating cancer, and an imidazooxazine for producing an antitumor agent comprising these as active ingredients. It relates to the use of a compound or a salt thereof.
  • A, B, C and D represent N atom or CR 1a , N atom or CR 1b , N atom or CR 1c , N atom or CR 1d , respectively;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d may be the same or different and each may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 2 represents an aryl group which may have a substituent, or an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C1-6 alkyl group, or an optionally substituted C3-7 cycloalkyl group] Or an salt thereof.
  • A, B, C, D represents an N atom or CR 1a , N atom or CR 1b , N atom or CR 1c , N atom or CR 1d , respectively;
  • R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, or a substituent that may have a substituent
  • R 2 represents a C6-10 aryl group or a monocyclic 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms of N, S or O,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C3-7 cycloalkyl group which may have a substituent
  • A, B, C, and D represent CR 1a , CR 1b , CR 1c , and CR 1d , respectively, or any one or two of A, B, C, and D are substituted with N atoms
  • At least two of R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d each represent a hydrogen atom, and the other is a halogen atom, a cyano group, or a C1-6 alkyl group optionally having a hydroxyl group as a substituent, C1-6 It has either an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a mono or di (C1-6 alkyl) aminocarbonyl group which may have a substituent, or a mono or di (C1-6 alkoxy) amino group as a substituent.
  • a carbonyl group, an unsaturated heterocyclic ring R 2 represents a phenyl group, a pyridyl group, or a thienyl group, R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a cyclopropyl group, R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, the imidazooxazine compound or a salt thereof according to (1) or (2).
  • A, B, C, and D represent CR 1a , CR 1b , CR 1c , and CR 1d , respectively, or any one or two of A, B, C, and D are substituted with N atoms
  • At least two of R 1a , R 1b , R 1c and R 1d represent a hydrogen atom, and the other represents a chlorine atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a hydroxymethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an amino group, and a carboxyl group, respectively.
  • R 2 represents a phenyl group, a pyridyl group, or a thienyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a cyclopropyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, the imidazooxazine compound or a salt thereof according to (1) or (2).
  • the imidazooxazine compound or a salt thereof according to any one of the following (a) to (t):
  • An antitumor agent comprising an effective amount of the imidazooxazine compound or a salt thereof according to any one of (1) to (5) and a pharmaceutical carrier.
  • An AKT inhibitor comprising the imidazooxazine compound or a salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • the AKT inhibitor according to (8) which is an inhibitor of AKT1 and AKT2.
  • a method for preventing or treating cancer comprising administering to a mammal an effective amount for preventing or treating the cancer of the compound or salt thereof according to (1) or (2).
  • (11) Use of the compound or salt thereof according to (1) or (2) for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
  • (12) The compound or salt thereof according to (1) or (2) for use in the prevention or treatment of cancer.
  • a novel compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof useful as an AKT1 and AKT2 kinase inhibitor is provided.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent AKT1 and AKT2 kinase inhibitory activity and an inhibitory activity on AKT and S6 ribosomal protein phosphorylation. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving AKT kinase, such as cancer, based on its excellent AKT kinase inhibitory action.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is an imidazooxazine compound characterized by having a cyclobutyl group at the para-position of the 2-position phenyl group of the imidazooxazine skeleton in the general formula (I).
  • examples of the “substituent” of each group that may have a substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, an oxo group, a carboxy group, a carbamoyl group, and an alkyl group.
  • cycloalkyl group alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, acyl group, acyloxy group, alkoxycarbonyl group, saturated heterocyclic group, unsaturated heterocyclic group, aryl group, halogenoalkyl group, aralkyl group, saturated heterocyclic alkyl group Group, alkylamino group, acylamino group, aralkyloxy group and the like.
  • the number is typically 1 to 3, particularly 1 or 2.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n-butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Group, hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group includes a carbon-carbon triple bond, preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group.
  • the alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group. Group, isobutoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • the acyl group is preferably an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aroyl group having 7 to 12 carbon atoms, and includes a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, an n-butyryl group, an isobutyryl group. , Valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, benzoyl group and the like.
  • the acyloxy group is an oxy group substituted with the acyl group, preferably an oxy group substituted with an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aroyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • Examples thereof include formyloxy group, acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, benzoyloxy group and the like.
  • the alkoxycarbonyl group is a carbonyl group substituted with the above alkoxy group, preferably a carbonyl group substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, ethoxy
  • Examples include carbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • the saturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms of N, S, or O.
  • pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, methylenedioxyphenyl group, ethylenedioxyphenyl group, dihydro A benzofuranyl group etc. are mentioned.
  • the unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms of N, S, or O.
  • Represents a cyclic group for example, imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group , Indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzofuranyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazol
  • the halogenoalkyl group is a group in which one to all hydrogen atoms of the alkyl group are substituted with the halogen atoms, and preferably the linear chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a group in which one to all hydrogen atoms of a branched alkyl group are substituted with the above halogen atoms for example, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group and the like can be mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group , Phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group and the like.
  • the saturated heterocyclic alkyl group represents the alkyl group substituted with the saturated heterocyclic ring, and preferably has a single or two heteroatoms of N, S, or O.
  • the alkylamino group is an amino group monosubstituted or disubstituted by the alkyl group, preferably monosubstituted by a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a di-substituted amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, a dimethylaminomethyl group, a 2-hydroxyethyl (methyl) aminomethyl group, etc.
  • a di-substituted amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, a dimethylaminomethyl group, a 2-hydroxyethyl (methyl) aminomethyl group, etc.
  • the acylamino group is an amino group substituted with the acyl group, preferably an amino group substituted with an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aroyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • Examples include formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, 2-methylpropionylamino group, pivaloylamino group, pentanoylamino group, 3-methylbutyrylamino group, hexanoylamino group and the like.
  • the aralkyloxy group is an oxy group having the above aralkyl group, preferably a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms bonded with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • An oxy group substituted with a branched alkyl group for example, a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, and the like.
  • A, B, C, and D represent N atom or CR 1a , N atom or CR 1b , N atom or CR 1c , N atom or CR 1d , respectively.
  • halogen atom represented by R 1a , R 1b , R 1c , or R 1d examples include the halogen atoms described above, preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the C1-6 alkyl group of the “optionally substituted C1-6 alkyl group” represented by R 1a , R 1b , R 1c , or R 1d is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Alternatively, it represents a branched alkyl group, preferably a C1-3 alkyl group, and more preferably a methyl group. A preferred substituent is a hydroxyl group.
  • the C1-6 alkoxy group of the “optionally substituted C1-6 alkoxy group” represented by R 1a , R 1b , R 1c , or R 1d is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Alternatively, it represents a branched alkoxy group, preferably a C1-3 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the substituent of the “carbonyl group having a substituent” represented by R 1a , R 1b , R 1c , or R 1d is preferably a hydroxyl group, an amino group, or a mono or di (C1 -6 alkyl) amino group, or mono- or di (C1-6 alkoxy) amino group.
  • the mono or di (C1-6 alkyl) aminocarbonyl group of the “mono or di (C1-6 alkyl) aminocarbonyl group optionally having substituent (s)” represents the above C1-6 alkyl group as 1 or 2
  • the substituent is preferably a hydroxyl group.
  • the mono- or di (C1-6 alkoxy) aminocarbonyl group represents an aminocarbonyl group having 1 or 2 C1-6 alkoxy groups, preferably a mono- or di (C1-3 alkoxy) aminocarbonyl group. More preferably, it is an ethoxyaminocarbonyl group.
  • ⁇ carbonyl group having a substituent '' represented by R 1a , R 1b , R 1c , or R 1d a carboxyl group, a carbamoyl group, a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, a hydroxyethylcarbonyl group, An ethoxyaminocarbonyl group.
  • the unsaturated heterocyclic group of the ⁇ unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by R 1a , R 1b , R 1c , or R 1d represents the above unsaturated heterocyclic group, Preferably a pyrazolyl group is shown.
  • the aryl group of the “aryl group optionally having substituent (s)” represented by R 2 preferably represents an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (C6-14 aryl group), More preferably, it is a phenyl group.
  • the unsaturated heterocyclic group of the “unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 2 represents the above unsaturated heterocyclic group, preferably any one of N, S, and O
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C3-7 cycloalkyl group which may have a substituent.
  • the C1-6 alkyl group of the “optionally substituted C1-6 alkyl group” represented by R 3 or R 4 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And preferably a C1-3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C3-7 cycloalkyl group of the “optionally substituted C3-7 cycloalkyl group” represented by R 3 or R 4 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group. And preferably a C3-6 cycloalkyl group, more preferably a cyclopropyl group.
  • the compound according to the present invention can be produced , for example, by the following production method or the method shown in the Examples. However, the manufacturing method of the compound concerning this invention is not limited to these examples.
  • Compound (I) of the present invention can be produced using, for example, the following production method A and production method B. ⁇ Production method A>
  • This step is a method for obtaining compound 2 from aldehyde compound 1.
  • the starting compound 1 can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
  • the first step is a method described in the literature (for example, J. Med. Chem., Vol. 46, p. 5416, 2003, J. Org. Chem., Vol. 68, p. 5415, 2003). Or it can carry out by combining these and a conventional method.
  • the aqueous ammonia used is 1 to 10 equivalents relative to Compound 1.
  • the amount of the aqueous glyoxal solution is 1 to 10 equivalents relative to Compound 1.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
  • the compound 2 thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. Can be attached.
  • This step is an alkylation reaction between compound 2 and compound 3 in the presence of a base, and is a method for obtaining compound 4.
  • examples of L1 and L2 include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, which can be produced according to commercially available products or known methods.
  • Compound 3 can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to Compound 2.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N- Examples thereof include organic amines such as dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like, and can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents.
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N- Examples thereof include organic amines such as dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like, and can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, water, etc. as a solvent, either singly or in combination.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
  • the compound 4 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for obtaining compound 6 from compound 5.
  • L3 is exemplified by a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., and can be produced according to a commercially available product or a known method.
  • the third step can be performed by the same method as the first step.
  • This step is a reaction of compound 6 and formaldehyde in the presence of a base to obtain compound 4.
  • Formaldehyde can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound 6.
  • formaldehyde an aqueous solution or paraformaldehyde can be used.
  • Examples of the base include bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like. 1 to 100 equivalents can be used, preferably 2 to 10 equivalents. is there.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, water, etc. as a solvent, either singly or in combination.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
  • the compound 4 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • the halogenation method it can be carried out according to a generally known method, for example, in a reaction solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the compound 7 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for obtaining compound 8 by coupling compound 7 with arylboronic acid or arylboronic acid ester, unsaturated heterocyclic-boronic acid or unsaturated heterocyclic-boronic acid ester.
  • This step can be carried out in accordance with a generally known method (for example, Chemical-Reviews, Vol.95, 457p.2457, 1995).
  • a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base. can be implemented.
  • aryl boronic acid or aryl boronic acid ester unsaturated heterocyclic-boronic acid or unsaturated heterocyclic-boronic acid ester
  • 1 to 10 equivalents can be used relative to compound 7, preferably 1 to 3 equivalents.
  • a palladium catalyst e.g., palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.
  • a nickel catalyst e.g., nickel chloride, etc.
  • a ligand e.g., Triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • metal oxides eg, copper oxide, silver oxide, etc.
  • the amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually about 0.0001 to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol, relative to compound 7 (1 mol).
  • the amount of ligand used is compound 7 (1 mol). 1 mol) is usually about 0.0001 to 4 mol, preferably about 0.01 to 2 mol, and the amount of cocatalyst used is usually about 0.0001 to 4 mol, preferably about about 1 mol to compound 7 (1 mol). About 0.01 to 2 moles.
  • Examples of the base include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
  • organic amines eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline.
  • alkali metal salts e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • metal hydrides e.g., Potassium hydride, sodium hydride, etc.
  • alkali metal alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • alkali metal disilazides eg, lithium disilazide, sodium disulfide
  • Silazide, potassium disilazide, etc. Of these, alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide, organic amines such as triethylamine and diisopropyleth
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • Nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide
  • Hexamethylphosphoramide, etc. water or a mixture thereof.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the compound 8 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • the seventh step can be performed by the same method as the fifth step.
  • This step is a method for converting any of A1 to D1 of Compound 8 into A1 to D1 by performing a coupling reaction or the like using a generally known method.
  • Compound 10 is obtained by a coupling reaction under a transition metal catalyst.
  • the compound 10 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • the ninth step can be performed by the same method as the fifth step.
  • This step is a method of obtaining compound 13 by a coupling reaction between compound 9 and compound 12.
  • Compound 12 is prepared by a method described in the literature (for example, International Publication No. 2008-070016, International Publication No. 2009-148877, International Publication No. 2009-148916, International Publication No. 2010-088177, International Publication No. 2010-114780). , International Publication No. 2010-104933) or a method according to these methods.
  • This step can be performed by the same method as the sixth step.
  • This step is a method of converting any of A to D of compound 9 into any of A2 to D2 by performing a functional group conversion reaction or the like using a generally known method.
  • the compound 11 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • the twelfth step can be performed by the same method as the tenth step.
  • This step is a method of obtaining compound 14 by hydrolysis under basic conditions when any of A to D of compound 13 has an ester group.
  • sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 30 equivalents.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • This step is a method of obtaining compound 13 by subjecting compound 14 to an amidation reaction with an amine in an organic solvent.
  • the amidation method can be carried out by a conventionally known method, and a method of reacting compound 14 with the corresponding amine in the presence of a condensing agent is exemplified.
  • a method of reacting compound 14 with the corresponding amine in the presence of a condensing agent is exemplified.
  • the compound 13 thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method of obtaining compound (I) by deprotecting the amino group protection of compound 13.
  • the deprotection can be performed by a generally known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons (1981), or a method analogous thereto.
  • the protecting group examples include tert-butyloxycarbonyl, phthalimide and the like.
  • the acid examples include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, tosylic acid and the like.
  • the amount of acid used is preferably about 1 to 100 equivalents relative to compound 12.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols eg, methanol
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons Examples, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide) Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • hydrazine treatment can be performed.
  • the amount of hydrazine used is preferably 1 to 100 equivalents relative to compound 12.
  • the reaction can be synthesized by heating reaction using a microwave reaction apparatus and the like, and the solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • carbonization of alcohols eg, methanol, ethanol, etc.
  • Hydrogens eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ethers eg, dimethoxyethane, etc.
  • Tetrahydrofuran etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours,
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (I) of the present invention When used as a medicine, it can be combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binders water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • lubricant examples include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • flavoring and flavoring agents examples include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
  • an oral solution, a syrup, an elixir, etc. can be produced by adding a flavoring / flavoring agent, a buffer, a stabilizer and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
  • the flavoring and flavoring agents may be those listed above
  • examples of the buffer include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect. Examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method.
  • the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • the compound of the present invention is added to a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, and if necessary, an interface such as Tween 80 (registered trademark). After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, and if necessary, an interface such as Tween 80 (registered trademark).
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, chemical fiber is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptom of the patient to which this compound is to be applied, or its dosage form, but generally it is about an oral dosage form per dosage unit form. 0.05 to 1,000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories are desirable.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.05 to 5,000 mg per day for an adult (body weight 50 kg)
  • the dose is preferably 0.1 to 1,000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention is a potent inhibitor of AKT, which is a serine threonine kinase, particularly AKT1 and AKT2. It has been clarified that AKT is important for various functions such as cell proliferation, survival, metabolism, metastasis, and invasion, and the compound of the general formula (I) of the present invention has AKT inhibitory activity, breast cancer, It is useful as a preventive or therapeutic agent for cancers with renewed expression of AKT such as pancreatic cancer, liver cancer, prostate cancer, gastric cancer, lung cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, urinary tract cancer, endometrial cancer and the like.
  • the “antitumor agent” is useful for prevention or treatment of cancer or tumor and / or prevention of recurrence. Therefore, the present invention provides a preventive / therapeutic agent for cancer or tumor and a preventive agent for recurrence.
  • prevention of recurrence means prevention of recurrence of cancer or tumor after cancer or tumor tissue has once disappeared or cannot be recognized by surgery, radiation therapy, chemotherapy or the like.
  • the administration period for preventing recurrence is usually about 1 month to 1 year, especially about 3 months to 6 months. By continuing to take the antitumor agent during this period, recurrence of cancer or tumor can be prevented.
  • Kieselgel TM 60F254, Art.5744 manufactured by Merck or NH2 silica gel 60F254 plate Wako manufactured by Wako was used.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain a corresponding imidazophenol compound.
  • the obtained imidazophenol was used in the next reaction without further purification.
  • potassium carbonate (1.98 g) and diiodomethane (0.44 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example 2 Reference Example 2 (1) 2-Bromo-3- (1H-imidazol-2-yl) pyridine 2-bromonicotinaldehyde (10 g) in methanol (90 mL), 28% aqueous ammonia (50 mL) and 40% aqueous glyoxal (50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the desired product (4.62 g, yield 38%) as a colorless solid.
  • Reference Example 2 (2) 5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,2-e] [1,3] oxazine Reference Example 2 (1) (44.8 mg) in 2-propanol (2.0 mL) Potassium hydroxide (66 mg) and 37% formalin aqueous solution (0.20 mL) were added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 14 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the desired product (16.7 mg, 48% yield) as a colorless solid.
  • Reference Examples 20 and 21 were synthesized by the methods shown below according to the method of Reference Example 1 or 2, using commercially available raw materials in the table or raw materials that can be synthesized by known methods. did.
  • Reference Example 20 Reference Example 20 (1) 2- (1H-imidazol-2-yl) -3-methoxypyrazine 3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (480 mg) in methanol (7.5 mL) in 40% glyoxal aqueous solution (0.80 mL) Then, 28% aqueous ammonia (1.94 mL) was slowly added dropwise at 8 ° C. The reaction solution was stirred for 10 minutes and then stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was purified by basic silica gel chromatography (chloroform: methanol) to obtain the desired product (410 mg, 66% yield) as a pale brown amorphous.
  • Reference Example 21 (1) Methyl 6-bromo-3- (methoxymethoxy) picolinate Methyl 6-bromo-3-hydroxypyridine-2-carboxylate (970 mg) in chloroform (20 mL) was added diisopropylethylamine (1.46 mL). After adding nitrogen atmosphere, the reaction solution was cooled to 0 ° C., and chloromethoxymethane (0.38 mL) was added. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 5 minutes and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., diluted with water, and extracted with chloroform.
  • Reference Example 21 6-Bromo-3- (methoxymethoxy) picolinaldehyde Reference Example 21 (1) (1.22 g) in THF (20 mL) was placed in a nitrogen atmosphere, and then the reaction solution was cooled to -78 ° C. Then, a toluene solution (5.08 mL) of 0.99 M diisobutylaluminum hydride was added. The reaction solution was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour. Furthermore, a toluene solution (0.51 mL) of 0.99 M diisobutylaluminum hydride was added, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • Reference Example 21 (3) 6-Bromo-2- (1H-imidazol-2-yl) -3- (methoxymethoxy) pyridine
  • Reference Example 21 (2) (1.03 g) in methanol (16 mL) in 40% glyoxal aqueous solution (0.96 mL) was added, and 28% aqueous ammonia (2.32 mL) was slowly added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by basic silica gel chromatography (chloroform: methanol) to obtain the desired product (0.91 g, yield 77%) as a pale tan color. Obtained as a solid.
  • Reference Example 21 (4) 9-Bromo-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazine Reference Example 21 (3) (0.91 g) in chloroform (12 mL) To the solution, trifluoroacetic acid (6.0 mL) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 14 hours, the reaction mixture was azeotroped with toluene-chloroform and concentrated under reduced pressure. DMF (20 mL), potassium carbonate (2.22 g), and diiodomethane (0.52 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours.
  • Reference Example 22 (1) 3-Bromo-10-fluoro-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine Chloroform (7.0 mL) of the compound (349 mg) obtained in Reference Example 1 The solution was cooled to 0 ° C., N-bromosuccinimide (343 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the desired product (360 mg, yield 73%) as a colorless solid.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain a corresponding coupled product.
  • the obtained coupled product was used for the next reaction without further purification.
  • a chloroform (5.0 mL) solution of the obtained coupling product was cooled to 0 ° C., N-bromosuccinimide (380 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the desired product (602 mg, yield 91%) as a colorless solid.
  • Reference Example 23 Reference Example 23 (1) 3,9-dibromo-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine Reference Example 15 (300 mg) was prepared in the same manner as Reference Example 22 (1). By reacting, the desired product (389 mg, yield 98%) was obtained as a colorless solid.
  • Reference Example 23 (2) 9-Bromo-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine
  • Reference Example 23 (1) (9.44 g) of 1,4-dioxane (250 mL), water (40 mL) solution, phenylboronic acid (3.35 g) and cesium carbonate (23.3 g) were added, and the mixture was brought to a nitrogen atmosphere, and then Pd (PPh3) 4 (3.30 g) was added, The mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 23 (3) Methyl 3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine-9-carboxylate Reference Example 23 (2) (5.0 g) in DMF (30 mL ), Methanol (30 mL) solution, diisopropylethylamine (8.0 mL) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1.38 g) were added to form a carbon monoxide atmosphere. Then, it stirred at 70 degreeC for 28 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the desired product (2.12 g, 45%) as a colorless solid.
  • Reference Example 23 (4) Methyl 2-bromo-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine-9-carboxylate Reference Example 23 (3) (1.0 g) N-bromosuccinimide (754 mg) was added to a chloroform (16 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered, and the residue was washed with chloroform to obtain the desired product (800 mg, yield 64%) as a colorless solid.
  • Reference Example 24 (2-Bromo-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-9-yl) methanol
  • Reference Example 23 (4) (550 mg) in methylene chloride (14 mL) The solution was cooled to 0 ° C, 0.99 M diisobutylaluminum hydride in toluene (4.3 mL) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. A saturated aqueous Rochelle salt solution was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the object product (397 mg, yield 78%) as a colorless solid.
  • the filtrate was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain the corresponding cyano compound.
  • the cyano compound was used in the next reaction without further purification.
  • N-bromosuccinimide (352 mg) was added to a chloroform (8.0 mL) solution of the obtained cyano compound, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered, and the residue was washed with chloroform to give the object product (207 mg, yield 36%) as a colorless solid.
  • Reference Example 28 9-methyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazine
  • Reference Example 21 (4) (50 mg) of 1,4-dioxane (2.0 mL), water ( 0.32 mL) methylboronic acid (17.8 mg) and cesium carbonate (162 mg) were added to the solution, and the mixture was brought to a nitrogen atmosphere. Methyl boronic acid (17.8 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours. Further, methyl boronic acid (17.8 mg) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours.
  • Reference Example 29 9-methoxy-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazine
  • methanol 2.0 mL
  • 25 wt% sodium methoxy Of methanol 0.36 mL
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and chloroform, and extracted with chloroform.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 30-55 The compounds shown in Table 2 below were synthesized according to any one of Reference Examples 22 to 25.
  • Reference Example 56 Reference Example 56 (1) 1- (4-Bromophenyl) cyclobutanecarbonitrile A solution of potassium hydroxide (56.5 g) and tetrabutylammonium bromide (2.92 g) in toluene (400 mL) and water (30 mL) was heated to 70 ° C. Then, 1,3-dibromopropane (39.0 g) and 2- (4-bromophenyl) acetonitrile (35.5 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 80 ° C., heptane (100 mL) was added, and the mixture was further cooled to room temperature.
  • the reaction mixture was filtered and washed with hexane, and then the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to give the object product (24.0 g, yield 56%) as a colorless oil.
  • Reference Example 56 (2) 1- (4-Bromophenyl) cyclobutanecarboxylic acid To a solution of Reference Example 56 (1) (24.0 g) in butanol (100 mL), 50% aqueous sodium hydroxide solution (35 mL) was added, and the mixture was heated to 120 ° C. And stirred for 14 hours. After cooling to room temperature, water (100 mL) was added to the reaction mixture, and after washing with ether, the ether layer was further extracted twice with 1M aqueous sodium hydroxide solution (50 mL). To the combined aqueous layer was added 5M hydrochloric acid to adjust the pH to 2, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Reference Example 56 (3) tert-Butyl 1- (4-Bromophenyl) cyclobutylcarbamate Reference Example 56 (2) (12.7 g) in THF (150 mL) was added sequentially to di-tert-butyl dicarbonate (12.0 g), sodium azide (11.3 g), tetrabutylammonium bromide (2.41 g), and zinc trifluoromethanesulfonate (181 mg) were added, and the mixture was heated to reflux for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 56 (4) tert-butyl 1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclobutylcarbamate Reference Example 56 (3) (3.21 g) in DMF (25 mL), potassium acetate (2.41 g), 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi (1 , 3,2-Dioxaborolane) (6.25 g), and under a nitrogen atmosphere, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (360 mg) was added at 80 ° C.
  • Reference Example 57 (1) Cis-1- (4-bromophenyl) -3-hydroxycyclobutanecarboxylic acid To a THF solution (560 mL) of 2M isopropylmagnesium chloride, 4-bromophenylacetic acid (107.8 g) was stirred under ice-cooling. A THF (100 mL) solution was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Epichlorohydrin (73 mL) was added dropwise to the resulting suspension at room temperature, the temperature was raised to 26 ° C. by reaction heat, and the mixture was cooled and stirred for 3 hours while maintaining the temperature.
  • Reference Example 57 (2) Methyl cis-1- (4-bromophenyl) -3-hydroxycyclobutanecarboxylate Reference Example 57 (1) (116.0 g) was dissolved in methanol (500 mL), and concentrated sulfuric acid (3.5 mL) was added and heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to reduce methanol, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (112.5 g, yield 99%) as a pale yellow solid.
  • Reference Example 57 (3) Methyl 1- (4-bromophenyl) -3-oxocyclobutanecarboxylate Reference Example 57 (2) (112.5 g) was dissolved in chloroform (500 mL), and N-methylmorpholine-N-oxide was dissolved. (63.3 g) and powdered molecular sieves 4A (120 g) were added. The mixture was ice-cooled, tetra-n-propylammonium pearlate (2.76 g) was added, and the mixture was stirred for 24 hours while warming to room temperature.
  • the reaction solution was diluted with hexane, adsorbed onto silica gel, eluted with a mixed solvent of hexane: ethyl acetate (3: 1), and the eluate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained pale yellow solid was suspended in hexane, the solid was collected by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (83.4 g, yield 69%) as a colorless solid.
  • Reference Example 57 (4) Trans-3-amino-3- (4-bromophenyl) -1-cyclopropylcyclobutanol Reference Example 57 (3) (18.57 g) in toluene (200 mL) was cooled to ⁇ 40 ° C. 0.7M cyclopropylmagnesium bromide in THF (310 ml) was added dropwise. After stirring at ⁇ 40 ° C. for 15 minutes and at 0 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was carefully added with ice, then saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane (100 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (150 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove 1,4-dioxane, and the aqueous layer was washed with toluene.
  • the obtained aqueous solution was acidified with 2M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane (215 mL), N, N-diisopropylethylamine (7.60 mL) and diphenylphosphoric acid azide (8.77 mL) were added at room temperature, 4 hours at room temperature, then 63 After stirring for 4 hours at ° C, the mixture was cooled to room temperature. The obtained reaction solution was added dropwise to vigorously stirred 0.5M hydrochloric acid (1000 mL) and stirred at room temperature for 3 hours.
  • reaction mixture was washed with ethyl acetate, 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting aqueous solution to make it basic, and sodium chloride was dissolved until saturation, followed by extraction with chloroform.
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (5.52 g, yield 30%) as a pale yellow oil.
  • Reference Example 57 2- (trans-1- (4-bromophenyl) -3-cyclopropyl-3-hydroxycyclobutyl) isoindoline-1,3-dione Chloroform of Reference Example 57 (5) (882 mg) (15.6 mL) To the solution were added triethylamine (0.52 mL) and N-ethoxycarbonylphthalimide (683 mg), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 38 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 57 2- (trans-3-cyclopropyl-3-hydroxy-1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ) Cyclobutyl) isoindoline-1,3-dione
  • Reference Example 57 (5) (1.26 g) in 1,4-dioxane (15 mL), 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5'-octamethyl-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolane) (1.14g)
  • potassium acetate (883mg)
  • (1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium (II) (245 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Reference Example 58 Reference Example 58 (1) Trans-1- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-3-methylcyclobutanecarboxylic acid A solution of Reference Example 57 (3) (11.62 g) in THF (210 mL) was cooled to ⁇ 40 ° C. 3M methylmagnesium chloride in THF (48 ml) was added dropwise. After stirring at ⁇ 40 ° C. for 15 minutes and at 0 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was carefully added with ice and then saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane (60 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (62 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight.
  • the resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove 1,4-dioxane, poured into a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate.
  • the obtained basic aqueous solution was acidified with 2M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 58 (2) trans-3-amino-3- (4-bromophenyl) -1-methylcyclobutanol Reference Example 58 (1) (4.28 g) in 1,4-dioxane (60 mL) solution in triethylamine (2.20) mL) and diphenylphosphoryl azide (3.40 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then added to ice-cooled 1M hydrochloric acid (60 mL), and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, washed with diethyl ether, made basic with 5M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform.
  • Reference Example 58 (3) tert-butyl trans-1- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-3-methylcyclobutylcarbamate
  • Reference Example 58 (2) (3.23 g) of 1,4-dioxane (63 mL) Di-tert-butyl dicarbonate (3.30 g) was added to the solution and stirred at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain the desired product (3.50 g, yield 78%) as a colorless solid.
  • Reference Example 58 (4) tert-butyl trans-3-hydroxy-3-methyl-1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl)
  • cyclobutylcarbamate reference example 58 (3) (3.74g) in DMF (42mL)
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain a corresponding coupled product.
  • the obtained coupled product was used for the next reaction without further purification. Hydrazine monohydrate (0.5 mL) was added to an ethanol (2.0 mL) solution of the obtained coupling product, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 20 minutes using a microwave reactor.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated sodium bicarbonate, and extracted with chloroform.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain a corresponding coupled product.
  • the obtained coupled product was used for the next reaction without further purification.
  • Trifluoroacetic acid 0.5 mL was added to a chloroform (1.0 mL) solution of the obtained coupling product, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3 1- (4- (10-Fluoro-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine Reference Example 22 (2)
  • the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 56 (4) instead of Reference Example 58 (4) in the same manner as in Example 2.
  • Example 4 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (10-fluoro-3- (thiophen-3-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] Oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 30 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 5 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (10-fluoro-3- (pyridin-4-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] Oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 31 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 6 Trans-3-Amino-3- (4- (10-fluoro-3- (thiophen-3-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl ) Phenyl) -1-methylcyclobutanol
  • Reference Example 30 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 7 Trans-3-Amino-3- (4- (10-fluoro-3- (pyridin-4-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl ) Phenyl) -1-methylcyclobutanol
  • Reference Example 31 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 8 Trans-3-amino-3- (4- (9-fluoro-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1- Methylcyclobutanol
  • Reference Example 32 was obtained in the same manner as in Example 2, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 9 Trans-3-amino-3- (4- (8-fluoro-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1- Methylcyclobutanol Reference Example 33 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 10 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (7-fluoro-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 34 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 11 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 35 was obtained in the same manner as in Example 1, and the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Example 12 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 35 was obtained in the same manner as Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 13 1- (4- (3-Phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine
  • Reference Example 35 was prepared in the same manner as in Example 2. Thus, the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 56 (4) instead of Reference Example 58 (4).
  • Example 14 1- (4- (3- (thiophen-3-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine Reference Example 36
  • the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 56 (4) instead of Reference Example 58 (4) in the same manner as Example 2.
  • Example 15 1- (4- (3- (pyridin-4-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine Reference Example 37
  • the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 56 (4) instead of Reference Example 58 (4) in the same manner as Example 2.
  • Example 16 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (10-methoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 38 was obtained in the same manner as in Example 1, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 17 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (9-methoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol Reference Example 39 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 18 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (8-methoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 40 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 19 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (7-methoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 41 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 20 Trans-3-amino-3- (4- (9-methoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1- Methylcyclobutanol Reference Example 39 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 21 Trans-3-amino-3- (4- (8-methoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1- Methylcyclobutanol Reference Example 40 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 22 Trans-3-amino-3- (4- (10-chloro-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1- Cyclopropylcyclobutanol Reference Example 42 was obtained in the same manner as in Example 1, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 23 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (10-ethoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 43 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 24 Trans-3-amino-3- (4- (10-ethoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1- Methylcyclobutanol
  • Reference Example 43 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 25 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (8,10-dimethoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine-2- Yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 44 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 26 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (7-methyl-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol Reference Example 45 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 27 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 46 was obtained in the same manner as in Example 1, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 28 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol Reference Example 46 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 29 1- (4- (3-Phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine Reference Example 46, Example In the same manner as in Example 2, instead of Reference Example 58 (4), Reference Example 56 (4) was used to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 30 Trans-3-Amino-1-ethyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol
  • the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 59 instead of Reference Example 58 (4).
  • Example 31 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,4-e] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 47 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 32 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,4-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol Reference Example 47 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 33 1- (4- (3-Phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,4-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine
  • Reference Example 47 was In the same manner as in Example 2, instead of Reference Example 58 (4), Reference Example 56 (4) was used to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 34 Trans-3-Amino-1-ethyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,4-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol
  • the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 59 instead of Reference Example 58 (4).
  • Example 35 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [4,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 48 was obtained in the same manner as in Example 1, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 36 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [4,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol Reference Example 48 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 37 1- (4- (3-Phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [4,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine
  • Reference Example 48 was In the same manner as in Example 2, instead of Reference Example 58 (4), Reference Example 56 (4) was used to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 38 Trans-3-amino-1-cyclopropyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,2-e] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 49 was obtained in the same manner as in Example 1, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 39 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,2-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol Reference Example 49 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 40 1- (4- (3-Phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [3,2-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanamine
  • Reference Example 49 was In the same manner as in Example 2, instead of Reference Example 58 (4), Reference Example 56 (4) was used to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 41 Trans-3-Amino-1-cyclopropyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrazino [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) Phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 50 was obtained in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 42 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrazino [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol Reference Example 50 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 43 Trans-3-Amino-1-ethyl-3- (4- (3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrazino [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) Cyclobutanol
  • the title compound was obtained as a colorless solid by using Reference Example 59 instead of Reference Example 58 (4).
  • Example 44 Trans-3-amino-3- (4- (9- (hydroxymethyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1-methylcyclobutanol
  • Reference Example 24 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 45 Trans-3-amino-3- (4- (8- (hydroxymethyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl) -1-methylcyclobutanol
  • Reference Example 52 was obtained in the same manner as in Example 2, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 46 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine- 9-carbonitrile
  • Reference Example 25 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 47 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine- 8-carbonitrile
  • Reference Example 53 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 48 Trans-3-Amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-9- (1H-pyrazol-5-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3 ] Oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 26 was treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 49 Trans-3-amino-1-methyl-3- (4- (3-phenyl-9- (1H-pyrazol-4-yl) -5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3 ] Oxazin-2-yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 27 was obtained in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 50 Trans-3-amino-1-methyl-3- (4- (9-methyl-3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazine-2 -Yl) phenyl) cyclobutanol
  • Reference Example 54 was treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 51 Trans-3-amino-3- (4- (9-methoxy-3-phenyl-5H-imidazo [1,2-c] pyrido [2,3-e] [1,3] oxazin-2-yl) phenyl ) -1-Methylcyclobutanol
  • Reference Example 55 was obtained in the same manner as in Example 2, to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 52 (1) Methyl 2- (4- (trans-1- (tert-butoxycarbonylamino) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [ 1,2-c] [1,3] Oxazine-9-carboxylate Reference Example 23 (4) (148 mg) in 1,4-dioxane (2.4 mL), water (0.4 mL) was added to tert-butyl trans- 3-hydroxy-3-methyl-1- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cyclobutylcarbamate (125 mg) and cesium carbonate ( 194 mg) was added and the atmosphere was nitrogen, and then Pd (PPh3) 4 (27.5 mg) was added and stirred at 100 ° C.
  • Example 52 (2) 2- (4- (trans-1- (tert-butoxycarbonylamino) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1 , 2-c] [1,3] Oxazine-9-carboxylic acid To a solution of Example 52 (1) (140 mg) in methanol (2.5 mL) was added 2M aqueous potassium hydroxide (0.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Stir for hours. To the reaction mixture was added 0.5M aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 52 (2) 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N-methyl-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2 -c] [1,3] oxazine-9-carboxamide
  • methylamine hydrochloride 5.0 mg
  • triethylamine 0.025 mL
  • WSC hydrochloride 5.0 mg
  • HOBt (10.8 mg
  • Example 53 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine- 9-carboxamide
  • 28% aqueous ammonia was used in place of the methylamine hydrochloride of Example 52 (3) to give the title compound as a colorless solid.
  • Example 54 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N, N-dimethyl-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [ 1,3] Oxazine-9-carboxamide
  • dimethylamine hydrochloride was used in place of methylamine hydrochloride in Example 52 (3) to give the title compound as a colorless solid.
  • Example 55 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N-ethyl-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1, 3] Oxazine-9-carboxamide
  • ethylamine hydrochloride was used in place of methylamine hydrochloride of Example 52 (3) to give the title compound as a colorless solid.
  • Example 56 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N-methyl-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1, 3] Oxazine-8-carboxamide
  • the title compound was obtained as a colorless solid by reacting with Reference Example 51 instead of Reference Example 23 (4).
  • Example 57 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N, N-dimethyl-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [ 1,3] Oxazine-8-carboxamide
  • dimethylamine hydrochloride was used, and instead of Reference Example 23 (4).
  • Reference Example 51 By reacting Reference Example 51, the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Example 58 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2- c] [1,3] oxazine-8-carboxamide
  • Example 59 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N-ethoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1, 3]
  • Oxazine-8-carboxamide In the same manner as in Example 52, O-ethylhydroxyamine hydrochloride was used instead of methylamine hydrochloride in Example 52 (3), and Reference Example 23 (4) was used. Instead, the title compound was obtained as a colorless solid by reacting Reference Example 51.
  • Example 60 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2- c] [1,3] Oxazine-9-carboxamide
  • 2-aminoethanol was used to give the title compound as a colorless solid. Obtained.
  • Example 61 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -N-ethoxy-3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1, 3] Oxazine-9-carboxamide
  • O-ethylhydroxyamine hydrochloride was used in place of methylamine hydrochloride of Example 52 (3) to give the title compound as a colorless solid. .
  • Example 62 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine- 8-carboxamide
  • methylamine hydrochloride of Example 52 (3) 28% aqueous ammonia was used, and instead of Reference Example 23 (4), Reference Example 51 was used. By reacting, the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Example 63 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine- 9-Carboxylic acid hydrochloride
  • ethyl acetate 1.0 mL
  • 4M hydrochloric acid 4M hydrochloric acid in ethyl acetate (0.5 mL)
  • the reaction mixture was filtered, and the residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (6.0 mg, yield 35%) as a colorless solid.
  • Example 64 2- (4- (trans-1-amino-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine- 8-Carboxylic acid hydrochlorideIn the same manner as in Example 52, instead of Reference Example 23 (4), Reference Example 51 was used to give 2- (4- (trans-1- (tert-butoxycarbonylamino)- 3-Hydroxy-3-methylcyclobutyl) phenyl) -3-phenyl-5H-benzo [e] imidazo [1,2-c] [1,3] oxazine-8-carboxylic acid was obtained.
  • Test Example 1 Confirmation of AKT1 and AKT2 Kinase Activity Inhibitory Activity
  • the preparation of AKT1 and AKT2 and the method for measuring the in vitro inhibitory activity of the above compounds against the kinase activity of AKT1 and AKT2 are described in Biochem. J. Vol. 385, pp399-408. 2005) was carried out with reference to the method described in the literature.
  • human AKT1 and AKT2 with Middle T antigen tag added were expressed in insect cell Sf9, then AKT1 and AKT2 were prepared through affinity purification and activation with PDK1, and compound inhibition Stored at ⁇ 80 ° C. until measurement of activity.
  • AKT1 or AKT2 and the compound of the present invention were preincubated at 25 ° C. for 120 minutes in a reaction buffer (15 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween-20, 2 mM DTT).
  • a reaction buffer 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween-20, 2 mM DTT.
  • biotinylated Crosstide bioton-KGSGSGRPRTSSFAEG
  • MgCl 2 and ATP were added as substrates to a final concentration of 500 nM, 10 mM and 150 ⁇ M, respectively, and reacted at 25 ° C. for 60 minutes.
  • Test Example 2 Measurement of Inhibitory Activity of AKT and S6 Ribosomal Protein Phosphorylation in Cultured Cells by Compound
  • phosphate at AKT Ser473 site and AKT signal was measured in the cultured cell extract treated with phosphorylation of S6 ribosomal protein (S6RP) Ser240 and Ser244, which are downstream factors.
  • S6RP S6 ribosomal protein
  • an assay (mesoscale discovery) using electrochemiluminescence based on the principle of ELISA was used for both AKT Ser473, S6RP Ser240, and Ser244.
  • the compound of the present invention is supplied as a stock solution prepared in DMSO to a concentration of 10 mM, and based on this, the final concentration (10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003 ⁇ M) in DMSO solvent is used.
  • a dilution series was prepared to a 200-fold concentration. The day after seeding the cells, a 200-fold compound dilution series is diluted 50-fold with a cell culture medium. Add 50 ⁇ L of this to each well of the A2780 cell culture plate described above. The plate is returned to the incubator and subsequently incubated for 3 hours under conditions of 5% CO 2 , 37 ° C., and 100% humidity.
  • Intracellular AKT and S6RP protein phosphorylation inhibitory activity IC50 values of the compounds of the present invention are expressed as [mean ⁇ standard deviation] of IC50 values obtained by performing the above series of operations three times independently. . The results are shown in Tables 5 and 6 below.
  • the compounds of the present invention strongly inhibit phosphorylated AKT in cells and also have high inhibitory activity against S6 ribosomal protein (S6RP), which is a downstream factor of AKT signal. It was confirmed that From this, it was confirmed that the compound of the present invention was useful as an AKT inhibitor, and was suggested to be useful as an antitumor agent.
  • S6RP S6 ribosomal protein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

　本発明は、ＡＫＴ阻害作用を示し抗腫瘍剤として有用である、一般式（I）[式中A、B、C、D は、N 原子又はC-R1a、N 原子又はC-R1b、N 原子又はC-R1c、N 原子又はC-R1d をそれぞれ示し；R1a、R1b、R1c、R1d は、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC1-6 アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；R2 は、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；R3、R4 は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6 アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7 シクロアルキル基を示す]で表されるイミダゾオキサジン化合物又はその塩を提供する。

Description

新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩
　本発明は、新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩、並びにこれらを有効成分とする医薬組成物、特にAKTキナーゼ阻害作用を有する抗腫瘍剤に関する。さらに、本発明は、AKT阻害剤、癌の予防または治療方法、抗腫瘍剤を製造するための使用に関する。
　AKTはマウスの白血病ウィルスよりがん遺伝子として同定されたセリンスレオニンキナーゼであり、その活性は細胞の増殖・生存・代謝・転移・浸潤など様々な機能に重要であることが明らかとなっている（非特許文献１及び２）。ヒトにおいては、3種類のアイソフォーム（AKT1／PKBα、AKT2／PKBβ、AKT3／PKBγ）が報告されている（非特許文献３及び４）。AKTの活性化には、PI3キナーゼにより生成されるホスファチジルイノシトール３リン酸に結合する事による細胞膜への局在と複数のキナーゼによるリン酸化が必要である（非特許文献５）。多くの癌（乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、子宮内膜癌等）において、変異等によるPI3キナーゼの活性化あるいはその負の制御因子であるPTENの不活性化により活性化型AKTの発現が亢進していることが報告されている(非特許文献６)。また、活性化型AKTの発現亢進は種々の癌（乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、子宮内膜癌等）の予後不良と関連があることが報告されている（非特許文献７）。
　従って、AKTの活性が亢進している癌腫において、AKTを特異的に阻害する薬剤を投与することにより、がん細胞の増殖・生存・転移・浸潤などを抑制可能であることが期待され、新しい癌治療として患者の延命やQOLの向上に貢献することが予想される。また、治療現場においてはPI3キナーゼやPTENの異常あるいはAKTの活性化を指標にした層別化による患者選択が可能となるため、倫理面での寄与も高い。
Cell, 129, p1261-1274 (2007) Cell Cycle. 7. p2991-2996 (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84. p5034-5037 (1987) J. Biol Chem. 274. p 9133-9136 (1999) FEBS Letters. 546. p108-112 (2003) Nature Reviews Drug Discovery, 8, p627-644 (2009) Anticancer Research, 18, p861-874 (2007)
発明の解決しようとする課題
　本発明の課題は、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害作用を有し、且つAKT及びS6リボソームタンパク質リン酸化の阻害活性を有する新規なイミダゾオキサジン化合物を提供することにある。また本発明の他の課題は、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害作用に基づき、該AKT1及びAKT2キナーゼが関与する疾患、特に癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
　本発明者らは、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、下記一般式（Ｉ）で表される新規イミダゾオキサジン化合物が、AKTキナーゼに対して極めて優れた阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩、並びにこれらを有効成分とする医薬組成物、抗腫瘍剤、AKT阻害剤、癌の予防または治療方法、抗腫瘍剤を製造するためのイミダゾオキサジン化合物又はその塩の使用に関する。
（１）
　一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [式中A、B、C、Dは、N原子又はC-R1a、N原子又はC-R1b、N原子又はC-R1c、N原子又はC-R1dをそれぞれ示し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R2は、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R3、R4は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示す]
で表されるイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（２）
　A、B、C、Dは、N原子又はC-R1a、N原子又はC-R1b、N原子又はC-R1c、N原子又はC-R1dをそれぞれ示し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
R2は、C6-10アリール基、又はN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性の5～6員の不飽和複素環基を示し、
R3は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示し、
R4は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、（１）に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（３）
　A、B、C、及びDは、それぞれC-R1a、C-R1b、C-R1c、及びC-R1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
R1a、R1b、R1c、R1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ
ハロゲン原子、シアノ基、置換基としてヒドロキシル基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基、又はモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノ基のいずれかを有するカルボニル基、不飽和複素環を示し、
R2は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
R3は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
R4は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、（１）又は（２）に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（４）
　A、B、C、及びDは、それぞれC-R1a、C-R1b、C-R1c、及びC-R1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
R1a、R1b、R1c、R1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ塩素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基、ピラゾリル基を示し、
R2は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
R3は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
R4は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、（１）又は（２）に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
（５）
　次の(a)～(t)のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
　　　(a) トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(b)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(c)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(d)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(e)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(f)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(g)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(h)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(i)トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(j)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(k)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e] [1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(l)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(m)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(n)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(o)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(p)トランス-3-アミノ-3-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　　　(q)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
　　　(r)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　　　(s)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
　　　(t)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
（６）
　（１）乃至（５）のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
（７）
　（１）乃至（５）のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
（８）
　（１）乃至（５）のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩を有効成分とするAKT阻害剤。
（９）
AKT1及びAKT2の阻害剤である、（８）に記載のAKT阻害剤。
（１０）
　哺乳動物に対して（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する、癌の予防又は治療方法。
（１１）
　癌の予防又は治療剤を製造するための（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩の使用。
（１２）
　癌の予防又は治療に使用するための（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
　本発明によれば、AKT1及びAKT2キナーゼ阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れたAKT1及びAKT2キナーゼ阻害活性を有し、且つAKT及びS6リボソームタンパク質リン酸化の阻害活性を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、その優れたAKTキナーゼ阻害作用に基づき、AKTキナーゼが関与する疾患、例えば癌の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）中のイミダゾオキサジン骨格の２位フェニル基のパラ位に、シクロブチル基を有することを特徴とするイミダゾオキサジン化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　例えばCan.J.Chem., vol.63, p.632 (1985)には、cannabinoids化合物の合成中間体としてイミダゾオキサジン化合物が記載されている（例えば、化合物10）。しかしながら、イミダゾオキサジン骨格の２位フェニル基に存在する置換基が相違しており、また抗腫瘍効果に関する記載もない。
　本願明細書において、置換基を有してもよい各基の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和複素環基、不飽和複素環基、アリール基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基、飽和複素環アルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アラルキルオキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個、特に１個又は２個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～12のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n-ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～12のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n-ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数１～６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環基としては、好ましくは、N、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～10員の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、不飽和複素環基としては、好ましくは、N、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～10員の不飽和複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる
　前記の置換基において、アリール基としては、好ましくは炭素数６～14のアリール基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、ハロゲノアルキル基としては、前記のアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、好ましくは、前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５～７員の不飽和複素環基で置換された前記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２－ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１～６のアルカノイル基又は炭素数７～１２のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、2-メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、3-メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、好ましくは炭素数６～14の芳香族炭化水素基が結合した炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されたオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、A、B、C、Dは、N原子又はC-R1a、N原子又はC-R1b、N原子又はC-R1c、N原子又はC-R1dをそれぞれ示す。
　R1a、R1b、R1c、又はR1dで表されるハロゲン原子としては、上記のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素原子、又はフッ素原子である。
　R1a、R1b、R1c、又はR1dで表される「置換基を有してもよいC1-6アルキル基」のC1-6アルキル基は、上記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくはC1-3アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。置換基として好ましくはヒドロキシル基である。
　R1a、R1b、R1c、又はR1dで表される「置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基」のC1-6アルコキシ基は、上記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、好ましくはC1-3アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基である。
　R1a、R1b、R1c、又はR1dで表される「置換基を有するカルボニル基」の置換基として好ましくは、ヒドロキシル基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノ基、又はモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノ基である。
　ここで「置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基」のモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基は、上記のC1-6アルキル基を１又は２個有するアミノカルボニル基を示し、好ましくはモノ又はジ（C1-3アルキル）アミノカルボニル基であり、より好ましくはメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。置換基としては好ましくはヒドロキシル基である。
　またモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノカルボニル基は、上記のC1-6アルコキシ基を1又は2個有するアミノカルボニル基を示し、好ましくはモノ又はジ（C1-3アルコキシ）アミノカルボニル基であり、より好ましくはエトキシアミノカルボニル基である。
　R1a、R1b、R1c、又はR1dで表される「置換基を有するカルボニル基」として特に好ましくは、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基である。
　R1a、R1b、R1c、又はR1dで表される「置換基を有してもよい不飽和複素環基」の不飽和複素環基としては、上記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピラゾリル基を示す。
　一般式（１）中、R2で表される「置換基を有してもよいアリール基」のアリール基は、好ましくは炭素数6～14のアリール基（C6-14アリール基）を示し、より好ましくはフェニル基である。
　R2で表される「置換基を有してもよい不飽和複素環基」の不飽和複素環基は、上記の不飽和複素環基を示し、好ましくはN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1～4個有する単環性の5～6員の不飽和複素環基を示し、より好ましくはピリジル基、又はチエニル基を示す。
　R3、R4は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示す。
　R3又はR4で表される「置換基を有してもよいC1-6アルキル基」のC1-6アルキル基は、上記の炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、好ましくはC1-3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。
　R3又はR4で表される「置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基」のC3-7シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基を示し、好ましくはC3-6シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
　式（I）で表される化合物の製造方法
　本発明に係わる化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係わる化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
　本発明の化合物（I）は、例えば下記製造方法A、製造方法Bを用いて製造することができる。
＜製造方法A＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　[式中、L1、L2、L3及びL4は、同一または異なって脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義である]
　＜第1工程＞
　本工程はアルデヒド化合物１から化合物２を得る方法である。
　出発化合物１は市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
第１工程は、文献記載の方法（例えば、J. Med. Chem., Vol.46, p.5416, 2003、J. Org. Chem.、Vol.68, p.5415、2003）それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　例えばアンモニア水、グリオキサール水溶液を用いた反応の場合、用いられるアンモニア水は、化合物１に対して、1～10当量である。またグリオキサール水溶液の量は、化合物１に対して、1～10当量である。
　溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N－ジメチルホルムアミド、酢酸、水などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度としては0℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0～100℃である。
　このようにして得られる化合物２は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　＜第2工程＞
　本工程は、塩基存在下、化合物２と化合物３とのアルキル化反応であり、化合物４を得る方法である。
　化合物３においてL1、L2は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示され、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　化合物３は化合物２に対して１～100当量用いることができ、好ましくは１～10当量である。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N－メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、１～100当量用いることができ、好ましくは２～10当量である。
　溶媒としてはN,N－ジメチルホルムアミド、N,N－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N－メチルピロリジン-2-オン、アセトニトリル、水などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5～24時間である。反応温度としては0℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0～100℃である。
　このようにして得られる化合物４は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　＜第３工程＞
　本工程は化合物５から化合物６を得る方法である。
　化合物５においてL3は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示され、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
　第3工程は、第1工程と同様の方法により行うことができる。
　＜第４工程＞
　本工程は、塩基存在下、化合物６とホルムアルデヒドとの反応であり、化合物４を得る方法である。
　ホルムアルデヒドは化合物６に対して１～100当量用いることができ、好ましくは１～10当量である。ホルムアルデヒドは水溶液又はパラホルムアルデヒドを使用することができる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の塩基が挙げられ、１～100当量用いることができ、好ましくは２～10当量である。
　溶媒としてはN,N－ジメチルホルムアミド、N,N－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N－メチルピロリジン-2-オン、アセトニトリル、水などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5～24時間である。反応温度としては0℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0～100℃である。
　このようにして得られる化合物４は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　＜第５工程＞
　本工程は化合物４に、例えばハロゲン化剤を作用させることによりハロゲン化し(L4=Cl,Br又はI)、化合物７を得る方法である。ハロゲン化の方法としては、通常公知の方法に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない反応溶媒中で実施できる。
　このようにして得られる化合物７は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
　＜第６工程＞
　本工程は、化合物７を、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環－ボロン酸又は不飽和複素環－ボロン酸エステルとカップリング反応させることにより、化合物８を得る方法である。
　本工程は、通常公知の方法（例えば、Chemical Reviews, Vol.95, p.2457, 1995）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
　アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル、不飽和複素環－ボロン酸又は不飽和複素環－ボロン酸エステルとしては、その使用量は、化合物７に対して、1～10当量用いることができ、好ましくは1～3当量である。
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が用いられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン等)を添加し、金属酸化物(例、酸化銅、酸化銀等)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物７(1モル)に対して、通常約0.0001～1モル、好ましくは約0.01～0.5モル程度、リガンドの使用量は、化合物７(1モル)に対して、通常約0.0001～４モル、好ましくは約0.01～２モル程度、共触媒の使用量は、化合物７(1モル)に対して、通常約0.0001～４モル、好ましくは約0.01～2モル程度である。
　塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N－メチルモルホリン、1，8－ジアザピシクロ[5，4，0]ウンデカ-7－エン、ピリジン、N，N－ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド、(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert－ブトキシド、カリウム tert－ ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物７(1モル)対して、通常0.1～10モル、好ましくは約1～5モル程度である。
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1，2－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5～24時間である。反応温度としては0℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0℃～150℃である。
　このようにして得られる化合物８は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜製造方法B＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　 [式中、L5は、同一または異なって脱離基を示し、Pは保護基を示し、その他の記号は前記と同意義である]
＜第７工程＞
　第７工程は、第５工程と同様の方法により行うことができる。
＜第８工程＞
　本工程は、化合物８のA～Dのいずれかについて、通常公知の方法を用いてカップリング反応等を行い、A1～D1のいずれかに変換する方法である。
　化合物８のA～Dのいずれかが、ハロゲン等の脱離基を有する場合、遷移金属触媒下、カップリング反応させることによって、化合物10を得る。
　ハロゲン原子などの脱離基のシアノ基への変換の場合、シアン化亜鉛を使用する。芳香族環またはヘテロ芳香族環への変換の場合、市販品又は、公知の方法に準じて製造することができるボロン酸、又はボロン酸エステルを使用する。
エステル基への変換の場合、一酸化炭素を使用する。
　このようにして得られる化合物10は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第９工程＞
　第９工程は、第５工程と同様の方法により行うことができる。
＜第10工程＞
　本工程は、化合物９と化合物12とのカップリング反応により、化合物13を得る方法である。
　化合物12は、文献記載の方法（例えば、国際公開2008-070016号公報、国際公開2009-148877号公報、国際公開2009-148916号公報、国際公開2010-088177号公報、国際公開2010-114780号公報、国際公開2010-104933号公報）若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。
　本工程は、第６工程と同様の方法により行うことができる。
　このようにして得られる化合物13は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第11工程＞
　本工程は、化合物９のA～Dのいずれかを通常公知の方法を用いて官能基変換反応等を行い、A2～D2のいずれかに変換する方法である。
　化合物9のA～Dのいずれかがエステル基を有する場合、通常公知の還元反応を用いることにより、アルコール体に変換して化合物11を得る。
　このようにして得られる化合物11は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第12工程＞
　第12工程は、第10工程と同様の方法により行うことができる。
＜第13工程＞
　本工程は、化合物13のA～Dのいずれかがエステル基を有する場合、塩基性条件下、加水分解によって化合物14を得る方法である。
　塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を１～100当量用いることができ、好ましくは１～30当量である。
　溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5～24時間である。反応温度としては0℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは0℃～100℃である。
　このようにして得られる化合物14は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第14工程＞
　本工程は化合物14を、有機溶媒中、アミンとアミド化反応を行い、化合物13を得る方法である。
　アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、化合物14と対応するアミンとの縮合剤の存在下で反応させる方法が例示される。（「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、1983年）を参照）。このようにして得られる化合物13は、公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
＜第15工程＞
　本工程は、化合物13のアミノ基保護を脱保護して化合物(I)を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばProtective　Groups　in　Organic　Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons（1981年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。
　保護基としてはtert-ブチルオキシカルボニル、フタルイミド等が例示される。例えば、保護基としてtert－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
　酸の使用量は、化合物12に対して、好ましくは約１～100当量である。
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、塩化メチレン、クロロホルム、1，2－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N，N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5～24時間である。反応温度としては0～100℃であり、好ましくは0～50℃である。
　また保護基としてフタルイミド基を用いた場合は、ヒドラジン処理を行うことができる。ヒドラジンの使用量としては化合物12に対して、好ましくは1～100当量である。
　反応はマイクロウェーブ反応装置等を用いて加熱反応させることにより合成でき、反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、塩化メチレン、クロロホルム、1，2－ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N，N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は0.1～100時間であり、好ましくは0.5～24時間である。反応温度としては0～200℃であり、好ましくは0～150℃である。
　このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
　本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α-デンプン液、ゼラチン液、D-マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80(登録商標)等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D-マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約0.05～1,000mg、注射剤では約0.01～500mg、坐剤では約1～1000mgとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）1日あたり約0.05～5,000mg、好ましくは0.1～1,000mgとすればよく、これを1日1回又は2～3回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明の化合物は、セリンスレオニンキナーゼであるAKT、特にAKT1及びAKT2の強力な阻害剤である。AKTは細胞の増殖・生存・代謝・転移・浸潤など様々な機能に重要であることが明らかとなっており、本発明の一般式（I）の化合物は、AKT阻害活性を有し、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、子宮内膜癌などのAKTが発現更新している癌の予防または治療剤として有用である。
　本明細書において、「抗腫瘍剤」は癌又は腫瘍の予防・治療および／または再発予防に有用である。従って、本発明は癌又は腫瘍の予防・治療剤、再発予防剤を提供する。ここで、再発予防とは、外科手術、放射線療法、化学療法などで癌又は腫瘍組織がいったん消失又は認識できなくなった後で癌又は腫瘍の再発を予防することを意味する。再発予防のための投与期間は、通常１ヶ月から１年程度、特に３ヶ月から６ヶ月程度である。この期間抗腫瘍剤の服用を続けることで、癌又は腫瘍の再発を予防することができる。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、昭光社製プリフパックSIまたはバイオタージ社製バイオタージSNAPカートリッジKP-Silまたは塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには昭光社製プリフパックNHまたはバイオタージ社製バイオタージSNAPカートリッジKP-NHを用いた。
　分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製KieselgelTM60F254，Art.5744または和光社製NH2シリカゲル60F254プレートワコーを用いた。分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにはYMC社製CombiPrep Pro C18(φ30mmｘ50mm)を用いた。
　1H－NMRはJEOL社製AL400（400MHz）、Varian社製Mercury(400MHz)またはVarian社製Inova(400MHz)を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Waters社製MicromassZQまたはSQDを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ESI）もしくは大気圧化学イオン化法（APCI）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Initiatorを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
s：シングレット
d：ダブレット
t：トリプレット
q：カルテット
dd：ダブル　ダブレット
dt：ダブル　トリプレット
td：トリプル　ダブレット
tt：トリプル　トリプレット
ddd：ダブル　ダブル　ダブレット
ddt：ダブル　ダブル　トリプレット
dtd：ダブル　トリプル　ダブレット
tdd：トリプル　ダブル　ダブレット
m：マルチプレット
br：ブロード
DMSO－d6：重ジメチルスルホキシド
CDCl3：重クロロホルム
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N－ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
WSC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
Pd(PPh3)4：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
　参考例１
　10-フルオロ-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg)のメタノール(7.0mL)溶液に、28%アンモニア水溶液(2.2mL)と40%グリオキサール水溶液(1.3mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するイミダゾフェノール体を得た。得られたイミダゾフェノール体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたイミダゾフェノール体のDMF(7.2mL)溶液に、炭酸カリウム(1.98g)とジヨードメタン(0.44mL)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（415mg、収率61%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.22 (2H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 5.82 (2H, s)
ESI-MS　m/z191（MH+）
　参考例２
　参考例2 (1) 2-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン
　2-ブロモニコチンアルデヒド(10g)のメタノール(90mL)溶液に、28%アンモニア水溶液(50mL)と40%グリオキサール水溶液(50mL)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(4.62g、収率38%）を無色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 10.71-10.28 (1H, br m), 8.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 4.6, 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.30-7.23 (2H, br m)
ESI-MS m/z 224,226(MH+)
　参考例2 (2)5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン
　参考例2(1)(44.8mg)の2-プロパノール(2.0mL)溶液に、水酸化カリウム(66mg)と37%ホルマリン水溶液(0.20mL)を加え、80℃にて14時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(16.7mg、収率48%)を無色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29-8.24 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.01 (2H, s).
ESI-MS m/z 174(MH+)
　参考例3－21
　以下の第１表に示す化合物は参考例１又は２のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　なお前記第１表中、参考例20及び21は表中の市販品の原料、若しくは公知の方法によって合成できる原料を用いて、参考例１あるいは２の方法に準じて、下記に示す方法により合成した。
　参考例20
　参考例20 (1) 2-(1H-イミダゾール-2-イル)-3-メトキシピラジン
　3-メトキシピラジン－2－カルボアルデヒド（480mg）のメタノール(7.5mL)溶液に40%グリオキサール水溶液(0.80mL)を加え、8℃にて28%アンモニア水(1.94mL)をゆっくり滴下した。反応溶液を10分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（410mg、収率66％）を淡茶褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:10.52(1H,brs),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,brs),7.21(1H,brs),4.20(3H,s).
ESI-MS m/z 177(MH+)
参考例20 (2)　5H－イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン
　参考例20(1)(460mg)の5M塩酸(15mL)水溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、120℃にて30分間攪拌した。反応混合物を冷却し、エタノールで共沸後、減圧濃縮した。得られた残渣のDMF(50mL)溶液に、炭酸カリウム(1.79g)とジヨードメタン(0.42mL)を加え、80℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とクロロホルムを加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物(36mg、収率8%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:8.43(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d、J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,d、J=1.2Hz),6.11(2H,s).
ESI-MS m/z 175(MH+)
　参考例21
　参考例21 (1) メチル　6-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ピコリネート
　メチル　6-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(970mg)のクロロホルム(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL)を加え窒素雰囲気下にした後、反応溶液を0℃に冷却し、クロロメトキシメタン(0.38mL)を加えた。反応溶液を0℃にて5分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水を加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(1.22g、収率100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),5.26(2H,s),3.96(3H,s),3.51(3H,s).
ESI-MS m/z 276,278(MH+)
　参考例21 (2) 6-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ピコリンアルデヒド
　参考例21(1)(1.22g)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下にした後、反応溶液を－78℃に冷却し、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(5.08mL)を加えた。反応溶液を－78℃にて1時間攪拌した。さらに、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.51mL)を加え、－78℃にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液を加えた後、室温まで昇温し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物(1.03g、収率100%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:10.20(1H,s),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),5.33(2H,s),3.52(3H,s).
ESI-MS m/z 246,248(MH+)
　参考例21 (3) 6-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-3-(メトキシメトキシ)ピリジン
　参考例21(2) (1.03g)のメタノール(16mL)溶液に40%グリオキサール水溶液(0.96mL)を加え、氷冷下で28%アンモニア水(2.32mL)をゆっくり滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物(0.91g、収率77%)を淡黄褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:10.46(1H,brs),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,brs),7.17(1H,brs),5.39(2H,s),3.54(3H,s).
ESI-MS m/z 284,286(MH+)
　参考例21 (4) 9-ブロモ-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン
　参考例21(3)(0.91g)のクロロホルム(12mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(6.0mL)を滴下した。室温で14時間攪拌した後、反応混合物をトルエン－クロロホルムで共沸、減圧濃縮した。得られた残渣にDMF(20mL)、炭酸カリウム(2.22g)、ジヨードメタン(0.52mL)を加え、80℃にて１時間半攪拌した。さらに炭酸カリウム(0.22g)と、ジヨードメタン(0.052mL)を加え、80℃にて30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とクロロホルムを加え希釈した後、セライトろ過した。得られたろ液を10%メタノール－クロロホルム溶液で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエン共沸及び減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物(0.67g、収率82%）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d、J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d、J=1.2Hz),5.89(2H,s).
ESI-MS m/z 252,254(MH+)
　参考例22
　参考例22 (1) 3-ブロモ-10-フルオロ-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　参考例１で得られた化合物(349mg)のクロロホルム(7.0mL)溶液を0℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(343mg)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（360mg、収率73%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.26 (1H, m), 7.25 (1H, s), 6.99-6.91 (2H, m), 5.78 (2H, s).
ESI-MS m/z269,271(MH+).
　参考例22 (2) 2-ブロモ-10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　参考例22(1)(513mg)の1,4-ジオキサン(10mL)、水(1.3mL)溶液に、フェニルボロン酸(349mg)と炭酸セシウム(1.55g)を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（221mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム(5.0mL)溶液を0℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(380mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（602mg、収率91%）を無色固体物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.42 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 5.73 (2H, s).
ESI-MS m/z345,347(MH+).
　参考例23
　参考例23 (1) 3,9-ジブロモ-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　参考例22(1)と同様にして、参考例15(300mg)を反応させることにより、目的物（389mg、収率98%）を無色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (2H, s)
ESI-MS　m/z 331（MH+）
　参考例23 (2) 9-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　参考例23(1)(9.44g)の1,4-ジオキサン(250mL)、水(40mL)溶液に、フェニルボロン酸(3.35g)と炭酸セシウム(23.3g)を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（3.30g）を加え、室温にて14時間、50℃にて5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（7.32g、収率78%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.32 (6H, m), 7.28 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.84 (2H, s)
ESI-MS m/z327,329(MH+)
　参考例23 (3) メチル 3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキシラート
　参考例23(2)（5.0g）のDMF（30mL）、メタノール（30mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(8.0mL)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1.38g)を加え一酸化炭素雰囲気下にした後、70℃にて28時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(2.12g、45%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.44-7.36 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.93 (2H, s), 3.93 (3H, s).
ESI-MS m/z307(MH+).
　参考例23 (4) メチル 2-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキシラート
　参考例23(3)（1.0g）のクロロホルム（16mL）溶液にN-ブロモスクシンイミド（754mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで洗浄し、目的物（800mg、収率64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDＣｌ3) δ: 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.56-7.42 (5H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (2H, s), 3.93 (3H, s).
ESI-MS m/z385,387(MH+)
　参考例24
　(2-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-イル)メタノール
　参考例23(4)（550mg）の塩化メチレン（14mL）溶液を0℃に冷却し、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（4.3mL）を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、さらに室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(397mg、収率78%)を無色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.42 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.73 (2H, s), 4.74-4.70 (2H, br m)
ESI-MS　m/z357, 359（MH+）
　参考例25
　2-ブロモ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
　窒素雰囲気下、参考例23(2)（500mg）の1,4-ジオキサン（3.0mL）とDMF（3.0mL）溶液に、シアン化亜鉛（360mg）とジ-tert-ブチルパラジウム（78.2mg）を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え希釈した後、ろ過した。ろ液を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するシアノ体を得た。シアノ体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたシアノ体のクロロホルム（8.0mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（352mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣をクロロホルムで洗浄することによって、目的物（207mg、収率36%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.53-7.40 (5H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (2H, s).
ESI-MS m/z352,354(MH+).
　参考例26
　2-ブロモ-3-フェニル-9-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　参考例23(2)（100mg）の1,4-ジオキサン（3.0mL）、水（0.5mL）溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール（198mg）と炭酸セシウム（250mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（35.4mg）を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム（3.0ｍL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（65.4mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（150mg、収率93%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.54-7.42 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.77 (2H, s), 5.45 (2H, s), 3.77-3.71 (2H, m), 0.99-0.94 (2H, m), 0.00 (9H, s).
ESI-MS m/z523,525(MH+).
　参考例27
　2-ブロモ-3-フェニル-9-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン
　参考例23(2)（100mg）の1,4-ジオキサン（3.0mL）、水（0.5mL）溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール（148mg）と炭酸セシウム（250mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（35.4mg）を加え、100℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム（3.0ｍL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（60.0mg）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（120mg、収率75%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86-7.85 (2H, m), 7.55-7.43 (6H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.75 (2H, s), 5.46 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.00 (9H, s).
ESI-MS m/z523,525 (MH+).
　参考例28
　9-メチル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン
　参考例21(4)（50mg）の1,4-ジオキサン（2.0mL）、水（0.32mL）溶液に、メチルボロン酸（17.8mg）と炭酸セシウム（162mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（22.9mg）を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応混合物にメチルボロン酸（17.8mg）を加え、110℃にて2時間攪拌,、さらに、メチルボロン酸（17.8mg）を加え、110℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（15.2mg、収率41%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.30(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,d、J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d、J=1.2Hz),5.84(2H,s),2.60(3H,s).
ESI-MS m/z 188(MH+)
　参考例29
　9-メトキシ-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン
　参考例20(4)（80mg）のメタノール（2.0mL）溶液に、25wt%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.36mL）を加え、110℃にて22時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とクロロホルムを加え希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、目的物（58.4mg、収率91%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.30(1H,m),6.96(1H,d,J=0.8Hz),6.71(1H,d、J=8.8Hz),5.81(2H,s),4.05(3H,s).
ESI-MS m/z 204(MH+)
　参考例30－55
　以下の第２表に示す化合物は参考例22～25のいずれかの方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　参考例56
　参考例56 (1) 1-(4-ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル
　水酸化カリウム（56.5g）とテトラブチルアンモニウムブロミド(2.92g)のトルエン(400mL)と水(30mL)溶液を70℃に加温した後、順次1,3-ジブロモプロパン(39.0g)と2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(35.5g)を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を80℃まで冷却した後、ヘプタン(100mL)を加え、さらに室温まで冷却した。反応混合物をろ過、ヘキサンで洗浄後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（24.0g、収率56%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.87-2.79 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.50-2.38 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m)
ESI-MS　m/z236，238（MH+）
　参考例56 (2) 1-(4-ブロモフェニル)シクロブタンカルボン酸
　参考例56(1) (24.0g)のブタノール(100mL)溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液(35mL)を加え、120℃にて14時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水(100mL)を加え、エーテルで洗浄後、エーテル層をさらに1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で2回抽出した。合わせた水層に5M塩酸を加えpHを2にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、ろ過することによって、目的物(20.4g, 収率79%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.88-2.79 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.15-2.02 (1H, m), 1.93-1.81 (1H, m)
ESI-MS　m/z255，257（MH+）
　参考例56 (3) tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロブチルカルバマート
　参考例56(2) (12.7g)のTHF (150mL)溶液に、順次ジ-tert-ブチルジカルボナート(12.0g)、アジ化ナトリウム(11.3g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.41g)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(181mg)を加えた後、14時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物(14.7g、収率91%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.08 (1H, br s), 2.56-2.43 (4H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.91-1.79 (1H, m), 1.37 (9H, s)
ESI-MS　m/z326，328（MH+）
　参考例56 (4) tert-ブチル 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート
　参考例56(3) (3.21g)のDMF(25mL)溶液に、順次酢酸カリウム (2.41g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (6.25g)を加え窒素雰囲気下にした後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（360mg）を加え80℃にて10時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（3.20g、収率87％）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.07 (1H, br s), 2.59-2.31 (4H, m), 2.14-2.03 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.34 (12H, s)
ESI-MS　m/z374（MH+）
　参考例57
　参考例57 (1) シス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
　2MイソプロピルマグネシウムクロライドのTHF溶液（560mL）に、氷冷撹拌下で4-ブロモフェニル酢酸（107.8g）のTHF（100mL）溶液を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。生じた懸濁液に、室温でエピクロロヒドリン（73mL）を滴下し、反応熱により26℃まで昇温させ、冷却してその温度を保ちながら3時間撹拌した。得られた暗褐色の反応液に、室温で2MイソプロピルマグネシウムクロライドのTHF溶液（560mL）を滴下し、水浴上でさらに終夜撹拌した。反応混合物に、氷冷下、2M塩酸（900mL）を注意深く加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1M塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて懸濁させ、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させて、目的物（91.46g、収率68%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.01 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.88 - 2.80 (2H, m), 2.69 - 2.61 (2H, m).
ESI-MS m/z 269, 271 (MH-)
　参考例57 (2) メチル　シス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
　参考例57(1)（116.0g）を、メタノール（500mL）に溶解し、室温で濃硫酸（3.5mL）を加えて終夜加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮してメタノールを減らし、水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、目的物（112.5g、収率99%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.19 (1H, m), 3.64 (3H, s), 2.93 - 2.85 (2H, m), 2.76 - 2.69 (2H, m), 2.21 (1H, d, J = 6.3 Hz).
　参考例57 (3) メチル　1-(4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキシレート
　参考例57(2)（112.5g）を、クロロホルム（500mL）に溶解し、N-メチルモルホリン-N-オキシド（63.3g）、粉末状モレキュラーシーブス4A（120g）を加えた。混合物を氷冷し、テトラ-n-プロピルアンモニウムパールテネート（2.76g）を加えた後、室温まで昇温しながら24時間撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、シリカゲル上に吸着させてから、ヘキサン：酢酸エチル（3:1）の混合溶媒で溶出し、溶出液を減圧濃縮した。得られた淡黄色固体をヘキサンに懸濁させ、固体を濾取、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥させて目的物（83.4g、収率69%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.95 - 3.87 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.57 - 3.49 (2H, m)
　参考例57 (4) トランス-3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルシクロブタノール
　参考例57(3)（18.57g）のトルエン（200mL）溶液を－40℃に冷却し、0.7ＭシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液（310ml）を滴下した。-40℃で15分間、0℃で3時間撹拌後、反応混合物に注意深く、氷、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、1,4-ジオキサン（100mL）に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（150mL）を加えて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1,4-ジオキサンを除去し、水層をトルエンで洗浄した。得られた水溶液に2M塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、1,4-ジオキサン（215mL）に溶解し、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（7.60mL）、ジフェニルリン酸アジド（8.77mL）を加え、室温にて4時間、次いで63℃で4時間撹拌後、室温まで冷却した。得られた反応溶液を、激しく撹拌させた0.5M塩酸（1000mL）に滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄後、得られた水溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、飽和するまで食塩を溶解させた後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、目的物（5.52g、収率30%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.60 - 2.54 (2H, m), 2.31 - 2.26 (2H, m), 1.36 - 1.29 (1H, m), 0.61 - 0.55 (2H, m), 0.47 - 0.42 (2H, m)
ESI-MS m/z 282, 284 (MH+)
　参考例57 (5) 2-(トランス-1-(４－ブロモフェニル)-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシシクロブチル）イソインドリン-1,3-ジオン
　参考例57(5)（882mg）のクロロホルム（15.6mL）溶液に、トリエチルアミン（0.52mL）とN-エトキシカルボニルフタルイミド（683mg）を加え、70℃にて38時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（1.18g、収率92%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.77-7.73(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.47-7.43(2H,m),3.11-2.99(4H,m),1.49(1H,s),1.16-1.12(1H,m),0.51-0.45(2H,m),0.32-0.27(2H,m)
　参考例57 (6) 2-(トランス-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
　参考例57(5)（1.26g）の1,4-ジオキサン（15mL）溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.14g）、酢酸カリウム（883mg）及び（1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（245mg）を加え、窒素雰囲気下80℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンで洗浄することにより、目的物（1.12g、収率81%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.81-7.63(8H,m),3.14-3.05(4H,m),1.49(1H,s),1.32(12H,s),1.16-1.10(1H,m),0.50-0.44(2H,m),0.33-0.28(2H,m).
　参考例58
　参考例58 (1) トランス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタンカルボン酸
　参考例57(3)（11.62g）のTHF（210mL）溶液を-40℃に冷却し、3MメチルマグネシウムクロライドのTHF溶液（48ml）を滴下した。-40℃で15分間、0℃で２時間撹拌後、反応混合物に注意深く、氷、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、1,4-ジオキサン（60mL）に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（62mL）を加えて終夜撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで水層を洗浄した。得られた塩基性水溶液に2M塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、目的物（5.92g、収率51%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.09 - 3.04 (2H, m), 2.62 - 2.56 (2H, m), 1.43 (3H, s).
ESI-MS m/z 283, 285 (MH-)
　参考例58 (2)トランス-3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例58(1)（4.28g）の1,4-ジオキサン（60mL）溶液にトリエチルアミン（2.20mL）とジフェニルホスホリルアジド（3.40mL）を加え、80℃にて２時間間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷冷した１M塩酸（60mL）に加え、室温にて2時間間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、5M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物（3.23g、収率84%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 2.64-2.57 (2H, m), 2.40-2.33 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS　m/z 256, 258（MH＋）
　参考例58 (3) tert-ブチル　トランス-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチルカルバマート
　参考例58(2)（3.23g）の1,4-ジオキサン（63mL）溶液にジ-tert-ブチルジカルボナート（3.30g）を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶を行い、目的物（3.50g、収率78%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.42 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.96 (1H, br s), 2.77-2.47 (4H, m), 1.67 (1H, s), 1.58 (3H, s), 1.38 (9H, br s).
ESI-MS　m/z 356, 358（MH＋）
　参考例58 (4)tert-ブチル　トランス-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート
　参考例58(3)（3.74g）のDMF（42mL）溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（3.47g）と酢酸カリウム（3.09g）を加え窒素雰囲気下にした後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（0.43g）を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（3.39g、収率80%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.95 (1H, br s), 2.78-2.49 (4H, m), 1.65 (1H, s), 1.58 (3H, s), 1.37 (9H, br s), 1.34 (12H, s).
ESI-MS　m/z 404（MH＋）
　参考例59
　tert-ブチル　トランス-3-エチル-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート
　参考例58と同様にして、参考例58(1)のメチルマグネシウムクロライドに代えて、エチルマグネシウムブロマイドを用いることにより、参考例57(3)を反応させることにより、目的物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=7.8Hz),4.92(1H,brs),2.80-2.45(4H,m),1.83(2H,q,J=7.2Hz),1.53(1H,s),1.45-1.25(9H,m),1.34(12H,s),0.97(3H,t,J=7.2Hz)
ESI-MS　m/z 418（MH+）
　実施例1
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例22(2)（15.0mg）の1,4-ジオキサン（1.0mL）、水（0.13mL）溶液に、参考例57(6)（30.0mg）と炭酸セシウム（35.4mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（5.0mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のエタノール（2.0mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.5mL）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃にて20分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した後、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（0.1％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル/水）にて精製し、減圧濃縮した。次いでバリアン社ボンドエルート(登録商標)（メタノール）を用いて脱塩処理することによって、表題化合物（16.8mg、収率83%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.38-7.32 (3H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.33-2.27 (2H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m).
ESI-MS　m/z 468（MH＋）
　実施例2
　トランス-3-アミノ-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例22(2)（15.0mg）の1,4-ジオキサン（1.0mL）、水（0.13mL）溶液に、参考例58(4)（28.3mg）と炭酸セシウム（35.4mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（5.0mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られたカップリング体のクロロホルム（1.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（0.1％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル/水）にて精製し、減圧濃縮した。次いでバリアン社ボンドエルート(登録商標)（メタノール）を用いて脱塩処理することによって、表題化合物（15.2mg、収率79%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.53 (2H, m), 7.50-7.42 (3H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.91-6.87 (1H, m), 5.65 (2H, s), 2.63-2.58 (2H, m), 2.39-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 442（MH＋）
　実施例3
　1-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例22(2)を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.44 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.66 (2H, s), 2.57-2.48 (2H, m), 2.17-1.99 (3H, m), 1.78-1.69 (1H, m).
ESI-MS　m/z 412（MH＋）
　実施例4
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(チオフェン-3-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例30を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.38-7.32 (3H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.33-2.27 (2H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m).
ESI-MS　m/z 474（MH＋）
　実施例5
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例31を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.24 (3H, m), 7.01-6.91 (2H, m), 5.74 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.34-2.28 (2H, m), 1.35 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.60-0.54 (2H, m), 0.49-0.44 (2H, m).
ESI-MS　m/z 469（MH＋）
　実施例6
　トランス-3-アミノ-3-(4-(10-フルオロ-3-(チオフェン-3-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例30を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 3.0, 1.3 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.41-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS　m/z 448（MH＋）
　実施例7
　トランス-3-アミノ-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例31を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.22 (5H, m), 7.00-6.90 (2H, m), 5.73 (2H, s), 2.66-2.60 (3H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS　m/z 443（MH＋）
　実施例8
　トランス-3-アミノ-3-(4-(9-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例32を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.76 (1H, m), 7.55-7.43 (5H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.05-6.96 (2H, m), 5.65 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 442（MH＋）
　実施例9
　トランス-3-アミノ-3-(4-(8-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例33を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.55-7.33 (7H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, td, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.84-6.79 (1H, m), 5.68 (2H, s), 2.65-2.59 (2H, m), 2.39-2.34 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS　m/z 442（MH＋）
　実施例10
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(7-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例34を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.85 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.38-7.32 (4H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 5.73 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.27 (2H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m).
ESI-MS　m/z 468（MH＋）
　実施例11
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例35を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.58-7.29 (10H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 5.67 (2H, s), 2.62-2.56 (2H, m), 2.31-2.25 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.58-0.52 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m).
ESI-MS　m/z 450（MH＋）
　実施例12
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例35を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.56-7.43 (5H, m), 7.37-7.29 (3H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 5.67 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 424（MH＋）
　実施例13
　1-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例35を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.43 (3H, m), 7.39-7.27 (5H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 5.68 (2H, s), 2.58-2.49 (2H, m), 2.19-2.00 (3H, m), 1.79-1.71 (1H, m).
ESI-MS　m/z394（MH+）
　実施例14
　1-(4-(3-(チオフェン-3-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例36を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 7.34-7.30 (4H, m), 7.21 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 5.71 (2H, s), 2.58-2.51 (2H, m), 2.17-2.03 (3H, m), 1.79-1.70 (1H, m).
ESI-MS m/z 400 (MH+)
　実施例15
　1-(4-(3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例37を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 7.27-7.26 (2H, m), 7.21 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 5.76 (2H, s), 2.58-2.52 (2H, m), 2.19-2.02 (3H, m), 1.79-1.70 (1H, m).
ESI-MS m/z 395 (MH+)
　実施例16
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例38を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.43 (3H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.32-7.23 (3H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 0.7 Hz), 5.58 (2H, s), 4.06 (3H, s), 2.62-2.56 (2H, m), 2.31-2.25 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.58-0.42 (4H, m).
ESI-MS　m/z 480（MH＋）
　実施例17
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例39を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.53 (3H, m), 7.50-7.41 (3H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 5.63 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.64-2.57 (2H, m), 2.33-2.26 (2H, m), 1.38-1.29 (1H, m), 0.60-0.42 (4H, m).
ESI-MS　m/z 480（MH＋）
　実施例18
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例40を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.64 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.38-1.28 (1H, m), 0.59-0.42 (4H, m).
ESI-MS　m/z 480（MH＋）
　実施例19
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(7-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例41を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 7.18-7.11 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 5.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.38-1.29 (1H, m), 0.59-0.42 (4H, m).
ESI-MS　m/z 480（MH＋）
　実施例20
　トランス-3-アミノ-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例39を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.42 (3H, m), 7.37-7.32 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 5.62 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.65-2.59 (2H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 454（MH＋）
　実施例21
　トランス-3-アミノ-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例40を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.63 (2H, s), 3.84 (3H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 454（MH＋）
　実施例22
　トランス-3-アミノ-3-(4-(10-クロロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-シクロプロピルシクロブタノール
　参考例42を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.44 (3H, m), 7.39-7.30 (4H, m), 7.27-7.18 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 5.62 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.33-2.27 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.5, 5.6 Hz), 0.58-0.52 (2H, m), 0.47-0.42 (2H, m).
ESI-MS　m/z 484（MH＋）
　実施例23
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例43を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 8.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.55 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.62-2.56 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37-1.28 (1H, m), 0.57-0.42 (4H, m).
ESI-MS　m/z 494（MH＋）
　実施例24
　トランス-3-アミノ-3-(4-(10-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例43を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.42 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.25-7.19 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 5.55 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.64-2.59 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62 (3H, s)
ESI-MS　m/z 468（MH＋）
　実施例25
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8,10-ジメトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例44を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.35-7.24 (4H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.56 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.64-2.56 (2H, m), 2.38-2.30 (2H, m), 1.35-1.25 (1H, m), 0.55-0.49 (2H, m), 0.46-0.40 (2H, m)
ESI-MS　m/z 510（MH＋）
　実施例26
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(7-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例45を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.42 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.16 (1H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 5.69 (2H, s), 2.62-2.57 (2H, m), 2.32-2.27 (5H, m), 1.34 (1H, tt, J = 8.0, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.43 (2H, m)
ESI-MS　m/z 464（MH＋）
　実施例27
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例46を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.41-7.38 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 5.71 (2H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.58-0.53 (2H, m), 0.47-0.44 (2H, m)
ESI-MS m/z 451 (MH+)
　実施例28
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例46を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 5.71 (2H, s), 2.63-2.60 (2H, m), 2.38-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s)
ESI-MS m/z 425 (MH+)
　実施例29
　1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例46を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.47 (3H, m), 7.43-7.36 (3H, m), 7.28-7.22 (3H, m), 5.71 (2H, s), 2.57-2.49 (2H, m), 2.16-2.00 (3H, m), 1.79-1.69 (1H, m)
ESI-MS　m/z 395（MH＋）
　実施例30
　トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例46を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例59を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.41-7.36 (3H, m), 7.29-7.21 (3H, m), 5.71 (2H, s), 2.57-2.54 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ESI-MS m/z 439 (MH+)
　実施例31
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例47を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.48 (3H, m), 7.41-7.38 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 5.71 (2H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.38-1.31 (1H, m), 0.58-0.53 (2H, m), 0.47-0.44 (2H, m)
ESI-MS m/z 451 (MH+)
　実施例32
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e] [1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例47を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz)7.58-7.44(5H,m),7.40-7.33(2H,m),7.29-7.22(2H,m),6.99(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.66-2.58(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s),1.61(3H,brs).
ESI-MS　m/z 425（MH＋）
　実施例33
　1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例47を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.58 (5H, m), 7.40-7.25 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (2H, s), 2.59-2.48 (2H, m), 2.20-1.98 (3H, m), 1.82-1.69 (1H, m)
ESI-MS　m/z 395（MH＋）
　実施例34
　トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例47を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例59を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.59-7.44 (5H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (2H, s), 2.60-2.53 (2H, m), 2.40-2.33 (2H, m), 1.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.62 (3H, br s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz)
ESI-MS m/z 439 (MH+)
　実施例35
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例48を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.59-7.43 (5H, m), 7.40-7.32 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.33-2.26 (2H, m), 1.61 (3H, br s), 1.34 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.61-0.41 (4H, m)
ESI-MS m/z 451 (MH+)
　実施例36
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例48を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45-8.45 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 4.9, 0.7 Hz), 7.54-7.47 (5H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 5.74 (2H, s), 2.64-2.59 (2H, m), 2.39-2.32 (2H, m), 1.63 (3H, s)
ESI-MS　m/z 425（MH＋）
　実施例37
　1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例48を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz), 7.56-7.47 (5H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.75 (2H, s), 2.57-2.49 (2H, m), 2.18-2.00 (3H, m), 1.79-1.70 (1H, m)
ESI-MS　m/z 395（MH＋）
　実施例38
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例49を、実施例1と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz), 7.56-7.45 (5H, m), 7.39-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 5.85 (2H, s), 2.63-2.57 (2H, m), 2.32-2.26 (2H, m), 1.33 (1H, tt, J = 8.3, 5.4 Hz), 0.59-0.53 (2H, m), 0.48-0.42 (2H, m).
ESI-MS　m/z 451（MH＋）
　実施例39
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例49を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.56-7.49 (3H, m), 7.45-7.39 (4H, m), 7.33-7.28 (3H, m), 5.96 (2H, s), 4.74 (1H, s), 2.39-2.33 (2H, m), 2.18-2.13 (2H, m), 1.48 (3H, s)
ESI-MS　m/z 425（MH＋）
　実施例40
　1-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
　参考例49を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例56(4)を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.55-7.45 (5H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 5.86 (2H, s), 2.58-2.48 (2H, m), 2.18-1.99 (3H, m), 1.79-1.69 (1H, m)
ESI-MS　m/z 395（MH＋）
　実施例41
　トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例50を、実施例1と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.50 (3H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.92 (2H, s), 2.62-2.58 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.38-1.30 (1H, m), 0.58-0.54 (2H, m), 0.47-0.43 (2H, m).
ESI-MS m/z 452 (MH+)
　実施例42
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c] ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例50を、実施例2と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.52 (3H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.92 (2H, s), 2.63-2.60 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s)
ESI-MS m/z 426 (MH+)
　実施例43
　トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c] ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例50を、実施例2と同様にして、参考例58(4)に代えて、参考例59を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.52 (3H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 5.92 (2H, s), 2.57-2.54 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI-MS m/z 440 (MH+)
　実施例44
　トランス-3-アミノ-3-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例24を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56-7.44 (5H, m), 7.38-7.23 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.66 (2H, s), 4.72 (2H, s), 2.65-2.60 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS　m/z 454（MH＋）
　実施例45
　トランス-3-アミノ-3-(4-(8-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例52を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.42 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.66 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.49 (1H, s), 2.65-2.60 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS　m/z 454（MH＋）
　実施例46
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
　参考例25を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.57-7.29 (10H, m), 5.94 (2H, s), 2.39-2.32 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.50 (3H, s).
ESI-MS　m/z 449（MH＋）
　実施例47
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボニトリル
　参考例53を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.55-7.49 (3H, m), 7.45-7.38 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.90 (2H, s), 2.36-2.30 (2H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.48 (3H, s).
ESI-MS　m/z 449（MH＋）
　実施例48
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例26を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.43 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.70 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 490（MH＋）
　実施例49
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例27を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94-7.93 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.44 (4H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.69 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS　m/z 490（MH＋）
　実施例50
　トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(9-メチル-3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
　参考例54を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.40-7.38(2H,m),7.28-7.26(1H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d、J=8.4Hz),5.67(2H,s),2.65(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS　m/z 439（MH＋）
　実施例51
　トランス-3-アミノ-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル）フェニル)-1-メチルシクロブタノール
　参考例55を、実施例2と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.46(3H,m),7.38-7.36(2H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.65(2H,s),4.11(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s).
ESI-MS　m/z 455（MH＋）
　実施例52
　実施例52(1)メチル 2-(4-(トランス-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキシレート
　参考例23(4)（148mg）の1,4-ジオキサン（2.4mL）、水（0.4mL）溶液に、tert-ブチル トランス-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバマート（125mg）と炭酸セシウム（194mg）を加え窒素雰囲気下にした後、Pd(PPh3)4（27.5mg）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（191mg、収率71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.57-7.19 (7H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.73 (2H, s), 5.23-5.13 (1H, br m), 3.94 (3H, s), 2.79-2.60 (4H, m), 1.56 (3H, s), 1.44-1.29 (9H, br m).
ESI-MS　m/z 582（MH＋）
　実施例52 (2)2-(4-(トランス-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボン酸
　実施例52(1)（140mg）のメタノール（2.5mL）溶液に、2M水酸化カリウム水溶液（0.6mL）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に0.5M硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物（120mg、収率88%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.06 (7H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.71 (2H, s), 5.11-4.89 (1H, br m), 2.76-2.45 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.45-1.24 (9H, br m).
ESI-MS　m/z 568（MH＋）
　実施例52 (3) 2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
　実施例52(2)（20mg）のDMF（0.5mL）溶液にメチルアミン塩酸塩（5.0mg）、トリエチルアミン（0.025mL）、WSC塩酸塩（13.5mg）、HOBt（10.8mg）を加え、室温にて２時間、90℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応する化合物を得た。得られた化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。得られた化合物のクロロホルム（1.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（14.8mg、収率87%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.51-7.44 (5H, m), 7.37-7.32 (2H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67-6.57 (1H, br m), 5.70 (2H, s), 2.99-2.94 (3H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 481（MH＋）
　実施例53
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、28％アンモニア水を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.55-7.44 (5H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.74 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.39-2.33 (2H, m), 1.63 (3H, s).
ESI-MS　m/z 467（MH＋）
　実施例54
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、ジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55-7.42 (6H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.69 (2H, s), 3.16-3.02 (6H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s).
ESI-MS　m/z 495（MH＋）
　実施例55
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、エチルアミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.52-7.44 (5H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60-6.50 (1H, m), 5.71 (2H, s), 3.54-3.45 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.38-2.32 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS　m/z 495（MH＋）
　実施例56
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.45 (7H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.18-6.11 (1H, m), 5.71 (2H, s), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.65-2.60 (2H, m), 2.39-2.34 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS　m/z 481（MH＋）
　実施例57
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、ジメチルアミン塩酸塩を用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.44 (5H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.28-7.21 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.69 (2H, s), 3.13 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.65-2.60 (2H, m), 2.40-2.35 (2H, m), 1.64 (3H, s).
ESI-MS　m/z 495（MH＋）
　実施例58
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、2－アミノエタノールを用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 7.52-7.44 (5H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 5.70 (2H, s), 3.81-3.75 (2H, m), 3.61-3.54 (2H, m), 2.69-2.64 (2H, m), 2.43-2.37 (2H, m), 1.60 (3H, s).
ESI-MS　m/z 511（MH＋）
　実施例59
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、O-エチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 8.04-8.00 (1H, m), 7.52-7.43 (7H, m), 7.33-7.23 (4H, m), 5.66 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.69-2.63 (2H, m), 2.42-2.35 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS　m/z 511（MH＋）
　実施例60
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、2－アミノエタノールを用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99-7.94 (1H, m), 7.50-7.43 (5H, m), 7.35-7.26 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.72 (2H, s), 3.83-3.78 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 2.70-2.65 (2H, m), 2.43-2.37 (2H, m), 1.60 (3H, s).
ESI-MS　m/z 511（MH＋）
　実施例61
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、O-エチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.50-7.42 (5H, m), 7.35-7.27 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.72 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.71-2.65 (2H, m), 2.44-2.37 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS　m/z 511（MH＋）
　実施例62
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
　実施例52と同様にして、実施例52(3)のメチルアミン塩酸塩に代えて、28％アンモニア水を用いることにより、また参考例23(4)に代えて、参考例51を反応させることにより、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.42 (7H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.62-6.35 (1H, br m), 6.14-5.82 (1H, br m), 5.65 (2H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 2.36-2.31 (2H, m), 1.61 (3H, s)
ESI-MS　m/z 467（MH＋）
　実施例63
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボン酸 塩酸塩
　実施例52(2)（19.5mg）の酢酸エチル（1.0mL）溶液に4M塩酸の酢酸エチル溶液（0.5mL）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄することによって、表題化合物（6.0mg、収率35%）を無色固体物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.69-8.59 (3H, br m), 8.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.59-7.47 (9H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.94 (2H, s), 2.71-2.59 (4H, m), 1.42 (3H, s).
ESI-MS　m/z 468（MH＋）
　実施例64
　2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボン酸　塩酸塩
　実施例52と同様にして、参考例23(4)に代えて、参考例51を用いることにより、2-(4-(トランス-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボン酸を得た。次いで、実施例63と同様にして、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.68-8.57 (3H, br m), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.45 (9H, m), 5.90 (2H, s), 2.69-2.58 (4H, m), 1.41 (3H, s).
ESI-MS　m/z 468（MH＋）
化合物一覧を下記第３表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
試験例１　AKT1とAKT2キナーゼ活性阻害作用の確認
　AKT1及びAKT2の調製、並びにAKT1及びAKT2のキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、Biochem. J. Vol. 385, pp399-408(2005)の文献に記載されている方法を参考にして実施した。AKT1及びAKT2の調製においては、まず、昆虫細胞Sf9でMiddle T antigenタグを付加させたヒトAKT1及びAKT2を発現させ、その後アフィニティー精製とPDK1による活性化を経てAKT1及びAKT2を調製し、化合物の阻害活性測定時まで－80℃で保存した。化合物の阻害活性測定においては、まず反応用緩衝液（15mM Tris-HCl pH7.5、0.01% Tween-20、2mM DTT）中で、AKT1あるいはAKT2と本発明化合物を25℃で120分間プレインキュベーションした。次に基質としてビオチン化Crosstide（bioton－KGSGSGRPRTSSFAEG）とMgCl2とATPを、それぞれ終濃度500nM、10mM及び150μMとなるように加え、25℃で60分間反応させた。そこへ終濃度80mMになるようEDTAを加えることで反応を停止させた後、Euラベル化抗リン酸化Crosstide抗体（PerkinElmer）とSureLight APC-SA（PerkinElmer）をそれぞれ終濃度0.5nMと62.5Mになるように含む検出液を添加し、室温で2時間反応した。最後に、PHERAstar FS（BMG LABTECH）で波長337nmの励起光照射時における蛍光量を620nmと665nmの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を50%抑制することのできる化合物濃度をIC50値（nM）と定義し以下の第４表に示した。
　第４表から明らかなように、本発明化合物は、高いAKT1及びAKT2阻害活性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例２　化合物による培養細胞中のAKT及びS6リボソームタンパク質リン酸化の阻害活性測定
　上記化合物のAKT活性の阻害活性を調べるためにAKT活性化状態の指標となるAKT Ser473部位のリン酸、及びAKTシグナルの下流因子であるS6リボソームタンパク質（S6RP）Ser240, Ser244のリン酸化を処理した培養細胞抽出液で測定した。測定方法はAKT Ser473、S6RP Ser240, Ser244のどちらもELISAの原理に基づく電気化学発光を利用したアッセイ(メソスケールディスカバリー社製)を使用した。
　(培養細胞の準備)
　10％FBSを含有するRPMI1640培地（インビトロジェン）で対数増殖期にある卵巣癌由来A2780細胞を、ポリリジンコート済み96ウェル平底プレートにウェルあたり4.5 x 104個／150 μLずつ播種し、5%CO2、37℃、湿度100%のインキュベーターで1日培養した。
　(化合物の調製と培養細胞への添加) 
　本発明の化合物は、DMSOで10 mM濃度に調製されたストック溶液として供給され、これをもとにDMSO溶媒で最終濃度（ 10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003 μM）の200倍濃度になるように希釈系列を調製した。細胞を播種した翌日、200倍濃度の化合物希釈系列を細胞培養用培地で50倍に希釈する。これを先に述べたA2780細胞の培養プレートの各ウェルに50 μLずつ添加する。プレートをインキュベーターに戻し、引き続き5%CO2、37℃、湿度100%の条件で3時間培養する。
　(細胞抽出液中のAKT及びS6RPのリン酸化測定) 
　メソスケールディスカバリー社の96-Well Multi-Spot Phospho- AKT (Ser473) Assay（K151CAA-3）及びPhospho(Ser240/244)/Total S6RP Assay（K11139D-2）を使用した。あらかじめ添付の細胞抽出バッファーを必要量分注し、そこにプロテアーゼ阻害剤カクテル、プロテインホスファターゼ阻害剤カクテルを加え氷上で冷やしておく。化合物と3時間培養した細胞培養プレートを取り出し培地を除去した後、冷やしておいた細胞抽出バッファーをウェルあたり100μLずつ加え、4℃を保ちながらプレートシェーカーで300 r.p.m.、1時間振とうして抽出した。得られた抽出液をPhospho- AKT (Ser473) Assayにはウェルあたり40μL、Phospho(Ser240/244)/Total S6RP Assayにはウェルあたり15 μL使用してキットの添付書に従い4℃で一晩、300 r.p.m.で振とうしながら反応をおこなった。翌日、添付の洗浄バッファーで3回ウェルを洗浄後、SULFO-TAGTMサンドイッチ抗体溶液50μL/ウェルを加え室温で1時間反応した。洗浄バッファーで3回ウェルを洗浄した後、添付のRead Buffer Tをウェルあたり150μL加えて30分以内にSECTOR Imager 6000プレートリーダー（メソスケールディスカバリー社製）でAKT及びS6RPのリン酸化量を測定した。
　(化合物の細胞活性の算出)
　すべての測定値から抽出バッファーのみのバックグラウンドを差し引いて、DMSOのみを処理したコントロール細胞抽出液中のAKT及びS6RPリン酸化シグナルを100%とした。このとき化合物濃度と、各濃度のリン酸化AKT及びS6RPのレベル（コントロールに対する%で表示したもの）をプロットし、コントロールの50%阻害を達成する濃度IC50（nM）を求めた。
　(信頼性の担保)
　本発明化合物の細胞内でのAKT及びS6RPタンパク質のリン酸化阻害活性IC50値は上記一連の操作を3回独立して行って得られたIC50値を[平均±標準偏差]で表示したものである。結果は以下の第５表、第６表に示した。
　第５表、第６表から明らかなように、本発明化合物は、細胞中においてリン酸化AKTを強く阻害し、またAKTシグナルの下流因子であるS6リボソームタンパク質（S6RP）に対しても高い阻害活性を示すことが確認された。このことから、本発明化合物はAKT阻害剤として有用性であることが確認され、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016

Claims (12)

  1. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      [式中A、B、C、Dは、N原子又はC-R1a、N原子又はC-R1b、N原子又はC-R1c、N原子又はC-R1dをそれぞれ示し；
    R1a、R1b、R1c、R1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
    R2は、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
    R3、R4は同一又は相異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示す]
    で表されるイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
  2. A、B、C、Dは、N原子又はC-R1a、N原子又はC-R1b、N原子又はC-R1c、N原子又はC-R1dをそれぞれ示し；
    R1a、R1b、R1c、R1dは、それぞれ同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基を有するカルボニル基、置換基を有してもよい不飽和複素環基を示し；
    R2は、C6-10アリール基、又はN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を１～４個有する単環性の5～6員の不飽和複素環基を示し、
    R3は、水素原子、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、又は置換基を有してもよいC3-7シクロアルキル基を示し、
    R4は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、請求項１に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
  3. A、B、C、及びDは、それぞれC-R1a、C-R1b、C-R1c、及びC-R1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
    R1a、R1b、R1c、R1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ
    ハロゲン原子、シアノ基、置換基としてヒドロキシル基を有してもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、置換基としてヒドロキシル基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ又はジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル基、又はモノ又はジ（C1-6アルコキシ）アミノ基のいずれかを有するカルボニル基、不飽和複素環を示し、
    R2は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
    R3は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
    R4は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、請求項１又は２に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
  4. A、B、C、及びDは、それぞれC-R1a、C-R1b、C-R1c、及びC-R1dを示すか、或いは前記A、B、C、Dのうちいずれか１又は２つがN原子に置換されていることを示し、
    R1a、R1b、R1c、R1dのうち少なくとも２つが水素原子を示し、他方がそれぞれ塩素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基、ピラゾリル基を示し、
    R2は、フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基を示し、
    R3は、水素原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基を示し、
    R4は、水素原子、又はヒドロキシ基を示す、請求項１又は２に記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
  5. 次の(a)～(t)のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
    　　　(a) トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(b)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(c)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(d)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(10-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(e)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(9-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(f)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(8-メトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(g)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(h)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(i)トランス-3-アミノ-1-エチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(j)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(k)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,4-e] [1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(l)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(m)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(n)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピリド[3,2-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(o)トランス-3-アミノ-1-シクロプロピル-3-(4-(3-フェニル-5H-イミダゾ[1,2-c]ピラジノ[2,3-e][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(p)トランス-3-アミノ-3-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
    　　　(q)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-9-カルボニトリル
    　　　(r)トランス-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(3-フェニル-9-(1H-ピラゾール-5-イル)-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル)シクロブタノール
    　　　(s)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-メチル-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
    　　　(t)2-(4-(トランス-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-N-エトキシ-3-フェニル-5H-ベンゾ[e]イミダゾ[1,2-c][1,3]オキサジン-8-カルボキサミド
  6. 請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
  7. 請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
  8. 請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩を有効成分とするAKT阻害剤。
  9. AKT1及びAKT2の阻害剤である、請求項８に記載のAKT阻害剤。
  10. 哺乳動物に対して請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する、癌の予防又は治療方法。
  11. 癌の予防又は治療剤を製造するための請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩の使用。
  12. 癌の予防又は治療に使用するための請求項１乃至５のいずれかに記載のイミダゾオキサジン化合物又はその塩。
PCT/JP2012/059376 2011-04-06 2012-04-05 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩 WO2012137870A1 (ja)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013508918A JP5599941B2 (ja) 2011-04-06 2012-04-05 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩
BR112013025732-6A BR112013025732B1 (pt) 2011-04-06 2012-04-05 Compostos de imizazo-oxazina, seus usos e composição farmacêutica e fármaco compreendendo os mesmos
DK12768337.3T DK2698372T3 (en) 2011-04-06 2012-04-05 New imidazo-oxazinforbindelse or salt thereof.
KR1020137029041A KR101658274B1 (ko) 2011-04-06 2012-04-05 신규 이미다조 옥사진 화합물 또는 그의 염
EP12768337.3A EP2698372B1 (en) 2011-04-06 2012-04-05 Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof
AU2012239157A AU2012239157B2 (en) 2011-04-06 2012-04-05 Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof
RU2013149174/04A RU2578608C2 (ru) 2011-04-06 2012-04-05 Новое имидазооксазиновое соединение или его соль
ES12768337.3T ES2567605T3 (es) 2011-04-06 2012-04-05 Nuevo compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo
CA2830367A CA2830367C (en) 2011-04-06 2012-04-05 Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof
US14/004,446 US8772283B2 (en) 2011-04-06 2012-04-05 Imidazo-oxazine compound or salt thereof
PL12768337T PL2698372T3 (pl) 2011-04-06 2012-04-05 Nowy związek imidazooksazynowy lub jego sól
SG2013066949A SG193327A1 (en) 2011-04-06 2012-04-05 Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof
CN201280017414.4A CN103459400B (zh) 2011-04-06 2012-04-05 咪唑并噁嗪化合物或其盐
MX2013011429A MX342064B (es) 2011-04-06 2012-04-05 Novedoso compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo.
HK14101556.8A HK1188451A1 (zh) 2011-04-06 2014-02-19 咪唑並噁嗪化合物或其鹽

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-084880 2011-04-06
JP2011084880 2011-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012137870A1 true WO2012137870A1 (ja) 2012-10-11

Family

ID=46969260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/059376 WO2012137870A1 (ja) 2011-04-06 2012-04-05 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8772283B2 (ja)
EP (1) EP2698372B1 (ja)
JP (1) JP5599941B2 (ja)
KR (1) KR101658274B1 (ja)
CN (1) CN103459400B (ja)
AU (1) AU2012239157B2 (ja)
BR (1) BR112013025732B1 (ja)
CA (1) CA2830367C (ja)
DK (1) DK2698372T3 (ja)
ES (1) ES2567605T3 (ja)
HK (1) HK1188451A1 (ja)
HU (1) HUE027509T2 (ja)
MX (1) MX342064B (ja)
MY (1) MY163187A (ja)
PL (1) PL2698372T3 (ja)
RU (1) RU2578608C2 (ja)
SG (1) SG193327A1 (ja)
TW (1) TWI525097B (ja)
WO (1) WO2012137870A1 (ja)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014007217A1 (ja) * 2012-07-02 2014-01-09 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジン化合物による抗腫瘍効果増強剤
WO2014203959A1 (ja) 2013-06-20 2014-12-24 大鵬薬品工業株式会社 ＰＨＬＤＡ１又はＰＩＫ３Ｃ２Ｂの発現に基づくＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤の治療効果の予測方法
WO2016136928A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
WO2017150725A1 (ja) * 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US10124003B2 (en) 2013-07-18 2018-11-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer
US10434103B2 (en) 2015-03-31 2019-10-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
WO2020256096A1 (ja) 2019-06-21 2020-12-24 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍の治療方法
US10894048B2 (en) 2013-07-18 2021-01-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor drug for intermittent administration of FGFR inhibitor
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
WO2021107160A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
US11833151B2 (en) 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140275504A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of certain triaryl rhamnose carbamates
WO2020078865A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of akt inhibitors in ophthalmology
US11970475B1 (en) 2023-09-05 2024-04-30 King Faisal University 4-(1-(2-Hydroxypropyl)-4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-yl)pyridin-3-ol as an antimicrobial compound

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57212188A (en) * 1981-06-25 1982-12-27 Sankyo Co Ltd Imidazobenzoxazine derivative and its preparation
WO2008070016A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2009148877A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nike International Ltd. Article of footwear with a marking system
WO2009148916A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2010088177A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010104933A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
JP2010535847A (ja) * 2007-08-14 2010-11-25 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 癌処理のための融合されたイミダゾール

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985871A (en) * 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response
DE602005026509D1 (de) * 2004-04-09 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
CN103097384B (zh) * 2010-07-12 2017-02-15 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并[1,2‑a]嘧啶和吡啶

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57212188A (en) * 1981-06-25 1982-12-27 Sankyo Co Ltd Imidazobenzoxazine derivative and its preparation
WO2008070016A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP2010535847A (ja) * 2007-08-14 2010-11-25 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 癌処理のための融合されたイミダゾール
WO2009148877A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nike International Ltd. Article of footwear with a marking system
WO2009148916A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2010088177A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010104933A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTICANCER RESEARCH, vol. 18, 2007, pages 861 - 874
BIOCHEM. J., vol. 385, 2005, pages 399 - 408
CAN .J. CHEM., vol. 63, 1985, pages 632
CELL CYCLE., vol. 7, 2008, pages 2991 - 2996
CELL, vol. 129, 2007, pages 1261 - 1274
CHEMICAL REVIEWS, vol. 95, 1995, pages 2457
FEBS LETTERS, vol. 546, 2003, pages 108 - 112
J. BIOL CHEM., vol. 274, 1999, pages 9133 - 9136
J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 5416
J. ORG. CHEM., vol. 68, 2003, pages 5415
MAHESH, V. K. ET AL.: "Analogs of cannabinoids: synthesis of some 7H-indolo-, 5H-imidazolo-, 7H-benzimidazolo[1,2-c][1,3]benzoxazines - novel ring systems", CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 63, no. 3, 1985, pages 632 - 635, XP055092095 *
NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, vol. 8, 2009, pages 627 - 644
NOBUO IZUMIYA ET AL.: "Pepuchido Gosei No Kiso To Jikken", 1983, MARUZEN CO.
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 84, 1987, pages 5034 - 5037
See also references of EP2698372A4
T.W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, JOHN WILEY & SONS

Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9375434B2 (en) 2012-07-02 2016-06-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor effect potentiator composed of imidazooxazine compound
WO2014007217A1 (ja) * 2012-07-02 2014-01-09 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジン化合物による抗腫瘍効果増強剤
US20150164909A1 (en) * 2012-07-02 2015-06-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor effect potentiator composed of imidazooxazine compound
EP3012327A4 (en) * 2013-06-20 2017-03-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR PREDICTING THERAPEUTIC EFFICACY OF PI3K/AKT/mTOR INHIBITOR ON BASIS OF PHLDA1 OR PIK3C2B EXPRESSION
KR102279579B1 (ko) * 2013-06-20 2021-07-21 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 ＰＨＬＤＡ１ 또는 ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ의 발현에 기초한 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ 저해제의 치료 효과의 예측 방법
JPWO2014203959A1 (ja) * 2013-06-20 2017-02-23 大鵬薬品工業株式会社 ＰＨＬＤＡ１又はＰＩＫ３Ｃ２Ｂの発現に基づくＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤の治療効果の予測方法
EP3543355A1 (en) 2013-06-20 2019-09-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic efficacy of p13k/akt/mtor inhibitor on basis of phlda1 or pik3c2b expression
WO2014203959A1 (ja) 2013-06-20 2014-12-24 大鵬薬品工業株式会社 ＰＨＬＤＡ１又はＰＩＫ３Ｃ２Ｂの発現に基づくＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤の治療効果の予測方法
AU2014282179B2 (en) * 2013-06-20 2017-09-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic efficacy of PI3K/AKT/mTOR inhibitor on basis of PHLDA1 or PIK3C2B expression
KR20180069141A (ko) * 2013-06-20 2018-06-22 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 ＰＨＬＤＡ１ 또는 ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ의 발현에 기초한 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ 저해제의 치료 효과의 예측 방법
RU2666921C2 (ru) * 2013-06-20 2018-09-13 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. СПОСОБ ПРЕДСКАЗАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА PI3K/AKT/mTOR НА ОСНОВАНИИ ЭКСПРЕССИИ PHLDA1 ИЛИ PIK3C2B
US10155990B2 (en) 2013-06-20 2018-12-18 Taiho Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting therapeutic efficacy of PI3K/AKT/mTOR inhibitor on basis of PHLDA1 or PIK3C2B expression
US10835536B2 (en) 2013-07-18 2020-11-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer
US10894048B2 (en) 2013-07-18 2021-01-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor drug for intermittent administration of FGFR inhibitor
US10124003B2 (en) 2013-07-18 2018-11-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer
US20180030067A1 (en) * 2015-02-27 2018-02-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
US10323044B2 (en) 2015-02-27 2019-06-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
JPWO2016136928A1 (ja) * 2015-02-27 2017-08-31 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
WO2016136928A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 大鵬薬品工業株式会社 イミダゾオキサジンの結晶、当該結晶を含む医薬組成物、及び当該結晶の製造方法
US10434103B2 (en) 2015-03-31 2019-10-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
WO2017150725A1 (ja) * 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11975002B2 (en) 2016-03-04 2024-05-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11833151B2 (en) 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
WO2020256096A1 (ja) 2019-06-21 2020-12-24 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍の治療方法
KR20220024821A (ko) 2019-06-21 2022-03-03 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양의 치료 방법
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
WO2021107160A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins

Also Published As

Publication number Publication date
MX342064B (es) 2016-09-12
HK1188451A1 (zh) 2014-05-02
KR20140039186A (ko) 2014-04-01
AU2012239157A1 (en) 2013-09-26
RU2013149174A (ru) 2015-05-20
AU2012239157B2 (en) 2015-11-05
TWI525097B (zh) 2016-03-11
EP2698372A4 (en) 2014-09-10
PL2698372T3 (pl) 2016-07-29
MX2013011429A (es) 2013-12-09
BR112013025732A2 (pt) 2016-12-13
KR101658274B1 (ko) 2016-09-22
DK2698372T3 (en) 2016-03-21
ES2567605T3 (es) 2016-04-25
EP2698372B1 (en) 2016-02-03
CA2830367C (en) 2016-08-30
BR112013025732B1 (pt) 2022-02-22
SG193327A1 (en) 2013-10-30
CA2830367A1 (en) 2012-10-11
RU2578608C2 (ru) 2016-03-27
JPWO2012137870A1 (ja) 2014-07-28
CN103459400B (zh) 2016-05-18
TW201247679A (en) 2012-12-01
JP5599941B2 (ja) 2014-10-01
EP2698372A1 (en) 2014-02-19
CN103459400A (zh) 2013-12-18
HUE027509T2 (en) 2016-10-28
MY163187A (en) 2017-08-15
US20140005185A1 (en) 2014-01-02
US8772283B2 (en) 2014-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5599941B2 (ja) 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩
JP5855250B2 (ja) イミダゾオキサジン化合物による抗腫瘍効果増強剤
WO2016026445A1 (zh) 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
WO2001083456A1 (fr) Derives d'heteroaryle condenses
JP2009502780A (ja) Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としてのピリジンキノリン置換ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール一水和物
WO2022206723A1 (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO2014180182A1 (zh) [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用
TW201040191A (en) Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
TW201144314A (en) Ethynyl derivatives
WO2018214866A1 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
EP4029862A1 (en) Compound having axl and c-met kinase inhibitory activity, preparation thereof and application thereof
WO2020215998A1 (zh) 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途
WO2016165657A1 (zh) 激酶抑制剂的制备及应用
WO2019056990A1 (zh) 1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12768337

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013508918

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14004446

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2830367

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012239157

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20120405

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2013/011429

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137029041

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012768337

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013149174

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013025732

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013025732

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20131004