ES2567605T3 - Nuevo compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo - Google Patents

Nuevo compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo Download PDF

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Masayuki Nakamura
Kenji Niiyama
Kaori Kamijo
Mitsuru Ohkubo
Toshiyasu Shimomura
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto de imidazo-oxazina representado por la fórmula (I) o sal del mismo,**Fórmula** en el que A, B, C, y D representan un átomo N o C-R1a, un átomo N o C-R1b, un átomo N o C-R1c, y un átomo N o C-R1d, respectivamente; R1a, R1b, R1c, y R1d son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, carbonilo sustituido, o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido; R2 representa arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.

Description

imagen1
inhibidora de AKT1 y AKT2 cinasa, así como actividad inhibidora de la fosforilación de AKT1 y de la proteína ribosómica S6. Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento que es útil para prevenir y/o tratar una enfermedad en la que participan AKT1 y AKT2 cinasas, en particular cáncer, sobre la base de su acción inhibidora de AKT1 y AKT2.
5 Solución al problema
Los presentes inventores realizaron una investigación exhaustiva en compuestos que tienen acción inhibidora de AKT1 y AKT2 cinasa, y encontraron que un nuevo compuesto de imidazo-oxazina representado por la Fórmula (I)
10 tiene acción inhibidora extremadamente excelente frente a AKT cinasa. La presente invención se ha logrado sobre la base de este hallazgo.
Específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de imidazo-oxazina o una sal del mismo, a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo como principio activo,
15 a un fármaco antitumoral que contiene el compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo como principio activo, a un inhibidor de AKT que contiene el compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo como principio activo, a un compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo para la utilización en un método para prevenir o tratar cáncer, y a la utilización del compuesto de imidazo-oxazina o sal del mismo para la producción de un fármaco antitumoral.
20 (1) Un compuesto de imidazo-oxazina representado por la fórmula (I) o una sal del mismo,
imagen2
en la que
25 A, B, C, y D representan un átomo N o C-R1a, un átomo N o C-R1b, un átomo N o C-R1c, y un átomo N o C-R1d , respectivamente;
R1a, R1b, R1c, y R1d son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 30 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, carbonilo sustituido, o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido;
R2 representa arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido; y
35 R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
(2) El compuesto de imidazo-oxazina según (1) o una sal del mismo, en el que
40 A, B, C, y D representan un átomo N o C-R1a, un átomo N o C-R1b, un átomo N o C-R1c, y un átomo N o C-R1d , respectivamente; R1a, R1b, R1c, y R1d son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6
opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6, carbonilo sustituido, o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente
45 sustituido; R2 representa arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, y O;
50 R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido; y R4 representa hidrógeno o hidroxi.
3
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imagen15
Los compuestos representados en la tabla 1 a continuación se sintetizaron según cualquier método del ejemplo 1 o 2 de referencia.
Tabla 1

Ejemplos 3-21 de referencia
Ejemplo de referencia
Material de partida Producto deseado Método de producción
3
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
4
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
5
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
6
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
7
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
8
imagen17 imagen18 Ejemplo 1 de referencia
9
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
10
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
11
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
12
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
13
imagen19 imagen20 Ejemplo 1 de referencia
14
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
17
Ejemplo de referencia
Material de partida Producto deseado Método de producción
15
imagen21 imagen22 Ejemplo 1 de referencia
16
imagen16 imagen23 Ejemplo 1 de referencia
17
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
18
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
19
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
20
imagen16 imagen16 Ejemplo 1 de referencia
21
imagen24 imagen25 Ejemplo 1 de referencia

Ejemplo 20 de referencia
Los compuestos de los ejemplos 20 y 21 de referencia en la tabla 1 se sintetizaron mediante los siguientes métodos según el método del ejemplo 1 de referencia o el método del ejemplo 2 de referencia, usando los materiales de partida comercialmente disponibles mostrados en la tabla o materiales de partida que se pueden sintetizar mediante
5 un método conocido.
Ejemplo 20(1) de referencia 2-(1H-imidazol-2-il)-3-metoxipirazina
10 A una disolución metanólica (7,5 ml) de 3-metoxipirazina-2-carbaldehído (480 mg), se le añadió una disolución acuosa al 40% de glioxal (0,80 ml), y se le añadió lentamente gota a gota a 8ºC amoníaco acuoso al 28% (1,94 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El residuo obtenido concentrando la mezcla de reacción a presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel
15 de sílice básica (cloroformo:metanol) para proporcionar el producto deseado (410 mg, rendimiento: 66%) como un amorfo rojo parduzco claro.
RMN 1H (CDCl3) δ: 10,52 (1H, brs), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (1H, brs), 7,21 (1H, brs), 4,20 (3H, s).
20 ESI-MS m/z 177 (MH+)
Ejemplo 20(2) de referencia 5H-imidazo[1,2-c]pirazino[2,3-e][1,3]oxazina
25 Una disolución acuosa en ácido clorhídrico 5 M (15 ml) del producto (460 mg) del ejemplo 20(1) de referencia se agitó a 120ºC durante 30 minutos, usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se destiló azeotrópicamente con etanol, y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (1,79 g) y diyodometano (0,42 ml) a una disolución de DMF (50 ml) del residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y con cloroformo, y se
30 extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de capa fina preparativa (cloroformo:metanol) para proporcionar el producto deseado (36 mg, rendimiento: 8%) como un sólido incoloro.
18
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
Ejemplo 29 de referencia
9-metoxi-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e][1,3]oxazina
5 Se añadió una disolución metanólica (0,36 ml) de metóxido de sodio al 25% en peso a una disolución metanólica (2,0 ml) del producto (80 mg) del ejemplo 21(4) de referencia, y la mezcla se agitó a 110ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y con cloroformo, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
10 básica de capa fina preparativa (cloroformo:metanol) para proporcionar el producto deseado (58,4 mg, rendimiento: 91%) como un sólido incoloro.
RMN 1H (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 -7,30 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,81 (2H, s), 4,05 (3H, s). 15 ESI-MS m/z 204 (MH+)
20 Los compuestos mostrados en la tabla 2 a continuación se sintetizaron según cualquier método de los ejemplos 22 a 25 de referencia.
[Tabla 2]

Ejemplos 30 a 55 de referencia
Ejemplo de referencia
Material de partida Ácido bórico o éster del ácido bórico Producto deseado Método de producción
30
Ejemplo 1 de referencia imagen16 imagen30 Ejemplo 22 de referencia
31
Ejemplo 1 de referencia imagen16 imagen31 Ejemplo 22 de referencia
32
Ejemplo 3 de referencia imagen16 imagen32 Ejemplo 22 de referencia
33
Ejemplo 4 de referencia imagen16 imagen33 Ejemplo 22 de referencia
34
Ejemplo 5 de referencia imagen16 imagen34 Ejemplo 22 de referencia
35
Ejemplo 6 de referencia imagen16 imagen35 Ejemplo 22 de referencia
36
Ejemplo 6 de referencia imagen16 imagen36 Ejemplo 22 de referencia
37
Ejemplo 6 de referencia imagen16 imagen37 Ejemplo 22 de referencia
23
38
Ejemplo 7 de referencia imagen16 imagen38 Ejemplo 22 de referencia
39
Ejemplo 8 de referencia imagen16 imagen39 Ejemplo 22 de referencia
40
Ejemplo 9 de referencia imagen16 imagen40 Ejemplo 22 de referencia
41
Ejemplo 10 de referencia imagen16 imagen41 Ejemplo 22 de referencia
42
Ejemplo 11 de referencia imagen16 imagen42 Ejemplo 22 de referencia
43
Ejemplo 12 de referencia imagen16 imagen43 Ejemplo 22 de referencia
44
Ejemplo 13 de referencia imagen16 imagen44 Ejemplo 22 de referencia
45
Ejemplo 14 de referencia imagen16 imagen45 Ejemplo 22 de referencia
46
Ejemplo 17 de referencia imagen16 imagen46 Ejemplo 22 de referencia
47
Ejemplo 18 de referencia imagen16 imagen47 Ejemplo 22 de referencia
48
Ejemplo 19 de referencia imagen16 imagen48 Ejemplo 22 de referencia
49
Ejemplo 2 de referencia imagen16 imagen49 Ejemplo 22 de referencia
50
Ejemplo 20 de referencia imagen16 imagen50 Ejemplo 22 de referencia
51
Ejemplo 16 de referencia imagen16 imagen51 Ejemplo de referencia 23
24
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imagen69
[Tabla 3]
imagen70
Nº
A B C D R2 R3 R4
1
C-F CH CH CH imagen16 imagen16 OH
2
C-F CH CH CH imagen16 Me OH
3
C-F CH CH CH imagen16 H H
4
C-F CH CH CH imagen16 imagen16 OH
5
C-F CH CH CH imagen16 imagen16 OH
6
C-F CH CH CH imagen16 Me OH
7
C-F CH CH CH imagen16 Me OH
8
CH C-F CH CH imagen16 Me OH
9
CH CH C-F CH imagen16 Me OH
10
CH CH CH C-F imagen16 imagen16 OH
11
CH CH CH CH imagen16 imagen16 OH
12
CH CH CH CH imagen16 Me OH
13
CH CH CH CH imagen16 H H
14
CH CH CH CH imagen16 H H
15
CH CH CH CH imagen16 H H
16
C-OMe CH CH CH imagen16 imagen16 OH
17
CH C-OMe CH CH imagen16 imagen16 OH
18
CH CH C-OMe CH imagen16 imagen16 OH
19
CH CH CH C-OMe imagen16 imagen16 OH
20
CH C-OMe CH CH imagen16 Me OH
43
21
CH CH C-OMe CH imagen16 Me OH
22
C-Cl CH CH CH imagen16 imagen16 OH
23
C-OEt CH CH CH imagen16 imagen16 OH
24
C-OEt CH CH CH imagen16 Me OH
25
C-OMe CH C-OMe CH imagen16 imagen16 OH
26
CH CH CH C-Me imagen16 imagen16 OH
27
N CH CH CH imagen16 imagen16 OH
28
N CH CH CH imagen16 Me OH
29
N CH CH CH imagen16 H H
30
N CH CH CH imagen16 Et OH
31
CH N CH CH imagen16 imagen16 OH
32
CH N CH CH imagen16 Me OH
33
CH N CH CH imagen16 H H
34
CH N CH CH imagen16 Et OH
35
CH CH N CH imagen16 imagen16 OH
36
CH CH N CH imagen16 Me OH
37
CH CH N CH imagen16 H H
38
CH CH CH N imagen16 imagen16 OH
39
CH CH CH N imagen16 Me OH
40
CH CH CH N imagen16 H H
41
N CH CH N imagen16 imagen16 OH
42
N CH CH N imagen16 Me OH
43
N CH CH N imagen16 Et OH
44
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
44
45
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
46
CH C-CN CH CH imagen16 Me OH
47
CH CH C-CN CH imagen16 Me OH
48
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
49
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
50
N C-Me CH CH imagen16 Me OH
51
N C-OMe CH CH imagen16 Me OH
52
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
53
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
54
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
55
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
56
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
57
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
58
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
59
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
60
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
61
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
62
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
63
CH imagen16 CH CH imagen16 Me OH
64
CH CH imagen16 CH imagen16 Me OH
Ejemplo 1 de ensayo
Confirmación de la acción inhibidora de la actividad de AKT1 y AKT2 cinasa
5 La preparación de AKT1 y AKT2 y la medida de la actividad inhibidora in vitro de los compuestos mencionados anteriormente frente a la actividad de AKT1 y AKT2 cinasa se llevaron a cabo con referencia al método descrito en Biochem. J. Vol. 385, p. 399-408 (2005). En la preparación de AKT1 y AKT2, AKT1 y AKT2 humanas a las que se añadió una etiqueta del antígeno T mediano se expresaron en células de insecto Sf9, y entonces AKT1 y AKT2 se
10 prepararon tras la purificación por afinidad y activación mediante PDK1. La AKT1 y AKT2 preparadas se almacenaron a -80ºC hasta el momento de la medida de la actividad inhibidora de los compuestos. En la medida de la actividad inhibidora de los compuestos, AKT1 o AKT2 y cada compuesto de la presente invención se preincubaron
45 5
10
15
20
25
30
35
a 25ºC durante 120 minutos en una disolución tampón para reacción (15 mM de Tris-HCl pH 7,5, 0,01% de Tween20, 2 mM de DTT). Como sustrato, se añadieron Crosstide biotinilada (biotina-KGSGSGRPRTSSFAEG), MgCl2, y ATP hasta concentraciones finales de 500 nM, 10 mM, y 150 µM, respectivamente, y las reacciones se llevaron a cabo a 25ºC durante 60 minutos. Las reacciones se detuvieron añadiendo EDTA hasta una concentración final de 80 mM. Después, se añadió un líquido de detección en el que estaba contenido un anticuerpo anti-Crosstide fosforilada marcado con Eu (PerkinElmer) y SureLight APC-SA (PerkinElmer) a una concentración final de 0,5 nM y 62,5 M, respectivamente, y las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, la cantidad de fluorescencia en el momento de irradiación de luz de excitación que tiene una longitud de onda de 337 nm se midió a longitudes de onda duales de 620 nm y 665 nm mediante PHERAstar FS (BMG LABTECH). La cantidad de fosforilación se determinó a partir de la relación de las cantidades de fluorescencia a las longitudes de onda duales. La concentración de compuesto a la que se puede inhibir la concentración en un 50% se definió como IC50 (nM), y los resultados se muestran en la Tabla 4 más abajo.
Como puede apreciarse a partir de la tabla 4, se confirmó que los compuestos de la presente invención muestran una elevada actividad inhibidora de AKT1 y AKT2.
[Tabla 4]
Ejemplo número
AKT1 IC50 (nM) AKT2 IC50 (nM) Ejemplo número AKT1 IC50 (nM) AKT2 IC50 (nM) Ejemplo número AKT1 IC50 (nM) AKT2 IC50 (nM)
1
3,7 0,29 23 28 1,7 45 8,6 2,7
2
4,6 0,50 24 30 1,8 46 4,4 0,97
3
16 1,2 25 12 0,27 47 6,2 1,2
4
7,1 0,71 26 26 1,5 48 0,80 0,32
5
22 0,91 27 11 1,6 49 1,3 0,42
6
9,8 0,91 28 11 2,0 50 11 0,85
7
25 1,1 29 35 4,0 51 5,5 1,1
8
6,4 1,0 30 33 4,6 52 1,5 0,28
9
8,5 2,0 31 4,2 0,78 53 1,6 0,26
10
2,3 1,4 32 6,6 1,1 54 4,4 1,3
11
3,9 1,0 33 14 1,7 55 1,8 0,31
12
5,3 1,7 34 12 2,1 56 1,8 0,49
13
13
2,8 35 1,6 0,48 57 15 3,5
14
27 5,4 36 2,0 0,74 58 3,1 0,70
15
51 6,5 37 5,5 1,1 59 2,1 0,53
16
4,8 0,35 38 1,4 0,91 60 2,4 0,57
17
1,8 5,1 39 1,4 0,97 61 1,8 0,40
18
3,7 0,60 40 3,9 1,6 62 1,3 0,40
19
16 2,0 41 5,4 3,3 63 5,0 0,91
20
2,9 0,75 42 6,4 4,0 64 3,1 0,94
21
6,0 0,91 43 8,0 7,0
22
8,2 0,30 44 2,2 0,55
Ejemplo 2 de ensayo
Medida de la actividad inhibidora de los compuestos frente a la fosforilación de AKT y de la proteína ribosómica S6 en células cultivadas
Para evaluar la actividad inhibidora de los compuestos anteriores frente a la actividad de AKT, se midieron la fosforilación de Ser 473 de AKT y la fosforilación de la proteína ribosómica S6 (S6RP) (un factor aguas abajo de la señal de Akt) en Ser240/Ser244, que sirve como índice para el estado de activación de AKT, en extractos de células cultivadas que se han tratado con los compuestos anteriores. Para la medida, se usaron ensayos (fabricados por Meso Scale Discovery) que utilizan electroquimioluminiscencia basada en el principio de ELISA tanto para Ser473 de AKT como Ser240/Ser244 de S6RP.
(Preparación de células cultivadas)
En un medio RPMI1640 que contiene 10% de FBS (Invitrogen), células A2780 derivadas de cáncer ovárico en la fase de crecimiento logarítmico se sembraron a 4,5 x 104 células/150 µl/pocillo en placas de fondo plano de 96 pocillos revestidas con polilisina, y se cultivaron durante un día en una incubadora a 5% de CO2, 37ºC, y 100% de humedad.
(Preparación de los compuestos y adición a las células cultivadas)
46
imagen71
imagen72

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de imidazo-oxazina representado por la fórmula (I) o sal del mismo,
    imagen1
    en el que
    A, B, C, y D representan un átomo N o C-R1a, un átomo N o C-R1b, un átomo N o C-R1c, y un átomo N o C-R1d , 10 respectivamente;
    R1a, R1b, R1c, y R1d son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, carbonilo sustituido, o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido;
    15 R2 representa arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido; y
    R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
    o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. 20
  2. 2. Compuesto de imidazo-oxazina según la reivindicación 1 o sal del mismo, en el que
    A, B, C, y D representan un átomo N o C-R1a, un átomo N o C-R1b, un átomo N o C-R1c, y un átomo N o C-R1d , respectivamente;
    25 R1a, R1b, R1c, y R1d son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6, carbonilo sustituido, o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido;
    30 R2 representa arilo C6-10 o un grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 5 a 6 miembros que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, S, y O;
    R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido; y
    35 R4 representa hidrógeno o hidroxi.
  3. 3. Compuesto de imidazo-oxazina según la reivindicación 1 o 2 o sal del mismo, en el que
    A, B, C, y D representan C-R1a, C-R1b, C-R1c, y C-R1d, respectivamente, o uno o dos de A, B, C, y D representan 40 un átomo N;
    por lo menos dos de R1a, R1b, R1c, y R1d representan hidrógeno, y el/los otro(s) representa(n) halógeno, ciano, alquilo C1-6 que puede presentar un/unos grupo(s) hidroxilo como sustituyente(s), alcoxi C1-6, carbonilo que presenta hidroxilo, amino, o mono-o di-(alcoxi C1-6)amino como un sustituyente, mono-o di-(alquil C1
    45 6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico insaturado;
    R2 representa fenilo, piridilo, o tienilo;
    R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, o ciclopropilo; y 50 R4 representa hidrógeno o hidroxi.
  4. 4. Compuesto de imidazo-oxazina según la reivindicación 1 o 2 o sal del mismo, en el que 55 A, B, C, y D representan C-R1a, C-R1b, C-R1c, y C-R1d, respectivamente, o uno o dos de A, B, C, y D representan
    49
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