JP2019524763A - セレンテラジン類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年7月28日に出願された、米国仮出願第62/367,689号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に援用される。
(I)
または互変異性体、またはその塩であり、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、または
R5及びR6は、それらが結合される原子と一緒に、部分不飽和若しくは完全不飽和の5員環若しくは6員環を形成し、この5員環若しくは6員環が環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択される、1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子団を任意選択で含み、この5員環若しくは6員環がアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、若しくはシクロアルキルに任意選択で縮合され、この5員環若しくは6員環が0、1、2、3、若しくは4個の置換基によって置換され、これらの置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
そこでこれらのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、以下の化合物、
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン、及び
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン
は、式(I)から除外される。
(II)
式(II)の化合物、または互変異性体、またはその塩であり、
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
pは、0、1、2、3、4、若しくは5であり、
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
R6aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、または
R5a及びR6aは、それらが結合される原子と一緒に、部分不飽和若しくは完全不飽和の5員環若しくは6員環を形成し、この5員環若しくは6員環が環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択される、1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子団を任意選択で含み、この5員環若しくは6員環がアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、若しくはシクロアルキルに任意選択で縮合され、この5員環若しくは6員環が0、1、2、3、若しくは4個の置換基によって置換され、これらの置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R8aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、pが1である、R5aが水素ではない、若しくはR8aがベンジルではない、若しくはいずれかのそれらの組み合わせであるときに、RXは、4−ヒドロキシではない。
別段に定められない限り、本明細書に使用される、すべての専門用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。矛盾がある場合に、定義を有する本文書を優先する。方法及び材料は、本明細書に開示される方法及び材料に類似し、または均等であり、本発明の実施または試験に使用されることが可能であるが、好ましい方法及び材料は、後述される。本明細書に言及される、すべての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それらの全体を参照により援用される。本明細書に開示される、これらの材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、制限であることを意図されない。
開示されるのは、
(I)
式(I)の化合物、または互変異性体、またはそれらの塩類(たとえば、薬学的に許容可能な塩類)であり、そこでR5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、R6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、またはR5及びR6はそれらが結合される原子と一緒に、部分不飽和若しくは完全不飽和の5員環若しくは6員環を形成し、この5員環若しくは6員環が1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子団を任意選択で含み、これらのヘテロ原子若しくはヘテロ原子団が環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択され、この5員環若しくは6員環がアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、若しくはシクロアルキルに任意選択で縮合され、この5員環若しくは6員環が0、1、2、3、若しくは4個の置換基によって置換され、これらの置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、R8はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基はハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、つぎの化合物、8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン、及び8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オンは、式(I)から除外される。
(I−a)
式(I−a)の化合物であり、そこでR6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、つぎの化合物、8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン3−(7H)−オン、及び8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オンは、式(I−a)から除外される。
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(ナフタレン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(ナフタレン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(アントラセン−9−イル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(フェナントレン−9−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
4−(8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンゾニトリル;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(キノリン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(2−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(2−アミノフェニル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(3−アミノフェニル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(4−アミノフェニル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
(I−b)
式(I−b)の化合物であり、そこでR8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、つぎの化合物、8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オンは、式(I−b)から除外される。
2−(フラン−2−イルメチル)−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−シクロペンチル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(ナフタレン−1−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(ナフタレン−2−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(フェナントレン−9−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
(E)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−スチリルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(1H−インドール−5−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(4−フルオロフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(4−ニトロフェニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
4−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル;
8−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(チオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(3−クロロチオフェン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−クロロピリジン−3−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−ブロモピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(チアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
(I−c)
式(I−c)の化合物であり、そこでR6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、つぎの化合物、8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン、及び8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オンは、式(I−c)から除外される。
6,8−ジ(フラン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6,8−ジ(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−(チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
26,8−ビス(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(4−アミノフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−8−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(6−(4−アミノフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6,8−ビス(4−アミノフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソ−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
(I−d)
式(I−d)の化合物であり、そこでR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし、つぎの化合物、8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オンは、式(I−d)から除外される。
2−(フラン−2−イルメチル)−5,6,8−トリフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6,8−ジフェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−カルボニトリル;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
(I−e)
式(I−e)の化合物であり、そこで各---は、任意選択の結合を示し、R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換され、これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
4−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−1(5H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−1−オキソ−1,5−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
12−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−5,11−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(6H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,5,6,11−テトラヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−12−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
2−(フラン−2−イルメチル)−12−(キノリン−4−イル)−5,11−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(6H)−オン;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
8−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
12−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)ベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(11H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,11−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−12−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
2−(フラン−2−イルメチル)−12−(キノリン−4−イル)ベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(11H)−オン;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
(II)
式(II)の化合物、または互変異性体、または薬学的に許容可能なその塩類である。そこでRXは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルである。pは、0、1、2、3、4、または5である。R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルである。R6aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルである。あるいはR5a及びR6aは、それらが結合される原子と一緒に、部分不飽和または完全不飽和の5員環または6員環を形成し、この5員環または6員環が環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択される、1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を任意選択で含み、5員環または6員環がアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキルに任意選択で縮合され、5員環または6員環が0、1、2、3、または4個の置換基によって置換され、これらの置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択される。そしてR8aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり、そこでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基によって独立して置換される。これらの置換基は、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択される。ただし、pが1である、R5aが水素ではない、若しくはR8aがベンジルではない、またはいずれかのそれらの組み合わせであるときに、RXは、4−ヒドロキシではない。
2−ベンジル−5−エチニル−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−ベンジル−3−オキソ−6,8−ジフェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−カルボニトリル;
2−ベンジル−5−(ジメチルアミノ)−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−ベンジル−5−メトキシ−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
薬学的に許容可能なその塩類、
を含むが、これらに限定されない。
式(I)及び式(II)の化合物は、発光を生じるルシフェラーゼの基質であることができる。これらの化合物は、向上した水溶性、向上した安定性、向上した細胞透過性、細胞との向上した生体適合性、減少した自己発光、及び/または低下した毒性を有することができる。
式(I)及び式(II)の化合物は、合成プロセスによって、または代謝プロセスによって調製されることができる。代謝プロセスによる化合物の調製は、人体内または動物の体内(生体内)で起こるプロセス、または生体外で起こるプロセスを備える。
スキーム1.中間体A〜Cの合成
スキーム2.式(I)及び式(II)の化合物の合成
スキーム3.式(I)及び式(II)の化合物の合成
スキーム4.式(I)及び式(II)の化合物の合成
スキーム5.式(I)及び式(II)の化合物の合成
本開示の化合物は、ルシフェラーゼ基質、たとえば、セレンテラジン類縁体などを用いた、いずれかの方式において使用されることができる。たとえば、それらは、生物発光方法に使用されることができ、この生物発光方法は、セレンテラジンの類縁体を用いて、サンプル内で1つ以上の分子、たとえば、酵素、酵素反応についての補助因子、酵素基質、酵素阻害物質、酵素活性化物質、若しくはOHラジカル、または1つ以上の条件、たとえば、酸化還元条件などを検出する。このサンプルは、動物(たとえば、脊椎動物)、植物、菌、生理流体(たとえば、血液、血漿、尿、粘液分泌)、細胞、細胞ライセート、細胞上澄み、または細胞の精製画分(たとえば、細胞内画分)を含むことができる。存在、量、スペクトル分布、発光キネティクス、またはこのような分子の比活性を検出する、または定量化することができる。多相溶液(たとえば、乳濁液または懸濁液)を含む溶液中で、または固相支持体(たとえば、粒子、キャピラリー、またはアッセイ容器)上で、分子を検出する、または定量化することができる。
発光アッセイ手順:各化合物をスクリーニングするために、DMSO(5mL)中に溶解させ、その後NANO−GLO(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ緩衝液中で100uMへさらに希釈した。つぎに、CO2非依存性培地+10%FBS中で希釈された精製NANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼと、各希釈基質を等容積に混合させた。信号半減期を測定する手段として、GLOMAX(登録商標)−Multi+ルミノメーター中で、基質添加後3分、その後5分間隔で、各基質についての初期光出力を測定した。
表1
発光アッセイ手順:各化合物をスクリーニングするために、ウミシイタケGloルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega Corporation)中で100uMの濃度へ希釈し、その後ウミシイタケGloルシフェラーゼアッセイ緩衝液中で2倍段階希釈へさらに希釈した。NANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼをOptiMEM+0.1%FBS中で4ng/mlの濃度へ希釈した。つぎに、50ulの各化合物希釈液を50ulの各酵素希釈液と混合し、1分間室温でインキュベートした。各化合物についての光出力をGLOMAX(登録商標)−Multi+ルミノメーター上で測定した。GraphPad Prism Michaelis−Menten非線形フィットを使用して、Km及びVmaxを各酵素/基質組み合わせについて計算した(図1A〜1D)。
表2
A.基質滴定
発光アッセイ手順:各化合物をスクリーニングするために、ウミシイタケGloルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega Corporation)中で100uMの濃度に希釈し、50ulを50ulのOptiMEM+0.1%FBSと混合した。各化合物についての光出力をGLOMAX(登録商標)−Multi+ルミノメーター上で測定した。
発光アッセイ手順:ウミシイタケルシフェラーゼ及びNanoLucルシフェラーゼをOptiMEM+0.1%FBS中で4ug/ml(4ng/uL)の濃度に希釈した。つぎに、ルシフェラーゼの10倍段階希釈をOptiMEM+0.1%FBS中で調製した。各基質をウミシイタケGloルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega Corporation)中で100uMに希釈した。つぎに、酵素の10倍段階希釈を基質希釈と混合させ、50uLを50ulの化合物と混合し、1分間室温でインキュベートした。各化合物についての光出力をGLOMAX(登録商標)−Multi+ルミノメーター上で測定した。
発光アッセイ手順:各化合物をスクリーニングするために、ウミシイタケGloルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega Corporation)、NANO−GLOルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Promega Corporation)中で100uM(50uMの最終濃度)、またはOptiMEM+0.1%FBS中で20uM(10uMの最終濃度)の濃度に希釈した。NANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼを、OptiMEM+0.1%FBS中で4、40、及び400ng/mlへ段階希釈した。50ulの各化合物希釈液を50ul酵素希釈液と混合し、1分間室温でインキュベートした。20uMの基質をOptiMEM+20%FBSへ加えることによって、AS−353の自己発光スペクトルを測定し、その後、50ulのこの希釈液を50ulのOptiMEM+0.1%FBSと混合させた。Tecan M−1000ルミノメーターを使用して、スペクトル測定値を測定した(3nM間隔/20nMバンドパス)。
A.生体外
アッセイ手順:各化合物をスクリーニングするために、PBS中で50uMの濃度へ希釈した。つぎに、5nMのNanoLuc−HaloTag融合タンパク質(Promega Corporation)、5nMのNanoBRET618HALOTAG(登録商標)リガンド、及び50μMの化合物を混合させ、BMG ClarioStar(500msecの積分時間、2nm間隔/20nmバンドパス)を使用してスペクトル測定を行った。また、NanoLuc−HaloTag融合タンパク質のみを含む「アクセプターのない」対照(すなわち、NanoBRET618HALOTAG(登録商標)リガンドのない)の各化合物について、これらの化合物の発光スペクトルを測定することを実施した。
アッセイ手順:1:5のDNA比でFrb−NANOLUC(登録商標)融合タンパク質及びFKBP−HALOTAG(登録商標)融合タンパク質(両方共Promega Corporationから)の発現のために、HeLa細胞をコンストラクトによって一過性に遺伝子導入し、DMEM+10%FBS中の1ウェルあたり20,000個の細胞の密度で白色96ウェル組織培養プレート中に蒔いた。24時間後に、250nMのNanoBRET618HALOTAG(登録商標)リガンド(Promega Corporation)を含むOptiMEMと培地を置換した後に、60分までインキュベートすることによって、細胞を標識(FKBP−HaloTag)した。ラパマイシンの段階希釈(図6A〜6F)または1uMのラパマイシン(図7A〜7F)のいずれか一方の添加後、10分のインキュベーション時間まで、FKBP−HaloTagとFrb−NanoLucとの間のタンパク質間相互作用(PPI)を誘導した。つぎに、各化合物を50uMの最終濃度で細胞ウェルに加えた。BMG ClarioStar(500msecの積分時間、2nmの間隔/20nmのバンドパス)上に化合物を添加後直ちに、スペクトル測定を行った。
アッセイ手順:100mlのDMEM+10%FBS中の白色の96ウェル組織培養プレートのウェル中に、HEK293またはHela細胞を蒔き、24時間37℃でインキュベートした。つぎに、示された基質の連続滴定によって補充された後に、6時間まで37℃でインキュベートした、100mlのDMEM+10%FBSと、この培地を置換した。製造業者の指示に従いCellTiter Glo(Promega)を使用して、細胞生存率を評価した。図8A〜8Bは、三通りに行われる3回の独立した実験の平均値±SEMを示す。
Claims (33)
- 式(I)の化合物、
(I)
またはその互変異性体、またはその塩であって、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、または
R5及びR6は、それらが結合される原子と一緒に、部分不飽和若しくは完全不飽和の5員環若しくは6員環を形成し、前記5員環若しくは6員環が環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子団を任意選択で含み、前記5員環若しくは6員環がアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、若しくはシクロアルキルに任意選択で縮合され、前記5員環若しくは6員環が0、1、2、3、若しくは4個の置換基によって置換され、前記置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
そこで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10個の置換基によって独立して置換され、前記置換基はハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、以下の化合物、
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン、及び
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン
は式(I)から除外される、
前記化合物、その互変異性体、またはその塩。 - R5は、水素、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、またはフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6は、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、または三環性ヘテロアリールであり、0、1、2、または3個の置換基によって置換され、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、及びC1−C6ジアルキルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1から3のうちのいずれかに記載の化合物。
- R6は、
X1〜X43は、それぞれ独立してCR11またはNであり、ここでR11は各存在において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ただし、X6〜X13のうちの1個は前記R6が前記親分子式に結合するCであり、ただし、X14〜X23のうちの1個は前記R6が前記親分子式に結合するCであり、ただし、X24〜X33のうちの1個は前記R6が前記親分子式に結合するCであり、ただし、X34〜X38のうちの1個はX39〜X43を含む前記環に結合するCであり、
Y1、Y5、Y15、及びY22は、O、S、またはNR12であり、ここでR12は水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
Y30は、Nであり、
Y2〜Y4、Y6〜Y14、Y16〜Y21、及びY23〜Y29は、それぞれ独立してCR13またはNであり、ここでR13は各存在において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ただし、Y9〜Y14のうちの1個は前記R6が前記親分子式に結合するCであり、ただし、Y16〜Y21のうちの1個は前記R6が前記親分子式に結合するCであり、ただし、Y23〜Y29のうちの1個は前記R6が前記親分子式に結合するCである、
請求項1から3のうちのいずれかに記載の化合物。 - R5及びR6は、それらが結合される原子と一緒に、部分不飽和または完全不飽和の6員環を形成し、
前記6員環は環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択される、1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を任意選択で含み、
前記6員環はアリール、5員若しくは6員ヘテロアリール、5員若しくは6員ヘテロ環、または5員、6員若しくは7員シクロアルキルに任意選択で縮合され、
前記6員環及び前記任意選択で縮合された環はハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、0、1、2、3、または4個の置換基によってそれぞれ独立して置換される、
請求項1に記載の化合物。 - R5及びR6は、それらが結合される原子と一緒に、
ここでZ1〜Z10及びZ13〜Z16は、それぞれ独立してCR14またはNであり、ここでR14は各存在において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
Z11及びZ12は、それぞれ独立してCR15R16、NR17、O、またはSであり、ここでR15及びR16は各存在において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、R17は各存在において、水素、C1−C6アルキル、及びC1−C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R8は、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、またはシクロアルキルであり、ハロゲン、=O、=S、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、及びC1−C6ジアルキルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基によって置換される、請求項1から9のうちのいずれかに記載の化合物。
- R8は、
E1〜E43は、それぞれ独立してCR21またはNであり、ここでR21は各存在において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ただし、E6〜E13のうちの1個は前記R8が前記親分子式に結合するCであり、ただし、E14〜E23のうちの1個は前記R8が前記親分子式に結合するCであり、ただし、E24〜E33のうちの1個は前記R8が前記親分子式に結合するCであり、ただし、E34〜E38のうちの1個はE39〜E43を含む前記環に結合するCであり、
J1、J5、J15、及びJ22は、O、S、またはNR22であり、ここでR22は水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、
J30は、Nであり、
J2〜J4、J6〜J14、J16〜J21、及びJ23〜J29は、それぞれ独立してCR23またはNであり、ここでR23は各存在において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ただし、J9〜J14のうちの1個は前記R8が前記親分子式に結合するCであり、ただし、J16〜J21のうちの1個は前記R8が前記親分子式に結合するCであり、ただし、J23〜J29のうちの1個は前記R8が前記親分子式に結合するCである、
請求項1から9のうちのいずれかに記載の化合物。 - 8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(ナフタレン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(ナフタレン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(アントラセン−9−イル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(フェナントレン−9−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
4−(8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ベンゾニトリル;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(キノリン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(2−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(2−アミノフェニル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(3−アミノフェニル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
6−(4−アミノフェニル)−8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。 - 2−(フラン−2−イルメチル)−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−シクロペンチル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(ナフタレン−1−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(ナフタレン−2−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(フェナントレン−9−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
(E)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−スチリルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(1H−インドール−5−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(4−フルオロフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−8−(4−ニトロフェニル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
4−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)ベンゾニトリル;
8−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(チオフェン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(3−クロロチオフェン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(ピリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(6−フルオロピリジン−3−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−クロロピリジン−3−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−ブロモピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(チアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−フェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。 - 6,8−ジ(フラン−2−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6,8−ジ(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
8−(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(チオフェン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6−(チオフェン−2−イル)−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
26,8−ビス(2−フルオロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニル−8−(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
6−(4−アミノフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−8−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
5−(6−(4−アミノフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6,8−ビス(4−アミノフェニル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−8−(キノリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−オキソ−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。 - 2−(フラン−2−イルメチル)−5,6,8−トリフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−6,8−ジフェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−カルボニトリル;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。 - 4−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−1(5H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−1−オキソ−1,5−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
12−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−5,11−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(6H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,5,6,11−テトラヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−12−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;及び
2−(フラン−2−イルメチル)−12−(キノリン−4−イル)−5,11−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(6H)−オン;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。 - 8−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
12−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(フラン−2−イルメチル)ベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(11H)−オン;
5−(2−(フラン−2−イルメチル)−3−オキソ−3,11−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−12−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;及び
2−(フラン−2−イルメチル)−12−(キノリン−4−イル)ベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン−3(11H)−オン;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(II)の化合物、
(II)
またはその互変異性体、またはその塩であって、
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
pは、0、1、2、3、4、若しくは5であり、
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
R6aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、または
R5a及びR6aは、それらが結合される原子と一緒に、部分不飽和若しくは完全不飽和の5員環若しくは6員環を形成し、前記5員環若しくは6員環が環員としてO、N、S、NO、SO及びSO2からなる群からそれぞれ独立して選択される、1、2若しくは3個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子団を任意選択で含み、前記5員環若しくは6員環がアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、若しくはシクロアルキルに任意選択で縮合され、前記5員環若しくは6員環が0、1、2、3、若しくは4個の置換基によって置換され、前記置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R8aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり、
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、二環性アリール、三環性アリール、ヘテロアリール、二環性ヘテロアリール、三環性ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは各存在において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、若しくは10個の置換基によって独立して置換され、前記置換基がハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリル、t−ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、pが1である、R5aが水素ではない、若しくはR8aがベンジルではない、若しくはいずれかのそれらの組み合わせであるときに、RXは4−ヒドロキシではない、
前記化合物。 - 2−ベンジル−5−エチニル−6、8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
2−ベンジル−3−オキソ−6,8−ジフェニル−3,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−カルボニトリル;
2−ベンジル−5−(ジメチルアミノ)−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;及び
2−ベンジル−5−メトキシ−6,8−ジフェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン;
またはその互変異性体、またはその塩、
からなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。 - 460〜600ナノメートルのλmaxを示す、請求項1から25のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から26のうちのいずれか1項に記載の化合物を含むキット。
- ルシフェラーゼをさらに含む、請求項27に記載のキット。
- 緩衝液試薬をさらに含む、請求項27に記載のキット。
- サンプル内の発光を検出する方法であって、
請求項1から26のうちのいずれか1項に記載の化合物とサンプルを接触させ、
セレンテラジンを用いるルシフェラーゼが前記サンプル内に存在しない場合に、前記セレンテラジンを用いるルシフェラーゼと前記サンプルを接触させ、
発光を検出する、
ことを備える、前記方法。 - 前記サンプルは、生細胞を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記サンプルは、セレンテラジンを用いるルシフェラーゼを含む、請求項30に記載の方法。
- 遺伝子導入動物内の発光を検出する方法であって、
請求項1から26のうちのいずれか1項に記載の化合物を遺伝子導入動物へ投与し、
発光を検出する、
ことを備え、
ここで前記遺伝子導入動物はセレンテラジンを用いるルシフェラーゼを発現する、
前記方法。
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